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2021年09月08日
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 在醫(yī)院的腫瘤科病房走一圈，每個(gè)人的臉上都是愁眉不展、怏怏不樂(lè)，仿佛周遭的一切，都被陰霾籠罩。造成這一切的原因無(wú)非是兩個(gè)：一是患者的病情，二是治療的費(fèi)用。 小夏是一位堅(jiān)強(qiáng)樂(lè)觀的姑娘，抗癌多年，她不曾抱怨過(guò)治療的艱辛，卻總是為治療費(fèi)用發(fā)愁。她告訴我們：“都知道目前靶向藥和PD-1抑制劑是抗癌的良藥，但是動(dòng)輒幾萬(wàn)的治療費(fèi)用，很多家庭望而卻步。我抗癌這幾年，有幸可以一直吃PD-1，但現(xiàn)在也是越來(lái)越負(fù)擔(dān)不起了。」 高昂的費(fèi)用，成為抗癌家庭的重?fù)?dān)2019年1月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：2015年全國(guó)新發(fā)惡性腫瘤病例數(shù)約為392.9萬(wàn)例，平均每分鐘有7.5個(gè)人被確診為癌癥?。癌癥發(fā)病率和死亡率都極高，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療費(fèi)用也是一筆不菲的價(jià)格。 2012年至2014年，國(guó)家癌癥中心對(duì)我國(guó)37家三級(jí)醫(yī)院常見(jiàn)癌癥患者的醫(yī)療費(fèi)用及其相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：在14594名癌癥患者中，家庭年均收入折合美元為8607美元，而每個(gè)新診斷的患者（診斷前2個(gè)月到診斷后10個(gè)月）的自付支出為4947美元（4875-5020），占家庭收入的57.5％?。高昂的費(fèi)用已然成為每個(gè)抗癌家庭的沉重負(fù)擔(dān)，而今年P(guān)D-1抑制劑的降價(jià)，為他們帶來(lái)曙光。 2020醫(yī)保目錄落地，讓老百姓用得起國(guó)產(chǎn)PD-12020年12月28日，國(guó)家醫(yī)療保障局、人力資源和社會(huì)保障部公布《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年）》?。此次醫(yī)保藥品目錄調(diào)整，共對(duì)162種藥品進(jìn)行了談判，119種談判成功，談判成功率高達(dá)73.46%，談判成功的藥品平均降價(jià)50.64%。 此次調(diào)整還新增了17種抗癌藥，如紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、奧沙利鉑甘露醇注射液等。此外，目前已在國(guó)內(nèi)上市的4種國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，除信迪利單抗在2019年進(jìn)入醫(yī)保外，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗和特瑞普利單抗均在此次進(jìn)入醫(yī)保行列。 4款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，最高降價(jià)幅度達(dá)85%卡瑞利珠單抗 本次談判最令人驚喜的結(jié)果，莫過(guò)于卡瑞利珠單抗。恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡（注射用卡瑞利珠單抗）由之前的19800元/200mg降至2928元/200mg，不計(jì)算慈善贈(zèng)藥，降幅達(dá)85%。算上慈善贈(zèng)藥，每年治療費(fèi)用從11.88萬(wàn)元降至約5萬(wàn)元（醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)前），這也意味著醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)（按照70%的報(bào)銷(xiāo)比例）后，患者實(shí)際支付的年治療費(fèi)用降至1.5萬(wàn)元左右，大大降低患者負(fù)擔(dān)。 卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，目前國(guó)內(nèi)獲批的4個(gè)適應(yīng)證全部進(jìn)入醫(yī)保：復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療、肝癌二線治療、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線聯(lián)合治療以及食管鱗癌二線治療。 替雷利珠單抗 百濟(jì)神州的自主創(chuàng)新PD-1抑制劑百澤安（替雷利珠單抗注射液）由之前的10688元/100mg降至2180元/100mg，單支降幅達(dá)80%。按照推薦劑量200mg以及每3周給藥一次的頻率，患者年治療費(fèi)用約7萬(wàn)元，醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后實(shí)際支付費(fèi)用約1.5~2.2萬(wàn)元。 替雷利珠單抗目前有兩大適應(yīng)證進(jìn)入醫(yī)保：復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療和尿路上皮癌三線治療。 特瑞普利單抗 君實(shí)生物的拓益(特瑞普利單抗注射液)有三個(gè)規(guī)格入圍，分別為80mg、240mg和100mg。以主流產(chǎn)品240mg為例，由之前的7200元/支降至2100.97元/支，降幅達(dá)71%。年治療費(fèi)用由18萬(wàn)元左右降至5萬(wàn)元左右（醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)前），醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后個(gè)人支付費(fèi)用約1~1.5萬(wàn)元。特瑞普利單抗目前進(jìn)醫(yī)保的適應(yīng)證為黑色素瘤二線治療。 信迪利單抗 信達(dá)生物的達(dá)伯舒（信迪利單抗注射液）是PD-1抑制劑中率先進(jìn)入醫(yī)保的，降價(jià)幅度達(dá)64%，目前患者實(shí)際支付價(jià)格約2.9萬(wàn)元（醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后），適應(yīng)證為復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。 得知國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑全納入醫(yī)保的消息，小夏露出一抹微笑，像是又有了堅(jiān)持抗癌的動(dòng)力。此次醫(yī)保談判對(duì)腫瘤患者帶來(lái)的意義是巨大的，我們也有理由相信，未來(lái)將有越來(lái)越多的抗腫瘤藥物被納入醫(yī)保，造福更多患者！ 參考文獻(xiàn)： 1. 鄭榮壽,孫可欣,張思維,曾紅梅,鄒小農(nóng),陳茹,顧秀瑛,魏文強(qiáng),赫捷.2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志,2019(01):19-28. 2.Hui-YaoHuang,Ju-Fang Shi,Lan-Wei Guo,et al.Expenditure and financial burden for commoncancers in China: a hospital-based multicentre cross-sectional study[J]. TheLancet,2016,388. 3. 國(guó)家醫(yī)療保障局、人力資源社會(huì)保障部印發(fā)2020年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄. http://www.nhsa.gov.cn/art/2020/12/28/art_14_4221.html2021年05月14日7472
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 日常治療中遇到各種關(guān)于了PD-1/PD-L1抑制劑的問(wèn)題，現(xiàn)簡(jiǎn)單歸納如下： 1、什么是PD-1抑制劑？ PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類(lèi)免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用，會(huì)幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過(guò)阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。 2、目前國(guó)內(nèi)上市的PD-1抑制劑有哪些？ 伴隨著PD-1/PD-L1的上市進(jìn)程，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)是上市了多款療法，并且也獲批了多種的適應(yīng)證，我們可以看一下國(guó)內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑信息的匯總表格： 目前，國(guó)產(chǎn)的4款PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)全部進(jìn)入醫(yī)保，相對(duì)來(lái)說(shuō)，患者的年治療費(fèi)用已經(jīng)降到3萬(wàn)~4萬(wàn)/年，并且從目前的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)看，其作用原理和性質(zhì)相似，因此來(lái)說(shuō)，根據(jù)適應(yīng)證和已經(jīng)獲批信息和價(jià)格進(jìn)行綜合決策比較合適。 3、什么樣的病人適合PD-1抑制劑？ 從原理上面來(lái)說(shuō)，PD-1抑制劑的作用原理是相對(duì)普遍的，我們也可以看到在很多癌癥中，PD-1抑制劑都可以發(fā)揮很好的治療效果，因此，目前很多PD-1抑制劑的臨床研究都在不斷擴(kuò)充治療的邊界。 因此，如果是已經(jīng)獲批的適應(yīng)證，建議選擇對(duì)應(yīng)的價(jià)格可以承受的抑制劑使用；對(duì)于未獲批的適應(yīng)證，查看是否有對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)，在沒(méi)有有效的治療方式后或常規(guī)治療失敗后，經(jīng)過(guò)醫(yī)生綜合評(píng)估，慎重選擇。 4、PD-1抑制劑的有效率？ 目前，對(duì)于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是一個(gè)例外，單獨(dú)使用，有效率高達(dá)80%以上。但是不可否認(rèn)的是：PD-1抑制劑可以和很多已有的療法聯(lián)合使用，從而使得治療效果大幅度提升。 目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，不論是手術(shù)、放化療還是靶向藥都可以和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，從而有效地提高癌癥治療效果。 5、PD-1抑制劑有哪些副作用？ PD-1抑制劑總體的副作用是遠(yuǎn)小于化療的。最常見(jiàn)的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對(duì)癥處理后，可逐步緩解。 然而，并不是說(shuō)PD-1抑制劑就毫無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會(huì)出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾也會(huì)發(fā)生致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時(shí)，也要時(shí)刻牢記風(fēng)險(xiǎn)，不可麻痹大意，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。 6、如何評(píng)價(jià)PD-1抑制劑療效？ 對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。因此，我們鼓勵(lì)患者平均每6周（1.5個(gè)月）左右全面復(fù)查影像學(xué)。 影像學(xué)上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。如果第一次復(fù)查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵(lì)患者繼續(xù)用藥（因?yàn)?周的時(shí)候，PD-1抑制劑普遍還來(lái)不及起效），等第二次復(fù)查再看。如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對(duì)于大多數(shù)經(jīng)濟(jì)條件一般的患者，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅(jiān)持（少數(shù)病友需要用藥幾個(gè)月甚至半年、一年，藥物才起效）。 7、能否預(yù)測(cè)PD-1抑制劑是否有效？ 目前有不少可以預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的指標(biāo)，相對(duì)比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個(gè)： 1）PD-L1表達(dá)水平 用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。注意，不是用基因檢測(cè)法，而是免疫組化；不是測(cè)PD-1，而是測(cè)PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。 2）MSI/dMMR 拿病理切片，用基因檢測(cè)法測(cè)MSI；或者用免疫組化法，測(cè)dMMR。消化道腫瘤患者，建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。MSI/dMMR陽(yáng)性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。 3）腫瘤突變負(fù)荷TMB 拿病理切片（實(shí)在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測(cè)，單位長(zhǎng)度的DNA上所含有的腫瘤突變?cè)蕉?，有效率越高? 8、PD-1抑制劑聯(lián)合治療效果如何？ 在前面我們也提到，在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨(dú)使用的有效率約在10%-30%；但是聯(lián)合治療卻可以大幅度提高治療效果。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種： 1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)證實(shí)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。 2）聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。 3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)，不過(guò)要當(dāng)心放射性肺炎等副作用。 4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑，需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。 5）PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細(xì)胞治療：有初步的探索，目前尚未成熟，依舊需要進(jìn)一步的研究。 9、使用PD-1抑制劑要用多久？ 病友每隔6-8周做一次全面的影像學(xué)評(píng)價(jià)，如果連續(xù)兩次影像學(xué)提示腫瘤增大，那么很可能藥物無(wú)效，考慮停藥，這是第一種情況。 第二種情況是，病人反應(yīng)出奇地好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運(yùn)兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時(shí)候停藥，目前尚無(wú)定論。國(guó)外臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑如果有效，最長(zhǎng)的可以用滿(mǎn)兩年。但是，考慮到經(jīng)濟(jì)因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時(shí)間，可以酌情考慮減量或者停藥。 10、如何克服PD-1抑制劑耐藥？ PD-1有效的病人，長(zhǎng)時(shí)期使用，或停藥一段時(shí)間后，疾病會(huì)出現(xiàn)反彈。一般停藥空窗期內(nèi)出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抑制劑，70%以上的病人會(huì)再度有效。而PD-1抑制劑一直沒(méi)停的病人，突然再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一般提示為PD-1抑制劑耐藥。2021年03月20日3173
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尹俊杰副主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 血液科 由于治療方案的改善，多數(shù)霍奇金淋巴瘤患者可以獲得長(zhǎng)期的生存，但隨著時(shí)間段延長(zhǎng)，一些長(zhǎng)期并發(fā)癥也被觀察到，如不育、繼發(fā)腫瘤和心肺疾病。MOPP 化療成功治療霍奇金淋巴瘤后，觀察到的第一個(gè)繼發(fā)腫瘤是急性白血病和骨髓增生異常綜合征，主要由燒化劑導(dǎo)致，常與5 號(hào)和 7 號(hào)染色體異常有關(guān)。 ABVD 化療急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)明顯變小，但不能完全消失 不僅如此，霍奇金淋巴瘤治療后非霍奇金淋巴瘤相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 增加，在治療后早期或晚期，可出現(xiàn)彌漫、侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤。 霍奇金淋巴瘤治療后最常見(jiàn)的是實(shí)體癌風(fēng)險(xiǎn)，可占所有繼發(fā)腫瘤的 75% ~ 80% 。 該風(fēng)險(xiǎn)與放療接觸有關(guān)，腫瘤通常在放射野的邊緣出現(xiàn)。不育癥也是霍奇金淋巴瘤治療的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一，約 90％的男性患者在 6 個(gè)療程 MOPP 方案后永久性喪失生育功能，這種風(fēng)險(xiǎn)與燒化劑相關(guān)。 ABVD 可使男性患者出現(xiàn)短暫的無(wú)精癥，但多數(shù)患者可完全恢復(fù)3 在接受 ABVD 治療的女性中生育能力無(wú)明顯下降霍奇金淋巴瘤存活者的預(yù)計(jì)心臟相關(guān)毒性明顯增加，可能與縱隔放療有關(guān)，包括冠心病和急性心肌梗死等r 其他類(lèi)型心臟疾病包括瓣膜病、傳導(dǎo)阻滯和心肌病t接受頸部放療的患者，可出現(xiàn)甲狀腺功能異常，甚至甲亢、Graves眼病或甲狀腺腫瘤。 Lhermille征，一種由低頭引起的短暫的“ 電擊樣休克“ 感，是斗篷放療的常見(jiàn)后遺癥。 接受肺部放療的患者可出現(xiàn)放射性肺炎，表現(xiàn)咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱。 全劑量放射治療可能干擾兒童的正常生長(zhǎng)發(fā)育2020年11月24日1752
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，占兒童惡性腫瘤的15%，其發(fā)生率僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，位于兒童惡性腫瘤第三位。惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類(lèi)，我國(guó)兒童NHL發(fā)生率高于HL，分別占60%及40%。 兒童淋巴瘤患者年齡跨度較大，從幼兒到青春期，生理和心理狀況大不相同，同時(shí)，兒童淋巴瘤的病理亞型、生物學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后等與成人不同。上世紀(jì)70年代末，美國(guó)、法國(guó)和德國(guó)等根據(jù)兒童淋巴瘤病理和生物學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特殊性，制定了與成人淋巴瘤不同的臨床分期、治療策略和方案。目前，兒童HL生存率達(dá)90%以上，NHL生存率達(dá)80%以上。 【霍奇金淋巴瘤】 上世紀(jì)90年代前，我國(guó)兒童淋巴瘤基本采用成人淋巴瘤的治療策略和方案。由于兒童HL的病理亞型和生物學(xué)特性與成人HL相似，采用與成人HL類(lèi)似的治療方法可獲得較好的療效。但是，完全參照成人治療方案有可能對(duì)患兒造成難以接受的遠(yuǎn)期損傷，如骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育障礙、心血管疾病、不孕不育和第二腫瘤等。 上世紀(jì)70年代末，美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展了大量多中心臨床試驗(yàn)，包括按危險(xiǎn)因素對(duì)兒童HL進(jìn)行分層治療，縮短低危患兒化療療程，采用毒性較小的化療方案，降低放療劑量，縮小放療范圍等，取得了極好的結(jié)果。兒童HL的危險(xiǎn)分層因素主要包括臨床分期、B癥狀、巨大腫塊和早期化療療效。 借鑒國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，目前我國(guó)兒童HL也根據(jù)危險(xiǎn)因素采用不同強(qiáng)度的治療，以化療為主和（或）侵犯野低劑量（15-25 Gy）放療，化療方案盡可能選用遠(yuǎn)期毒性低的化療藥物，同時(shí)縮短化療療程。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療策略和方案，目前我國(guó)兒童HL長(zhǎng)期生存率達(dá)80%～90%，且伴隨較少的遠(yuǎn)期損傷。 【非霍奇金淋巴瘤】 #兒童NHL與成人NHL的區(qū)別# 與HL相似，上世紀(jì)90年代以前，我國(guó)所有兒童NHL均不考慮病理亞型和危險(xiǎn)因素，全部采用類(lèi)似成人NHL的治療方案，其中以環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP方案）或CHOP樣方案使用最為廣泛。但其療效差，長(zhǎng)期生存率僅達(dá)30%～40%。 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和淋巴瘤病理亞型診斷的改進(jìn)，研究者發(fā)現(xiàn)兒童NHL與成人NHL有以下幾方面的不同：① 病理組織類(lèi)型，兒童NHL以高度惡性病理類(lèi)型為主，其中，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤是四種主要的組織學(xué)類(lèi)型；② 生物學(xué)特性，兒童NHL腫瘤增長(zhǎng)迅速、結(jié)外侵犯為主，早期出現(xiàn)廣泛播散和非鄰近擴(kuò)散，易侵犯骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等；③其它類(lèi)型淋巴瘤，如外周T細(xì)胞淋巴瘤、T/NK淋巴瘤、皮膚淋巴瘤、惰性B細(xì)胞淋巴瘤（如濾泡淋巴瘤）多見(jiàn)于成人，兒童罕見(jiàn)。 #兒童NHL診治現(xiàn)狀# 基于兒童NHL臨床特點(diǎn)，美國(guó)制定了圣祖徳?xún)和芯吭悍制谙到y(tǒng)/墨菲分期（St Jude Children's Research Hospital Staging System / Murphy Staging）系統(tǒng)，同時(shí)開(kāi)展大量多中心臨床研究，改善了兒童NHL的生存率。 上世紀(jì)90年代后期，國(guó)內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)各大醫(yī)院借鑒國(guó)外治療經(jīng)驗(yàn)，建立準(zhǔn)確的病理亞型分類(lèi)，改良和更新兒童淋巴瘤的治療策略及方案，顯著提高了我國(guó)兒童NHL的生存率。以中山大學(xué)腫瘤防治中心為例，該中心1998年后逐步借鑒和改良德國(guó)NHL-BFM-90/95方案，對(duì)兒童NHL患者進(jìn)行病理亞型分類(lèi)，采用St Jude臨床分期，建立甲氨蝶呤（MTX）血藥濃度檢測(cè)、流式細(xì)胞術(shù)骨髓免疫表型檢測(cè)，開(kāi)展大劑量MTX（5 g/m2）24小時(shí)持續(xù)靜脈輸注和36小時(shí)救援的治療常規(guī)；并在此基礎(chǔ)上對(duì)兒童NHL患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，采用NHL-BFM-90/95方案進(jìn)行治療，明顯改善了兒童NHL患者的生存率，特別是晚期患兒生存率。診治方法的改進(jìn)使我國(guó)兒童NHL生存率，從1998年前的30%升高至目前的75%～85%，現(xiàn)已接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平。 目前國(guó)內(nèi)收治兒童淋巴瘤的大型診療中心，在兒童NHL的診治方面，已基本達(dá)成共識(shí)，主要根據(jù)不同的病理類(lèi)型和危險(xiǎn)因素，采用不同的治療策略和方案。淋巴母細(xì)胞淋巴瘤采用急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）治療方案，其代表性方案是NHL-BFM-90/95方案，5年無(wú)事件生存率（EFS）達(dá)85%以上。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效和生存無(wú)差別，III、IV期療效及生存無(wú)差別。兒童伯基特淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是成熟B細(xì)胞淋巴瘤，按臨床分期、乳酸脫氫酶（LDH）水平和治療療效等因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層，治療采用國(guó)際通用的短療程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防等策略。 兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的治療方面，療效最好的代表性方案NHL-BFM方案、法國(guó)牽頭設(shè)計(jì)的FAB/LMB96方案等，5年EFS達(dá)80%～90%。兒童間變大細(xì)胞淋巴瘤則采用類(lèi)似成熟B細(xì)胞淋巴瘤的方案(NHL-BFM-90)，其危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)不同，5年EFS達(dá)75%。除了某些選擇性的局限期患兒，成人NHL常用的CHOP方案很少用于兒童NHL的治療。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)兒童青少年NHL的長(zhǎng)期生存率已達(dá)80%以上，其中早期患兒可達(dá)95%以上，廣泛期患兒為75%以上。 #兒童淋巴瘤診治存在的問(wèn)題# 我國(guó)不同地區(qū)醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，部分醫(yī)院對(duì)兒童淋巴瘤診治能力和經(jīng)驗(yàn)不足，影響治療效果?？偨Y(jié)目前我國(guó)兒童淋巴瘤診治存在的問(wèn)題，主要表現(xiàn)在以下幾方面：①兒童淋巴瘤的病理診斷要求較高，如經(jīng)驗(yàn)不足容易誤診，例如伯基特淋巴瘤誤診為B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，或T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤誤診為外周T細(xì)胞淋巴瘤等。不同病理亞型的淋巴瘤治療方法差別很大，因病理診斷錯(cuò)誤導(dǎo)致臨床醫(yī)生采用錯(cuò)誤的治療方案，將嚴(yán)重影響治療效果；②兒童淋巴瘤須結(jié)合先進(jìn)的影像檢查、骨髓檢查、腦脊液檢查等進(jìn)行分期，若缺乏相應(yīng)的檢查技術(shù)將無(wú)法進(jìn)行淋巴瘤的準(zhǔn)確分期，影響治療決策；③兒童NHL治療強(qiáng)度大，化療的早期相關(guān)毒副反應(yīng)較多，若臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)不足或警惕性不高，會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)生治療相關(guān)死亡；④因醫(yī)院床位緊張，患兒無(wú)法按時(shí)化療，極易導(dǎo)致耐藥而影響最終療效。 鑒于國(guó)內(nèi)兒童淋巴瘤診治現(xiàn)況，目前，在北京、上海、廣州等醫(yī)療資源相對(duì)豐富地區(qū)已成立了多個(gè)兒童淋巴瘤多中心臨床研究協(xié)作組，定期舉辦高水平學(xué)術(shù)會(huì)議，并開(kāi)展前瞻性多中心臨床研究。在規(guī)范我國(guó)兒童淋巴瘤診治的同時(shí)，逐漸形成適合我國(guó)國(guó)情的診治共識(shí)。通過(guò)多中心的協(xié)力合作，提高我國(guó)兒童淋巴瘤診治的整體水平。2020年09月28日2420
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趙智剛主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 霍奇金淋巴瘤（HL）是一種罕見(jiàn)的B細(xì)胞惡性腫瘤，包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。常有年輕和年老兩個(gè)發(fā)病高峰。HL的確切病因尚不清楚，與HL風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素包括家族因素、病毒暴露、免疫抑制。疾病分期對(duì)于治療具有重要指導(dǎo)價(jià)值，PET-CT對(duì)于治療方案的選擇及判斷預(yù)后發(fā)揮重要作用。隨著放療及聯(lián)合化療的發(fā)展，顯著提高了HL患者的治愈率。目前，在60歲以下的新診斷患者中，超過(guò)80%的患者可能治愈。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科趙智剛01病理分型1.經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（1）富于淋巴細(xì)胞型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte rich LRCHL)（2）結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（nodular sclerosis NSHL)（3）混合細(xì)胞型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（mixed cellularity MCHL)（4）淋巴細(xì)胞消減型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte depletion LDHL)2.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance ，NLPLH）02臨床表現(xiàn)1.無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大是HL的典型表現(xiàn)，最常見(jiàn)于頸部、腋下和縱隔。2.全身癥狀大約1/3的患者出現(xiàn)全身癥狀，包括發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，也可有皮膚瘙癢、貧血、乏力等其他癥狀。3.結(jié)外器官受累表現(xiàn)HL較少原發(fā)于淋巴結(jié)外組織器官，最常侵犯的結(jié)外部位是脾、肺、肝和骨髓等，并出現(xiàn)受累部位的相應(yīng)癥狀。03相關(guān)檢查所有患者均應(yīng)在初次治療前、治療中和療程結(jié)束后，對(duì)所有淋巴結(jié)區(qū)和容易侵犯的內(nèi)臟器官進(jìn)行檢查和評(píng)估。1.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、流病等2.影像學(xué)檢查：B超、CT、MRI、PET-CT*等3.骨髓檢查：骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓活檢+免疫組化4.活檢+病理*PET-CT：2周期治療后PET-CT可以預(yù)測(cè)HL患者的無(wú)進(jìn)展生存及總生存，比分期、結(jié)外病變或其他預(yù)后因素更好的預(yù)測(cè)結(jié)局；據(jù)PET結(jié)果調(diào)整治療方案。04診斷活檢對(duì)于診斷至關(guān)重要，穿刺活檢是不夠的，因?yàn)榱馨徒Y(jié)的結(jié)構(gòu)對(duì)于準(zhǔn)確診斷非常重要。HL是一種獨(dú)特的惡性腫瘤，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞占細(xì)胞群的少數(shù)，活檢不足可能無(wú)法在標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，推薦淋巴結(jié)切檢。05分期HL患者疾病階段的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于選擇合適的治療方法至關(guān)重要06不良預(yù)后因素07治療治療目標(biāo)：治愈淋巴瘤，避免或減少治療相關(guān)毒性。1.早期預(yù)后良好患者：化療（常用ABVD方案）ISRT（受累部位照射）2.早期預(yù)后不良患者：化療（常用ABVD、BEACOPP、AVD、Stanford V等方案）ISRT3.進(jìn)展期HL：化療（一般選擇ABVD、BEACOPP、AVD、BV+AV、Stanford V及其它新藥等）ISRT4.復(fù)發(fā)難治性HL：盡管初始治療治愈率高，但仍有約5%-10%的HL患者對(duì)初始治療無(wú)效，并且10%-30%的患者在達(dá)到CR后會(huì)復(fù)發(fā)。初次治療后復(fù)發(fā)的患者可選擇二線化療方案（cHL：BV、BV+bendamustine、BV+PD-1抑制劑、DHAP、ESHAP、GVD、ICE、ICEV等；NLPLH：R+DHAP、R+ESHAP、R+ICE、R+IGEV等），據(jù)PET-CT結(jié)果選擇大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植RT（放療）、異基因造血干細(xì)胞移植等。參考文獻(xiàn)：1.Stephen M Ansell. Hodgkin lymphoma: 2018 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J]. Am J Hematol,2018,93:704-715.2.Stephen M Ansell.Hodgkin Lymphoma:Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc,2015,90:1574-1583.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hodgkin Lymphoma Version 1.20202020年08月01日10058
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高天副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 高天大夫/如今火熱的免疫治療您都知道嗎？ 自腫瘤免疫產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，腫瘤的免疫治療在國(guó)內(nèi)引起了轟動(dòng)，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了兩位發(fā)現(xiàn)免疫治療的科學(xué)家，免疫治療受到越來(lái)越多的人關(guān)注，近來(lái)更是有很多患友及家屬向我咨詢(xún)免疫治療，在此高天老師給大家分享一些免疫產(chǎn)品內(nèi)容，供大家參考。 01. 到底什么是免疫治療？ 癌癥傳統(tǒng)的治療方式主要是手術(shù)、放療、化療和中醫(yī)藥治療，近年來(lái)，靶向、介入等新的治療方式不斷涌現(xiàn)，為癌癥患友們提供了更多的選擇。免疫治療出現(xiàn)后，腫瘤的藥物治療主要有化療、靶向和免疫這三種治療方式。但是免疫治療無(wú)論從作用機(jī)制還是不良反應(yīng)方面都與化療和靶向不同。 腫瘤的免疫療法，即用人體自身的免疫系統(tǒng)去治療腫瘤。腫瘤的免疫治療主要有免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向抗體、癌癥疫苗和細(xì)胞療法等，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就是我們常說(shuō)的PD-1、PDL-1、CTLA-4。我們今天主要來(lái)介紹一下PD-1、PDL-1單抗的情況。 02. PD-1、PDL-1單抗的作用機(jī)理是什么？ 腫瘤是一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖的自身細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制來(lái)逃避機(jī)體的免疫識(shí)別和攻擊，稱(chēng)之為腫瘤的免疫逃逸。正是由于這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為新型免疫藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。 PD-1是程序性死亡受體-1，主要位于T細(xì)胞表面，是一種重要的免疫抑制分子。 PD-1有2個(gè)配體：PD-L1和PD-L2。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2，并通過(guò)這兩個(gè)配體與T細(xì)胞上的PD-1分子結(jié)合，使T細(xì)胞不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤，不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號(hào)，由此來(lái)逃避免疫系統(tǒng)摧毀。通俗來(lái)講就是腫瘤細(xì)胞借助PDL-1與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，偽裝成正常細(xì)胞，躲避掉T細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷，繼續(xù)在體內(nèi)橫行霸道。 PD-1單抗與PDL-1單抗就是分別針對(duì)T細(xì)胞上的PD-1受體和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1分子與另一方結(jié)合的抑制劑，使T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“松綁”，從而激活T細(xì)胞的免疫功能。 （圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)） 03. 有哪些PD-1/ PD-L1單抗已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市？ 目前國(guó)內(nèi)上市的PD-1/ PD-L1單抗一共有8家，還有n個(gè)在臨床試驗(yàn)或者注冊(cè)申請(qǐng)階段。 PD-1免疫藥物有：納武利尤單抗(歐狄沃/O藥)、帕博麗珠單抗(科瑞達(dá)/K藥)、特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）、卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）、替雷利珠單抗（百澤安） PD-L1免疫藥物有：阿替利珠單抗（泰圣奇/T藥）、德瓦魯單抗（英飛凡/I藥）。 它們?cè)趪?guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥如下： 這是部分免疫產(chǎn)品的贈(zèng)藥政策，供大家參考。2020年03月09日3420
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席菁樂(lè)副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤的PD-L1染色是常見(jiàn)的免疫生物標(biāo)記物之一。PD-L1染色，是指用特異的抗體來(lái)檢測(cè)（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達(dá)量。目前主流理論認(rèn)為，部分腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1蛋白來(lái)結(jié)合免疫細(xì)胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細(xì)胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞，完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。是不是腫瘤表達(dá)PD-L1越多，PD-1免疫藥物效果越好？ 整體而言，PD-L1表達(dá)高的患者群體，響應(yīng)免疫療法的概率更高。但具體落實(shí)到個(gè)人，情況就很復(fù)雜了。PD-L1做臨床生物標(biāo)記物依然受到很大爭(zhēng)議，主要就是因?yàn)樗鼰o(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體療效。 * PD-L1之所以作為生物標(biāo)記物不理想，有技術(shù)上的問(wèn)題，尤其是染色本身問(wèn)題多多。比如，抗體不同，結(jié)果可能不同，樣品處理不同，結(jié)果也可能不同，等等。除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學(xué)原因。最主要的有兩點(diǎn)： 第一是分布不均：PD-L1在腫瘤內(nèi)部并非均勻分布，同一個(gè)腫瘤組織，可能一些部分表達(dá)陽(yáng)性，一些部分表達(dá)陰性。這就帶來(lái)了隨機(jī)問(wèn)題，因?yàn)槿涌赡苋〉疥?yáng)性表達(dá)的部分，也可能取到陰性表達(dá)的部分。一塊所謂“PD-L1陰性”的腫瘤組織，很可能換個(gè)地方取樣檢測(cè)，就是陽(yáng)性的了。 * 第二是表達(dá)不穩(wěn)定：PD-L1蛋白表達(dá)受到很多分子信號(hào)影響，會(huì)上下動(dòng)態(tài)變化。一塊看似表達(dá)低的腫瘤組織，或許第二天表達(dá)就高了。 那別的標(biāo)記物呢？比如腫瘤突變負(fù)荷（TMB），免疫指數(shù)（Immune Score）等。但到目前為止，還沒(méi)有一個(gè)完美的單獨(dú)標(biāo)記物。免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，受到很多因素影響。最近甚至發(fā)現(xiàn)腸道菌群，甚至人的飲食習(xí)慣都能影響免疫療法效果。所以大家目前傾向于認(rèn)為，真正要預(yù)測(cè)免疫療法效果，可能需要多種標(biāo)記物的組合，而不會(huì)像靶向治療那樣有一個(gè)單一標(biāo)記物。 目前中國(guó)臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測(cè)呢？ * 第一，取決于瘤種。有些腫瘤療效和PD-L1表達(dá)量有一些關(guān)聯(lián)，比如紫外線損傷相關(guān)的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒(méi)那么高，比如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。它整體表達(dá)都比較高，就不用測(cè)了。 * 第二，取決于一線還是二線。在肺癌中，一線單獨(dú)使用免疫藥物可以考慮檢測(cè)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性（>50%）的患者獲益最大。但二線治療目前不推薦，一方面是有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因?yàn)槎€患者有效治療選擇本來(lái)就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來(lái)做選擇意義有限。 * 第三，取決于是單獨(dú)用免疫藥，還是聯(lián)合用藥。在肺癌的一線臨床試驗(yàn)中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨(dú)使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測(cè)很有價(jià)值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線的時(shí)候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測(cè)。 * 第四，取決于就診醫(yī)院。雖然說(shuō)PD-L1檢測(cè)比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國(guó)很多醫(yī)院病理科還沒(méi)有建立起穩(wěn)定的PD-L1染色質(zhì)控系統(tǒng)，因此目前檢測(cè)意義不大。 * 第五，取決于經(jīng)濟(jì)情況。任何檢測(cè)，無(wú)論P(yáng)D-L1，腫瘤突變負(fù)荷還是免疫指數(shù)，都是需要花錢(qián)的。而無(wú)論O藥還是K藥，在中國(guó)定價(jià)都是世界最低（一個(gè)月2萬(wàn)左右）。在經(jīng)濟(jì)條件允許，而且其它選擇都不理想的時(shí)候，直接盲試免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物一段時(shí)間看情況，是一個(gè)非?，F(xiàn)實(shí)的選擇。2019年10月09日20719
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