膠質(zhì)瘤本身屬于一類高度惡性腫瘤，部分膠質(zhì)瘤患者術(shù)后進(jìn)行放療以及相應(yīng)化療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展情況，可以通過相應(yīng)治療例如進(jìn)行抗血管治療、抗水腫治療等，患者癥狀一般明顯緩解，甚至復(fù)查時(shí)影像學(xué)腫瘤表現(xiàn)可能消退。部分患者可出現(xiàn)真性復(fù)發(fā)，當(dāng)腫瘤確定復(fù)發(fā)以后，首先需要判斷腫瘤是單個(gè)復(fù)發(fā)還是多部位復(fù)發(fā)。例如局限于一側(cè)半球，局限于一個(gè)部位。此時(shí)如果患者身體條件允許，可以選擇再次手術(shù)。部分患者可能出現(xiàn)多部位復(fù)發(fā)，例如兩側(cè)大腦半球或患者身體條件不能再耐受手術(shù)，可以進(jìn)行相應(yīng)保守治療，例如相應(yīng)放療以及其它靶向治療。手術(shù)后根據(jù)既往治療情況，考慮是否添加放化療，TTF治療也是一種選擇。

毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，是一種罕見的、生長(zhǎng)緩慢的良性腫瘤，占所有原發(fā)腦腫瘤的2%-6%。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，一般常見于兒童與青少年，患者遵醫(yī)囑通過手術(shù)完全切除后，一般能達(dá)到治愈。?毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是一種邊界較清晰、生長(zhǎng)較緩慢、預(yù)后良好的良性腫瘤，也可以稱為青少年纖維細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，其主要特點(diǎn)包括平均發(fā)病年齡小于典型的星形細(xì)胞瘤等。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤由星形細(xì)胞起源，一般情況下腫瘤呈惰性生長(zhǎng)，不會(huì)明顯增大，多數(shù)患者不會(huì)出現(xiàn)突發(fā)癥狀，腫瘤好發(fā)于小腦、視神經(jīng)、視交叉神經(jīng)等部位。臨床上根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)部位不同，可能出現(xiàn)視神經(jīng)、小腦、腦干等部位的壓迫癥狀，患者可表現(xiàn)為視覺障礙、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)壓增高等癥狀。?此外，由于毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)速度較緩慢，患者的早期癥狀不嚴(yán)重，但腫瘤會(huì)呈緩慢增長(zhǎng)。若患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛或頭痛加重等癥狀時(shí)，需及時(shí)就醫(yī)，在明確診斷后可通過手術(shù)的方法完全切除，以達(dá)到治愈的效果。

今年5月，疫情最嚴(yán)峻之時(shí)收治手術(shù)的66歲德國(guó)籍華裔膠質(zhì)瘤患者，昨天來復(fù)診了，恢復(fù)很好！全國(guó)疫情也終于要結(jié)束了！該患者術(shù)前主訴：間歇性頭痛1個(gè)月，伴言語表達(dá)困難、思維遲鈍，同時(shí)有雙耳聽力下降。術(shù)前頭顱磁共振增強(qiáng)顯示：左側(cè)顳葉巨大占位，約5.7cm5.0cm4.5cm，伴周邊廣泛水腫。昨天是術(shù)后7個(gè)月，該患者來專家門診復(fù)診，各項(xiàng)神經(jīng)功能都完全正常！復(fù)查頭顱磁共振增強(qiáng)顯示：腫瘤全切后無復(fù)發(fā)，周邊無水腫！希望更多的膠質(zhì)瘤患者經(jīng)過規(guī)范積極的綜合治療，預(yù)后越來越好！

低級(jí)別的膠質(zhì)瘤指的是一級(jí)和二級(jí)的膠質(zhì)瘤。一級(jí)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，基本上是良性腫瘤。在這種情況下，力爭(zhēng)手術(shù)全部切除，切除以后患者也就徹底痊愈了。如果是二級(jí)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，在全部手術(shù)切除的前提下，結(jié)合病理及分子病理，考慮是否放療或者化療，或長(zhǎng)期隨訪。

神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤Gangliocytoma?神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤屬于WHO-1級(jí)。而神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤可能是WHO-1級(jí)，也可能是WHO-2和WHO-3級(jí)。不論如何，這兩者屬于分化良好的腫瘤。臨床上兩者，都經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)位于顳葉。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，是與慢性顳葉癲癇相關(guān)的最常見腫瘤，占腫瘤相關(guān)性顳葉癲癇病例的40%。這兩種腫瘤都有明顯的邊界，可以是實(shí)性的、或囊性的，且經(jīng)常含有鈣化。?顯微鏡下在顯微鏡下，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，完全由畸形的、成熟的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞簇組成；而神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，則經(jīng)常有膠質(zhì)瘤成分伴隨，通常為星形細(xì)胞瘤。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中的膠質(zhì)成分，可能包括：類似于毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（具有Rosenthal纖維和EGB）、纖維狀星形細(xì)胞瘤、或罕見的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的細(xì)胞類型。在后兩種場(chǎng)合里，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤有可能發(fā)生間變性進(jìn)展，即有可能為WHO-3級(jí)。特別地，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，必須與彌漫性星形細(xì)胞瘤的皮質(zhì)侵犯和被包裹的神經(jīng)元區(qū)分開來。淋巴細(xì)胞的血管周圍浸潤(rùn)很常見。在腫瘤細(xì)胞亞群中，神經(jīng)元標(biāo)記物（如突觸素和NeuN）呈免疫陽性，是其特征。另一個(gè)有用的標(biāo)志物是癌胚CD34抗原，它在神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤的神經(jīng)成分中有表達(dá)，但在正常大腦中不表達(dá)。?分子特征接近60%的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中，含有BRAFV600E突變，包含此突變的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后容易復(fù)發(fā)。更少見的是，腫瘤含有涉及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)等基因的致癌融合，這些基因與?BRAF改變相互排斥，并且可能與治療相關(guān)。假如被發(fā)現(xiàn)具有異檸檬酸脫氫酶1型(IDH1)突變，此時(shí)，雖然在組織學(xué)上類似于神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，但還是強(qiáng)烈支持彌漫性膠質(zhì)瘤，并且IDH1突變的出現(xiàn)，會(huì)與診斷時(shí)年齡較大、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高和預(yù)后較差有關(guān)。?靶向治療神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤對(duì)于具有BRAFV600E突變的腫瘤，單獨(dú)使用BRAF抑制劑、或與絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制劑聯(lián)合使用，具有臨床抗腫瘤活性和抗癲癇的雙重作用。處于臨床2期的開放標(biāo)簽的ROAR試驗(yàn)，顯示出達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合用藥的益處，客觀緩解率為69%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為27.5個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期為14個(gè)月，中位總生存期尚未有結(jié)論。在該試驗(yàn)中，有53%的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，最常見的是疲勞、中性粒細(xì)胞減少和頭痛。基于這些數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA于2022年6月批準(zhǔn)對(duì)年齡≥6歲的患有不可切除、或轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，且在先前治療中出現(xiàn)進(jìn)展的患者使用達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合用藥。對(duì)于檢測(cè)到包含有NTRK融合的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，NTRK抑制劑恩特雷替尼和拉莫替尼可能是一種選擇，并已獲得FDA批準(zhǔn)，適用于12歲以上的、先前的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、或無反應(yīng)的具有NTRK融合的腫瘤兒童。?鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤鞍區(qū)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，是一種罕見的、分化良好的低級(jí)別腫瘤，通常與垂體腺瘤一起出現(xiàn)。有一例52歲女性患者，患有2年的頭痛、體重增加、和近期的高血壓和2型糖尿病糖尿病。入院檢查，除了發(fā)現(xiàn)輕微的促腎上腺皮質(zhì)激素升高和鞍區(qū)腫塊外，垂體輪廓可見正常。術(shù)前診斷為垂體大腺瘤，為了防止癥狀惡化，切除了腫瘤。術(shù)后病理學(xué)顯示有2種細(xì)胞群：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞。手術(shù)后三年，病人不再有頭痛，但持續(xù)動(dòng)脈高血壓和二型糖尿病。回顧文獻(xiàn)，共有207例鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤的記錄。該瘤通常出現(xiàn)在40歲的女性，最常見的臨床表現(xiàn)是肢端肥大癥的癥狀。在記錄在案的病例中，分別有74%和93%接受了單獨(dú)手術(shù)或聯(lián)合治療。鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，是一種具有挑戰(zhàn)性的診斷，但該病具有良性的病程。

彌漫性中線膠質(zhì)瘤（diffusemidlineglioma,DMG）是一種兒童和青少年高級(jí)別膠質(zhì)瘤，起源于大腦中線結(jié)構(gòu)，包括腦橋（彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤-DIPG），源于少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。DMG約占所有確診的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的10%~20%。診斷為DIPG的兒童和青少年的總生存期為9~11個(gè)月，診斷后2年存活率<10%。高死亡率使DMG成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童死亡的主要原因。組蛋白H3K27的低甲基化在每一例DMG中都可見。DMG由H3基因（包括HIST1H3B/C（H3.1K27M）或H3F3A（H3.3K27M））體細(xì)胞突變或Zest同源抑制蛋白增強(qiáng)子（EZHIP）的過度表達(dá)驅(qū)動(dòng)。這些改變抑制了多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）對(duì)H3K27三甲基化的催化作用。WHO第5版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類》（2021出版）將這種惡性腫瘤定義為“彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變”（反映多種潛在分子和表觀遺傳改變），包括腦干（腦橋、中腦、延髓）以及丘腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)的腫瘤。不幸的是，化療并沒有延長(zhǎng)DMG患者的生存期，而且由于解剖部位復(fù)雜，不可能進(jìn)行大范圍切除。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，活檢變得越來越普遍。隨后的標(biāo)志性的分子研究帶來了精準(zhǔn)治療策略，然而，該方法仍未能改善患者的生存。DMG的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是姑息性放療，然而，對(duì)那些有反應(yīng)的患者來說，這也只會(huì)延長(zhǎng)幾個(gè)月的生存期。因此，為DMG兒童和年輕人制定新的治療策略顯然是當(dāng)務(wù)之急。自從免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和霍奇金淋巴瘤以來，基于免疫腫瘤學(xué)的治療方法被譽(yù)為下一代癌癥治療方法。然而，這并不是侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的經(jīng)驗(yàn)。因此，有必要研究DMG獨(dú)特的基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征，為尋找有效的免疫治療方案做準(zhǔn)備。與其他高級(jí)別膠質(zhì)瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）和其他低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，原發(fā)性DMG及其腫瘤微環(huán)境顯示PD-1/PD-L1的表達(dá)有限，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)很少，腫瘤細(xì)胞不能有效地被T細(xì)胞靶向識(shí)別。然而，尚不清楚免疫“冷”腫瘤微環(huán)境在DMG的發(fā)生中起什么作用，而關(guān)于DMG獨(dú)特特征的新數(shù)據(jù)可能會(huì)為我們提供關(guān)于免疫逃逸的線索。一、表觀遺傳學(xué)組蛋白H3K27低甲基化是DMG的標(biāo)志。在正常組織中，H3K27要么被乙酰化（H3K27ac），要么被單-（H3K27me1）、二-（H3K27me2）或三-（H3H27me3）甲基化。H3K27ac標(biāo)志著活性增強(qiáng)，最近的報(bào)告也表明H3K27me1與活性轉(zhuǎn)錄有關(guān)。然而，單甲基化的影響仍在討論中。相反，H3K27me2和H3K27me3由PRC2催化，并與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。值得注意的是，在DMG中，殘基27中的賴氨酸（lysine）被蛋氨酸（methionine）取代（H3K27M），不僅阻止了突變等位基因（H3K27M）的甲基化，而且還阻止了其余野生型H3等位基因的甲基化，這類似于H3野生型DMG（EZHIP過表達(dá)阻止了PRC2催化三甲基化）。因此，盡管DMG細(xì)胞中只有3%~17%的組蛋白H3.1和H3.3存在K27M突變，但H3K27me2/me3的總體減少始終持續(xù)（表達(dá)陰性）。轉(zhuǎn)錄沉默的缺失與DMG的發(fā)生密切相關(guān)，但據(jù)報(bào)道，H3.1K27M、H3.3K27M和EZHIP腫瘤亞型存在細(xì)微差異，表現(xiàn)在：同時(shí)發(fā)生的體細(xì)胞突變、部位、診斷年齡和中位生存期。其中，“生存期”表明這些特征影響了對(duì)放療和/或免疫治療的反應(yīng)，從而影響復(fù)發(fā)和死亡的時(shí)間。H3.1亞型的基因特征更類似于“間充質(zhì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”。有趣的是，在非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤中，間充質(zhì)表型與免疫抑制微環(huán)境相關(guān)，包括免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)減少。這表明，H3.1的表觀遺傳學(xué)可能識(shí)別出一個(gè)免疫更“冷”的微環(huán)境（圖1）。圖1.H3K27MDMG獨(dú)特的表觀遺傳特征與胚胎干細(xì)胞（ESC）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相似，已知它們分別具有低免疫原性和免疫抑制性。此外，PRC2活性與抗原呈遞呈負(fù)相關(guān)。有趣的是，先前的研究表明PRC2表達(dá)與抗原呈遞呈負(fù)相關(guān)；抑制EZH2（PRC2的催化亞基）增加抗原呈遞和T細(xì)胞浸潤(rùn)。在H3K27MDMG中，基因組中的特定位點(diǎn)保持三甲基化狀態(tài)，特定CpG島（CGI）上的染色質(zhì)甚至顯示出增加的三甲基化。這種持續(xù)的甲基化對(duì)于DMG細(xì)胞的生存至關(guān)重要，因?yàn)镋ZH2抑制劑可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，在胚胎干細(xì)胞（ESC）中也可以看到類似的局限于CpG島（CGI）的三甲基化。胚胎干細(xì)胞（ESC）具有低表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體I（MHCI），使得這些原始細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)不太可見。因此，如果DMG中持續(xù)的H3甲基化涉及抗原呈遞途徑的抑制，從而可能指導(dǎo)增加MHCI表達(dá)的治療，從而提高DMG腫瘤的免疫原性，這將是很有意思的。二、DMG相關(guān)的體細(xì)胞突變已知DMG具有較低的腫瘤突變負(fù)荷，這與較低數(shù)量的可能的新抗原產(chǎn)生和隨后呈現(xiàn)在細(xì)胞表面有關(guān)。在幾種癌癥中，低突變負(fù)荷與腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)降低有關(guān)，但其尚不確定是否可以作為預(yù)測(cè)標(biāo)記。盡管如此，這意味著免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療可能無法提高DMG患者迫切需要的生存期。DMG中H3K27M后最常見的體細(xì)胞突變包括TP53、PDGFRA、ACVR1、MYC和PI3K通路成員的突變（圖2）。目前尚不清楚這些突變是否會(huì)影響DMG的腫瘤微環(huán)境。有趣的是，在一些癌癥中，TP53功能缺失突變與免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。盡管還需要進(jìn)一步的研究來確定TP53-誘導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制，但目前的研究指出，免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)的增加可能使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。然而，這在DMG中還沒有被觀察到/報(bào)道。圖2.DMG中幾種已知的體細(xì)胞突變與免疫抑制有關(guān)。32%的DMG患者可出現(xiàn)ACVR1激活突變，并與TGF-βR1通路存在交互。TGFβR1是一種免疫抑制細(xì)胞因子TGF-β的受體。與H3.3K27MACVR1野生型DMG相比，TGFβR1抑制在H3.1K27MACVR1G328V突變型DMG中效果較差，這表明ACVR1驅(qū)動(dòng)TGFβR1的一些作用。然而，它在最終免疫抑制中的意義尚不清楚。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信號(hào)軸成分的突變是公認(rèn)的DMG發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。在小鼠模型中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）敲除PIK3CA（PI3K信號(hào)的p110α催化亞基）導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤清除；缺乏PIK3CA增加了MHCI和T細(xì)胞共刺激物CD80的表達(dá)。盡管需要進(jìn)行驗(yàn)證性研究，但這表明激活的PI3K通路（在大多數(shù)DMG中可見）也可能降低腫瘤細(xì)胞上MHCI和CD80的表達(dá)，使其對(duì)免疫系統(tǒng)不可見。此外，PI3K途徑的抑制與抗PD-1療法協(xié)同作用，進(jìn)一步突出了該途徑參與了免疫原性。20%的DMG中癌基因MYC發(fā)生改變（H3.3K27M+）。在急性淋巴細(xì)胞白血病中，MYC上調(diào)PD-L1和CD47，分別保護(hù)細(xì)胞免受T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的傷害，鼓勵(lì)研究靶向這些突變是否會(huì)增強(qiáng)DMG對(duì)免疫治療的敏感性。對(duì)DMG中非沉默突變的分析揭示了顯著的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。這種多樣性代表了一個(gè)相對(duì)未被探索的領(lǐng)域，并提供了一個(gè)鏡頭，通過它我們可以更好地了解這種癌癥的侵襲性抗治療特征。重要的是，DMG的異質(zhì)性可能預(yù)示著通過免疫編輯避免免疫消除；一些細(xì)胞獲得突變，導(dǎo)致免疫原性降低，使其能夠避免消除，并使其保持在平衡的休眠狀態(tài)。因此，來自適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的壓力選擇了裝備更好的亞克隆，稱為免疫選擇。這就引出了一個(gè)問題，即是否需要聯(lián)合靶向幾種突變/抗原的免疫療法來規(guī)避耐藥性。三、免疫抑制圖3.皮質(zhì)激素驅(qū)動(dòng)CTLA-4的表達(dá)。使用皮質(zhì)類固醇（如常用的地塞米松）控制腫瘤周圍炎癥也可能有助于免疫逃避。地塞米松已被證明可上調(diào)CTLA-4，并阻滯T細(xì)胞的細(xì)胞周期，與已被抗原激活的T細(xì)胞相比，其在幼稚T細(xì)胞中的作用更為顯著。有趣的是，CTLA-4抑制劑ipilimumab（伊匹單抗）能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)，但PD-1阻斷沒有效果。皮質(zhì)類固醇對(duì)免疫療法療效的影響有矛盾的結(jié)果，當(dāng)?shù)蛣┝渴褂脮r(shí)，以及在免疫治療后使用時(shí)，可降低療效損失。值得注意的是，幾乎所有DMG患兒在診斷時(shí)都會(huì)高劑量使用地塞米松，因此使用體外激活的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞可能是避免并發(fā)皮質(zhì)類固醇治療的免疫抑制作用的替代方法。四、DMG免疫微環(huán)境中樞神經(jīng)系統(tǒng)在歷史上被視為免疫特權(quán)部位，幾乎沒有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；然而，這已經(jīng)被證明是不正確的，因?yàn)槊庖呒?xì)胞通過脈絡(luò)叢、實(shí)質(zhì)和軟腦膜血管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周之間傳播。腦干負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)維持生命的功能，如心臟和呼吸控制以及包括吞咽在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)功能，因此在有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受病原體侵犯（需要免疫監(jiān)測(cè)）和通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)的過度炎癥的潛在危害之間存在微妙的平衡。身體避免過度炎癥的一個(gè)機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)蛋白。事實(shí)上，一名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab（抗PD-1）治療的小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)了腦干腦炎，這突出了免疫檢查點(diǎn)蛋白在腦干中的重要性。然而，很少有研究調(diào)查健康腦干中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，因此需要確定基線免疫微環(huán)境及其在整個(gè)病程中的影響。這將揭示DMG中出現(xiàn)的“冷”腫瘤微環(huán)境是由腫瘤本身引起的，還是缺乏免疫細(xì)胞是腦干的固有狀態(tài)。圖4.DMG腫瘤微環(huán)境中缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和免疫檢查點(diǎn)蛋白，免疫中性小膠質(zhì)細(xì)胞駐留增加。H3.1K27MDMG通過免疫抑制標(biāo)記物促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞。DMG的腫瘤微環(huán)境分析顯示，與正常腦組織相比，免疫細(xì)胞的駐留顯著減少，并且缺乏免疫細(xì)胞募集所需的趨化因子（圖4）。與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及其他兒童高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，DMG組織中T細(xì)胞標(biāo)記物CD3的表達(dá)顯著降低。DMG中缺乏CD3+淋巴細(xì)胞可能是由于招募失敗所致，因?yàn)镈MG釋放的細(xì)胞因子和趨化因子比成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤少得多。與低數(shù)量的CD3+細(xì)胞一致，DMG尸檢的RNA測(cè)序和免疫組化顯示，大多數(shù)DMG幾乎沒有CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。相反，與正常組織（大腦皮層）相比，原代DMG組織樣本表達(dá)的IBA1+巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞水平增加，提示巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在免疫逃逸中的作用。當(dāng)將DMG小膠質(zhì)細(xì)胞與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí)，DMG表達(dá)的炎性因子較少，且不顯示M1或M2相關(guān)基因的富集。值得注意的是，當(dāng)共培養(yǎng)時(shí)，H3.1K27M細(xì)胞已顯示促進(jìn)免疫抑制因子（包括CD163、CD206和PD-L1）在M0巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，而這在H3.3K27MDMG中未見。總之，H3.1K27MDMG似乎表現(xiàn)出更“冷”的免疫表型，因此，有必要考慮為這些DMG患者開發(fā)免疫治療策略。與非癌性腦組織相比，DMG也沒有顯示CD163+細(xì)胞（免疫抑制的巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物）的增加。這與其他兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤形成對(duì)比，再次提示DMG具有相對(duì)“冷”的腫瘤微環(huán)境。其他免疫抑制標(biāo)記物如TIM3、LAG3和TIGIT在DMG中的作用尚未得到徹底研究。五、血腦屏障圖5.血腦屏障阻止大多數(shù)分子（>400-500Da）進(jìn)入大腦。血腦屏障（bloodbrainbarrier,BBB）將珍貴的腦組織從體循環(huán)中分離出來。血腦屏障控制分子運(yùn)輸，防止毒素進(jìn)入，維持離子穩(wěn)態(tài)，確保低蛋白質(zhì)環(huán)境，分離中樞和外周神經(jīng)遞質(zhì)池，調(diào)節(jié)免疫監(jiān)測(cè)和對(duì)最小炎癥和細(xì)胞損傷的反應(yīng)。眾所周知，與大腦皮層的相同腫瘤相比，腦干DMG顯示血腦屏障通透性降低，這突出說明了化療未能改善預(yù)后的原因。此外，血腦屏障通常允許400-500Da的分子穿過保護(hù)層，抗體（包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑）受大小限制。因此，新型給藥方式至關(guān)重要。最近，I期臨床試驗(yàn)BrainChild-01（NCT03500991）局部局部將Her2特異性CAR-T細(xì)胞輸送到復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童的腫瘤腔或腦室系統(tǒng)中，并證明了初步的可行性和耐受性。這一經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致了一項(xiàng)I期試驗(yàn)的開始，BrainChild-03（NCT04185038），將B7-H3-特異性CAR-T細(xì)胞輸送到DMG兒童的腦室系統(tǒng)中，初步結(jié)果很有希望。此外，由于診斷為DMG的患者經(jīng)常接受放療，這對(duì)血腦屏障的影響是很重要的。關(guān)于輻射如何影響血腦屏障的研究顯示了不同的結(jié)果；大多數(shù)研究表明，輻射后血腦屏障的通透性會(huì)增加。腫瘤的大小、放射線的量和同步治療的時(shí)間似乎都影響血腦屏障通透性的改變。通透性的增加很可能是由組成血腦屏障的細(xì)胞的直接損傷以及隨后炎癥和氧化應(yīng)激的增加引起的。不幸的是，這種通透性的增加并沒有使化療藥物更好地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這強(qiáng)調(diào)了需要進(jìn)一步研究以闡明輻射如何改變血腦屏障通透性及其在藥物傳遞中的意義。另一方面，放射治療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用于DMG和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均有陽性結(jié)果?？紤]到DMG患者的表觀遺傳、體細(xì)胞突變、非炎癥性微環(huán)境和腎上腺功能受損，以及血腦屏障，研究人員在制定有效的改善預(yù)后的免疫治療策略方面面臨著一場(chǎng)艱苦的戰(zhàn)斗。參考文獻(xiàn)：PerssonML,etal.NeuroOncol.2022;24(9):1408-1422.敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

摘要：歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以循醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》。該《指南》結(jié)合更新的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016WHOCNS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推薦意見）和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，涉及成人彌漫性膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪。正文歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》。該《指南》結(jié)合更新的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016WHOCNS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推薦意見）和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，涉及成人彌漫性膠質(zhì)瘤篩查、術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪?。對(duì)提高診療水平具有重要的指導(dǎo)意義。在此，筆者對(duì)該指南進(jìn)行簡(jiǎn)略的解讀和介紹。一證據(jù)來源等級(jí)及推薦力度1．證據(jù)來源等級(jí)：依據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofNeurology，AAN)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)證據(jù)來源等級(jí)由高到低分為4類：Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類。2．推薦力度由強(qiáng)到弱分為3級(jí)：（1）A級(jí)：明確有效、無效或有害（至少1項(xiàng)可信的I類證據(jù)或至少2項(xiàng)一致、可信的II類證據(jù)）；（2）B級(jí)：可能有效、無效或有害（至少1項(xiàng)可信的II類證據(jù)或壓倒性的III類證據(jù)）；（2）C級(jí)：可能有效、無效或有害（至少2項(xiàng)可信的III級(jí)證據(jù)）。二、指南細(xì)則1.流行病學(xué)與篩查膠質(zhì)瘤全球年發(fā)病率約6／10萬，男性患約為女性患者的1.6倍。膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明了，絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤為散發(fā)病例，對(duì)人群進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)篩查價(jià)值可能不大，目前也無預(yù)防膠質(zhì)瘤發(fā)生的策略（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。目前可以確定膠質(zhì)瘤的發(fā)生與一些家族性腫瘤綜合征有關(guān)（如：神經(jīng)纖維瘤病I型、結(jié)節(jié)性硬化癥、Turcot綜合征、Li-Fraumeni綜合征和Lynch綜合征等）。因此，伴有此類腫瘤綜合征的患者可以行神經(jīng)影像學(xué)篩查，伴有相關(guān)基因突變或疑似遺傳癌癥綜合癥的患者可以考慮接受遺傳咨詢，并根據(jù)需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。2.病史查體膠質(zhì)瘤患者的臨床表現(xiàn)一般包括新發(fā)癲癇、局灶性神經(jīng)功能障礙（如：偏癱，感覺障礙）、認(rèn)知功能障礙、高顱壓癥狀等。詳細(xì)詢問患者家族史和既往史可能發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤相關(guān)的家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)或罕見的外源性風(fēng)險(xiǎn)（如：射線）。全身查體可以幫助鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤，以及是否存在手術(shù)禁忌癥。制定臨床計(jì)劃需考慮患者KPS（KarnofskyPerformanceStatus）評(píng)分、神經(jīng)功能、年齡以及個(gè)體治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益等因素（Ⅳ類證據(jù)，A級(jí)推薦）。膠質(zhì)瘤影像學(xué)檢查首選MRI平掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。MRI灌注成像和氨基酸代謝PET顯像有助于判定腫瘤局部的代謝狀態(tài)，對(duì)擬定活檢的患者有一定參考價(jià)值。腦電圖檢查可以監(jiān)測(cè)腫瘤相關(guān)性癲癇，并有助于鑒別患者意識(shí)狀態(tài)變化的原因?！吨改稀愤€指出局部干預(yù)性治療（包括放療和實(shí)驗(yàn)性局部治療）后的幾個(gè)月內(nèi)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像改變的患者需考慮假性進(jìn)展的可能（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。同《膠質(zhì)瘤多學(xué)科診治(MDT)中國(guó)專家共識(shí)（2018）》相似，該《指南》仍然推薦采用多學(xué)科綜合治療模式，術(shù)前治療方案需由包括神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)放射、神經(jīng)病理、腫瘤內(nèi)科或兒童腫瘤等多學(xué)科醫(yī)師共同討論。4.腫瘤組織標(biāo)本獲取明確的組織-分子病理學(xué)診斷是膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)。通常采取顯微外科手術(shù)切除獲得組織標(biāo)本，若腫瘤不適合手術(shù)切除（如：腫瘤位置特殊或臨床狀況惡化），可行立體定向組織活檢。一些分子病理標(biāo)志物（如：IDH突變、1p/19q共缺失、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)）在腫瘤組織中同質(zhì)存在，此類分子標(biāo)志物取樣誤差風(fēng)險(xiǎn)較低；而非同質(zhì)類分子標(biāo)記物，取樣必須包括不同區(qū)域的腫瘤組織。因此，一些醫(yī)療中心更傾向于開顱活檢，以確保獲取足夠的組織標(biāo)本用于病理診斷。除非特殊情況，不考慮在組織病理診斷缺失條件下進(jìn)行姑息性臨床治療。（Ⅳ類證據(jù)，不推薦）術(shù)中可以直接對(duì)腫瘤細(xì)胞或新鮮冰凍切片進(jìn)行病理診斷；術(shù)后腫瘤組織標(biāo)本可以用石蠟包埋固定，進(jìn)行組織學(xué)染色和分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究；也可將部分腫瘤組織冷凍保存進(jìn)行DNA和RNA檢測(cè)。膠質(zhì)瘤組織-分子病理學(xué)分型應(yīng)遵循2016WHOCNS以及cIMPACT-NOW推薦意見（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變、1p/19q共缺失、組蛋白H3K27M突變、組蛋白H3.3G34R/V突變、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得聯(lián)合10號(hào)染色體缺失（+7/–10）以及CDKN2A/B純合子缺失等均是彌漫性膠質(zhì)瘤的重要分子標(biāo)記物。彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)常規(guī)進(jìn)行IDH1R132H蛋白突變以及細(xì)胞核ATRX表達(dá)免疫組化檢測(cè)（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。若IDH1R132H免疫組化結(jié)果陰性，可以對(duì)WHO2級(jí)和3級(jí)彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)膠質(zhì)瘤以及55歲以下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）IDH1132密碼子和IDH2172密碼子測(cè)序分析（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變型星形細(xì)胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q聯(lián)合缺失。IDH突變伴核ATRX缺失膠質(zhì)瘤可以診斷星形細(xì)胞瘤。IDH突變伴核ATRX表達(dá)則應(yīng)進(jìn)行1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)分析（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦），IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，根據(jù)組織學(xué)間變性特點(diǎn)又可分為WHO2級(jí)或3級(jí)。少突星形細(xì)胞瘤因缺乏特異性分子病理學(xué)特征，不再被歸類為單獨(dú)亞型。與2016WHOCNS不同，該《指南》將IDH突變型星形細(xì)胞瘤分為：①星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO2級(jí)；②星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO3級(jí)（替換了“間變型星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)”）和③星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO4級(jí)（替換了“GBM，IDH突變，WHO4級(jí)”）。IDH野生型GBM與IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）雖然組織學(xué)相似，但生物學(xué)特點(diǎn)截然不同，《指南》規(guī)定GBM不在適用IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）。另外，羅馬數(shù)字Ⅱ和Ⅲ在視覺上容易混淆，《指南》參考cIMPACT-NOW意見，推薦阿拉伯?dāng)?shù)字作為WHO分級(jí)標(biāo)識(shí)。分子表型為IDH野生型和組蛋白H3狀態(tài)星形細(xì)胞瘤，若組織病理學(xué)合并壞死和/或微血管增生則被歸類為IDH野生型GBM；若組織病理未發(fā)現(xiàn)有壞死或微血管增生，則需檢測(cè)相應(yīng)分子病理標(biāo)志物（如：7號(hào)染色體獲得及10號(hào)染色體缺失（+7/-10）、EGFR擴(kuò)增和TERT啟動(dòng)子突變），若存在上述一種分子病理學(xué)改變則歸類為IDH野生型GBM，提示不良預(yù)后（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。病灶位于中線結(jié)構(gòu)（如：丘腦、腦橋、腦干和脊髓），同時(shí)伴有組蛋白H3.3或組蛋白H3.1的第27個(gè)氨基酸由賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼岬膹浡阅z質(zhì)瘤定義為H3K27M突變型WHO4級(jí)彌漫性中線膠質(zhì)瘤。因此，彌漫性中線膠質(zhì)需檢測(cè)H3K27M突變（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。另外，IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤可以考慮檢測(cè)BRAFV600突變（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)于彌漫性膠質(zhì)瘤診斷價(jià)值不大，但MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM和其他IDH野生型膠質(zhì)瘤對(duì)烷化劑敏感，故《指南》推薦檢測(cè)GBM的MGMT甲基化狀態(tài)，尤其是年老或體弱患者，以指導(dǎo)應(yīng)用化療藥物替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）（Ⅰ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變伴CDKN2A純合缺失的彌漫性星形細(xì)胞瘤患者生存期（OverallSurvival，OS）較短，對(duì)于IDH突變型星形膠質(zhì)瘤可以考慮檢測(cè)CDKN2A/B純合缺失狀態(tài)（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。6.治療——一般建議???手術(shù)治療：外科手術(shù)的目的是在不損傷神經(jīng)功能的前提下，盡可能安全、最大程度切除腫瘤。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中MRI、超聲、電生理監(jiān)測(cè)以及5-氨基乙酰丙酸熒光引導(dǎo)等技術(shù)均可輔助手術(shù)切除。《指南》認(rèn)為腫瘤切除程度可以影響預(yù)后，手術(shù)應(yīng)盡可能的全切除腫瘤（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦），但需要注意的是，避免手術(shù)造成新的永久性神經(jīng)功能障礙可能比專注于切除范圍更重要（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。放療：有研究表明，大約90%的GBM患者腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在瘤周2cm之內(nèi)?！吨改稀方ㄗh行擴(kuò)大照射野放射治療，靶區(qū)包括影像學(xué)全腫瘤（瘤床）及瘤周1.0~2.0cm以覆蓋腫瘤浸潤(rùn)的腦組織，并依據(jù)解剖邊界修正。另外，還需增加0.3~0.5cm邊界以減少患者體位的影響。放療方案需依據(jù)腫瘤分型以及患者具體情況（如：年齡、KPS評(píng)分和殘余腫瘤體積等）而定，一般在術(shù)后3–5周開始（常規(guī)劑量：50-60Gy，1.8-2Gy/次）。放療總劑量>60Gy不能使惡性膠質(zhì)瘤患者獲益，對(duì)于年齡較大（>65-70歲）和預(yù)后較差（KPS＜70）的患者，可以考慮短期超分割放療（如：2.67Gy/次，15次分割）?；煟撼Ｓ玫幕熕幬锇―NA烷化劑（如：TMZ）和亞硝基脲類的烷化劑（如：洛莫司汀，卡莫斯汀，尼莫斯汀或福莫司?。?。貝伐單抗已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)GBM，但不能延長(zhǎng)患者OS。不推薦的治療方案：大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾患者術(shù)后放、化療及免疫治療效果。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物治療膠質(zhì)瘤（如：伊立替康聯(lián)合鉑類藥物雖然可以治療多種腫瘤，但對(duì)于膠質(zhì)瘤無效）。《指南》依據(jù)膠質(zhì)瘤不同的組織-分子病理分型也給出的具體治療方案：2.41少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO2級(jí)）腫瘤全切，或年輕（年齡<40歲）且無神經(jīng)功能癥狀（或僅伴有癲癇發(fā)作）未全切者可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/化療（Ⅲ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2.42少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO3級(jí)）腫瘤全切的年輕（年齡<40歲）且不伴神經(jīng)功能障礙，尤其是無純合CDKN2A/B缺失的患者，可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/化療（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，治療方案需參考首次治療。若一線治療方法無效，可以考慮選擇選擇貝伐單抗，但療效尚不確定。2.43星形細(xì)胞瘤（IDH突變型，WHO2級(jí)）腫瘤全切的年輕(年齡＜40-45歲)且無神經(jīng)功能癥狀（或僅伴有癲癇發(fā)作）患者可以考慮術(shù)后觀察?！吨改稀吠扑]腫瘤部分切除或活檢的患者，術(shù)后行放療/化療（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，術(shù)后烷化劑化療，未接受放療者可行放療。2.44星形細(xì)胞瘤（IDH突變型，WHO3級(jí)）術(shù)后放療/TMZ化療能明顯延長(zhǎng)OS（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤可以考慮二次手術(shù)，首次放療至少12個(gè)月后可以考慮再次放療，未接受化療者，可行TMZ化療。TMZ化療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗不能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）或OS。2.45GBM（IDH野生型，WHO4級(jí)）《指南》推薦年齡<70歲且KPS>70GBM患者術(shù)后行放療/6個(gè)周期TMZ化療（stupp方案）（Ⅰ類證據(jù)，A級(jí)推薦）。MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM患者對(duì)TMZ化療敏感，而MGMT啟動(dòng)子未甲基化者對(duì)TMZ不敏感（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。年齡≥70歲且KPS≥70患者，可以減少放療總劑量(總劑量50Gy，1.8Gy/次)；具有不利預(yù)后因素的患者（如高齡、低KPS評(píng)分）可以考慮大分割放療（如：有研究指出40Gy，15次分割與60Gy，30次分割療效相似）；不適合聯(lián)合放化療的老年患者，可依據(jù)MGMT甲基化狀態(tài)制定治療方案：MGMT啟動(dòng)子未甲基化（或甲基化狀態(tài)未知）可接受單獨(dú)大分割放療，MGMT啟動(dòng)子甲基化可接受單獨(dú)TMZ化療（5/28方案，持續(xù)12個(gè)月或直至疾病進(jìn)展）（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）；低KPS評(píng)分巨大或多發(fā)病灶患者，尤其在活檢后治療方案不統(tǒng)一情形下，可以考慮支持和姑息性治療。雖然一項(xiàng)開放標(biāo)簽III期試驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤電場(chǎng)治療（TTF）聯(lián)合TMZ化療可以延長(zhǎng)新診斷GBM患者PFS和OS，但是TTF作用機(jī)制不明確、研究數(shù)據(jù)還有爭(zhēng)議，TTF作為新診斷GBM標(biāo)準(zhǔn)治療方案的可行性和成本效益仍有很大爭(zhēng)議。復(fù)發(fā)GBM復(fù)發(fā)尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療方案選擇需參考年齡、KPS、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)、先前治療方法以及疾病進(jìn)展過程等?？梢钥紤]再次手術(shù)、放療和化療（亞硝基脲類或TMZ）。貝伐單抗是否能延長(zhǎng)復(fù)發(fā)GBM患者OS還需進(jìn)一步驗(yàn)證（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2.46H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)此類膠質(zhì)瘤位于中線區(qū)（如：腦干、丘腦和脊髓），通常MGMT啟動(dòng)子未甲基化，手術(shù)存在局限性，除放療外其它方法療效不明確，患者預(yù)后很差。2.47H3.3G34-突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)此類膠質(zhì)瘤好發(fā)于青少年，多數(shù)患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化，可以考慮放、化療。2.5隨訪治療結(jié)束后可間隔2-6個(gè)月影像學(xué)隨訪，病情穩(wěn)定或低級(jí)別膠質(zhì)瘤可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并根據(jù)臨床變化調(diào)整。必要時(shí)行心理咨詢干預(yù)和神經(jīng)康復(fù)治療。8)不推薦治療方案大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾患者術(shù)后放、化療及免疫治療效果。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物治療膠質(zhì)瘤（如：伊立替康聯(lián)合鉑類藥物雖然可以治療多種腫瘤，但對(duì)于膠質(zhì)瘤無效）。三、結(jié)語2016WHOCNS的修訂使得膠質(zhì)瘤診療常規(guī)發(fā)生了重大變化，EANO回顧大量文獻(xiàn)制定的新指南為膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了重要的參考。指南強(qiáng)調(diào)整個(gè)診療計(jì)劃中應(yīng)遵循多學(xué)科綜合治療模式，尤其要重視神經(jīng)功能康復(fù)訓(xùn)練。另外，許多罕見膠質(zhì)瘤病種還缺乏臨床數(shù)據(jù)和治療建議，指南還需在今后的臨床和基礎(chǔ)研究中不斷驗(yàn)證和完善。參考文獻(xiàn)：?（略）杜偉,等.歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)《成人彌漫性膠質(zhì)瘤診斷和治療指南(2020)》解讀[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2022,57(3):336-339.

腦干膠質(zhì)瘤是發(fā)生在橋腦、中腦和延髓的膠質(zhì)瘤的總稱。腦干膠質(zhì)瘤的發(fā)病年齡根據(jù)統(tǒng)計(jì)有兩個(gè)高峰，第一個(gè)高峰在5~10歲，第二個(gè)高峰在40~50歲，因此，可分為兒童型和成人型。腦干膠質(zhì)瘤在兒童期較為常見，兒童發(fā)病率是成人的約9~10倍。腦干膠質(zhì)瘤占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%~20%，主要包括彌漫性腦干膠質(zhì)瘤（多在腦橋）和局灶性腦干膠質(zhì)瘤（大多位于中腦和延髓）。01疾病類型腦干膠質(zhì)瘤的分類大概可以在細(xì)胞形態(tài)、惡性程度及腫瘤生長(zhǎng)方式三個(gè)維度進(jìn)行分類。按細(xì)胞形態(tài)分類根據(jù)細(xì)胞種類不同可將膠質(zhì)瘤分為星形細(xì)胞瘤（WHO?Ⅱ/Ⅲ級(jí)）、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤（WHO?Ⅱ/Ⅲ級(jí)）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO?Ⅵ級(jí)）等多種類型。按惡性程度分類世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（惡性）。高級(jí)別膠質(zhì)瘤（惡性）可以是原發(fā)性（原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）或由低級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化而來（繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。腫瘤生長(zhǎng)方式彌漫內(nèi)生型大多位于橋腦，是最典型的腦干膠質(zhì)瘤，占80%的比例，也是預(yù)后最差的類型。局灶性占腦干腫瘤的5%~10%，多位于中腦和延髓，腫瘤局限，境界清，無浸潤(rùn)及水腫。腹側(cè)外生型占腦干膠質(zhì)瘤的10%~20%，腫瘤起源于四腦室底的室管膜下膠質(zhì)組織，主體位于四腦室內(nèi)，很少侵犯腦干，癥狀發(fā)生晚。頸延髓交界型占腦干腫瘤的5%~10%，類似延髓內(nèi)或脊髓內(nèi)起源的膠質(zhì)瘤。腫瘤中心可位于延髓或頸髓內(nèi)。02典型癥狀腦干膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)，依腫瘤的大小、位置、性質(zhì)和生長(zhǎng)方式不同而表現(xiàn)各異，局灶性和腹側(cè)外生型相對(duì)進(jìn)展緩慢，起病隱匿。典型癥狀顱內(nèi)壓增高腫瘤阻塞腦脊液循環(huán)通路后可以形成幕上腦積水，癥狀的發(fā)展通常呈緩慢、進(jìn)行性加重的過程，少數(shù)有中間緩解期。典型表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和眼底視乳頭水腫和（或）視神經(jīng)萎縮等。認(rèn)知及行為改變主要表現(xiàn)為人格改變和記憶力減退，如反應(yīng)遲鈍、生活懶散、近期記憶力減退、判斷能力差，亦可有性格改變、躁狂發(fā)作、易激動(dòng)或欣快等。神經(jīng)功能障礙根據(jù)腫瘤壓迫位置的不同，患者可表現(xiàn)為不同方面的神經(jīng)功能障礙。如腫瘤壓迫小腦腦橋角，可引發(fā)耳鳴、耳聾、眩暈、面部麻木、面肌抽搐、聲音嘶啞等，部分患者還可出現(xiàn)吞咽困難的癥狀。若腫瘤造成錐體束損傷史，患者可能會(huì)出現(xiàn)偏癱、不能說話等癥狀。腦干膠質(zhì)瘤隨著病情的進(jìn)展，臨床表現(xiàn)也會(huì)進(jìn)一步發(fā)展。前中期會(huì)有精神/行為癥狀改變、頭痛(最常見)、聽力及視力下降，后期顱內(nèi)壓升高會(huì)導(dǎo)致視乳頭水腫、嘔吐、自主神經(jīng)功能改變(如心動(dòng)過緩、高血壓、呼吸異常等)，偏癱、不能說話、—側(cè)失明等嚴(yán)重癥狀。03相關(guān)檢查磁共振成像(MRI)磁共振成像(MRI)檢查是診斷腦干膠質(zhì)瘤的首選輔助檢查方法。MRI是一種無創(chuàng)的檢查方式，可以相對(duì)清晰精確地顯示腦解剖結(jié)構(gòu)特征及腦腫瘤病變形態(tài)學(xué)特征，如部位、大小、周邊水腫狀態(tài)、病變區(qū)域內(nèi)組織均勻性、占位效應(yīng)、血腦屏障破壞程度及病變?cè)斐傻钠渌喜⒄飨蟮龋陲@示腦組織解剖結(jié)構(gòu)方面比以往的任何設(shè)備都要優(yōu)越，可作為診斷腦干膠質(zhì)瘤的首選手段。CT檢查CT是除MRI之外的第二選擇。CT缺乏特異性表現(xiàn)，但在發(fā)現(xiàn)是否有腫瘤出血以及鈣化方面比磁共振要好。瘤卒中發(fā)生的出血，在CT上表現(xiàn)為高信號(hào)，提示腫瘤的惡性程度較高。腫瘤伴有鈣化的發(fā)生，提示腫瘤的病理類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的可能性大。頭顱X線平片顱骨的X線檢查在腦腫瘤的診斷中作用有限。在片上可以看到慢性顱內(nèi)壓增高情況、異常的鈣化、蝶鞍增大以及顱骨的溶骨性或成骨性改變。腦電圖檢查癲癇發(fā)作是膠質(zhì)瘤常見癥狀之一。當(dāng)患者有癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)及時(shí)做腦電圖檢查，這對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷有著重要意義。組織活檢活檢是確診腦干膠質(zhì)瘤最權(quán)威的檢查。依據(jù)組織活檢，可進(jìn)行組織病理診斷以及分子特征檢測(cè)。04鑒別診斷臨床診斷時(shí)，腦干膠質(zhì)瘤需與腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變、腦干的炎癥性病變、腦內(nèi)脫髓鞘樣病變、顱后窩腫瘤以及其他神經(jīng)上皮來源腫瘤相鑒別。腦干炎癥性病變多數(shù)有炎癥的特點(diǎn)，病程多較快。顱后窩腫瘤壓迫腦干出現(xiàn)的腦干損害癥狀，除有腦干損害癥狀外，有小腦半球損害或小腦蚓部損害癥狀，并多伴有進(jìn)行性顱內(nèi)壓增高癥狀。腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變、腦內(nèi)脫髓鞘樣病變、以及其他神經(jīng)上皮來源腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與膠質(zhì)瘤存在差異，確診時(shí)需要結(jié)合影像醫(yī)生的診斷報(bào)告，以及患者的臨床表現(xiàn),綜合評(píng)估。05治療腦干膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、神經(jīng)影像科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，采取個(gè)體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案。目前，對(duì)腦干膠質(zhì)瘤的治療以綜合治療為主，包括手術(shù)、放療、化療、基因靶向治療以及免疫治療等新療法。手術(shù)治療腦干膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)治療最為有效。手術(shù)可以直接切除腫瘤組織、降低顱內(nèi)壓，迅速有效的緩解因膠質(zhì)瘤引發(fā)的相關(guān)臨床癥狀，并可獲得足夠腫瘤標(biāo)本用以明確病理學(xué)診斷和進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，為延長(zhǎng)患者生存期以后后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造時(shí)機(jī)，但最終是否采取手術(shù)治療需結(jié)合病情的輕重、進(jìn)展速度、患者的一般情況及意愿進(jìn)行綜合考慮。膠質(zhì)瘤手術(shù)治療方式可分為腫瘤切除術(shù)和病理活檢術(shù)?；顧z的診斷準(zhǔn)確率高于影像學(xué)診斷，但是受腫瘤的異質(zhì)性和靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。放療腦干膠質(zhì)瘤放射治療現(xiàn)如今依然是主要治療手段之一，顱內(nèi)壓不高、邊界不清的腦干膠質(zhì)瘤首選放射治療，照射部位通常為腦干腫瘤局部，一股總放射量應(yīng)達(dá)50~55Gy，超過此劑量會(huì)造成放射性壞死。此外，腦干膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行放療也是非常有必要的，放療可殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生存期，有研究表明，術(shù)后早期放療能有效延長(zhǎng)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期?；熌壳盀橹?，各種化療方案均未能改善腦干膠質(zhì)瘤的的預(yù)后。對(duì)無法切除的小兒腦干腫瘤進(jìn)行放療后聯(lián)合化療，常用的藥物有環(huán)己亞硝脲、長(zhǎng)春新堿、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、羥基脲等，但療效并不肯定，故非臨床上常規(guī)應(yīng)用。干擾素可以作為輔助藥物與環(huán)己亞硝脲聯(lián)合使用，其平均生存時(shí)間稍增加。