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2019年09月28日
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。什么是PD1/PD-L1免疫治療？免疫細胞（T細胞）就像警察，在身體內尋找不法分子加以消滅。T細胞表面有一種名為PD-1的蛋白。如果是正常的細胞，表面會有PD-L1蛋白；T細胞表面的PD1蛋白和正常細胞表面的PDL1蛋白結合后能夠相處很融洽。但作為腫瘤細胞，細胞表面沒有PD-L1蛋白，那就慘了，T細胞就要揍得它體無完膚。這是T細胞辨識腫瘤細胞的機制之一。但是癌細胞很聰明，很多癌細胞表面也能表達PD-L1，試圖逃過免疫細胞T細胞對其的殺傷作用。而我們用的免疫治療正是利用這個特點，注入抗PD1/抗PD-L1抗體，結合腫瘤細胞表面的PD-L1.使其能夠被人體的免疫系統(tǒng)T細胞識別，而達到殺傷腫瘤的作用。為什么要做免疫治療？2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當時已經發(fā)生了肝臟、腦部轉移，是一位晚期腫瘤患者。患者使用了免疫治療K藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進入普通大眾的視野。首個免疫治療nivolumab（O藥）用于肺癌的臨床研究數(shù)據如下：CheckMate 017和CheckMate 057是非小細胞肺癌（NSCLC）大樣本患者（n = 854）中的長期療效與安全性的評估，這兩個研究用五年的時間去評估免疫治療對比化療的一個分析。CheckMate 017和CheckMate 057分別為nivolumab（O藥）對照多西他賽治療晚期二線鱗癌和非鱗癌的III期臨床研究，NSCLC患者隨機分為nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他賽（75mg/m2，每3周），直至病情進展或不可耐受毒性而停藥。主要的研究終點是總生存期（OS）,次要研究終點是客觀緩解率（ORR）,無進展生存時間（PFS）、安全性等。結果 ，CheckMate 017和CheckMate 057的患者數(shù)據共進行了最少5年的隨訪。鱗癌和非鱗癌亞組的匯總分析表明，nivolumab存在持續(xù)的OS獲益，5年總生存時間（OS）為13.4%，多西他賽組為2.6%。(nivolumab組的5年生存率是多西他賽組的5倍)。對nivolumab （O藥）存在客觀應答的患者中有32.2%在五年時仍持續(xù)應答，而對多西他賽應答的患者在五年時持續(xù)應答的比例則為0%。接受nivolumab （O藥）治療的患者保持應答的中位時間為 19.9個月，而多西他賽組僅為5.6個月。FDA在2105年已經批準批準nivolumab （O藥）用于非小細胞肺癌（NSCLC）二線治療。免疫治療適合哪些人？1）肺癌 小細胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。 非小細胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑，O藥用于二線治療非小細胞肺癌。2）乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。3） 胃癌 無論PD-L1表達是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。4）肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。5）結直腸癌 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌。6)腎癌 腎透明細胞癌的高?；颊咭痪€選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。7）經典霍奇金淋巴瘤 國產的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結受累或轉移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：（1）PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。免疫治療費用以及適應癥如何評價免疫治療是否有效？因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。有些患者使用1-2個療程后復查CT提示病灶增大，認為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細胞的浸潤有關。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%。1. “假性進展”的表現(xiàn)1、 雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標準，根據臨床經驗判斷如下表現(xiàn)：1）首先，患者的癥狀好轉，包括疼痛減輕、食欲好轉、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉等，雖然復查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。2）使用PETCT作為評價標準，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”。3）可以對比一下患者的轉移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。4）通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。5）最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結果提示免疫T細胞CD3 CD4 CD8 細胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。2. 腫瘤超進展的定義1）免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，2）腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%，3）免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。免疫治療常見不良反應及處理策略？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。·1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級不良事件，局部應用糖皮質激素或全身應用糖皮質激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹慎；· 4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。對于發(fā)生嚴重不良反應的患者，可能會致命，對于這部分是否建議繼續(xù)使用免疫治療？因為目前沒有大型的臨床試驗研究，所以沒有特別強有力的循證醫(yī)學證據，但是結合前期的一些臨床數(shù)據以及個人的使用經驗來說，使用PD-1/PD-L1因嚴重不良反應而停藥的患者，當時的療效評價為穩(wěn)定的患者，免疫相關不良反應控制后可以繼續(xù)使用PD-1/PD-L1，后期患者可能會持續(xù)從免疫治療中獲益。但是，對于使用PD-1/PD-L1因嚴重不良反應而停藥的患者，當時的療效評價為明顯獲益的患者，不建議使用PD-1/PD-L1，后期獲益的可能性不大。IrAE的發(fā)生仍需臨床醫(yī)師的不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把藥物的優(yōu)勢發(fā)揮至極點。重要提醒：對于首次使用PD-1/PD-L1發(fā)生嚴重不良反應患者，經過治療后好轉，繼續(xù)使用PD-1/PD-L1再次出現(xiàn)免疫相關性不良反應，需要永久停藥。靶向治療耐藥后的患者，是否可以使用免疫治療？有驅動基因突變的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首選靶向治療，而不是免疫治療，這是無爭議的事實。前期使用靶向藥物的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。那么，靶向治療結束后多久使用免疫治療，副作用是絕對安全的？目前日本學者做的研究顯示，一年是絕對安全，不會增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。但是對于靶向治療結束后三個月內使用免疫治療的患者，除了我們需要關注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。免疫治療什么時候用最合適？免疫治療越早用越好，絕不是沒藥可以治療時候的備用藥。因為免疫治療是通過激活人體的免疫細胞而達到殺傷腫瘤的目的。所以一定要在基礎免疫狀態(tài)好的時候用，因為這時患者體內存在足夠的免疫細胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經受到嚴重損傷，再用就是亡羊補牢。引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句“假如一個病人第一個周期打了化療，第二個周期這個病人問能否用免疫治療聯(lián)合化療，我覺得用上去也合適，沒有錯；但是我不主張免疫治療用在最后，這時，患者的PS評分已經很差了，基礎免疫功能也很差了，白細胞升不上來了，再用免疫治療，可能也不能帶來多好的效果。”引用中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句“免疫治療往前推肯定是毫無疑問，甚至我們現(xiàn)在已經用于三期或者手術后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強，免疫治療的效果越好。免疫治療是重啟人體自身的免疫功能，如果這個病人已經躺在床上了，本身的免疫功能已經很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機會也就比較小了。免疫治療需要用多久？對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長時間呢，畢竟價格偏高長期使用經濟承受不了。總結國內外的臨床試驗結果，一般來說不超過三年?？偨Y如下：（1）對于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；（2）對于用藥滿6個月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個療程后停藥（總用藥時間不超過3年）；（3）對于腫瘤未完全消失，但用藥時間滿2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。同時對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類患者并不需要過于可惜。2019年09月28日19716
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金濤主任醫(yī)師 沈陽市紅十字會醫(yī)院 血液科 霍奇金淋巴瘤有多種臨床類型，根據病理類型，臨床分期預后分組，它的治療策略有很大的差異。 從單純手術切除。 到單純放療。 到常規(guī)全身化療到高劑量的全身化療到自體造血干細胞移植。 選擇合適的治療策略能讓絕大多數(shù)霍奇金淋巴瘤得到很好的治療。 但也有少數(shù)患者會出現(xiàn)復發(fā)。 與復發(fā)的患者。 原則上是采用比首次治療更高一級別的治療策略。 首程放療后復發(fā)的患者。 可采用全身化療。 常規(guī)化療后復發(fā)的患者可采用二線化療高劑量化療，甚至自體造血干細胞移植。 另外，也可以嘗試最新的生物免疫治療。2019年09月26日1508
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屈峰主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 泌尿外科 一提到腫瘤免疫治療藥物，想必這三個藥我們絕對不會陌生——O藥、K藥和T藥。它們分別是BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab），學名太長，為了方便稱呼，取了各自的首字母，也就是我們俗稱的O藥、K藥和T藥了。這三兄弟同為免疫抑制劑，也都是通過阻斷PD-1/PD-L1通路發(fā)揮作用，它們究竟有什么不同呢？接下來讓我們一起來橫向對比看看吧！一、適應人群：根據最新的FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準，三藥的適應證如下表：（請自查FDA網站https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-tecentriq；https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-opdivo-hodgkin-lymphoma）二、不良反應這三種藥物都是通過抑制PD-1/PD-L1通路，激活T細胞，借助人體免疫系統(tǒng)達到殺傷腫瘤的目的。除了常見的不良反應外，腫瘤免疫治療還有一種特殊的不良反應：藥物在激活免疫系統(tǒng)的過程中，可能會干擾病人正常的免疫機制，導致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關不良反應。只要是免疫治療都可能發(fā)生，如免疫介導的肝炎、腎炎等。在精神狀態(tài)方面：三個藥有可能會使患者感到疲乏無力，O藥和K藥發(fā)生概率的都在40%左右，T要稍微好一點，在25%左右。當感到疲乏時，應該注意休息，避免操勞。在食欲和消化方面：三藥都可能發(fā)生食欲下降、惡心、嘔吐和便秘等癥狀，發(fā)生率基本都在20%左右。在心血管系統(tǒng)方面：三藥都會引起周圍性水腫，O藥還可能引發(fā)全身性的水腫（12%）。除了T藥外，O藥和K藥還可能引起高血壓。值得注意的是在呼吸系統(tǒng)方面：相比于O藥和K藥，T藥引起肺炎等呼吸系統(tǒng)不良反應的概率極小，之前有肺炎病史的患者可以更多考慮用T藥來進行抗癌治療。其他不良反應如皮膚瘙癢、肌肉骨骼疼痛、關節(jié)酸痛等，三藥都可能發(fā)生。三、用法用量O藥：3mg/kg或240mg，每兩周一次，每次靜脈輸注60分鐘。K藥：2mg/kg或200mg，每三周一次，每次靜脈輸注30分鐘。T藥：1200mg，每三周一次，每次靜脈輸注60分鐘。四、藥品價格目前這三種藥物在國內還買不到，就國外和香港的價格來說，100mg同劑量的K藥價格在O藥的3倍左右，T藥單藥的價格甚至比K藥都要貴上不少，總體來說O藥目前價格是最低的。具體選擇那種藥，可以根據自己每個療程的需要量和想要達到的治療效果來進行計算和比對，選擇最經濟、有效的方案。目前O藥和K藥都已經獲得了國內的審批，O藥有望在今年8月正式上市，K藥有望在今年年底正式上市。就讓我們一起拭目以待吧！五、使用效果先對比適應人群相似的O藥和K藥吧：黑色素瘤：O藥聯(lián)合化療可以達到50%的客觀緩解率，K藥可以達到33%的客觀緩解率。腎細胞癌：O藥客觀緩解率可達到25.1%，K藥聯(lián)合化療客觀緩解率可以達到83%?；羝娼鹆馨土觯篛藥客觀緩解率66%，K藥客觀緩解率69%。頭頸部腫瘤：O藥客觀緩解率13.3%，K藥客觀緩解率16%。O藥治療晚期轉移性肝癌的客觀緩解率在20%左右，K藥治療任何攜帶MSI-H和dMMR的實體瘤患者客觀緩解率在40%左右。再對比一下這三種藥共同的適應證：非小細胞肺癌：在一項納入了3024名接受PD-1抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌患者的薈萃分析中，結果提示療效差別很小。而且，不管是在PD-L1表達未經選擇，還是PD-L1表達超過1%、超過5%、超過50%的亞組里，三者的療效均無統(tǒng)計學差異。尿路上皮細胞癌：O藥客觀緩解率在20%左右，T藥客觀緩解率為26%左右，K藥客觀緩解率在29%左右，同時K藥治療患者的一年生存率可以達到43.9%。由此可見，O藥和T藥可以使膀胱癌患者的病情得到緩解，K藥還可以延長總體生存時間。六、聯(lián)合用藥為什么要選擇聯(lián)合用藥呢？其實就像一個團隊，每個人都有自己擅長的部分，聯(lián)合起來就可以取得最好的成果。單藥不夠強，就多找?guī)讉€幫手，聯(lián)合化療、靶向甚至放療，一起抗擊腫瘤，仍需專家指導，謹慎選擇。1. O藥+CTLA-4抑制劑伊匹單抗：是目前已經被FDA批準的治療惡性黑色素瘤的一線用藥，可以達到94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期。同時在晚期/轉移性、化療耐藥的胃癌、食管癌、胃食管結合部癌都顯示出不錯的療效。2. K藥+培美曲塞+卡鉑：這是目前K藥唯一獲FDA批準的非小細胞肺癌免疫治療聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合化療的有效率為55%；而單單只采用化療的有效率只有29%。并且，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進展風險，而且治療效果與PD-L1表達無關。3. T藥+納米白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑：一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌，比單純化療的疾病進展與死亡風險降低了29%，一年的無進展生存期（PFS）提高了一倍多，尤為重要的是，這種獲益同樣體現(xiàn)在PD-L1陰性及肝轉移的病人中。PD-1抑制劑是近幾年腫瘤治療中冉冉升起的一顆新星，可以說開創(chuàng)了腫瘤治療的新時代，PD-1抑制劑雖然神奇，但也不是“萬能藥”、“神藥”，大家在選擇藥物時一定要注意信息的收集，不要盲目，保持冷靜，心懷希望，未來一定會越來越好！2019年09月22日41251
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夏亮副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 血液內科 后期因淋巴瘤目前是我們臨床上面治療效果比較好的一種淋巴瘤類型，很多病人通過有效的治療就能獲得長期生存，那么對于復發(fā)，我們要分清楚這個病人是早期復發(fā)，還是晚期復發(fā)，如果是晚期復發(fā)的病人，我們可以再重新用原原有的誘導方案去進行后續(xù)的治療，當然，對于早期的復發(fā)的病人，我們是建議采用大劑量的化療聯(lián)合自體造血干細胞移植來進行一個挽救性的治療，當然了，最近還有一些治療活性淋巴瘤的一些新一代的藥物，包括像CD30單抗，包括我們國內已經上市的PD的單抗目前的話再復發(fā)的活性嗎，劉當中也已經取得了一個非趁的治療效果。2019年09月11日1657
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。腫瘤免疫治療是繼手術、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予兩位免疫學家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負性免疫調節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。對于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實早在十年前國外已經開展了臨床研究。今天邱醫(yī)生帶大家看一下對于十年前“第一個吃螃蟹的人”即免疫治療的人，現(xiàn)狀如何？邱醫(yī)生分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗談起。2006年，全球第一個PD-1單抗的臨床試驗確定了nivolumab（O藥）在人體的安全性及有效性，2008年開始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細胞癌、非小細胞肺癌具有抗腫瘤作用。CA209-003研究CA209-003研究是一個多中心的I期，劑量遞增的擴展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC），腎透明細胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。入組患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次，每8周為一個治療周期，直至患者出現(xiàn)進行性疾病或不可耐受的毒性或確認的CR或確認的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時間為96周。納入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。結果整體生存曲線顯示生存時間如下：3年生存時間：總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存時間：總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。影響長期生存的因素在包括所有患者的多變量分析中，基線存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨立相關。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。不良事件(AEs)與沒有出現(xiàn)治療相關AE的患者相比，出現(xiàn)任何級別或3級及以上治療相關AE的患者總生存期顯著延長。KEYNOTE-001研究KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標簽、多隊列研究。評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。其中包括了550例晚期非小細胞肺癌患者：其中初治患者101例，經治患者449例。所有患者接受帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療，近年來該方案改為單劑量200mg q21。結果顯示：中位隨訪60.6個月時，18%的患者(100例)仍生存。未經治患者的5年生存率為23%，經治者為15.5%。PD-L1表達水平較高提示生存時間更長。在未經治患者中，PD-L1表達≥50%時，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達<50%者中則為15.7%。經治患者中，PD-L1表達≥50%時，5年生存率為25%，PD-L1表達1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達<1%者中僅為3.5%。不良事件帕博利珠單抗的安全性數(shù)據與以往已發(fā)布的晚期非小細胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；3 - 5級TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；17%（n=92）的患者報告了免疫相關不良事件；其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。我們重新認識一下這兩個臨床試驗帶我們的經驗總結：試想一下，如果當時一個肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗。五年后的結果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒有選擇免疫治療人的3倍?！暗谝粋€吃螃蟹的人”即免疫治療的人，他實現(xiàn)了生存期的明顯延長。免疫治療經過數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經驗總結。比如：什么樣的患者合適免疫治療？來自國際及國內指南觀點（ESMO/ASCO/NCCN）肺癌小細胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。非小細胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑。乳腺癌三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。胃癌 無論PD-L1表達是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。結直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌。腎癌 腎透明細胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。經典霍奇金淋巴瘤 國產的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結受累或轉移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;POLE / POLD1突變；患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；免疫治療的費用是多少？nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導用量。以50kg的患者為例，每兩周靜脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個月的用藥費用約為2.7萬元。Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費用約為1.8萬元。特瑞普利單抗 零售價定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費用約為1萬元。信迪利單抗 零售價定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費用約為1.5萬元?？ㄈ鹄閱慰褂梅ㄓ昧?200mg q2w，零售價定為19800元/200mg，1月用藥平均費用1萬元。免疫治療如何判斷療效？因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。有些患者使用1-2個療程后復查CT提示病灶增大，認為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細胞的浸潤有關。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%?！凹傩赃M展”的表現(xiàn)雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標準，根據臨床經驗判斷如下表現(xiàn)：患者的癥狀好轉，包括疼痛減輕、食欲好轉、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉等，雖然復查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。使用PETCT作為評價標準，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”?？梢詫Ρ纫幌禄颊叩霓D移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結果提示免疫T細胞CD3 CD4 CD8 細胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。腫瘤超進展的定義免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%，免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。免疫治療有無副作用，該如何處理？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；2級不良事件，局部應用糖皮質激素或全身應用糖皮質激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹慎；4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。2019年09月05日2683
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