高級別的腦膠質瘤約占中樞神經系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤的50%，目前應用的標準方案是手術切除,放療+同步替莫唑胺，接下來序貫六個周期的替莫唑胺輔助化療。那么問題來了，替莫唑胺是否只需吃6個月，就能達到目的而不再繼續(xù)吃藥了呢？帶著這個問題我們根據(jù)自己的臨床經驗和查閱文獻，給大家一些解答。據(jù)國外一些文獻報道，長周期輔助化療能夠提高病人的生存周期，但目前還缺乏大宗病例去分析及證實，但可以肯定的是:對于一般來說，對于MGMT突變的高級別膠質瘤患者，完成6周期標準的Stupp方案就，術后影像學復查良好，無明顯復發(fā)，且有良好的耐受替莫唑胺的全身狀況，推薦適當延長替莫唑胺的應用周期。但對于MGMT未突變且在6周期治療后有復發(fā)的患者，就要具體評估替莫唑胺治療的敏感性問題，研究是否該用或加用其它方案。所以要具體病例具體分析，治療高級別膠質瘤藥物不止一種，治療方案很多，具體適合那種還是需要就診質詢專業(yè)醫(yī)生，體現(xiàn)個體化治療，達到最佳治療效果。

治療前46歲女性患者。因“頭暈伴四肢乏力一月”入院。入院查體：神清，雙瞳等大等圓，頸椎活動輕度受限，四肢肌力四級，感覺障礙，病理反射弱陽性。頭頸磁共振檢查提示：頸髓內占位病變，頸髓明顯受壓伴水腫，腫瘤強化不明顯，邊界不清。治療后治療后1月在神經電生理監(jiān)測下，結合超聲吸引，切除腫瘤。術后一月復查磁共振見腫瘤全切，頸髓逐漸恢復正常體積；患者四肢活動自如，神經癥狀明顯改善。

在過去的十年中，對低級別膠質瘤(LGGs)分子發(fā)病機制的認識取得了顯著的進展，特別是那些發(fā)生在兒童時期的腫瘤。2007年發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)兒童毛細胞型星形細胞瘤是由RAS-MAPK通路編碼蛋白的基因突變引起的，這使人們對這些腫瘤有了新的認識。此外，認識到這一通路中不同類型的基因改變可能是這些LGGs的分子基礎，包括被認為是WHO2級或浸潤性病變的腫瘤，在許多情況下，對散發(fā)性LGGs的分子特征進行活組織檢查已變得更加常規(guī)和強制性。組織學未證實的推測的LGGs可發(fā)生在高達20%的NF1患兒中，其診斷和治療方法通常與散發(fā)性LGGs不同。由于這種腫瘤的自然史不穩(wěn)定且常常惰性，加上許多患者不需要抗腫瘤治療，活檢和/或手術切除比散發(fā)性腫瘤較少，這些腫瘤的分子特征不太可能被檢測。即使在那些需要治療的腫瘤中，由于這些病變相對于非NF1相關腫瘤的反應性不同，以及一些NF1相關的膠質瘤，特別是視覺通路的膠質瘤，在不治療的情況下趨于穩(wěn)定、衰老，甚至消失，治療方法也可能不同。先前的共識會議建議，大多數(shù)與NF1相關的假定LGG不需要活檢，因為大多數(shù)將是毛細胞型星形細胞瘤，治療可以主要基于臨床和放射學特征。然而，最近一項大規(guī)?；蚪M研究的發(fā)現(xiàn)對這一建議提出了質疑，該研究發(fā)現(xiàn)，患有NF1的兒童和年輕人膠質瘤的分子遺傳學比最初認識的要復雜。其中一些發(fā)現(xiàn)與其他研究人員在“具有毛細胞特征的間變性星形細胞瘤”研究中發(fā)現(xiàn)的分子改變一致，這種腫瘤類型除了在毛細胞型星形細胞瘤或散發(fā)性高級別膠質瘤(HGGs)中不常見的其他突變外，通常還包含NF1基因突變。除了NF1缺失，其他可能發(fā)生的分子異常還包括CDKN2A/B突變和ATRX。兒童，特別是患有NF1的年輕成人中轉化LGGs的概念已經獲得了更大的信任，“轉化”腫瘤顯示出更具有侵襲性的表型;一種由更復雜的突變模式驅動的表型，可能在該患者群體中發(fā)生的大多數(shù)HGGs中致病，特別是在成人中。擁有毛細胞樣特征的腫瘤發(fā)生間變越來越多的被認識，特別是在成人，與成人NF1相關腫瘤侵襲性增加相關。ATRX表達缺失與NF1相關的彌漫性LGGs和HGGs相關，是毛細胞瘤間變的一個特征。除ATRX外，CDKN2A/p16失活是NF1相關腫瘤惡性轉化過程中的重要事件。這在NF1相關的周圍神經鞘腫瘤如非典型神經纖維瘤和惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNSTs)中得到了最好的研究，這在NF1相關膠質瘤的背景下還不太成熟。組織學診斷，雖然不適用于所有的NF1相關膠質瘤，尤其是兒童；但對于兒童期潛在的轉化膠質瘤出現(xiàn)癥狀、成年后增大的患者、經驗性治療后仍有進展的腫瘤、所有首次發(fā)現(xiàn)于成年期的腫瘤、兒童期的非典型“侵襲性”腫瘤，組織學診斷是必須的。對于NF1患者的神經膠質瘤活檢標本，必須審慎評估，優(yōu)先評估經常突變的基因(如ATRX和CDKN2A/B)，而不是在散發(fā)的低級別和間變膠質瘤中更常見突變的基因。最近對大量兒童NF1-LGG樣本的全面分子分析研究證實，如前所述，大多數(shù)兒童NF1-LGG包含兩個NF1等位基因的失活改變。然而，有一小部分患者(<15%)攜帶了額外的突變基因，這在年齡較大的兒童中幾率并不增加。相比之下，患有NF1的成人膠質瘤更有可能表現(xiàn)出高級別組織學(約75%的腫瘤)，以及除了雙等位基因NF1失活之外的其他遺傳異常。本分析中，高級別而非低級別的NF1相關膠質瘤包含了ATRX、CDKN2A和TP53的功能缺失基因改變，這與之前的報告類似，表明NF1、ATRX和CDKN2A/B在IDH野生型HGG(具有毛細胞樣特征的間變性星形細胞瘤)的分子定義亞群中存在共突變。近年來，DNA甲基化圖譜已成為兒童和成人腦腫瘤分子亞型精確分類和鑒定的重要工具。癌癥基因組圖譜DNA甲基化圖譜的應用最初將NF1膠質瘤(包括低級別和高級別腫瘤)歸為LGm6IDH野生型偶發(fā)性膠質瘤簇。在此背景下，ATRX失活的重要作用被證明，在WHO3級散發(fā)性腫瘤和NF1-膠質瘤隊列中，ATRX突變預示著不良的臨床結果。ATRX、CDKN2A和TP53的基因改變表明，組織學診斷為患有NF1的青少年和年輕成人毛細胞型星形細胞瘤(或散發(fā)性腫瘤)，但按DNA甲基化譜(LGm6亞群)分類為具有毛細胞特征的間變性星形細胞瘤。這些腫瘤表現(xiàn)出更具侵略性的臨床行為。通過進一步的分析，DNA甲基化圖譜和下一代測序對NF1患者的膠質瘤的應用，特別是那些患有非視神經通路膠質瘤的患者，或發(fā)生在青少年和成人中的患者，將對最佳的臨床隨訪至關重要。除了NF1，分子診斷，或至少適當?shù)奶娲庖呓M織化學標記，用于識別伴隨的突變，對于成人中NF1相關的間變性毛細胞樣腫瘤和膠質腫瘤，以及兒童中的非典型侵襲性LGGs的完整特征都是必需的。特別是，ATRX、CDKN2A和TP53檢測應在可能進展為更有攻擊性行為的兒童LGGs的每一種情況下進行，以及所有出現(xiàn)NF1相關的成人膠質瘤;FGFR1和PIK3CA的檢測也應該考慮用于所有與NF1相關的兒童腫瘤。在兒科和青少年年齡組，NF1相關的LGG通常是一種惰性疾病。一般來說，如果NF1患兒MRI表現(xiàn)與LGG一致的兒童出現(xiàn)癥狀性進展，如功能退化(最常見的與OPG相關的視力下降)，則接受腫瘤定向治療。由于NF1患兒OPGs的發(fā)生率為15-20%，建議每年通過眼科檢查篩查至8歲(風險最高的年齡)，然后每隔一年篩查至18歲，此后OPGs的發(fā)展極為罕見。其他部位的LGG篩查不是常規(guī)檢查，而是根據(jù)病史、體檢結果或癥狀進行懷疑。目前的共識是，新診斷的NF1-LGG應同時通過影像學和眼科對視神經通路腫瘤進行監(jiān)測;然而，關于這種監(jiān)測的理想頻率的數(shù)據(jù)有限。然而，大多數(shù)兒科研究表明，腦干和大腦其他區(qū)域的病變對化療的反應類似于視覺通路病變。如前所述，成人中患有NF1的HGGs比低級別的對應腫瘤具有更強的侵襲性;然而，有一些證據(jù)表明，患有NF1和HGG的成年人可能比普通人群中的HGG有更好的結果。越來越多的經驗表明，毛細胞型星形細胞瘤和其他LGGs在成年NF1患者中的表現(xiàn)比其組織學預測的更具攻擊性。在回顧性的系列研究中，視外部位、年齡大于18歲和進行性癥狀與較短的生存期相關，獨立于低級別組織學。目前，對于NF1-LGG患兒的初始治療主要是使用卡鉑的經典化療，最常見的是卡鉑+長春新堿(CV);長春堿單藥療法也被使用。有癥狀的NF1-相關LGG可能需要手術切除;然而，對于腫瘤位于視神經通路或腦干的患者，這通常是不可行或不安全的?？紤]到這些兒童可能出現(xiàn)如繼發(fā)惡性腫瘤、神經認知能力下降和煙霧綜合癥等晚期影響的風險，放療是避免的。然而，值得注意的是，繼發(fā)腫瘤或與治療相關的惡性轉化的相對風險增強尚未得到前瞻性研究的證實?；仡櫺匝芯勘砻?，與未接受放射治療的兒童相比，接受放射治療的NF1患兒新惡性腫瘤的發(fā)病率略高。考慮到繼發(fā)惡性腫瘤的風險，烷基化化療藥物也已被避免。對于成人，沒有NF1特異性治療范式，患者一般根據(jù)組織學病理進行治療;因此，患有毛細胞型星形細胞瘤的患者通常需要進行監(jiān)測。彌漫性LGG患者可以接受放射治療，而HGG患者通常接受常規(guī)放射治療，有時還伴有替莫唑胺。然而，考慮到低級別和高級別組織的預后不確定，成人NF1放射治療的毒性和誘變不完全被記錄，以及新興的NF1腫瘤的分子診斷和治療前景，在實踐中存在巨大的差異。聲明：上述知識點為本人通過文獻閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。

患者59歲男性，2022年1月滄州中心醫(yī)院行膠質瘤手術，術后病理提示：左顳高級別膠質瘤伴廣泛壞死，傾向III-IV級。給予放療30次，替莫唑胺5個療程治療。2022年8月開始無誘因出現(xiàn)左眼脹痛，9月11日滄州市中心醫(yī)院復查提示：左顳膠質瘤術后改變，術區(qū)異常強化較（2022.7.10）增大，考慮腫瘤復發(fā)進展。9月19日就診于天壇醫(yī)院頭顱核磁提示：左側額頂部術后改變，左側顳葉異常信號灶：膠質母細胞瘤可能性大，大腦實質內多發(fā)腦白質缺血性病變。為進一步治療來我科。入院后根據(jù)患者影像學檢查及病史，考慮膠質瘤術后復發(fā)，可見病變周圍水腫明顯，為避免病情進展腦疝形成，建議手術切除病變治療。完善術前準備行左側翼點入路左顳占位性病變切除術。手術順利，術后恢復好。

兒童的腦腫瘤，多位于后顱窩或中線部位，以髓母細胞瘤，小腦星形細胞瘤，室管膜瘤，松果體區(qū)腫瘤，鞍區(qū)顱咽管瘤等多見，但兒童膠母少見。這是一例10歲兒童，右側額葉巨大占位，侵入腦室。經過手術，腫瘤全切，肢體運動，語言恢復良好。術后病理：GBM,后期放化療。

摘要：神經纖維瘤病1型(NF1)是一種常染色體顯性疾病，與多種臨床表型相關。NF1是由NF1基因的突變引起的，該基因編碼神經纖維蛋白，一種通過RAS-RAF信號通路參與MAPK和mTOR通路調節(jié)的大蛋白。介紹1.NF1唯一已經確定的基因型-表型相關性是，NF1微缺失的患者具有更嚴重的表型，神經纖維瘤和MPNST的發(fā)病率更高，平均智商較低，面部特征明顯。NF1家族間和家族內存在巨大變異的其他解釋可能是環(huán)境因素或修飾基因的影響，如錯配修復基因。這些基因突變的細胞系顯示出NF1基因體細胞突變數(shù)量的增加，這可能導致攜帶這些突變的患者的癥狀負荷增加。NF1基因編碼神經纖維蛋白，一種含有2818個氨基酸的細胞質蛋白質。神經纖維蛋白在中樞神經系統(tǒng)的神經元和星形膠質細胞等不同細胞中廣泛表達，人們認為它參與了皮層的發(fā)育和星形膠質細胞的生長。神經纖維蛋白通過影響信號通路參與不同的細胞過程。首先，神經纖維蛋白促進ATP向c-AMP的轉化，在c-AMP中，NF1基因活性的缺失降低了c-AMP的水平。在果蠅模型中，神經纖維蛋白通過這一途徑與學習、壽命和壓力抵抗呈正相關。此外，神經纖維蛋白作為一種gtp酶激活蛋白(GAP)的功能，作為RAS的負調節(jié)因子，增加了gtp結合RAS向其gdp結合形式的轉換。神經纖維蛋白缺失增加RAS活性，并誘導下游MEK-ERK(MAPK，絲裂原活化蛋白激酶)通路以及PI3K/Akt-mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)通路的活性。通過這些信號通路，神經纖維蛋白作為細胞生長和增殖的負調控因子。2.?NF1和惡性腫瘤NF1與惡性腫瘤風險增加有關，包括神經系統(tǒng)和非神經系統(tǒng)相關。非神經系統(tǒng)腫瘤包括胃腸間質腫瘤、十二指腸類癌和嗜鉻細胞瘤以及乳腺癌和橫紋肌肉瘤。神經系統(tǒng)惡性腫瘤均位于中樞神經系統(tǒng)和外周神經系統(tǒng)。周圍神經系統(tǒng)的惡性腫瘤包括MPNST，最常見的是叢狀神經纖維瘤，更罕見的是神經母細胞瘤。NF1患者一生中發(fā)生MPNSTs的風險為8-13%，這些腫瘤通常發(fā)生在成年期。NF1中最常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤是低級別神經膠質瘤，其中視神經膠質瘤是一種典型的病變。高級別膠質瘤在NF1中比正常人也更常見，但幾乎只在成人中觀察到，而低級別膠質瘤在兒科人群中更常見。在大多數(shù)NF1相關的惡性腫瘤中，包括星形細胞瘤、MPNSTs和神經母細胞瘤，在受影響的細胞中發(fā)現(xiàn)NF1基因功能雙等位基因失活。人們認為，仍有功能的NF1等位基因的體細胞失活是腫瘤形成所必需的。這種“第二次打擊”會導致受影響細胞中神經纖維蛋白的缺失，削弱其正常功能，包括控制細胞生長和增殖的功能。由于NF1基因作為腫瘤抑制因子的作用，在不同的非NF1相關腫瘤中也經常發(fā)現(xiàn)NF1基因的體細胞突變就不足為奇了。在侵襲性nf1相關腫瘤中，如MPNSTs和高級別膠質瘤中，還發(fā)現(xiàn)了額外的突變，如TP53和CDKN2A突變。這些突變可能對相對良性的神經纖維瘤和星形細胞瘤的惡性轉化很重要，這是由小鼠NF1和Tp53突變發(fā)展成高級別膠質瘤的模型支持的。CDKN2A(p16)和p53通過抑制細胞周期進程來調控細胞周期。它們的激活部分由Ras通過Ink4/ARF位點調控，該位點編碼p16INK4A和p19ARF。p16INK4A調節(jié)視網膜母細胞瘤(RB)蛋白，而p19ARF通過減少對Mdm2的抑制來激活p53。3.?NF1和低級別膠質瘤3.1表型低級別神經膠質瘤是兒科人群中最常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，包括患有和不患有NF1的兒童。雖然這些低級別膠質瘤在全切除后預后良好，但它們可能與顯著的并發(fā)癥發(fā)病率和偶爾的死亡率相關。例如，患有視神經膠質瘤的兒童可能會喪失視力，并表現(xiàn)出間腦綜合征和性早熟等內分泌異常。手術并不是治療nf1相關視神經膠質瘤的首選，因為腫瘤位置難以接近，行為相對良性，以及切除這些腫瘤所帶來的神經損傷。因此，需要其他治療形式，如化療或在特殊情況下，放療。然而，后者是不太可取的，因為放療與NF1獲得Moya-Moya（煙霧?。┫嚓P。由于腫瘤的位置和治療干預，患有低級別神經膠質瘤的兒童發(fā)生認知和行為障礙的風險較高。這種副作用對于已經容易出現(xiàn)認知障礙的NF1患者是相當不可取的。一般來說，低級別膠質瘤由WHOI級和II級腦腫瘤構成。最常見的亞型是WHOI級毛細胞型星形細胞瘤(PAs)和II級毛黏液樣星形細胞瘤和彌漫性星形細胞瘤。PAs（pilocyticastrocytomas）的組織學特征是細胞漿中GFAP染色和羅森塔爾纖維的存在，但表現(xiàn)出很大的組織學變動性，有時使確定特征變得困難。毛細胞粘液型星形細胞瘤（pilomyxoid）表現(xiàn)出與PAs相似的組織學特征，在2007年WHO腫瘤分類中被認為是PAs的II級變異。毛粘樣星形細胞瘤的組織學分類是困難的，特別是在腫瘤顯示毛粘樣星形細胞瘤和毛細胞樣星形細胞瘤的特征。雖然PAs常在NF1患者中發(fā)現(xiàn)，并且通常遵循一個惰性的病程，但在NF1中很少觀察到毛黏液星形細胞瘤。毛粘性星形細胞瘤和彌漫性星形細胞瘤被歸類為II級腫瘤，表現(xiàn)出比PA更強的侵襲性，但仍然是一組進展相對緩慢的腫瘤。彌漫性星形細胞瘤的特點是彌漫性浸潤和細胞異型性，但沒有發(fā)育不全或有絲分裂活性。PA在兒童中最常見，主要見于5歲至9歲的兒童。相比之下，彌漫性星形細胞瘤在成人中更常見，20歲以下只有12%。表1總結了兒童低級別膠質瘤亞型的不同特征。我們將對不同解剖部位的NF1和非NF1相關的低級別膠質瘤進行比較。因為PAs是兒科人群中最常見的低級別膠質瘤亞型，所以我們將重點關注這一組織學亞型(參見表2)。3.2位置PAs一般發(fā)生在中樞神經系統(tǒng)中毛樣細胞常存在的部位:沿腦室、導水管和中央管以及視神經、交叉和視束。在兒科人群中，小腦是最常見的部位。然而，在NF1突變的背景下，PAs最常位于視神經通路或腦干。下面將對NF1和非NF1相關的低級別膠質瘤的臨床細節(jié)進行比較，并在幕上和幕下進行細分。3.2.1幕上低級別膠質瘤幕上低級別膠質瘤包括一組腫瘤，包括大腦腦葉和基底神經節(jié)的腫瘤，這些腫瘤在NF1中很少觀察到。然而,視覺通路膠質瘤更為常見，無論是在NF1還是散在病例中。NF1相關的低級別神經膠質瘤最常見于視神經通路，在NF1患者中視神經通路膠質瘤(OPGs)的患病率為15-25%。如果獲得組織，大多數(shù)這些腫瘤被歸類為PA。其癥狀可能包括眼科異常，如斜視、視野缺損、視力下降、瞳孔功能異常、顏色功能減退、視神經萎縮或突出，以及間腦綜合征和性早熟，特別是在視交叉腫瘤中。相當大比例的患者似乎仍無癥狀;這可能部分原因是由于缺乏足夠的測試模式，年幼兒童視力損害的報告不完整。與非NF1相關的OPG相比，NF1相關的OPG可能出現(xiàn)的年齡稍早，83例視神經膠質瘤中位年齡為4.6歲Vs4.8歲，但在不同研究中，這種差異并不顯著。在NF1相關的OPG中，女性可能略有優(yōu)勢，但這在不同的研究中并不一致。與NF1無關的OPG呈平等的性別分布。最近有研究表明，患有NF1相關OPG的女性患者更容易出現(xiàn)癥狀，需要治療的可能性是男性的三倍。NF1患者中OPG多灶性分布、視神經受累及雙側膠質瘤，而散發(fā)性OPG多表現(xiàn)為視交叉、視外生長及囊性形態(tài)。OPG的經典道奇分期系統(tǒng)根據(jù)解剖學對腫瘤進行分類，包括受累視神經、視交叉和下丘腦及其相關結構?；贛R圖像序列，改進的道奇分類已經發(fā)展，允許更詳細的描述視神經通路區(qū)域腫瘤涉及的多個解剖位置。在NF1陽性的腫瘤中，這種方法揭示了一種不對稱侵襲視交叉的傾向，而NF1陰性的腫瘤傾向于定位于視交叉的中心位置。改良道奇分類在區(qū)分中央性和不對稱性OPG對治療前后的視覺結果有很大的價值。與此相一致的是，與視神經通路區(qū)域的其他解剖位置相比，視交叉后定位的NF1陽性OPG與較差的視覺結果相關。最近有多學科的共識提出，通過增加手術和臨床因素來修訂改進的道奇OPG分類系統(tǒng)，以幫助標準化的外科手術評估視神經通路區(qū)域的腫瘤。OPG的進展速率通常很慢，特別是在NF1的患者中。在83例OPG中，散發(fā)性OPG(40%)在治療后的影像學進展率更高，而NF1相關OPG未經治療的影像學進展率為28%。自行退化被描述為NF1相關OPG的典型特征，但可能發(fā)生在NF1-和散發(fā)性OPG中。由于緩慢的進展率，總體生存率一般較好。在非常年幼的兒童(<1歲)中，散發(fā)性OPG與較差的總生存率相關，這與腫瘤的位置和間腦綜合征的發(fā)生有關。雖然生存率很高，但OPG最重要的問題是視覺功能的喪失。患NF1相關OPG的兒童在任何年齡都有視力喪失，中位年齡在3-5歲之間。在較年幼的兒童中，由于在評估視力喪失方面的困難，視力喪失的比率可能被低估。雖然OPG患者開始治療的主要原因是視覺功能的喪失，但治療對視覺功能的影響在不同的非隨機試驗中顯示是可變的。在115名患有NF1相關OPG的兒童中，化療后視力改善(32%)、穩(wěn)定(40%)或惡化(28%)。有趣的是，影像學和視覺結果之間的相關性很差。此外，腫瘤的位置和治療后的結果之間的相關性被發(fā)現(xiàn)，腫瘤涉及視束或視輻射時與更糟糕的視覺結果和增加的死亡率相關。因此，對于表現(xiàn)出影像學進展而無明顯視力喪失風險的視交叉前腫瘤，建議采用“等待和觀察”方法，而對于視交叉后腫瘤，則建議采用更激進的治療方法，這可能造成更高的視力喪失風險。這些研究共同說明了常規(guī)放射檢查的重要性，但可能更重要的是NF1相關OPG的眼科隨訪。眼科篩查應以視力為重點，包括以視覺終點為具體定量測量方法(“Teller敏視卡”和“Snellen”或“HOTV”)和視盤蒼白度評估。3.2.2幕下低級別神經膠質瘤幕下低級別膠質瘤主要分為PA，病變范圍包括小腦、腦干和脊髓。脊髓PAs是罕見的腫瘤，包括NF1和非NF1患者，而腦干低級別膠質瘤更常見。小腦是非NF1相關PA最常見的部位，但對于NF1相關腫瘤來說卻是罕見的部位。3.2.2.1小腦后顱窩腫瘤可能只占NF1中中樞神經系統(tǒng)腫瘤的4%。在西班牙對600名NF1患者進行了39年的跟蹤研究中，只有4名患者發(fā)展為累及后顱窩的I級星形細胞瘤，而其中只有1名患者最初起源于小腦。與視神經膠質瘤相比，NF1小腦病變的自然病程較差，因此積極切除是治療的首選。雖然在NF1中罕見，但小腦是散發(fā)性毛細胞星形細胞瘤最常見的部位。3.2.2.2腦干在104例NF1合并中樞神經系統(tǒng)腫瘤患者的隊列中，腦干是腦腫瘤的第二常見部位，分別占所有患者的17%和視神經外腫瘤患者的49%。在這個隊列中，視外腫瘤與預后較差相關。然而，在NF1中，與視神經通路膠質瘤一樣，腦干病變通常無癥狀，與非NF1相關的腦干膠質瘤相比，僅表現(xiàn)出較低的臨床進展頻率，預后較好。由于他們相對惰性的行為和侵入性活檢或切除的高風險，這些操作很少進行，因此很少作出組織學診斷。一個mayo診所對48例切除的兒童低級別腦干膠質瘤的回顧性研究表明，這些腫瘤大多數(shù)是星形細胞瘤，主要是毛細胞星形細胞瘤，但本文未提及兒童的NF1狀態(tài)。3.2.3幕上和幕下病灶的比較來自不同大腦區(qū)域的PAs，無論是與NF1相關的還是與NF1無關的，在組織學上大多相似。然而，出現(xiàn)年齡、無進展生存期和總生存期取決于PA的位置，這主要是由于腫瘤的可切除性。此外，還發(fā)現(xiàn)了與PA位置相關的不同基因表達譜，如幕上PAs和幕下PAs。在這些不同的基因表達譜中，與幕下腫瘤相比，幕上腫瘤中唯一持續(xù)表達增加的基因是LHX2。在斑馬魚的前腦中，該基因通過SIX3參與細胞增殖。LHX2被認為是胚胎發(fā)育的重要調控因子。在神經源性時期，它作為胚胎性星形膠質細胞發(fā)生的抑制因子，并參與維持視神經泡中的視神經特性。然而，它在人腦腫瘤中的作用仍然難以捉摸，LHX2在幕上腫瘤中的表達似乎與患者的NF1狀態(tài)無關。在幕下腫瘤和幕上腫瘤之間觀察到的基因表達譜的差異表明了腫瘤發(fā)生和腫瘤位置之間的關系。最近,一個整體國際基因組聯(lián)盟pedbrain腫瘤項目進行的基因組測序研究強調了這一聲明，揭示了PA中發(fā)現(xiàn)的不同突變可能是腦區(qū)域特異性的，下文將進一步討論。3.3腫瘤形成雖然NF1相關PA在組織學上與散發(fā)性PA相似，但這些腫瘤的致癌分子機制是不同的，這轉化為不同的腫瘤定位模式和臨床行為。在過去的幾年中，對散發(fā)性和nf1相關PAs腫瘤發(fā)生機制的深入了解有助于理解這些差異。3.3.1NF1相關的毛細胞星形細胞瘤與其他NF1相關的惡性腫瘤一樣，NF1相關的PAs中存在NF1基因表達和神經纖維蛋白表達的缺失。這表明了二次打擊機制，在這種機制中，仍然發(fā)揮作用的NF1等位基因的體細胞失活是腫瘤形成所必需的。不同的機制，包括移碼突變、雜合性缺失和甲基化，被認為是導致人類PAs中NF1基因體細胞失活的原因。這種二次打擊機制的進一步證據(jù)來自于NF1的小鼠模型。首先，NF1雜合子小鼠顯示大腦中星形膠質細胞生長增加，這是由于神經纖維蛋白的作用。然而，這些小鼠沒有發(fā)生星形細胞瘤。第二，對星形膠質細胞進行NF1條件敲除的轉基因小鼠也表現(xiàn)出獨立于敲除時間的星形細胞數(shù)量，但沒有星形細胞瘤的形成。因此，星形細胞中神經纖維蛋白功能的喪失并不足以形成星形細胞瘤。第三，在NF1雜合子小鼠中進行了星形細胞特異性敲除NF1。所有這些小鼠都出現(xiàn)了類似于人類視神經膠質瘤的病變。這些實驗不僅強調了NF1在視神經膠質瘤形成中的完全失活的重要性，而且還顯示了一個合適的腫瘤環(huán)境對膠質瘤形成的重要性。這為NF1的腫瘤發(fā)生提供了一個模型，但它不能解釋NF1相關星形細胞瘤沿視神經通路、小腦或腦干的定位。在NF1相關PAs的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了這種定位模式的一個可能解釋，這是NF1基因失活的大腦區(qū)域特異性效應。這體現(xiàn)在NF1失活后，小腦、腦干和視神經通路星形膠質細胞增殖增加，而皮質星形膠質細胞不增加;NF1失活后，腦干神經干細胞增殖增加，而皮質神經干細胞不增加。在第三腦室下區(qū)神經干細胞中NF1失活后形成的視神經通路膠質瘤進一步支持了這種腦區(qū)域特異性效應胚胎發(fā)生，但不是側腦室。NF1失活的影響不僅是腦區(qū)域和細胞特異性的，而且可能還受適當時間的影響，這為兒童幾乎唯一的PAs表現(xiàn)提供了一個可能的解釋。這是通過前面描述的NF1小鼠模型中opg中祖細胞的特征以及在成年星形膠質細胞中進行NF1敲除時未見膠質瘤形成這一事實來證明的。雖然這些小鼠模型極大地增加了對膠質瘤發(fā)生的理解，并為NF1中膠質瘤的腦區(qū)域和時間特異性的發(fā)生提供了一些答案，但哪些患有NF1的兒童更容易形成視神經膠質瘤仍是一個問題。對80例NF1合并OPG患者的NF1突變進行分子分析，發(fā)現(xiàn)OPG患者NF1基因5’端聚集突變，作為可能的基因型表型聯(lián)系。一個最近出現(xiàn)的腫瘤形成因素是Microrna的作用。這些是小的非編碼RNA顆粒，通過結RNA鏈來抑制轉錄，可以同時作為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們在兒童PAs中表現(xiàn)出普遍的改變，并被認為與NF1中MPNST的發(fā)生有關。它們在NF1相關PAs中的作用尚不清楚，但這些研究表明它們可能參與了腫瘤的形成和易感性。另一個膠質瘤形成易感性的重要因素可能是遺傳背景，如小鼠模型所示。在這個模型中，NF1和Tp53突變的小鼠只在特定的遺傳背景(B6)下發(fā)生了膠質母細胞瘤，而在129背景下發(fā)生這些突變的小鼠對腫瘤形成具有高度的抵抗力。關于大約20%的兒童容易形成膠質瘤的進一步解釋仍有待發(fā)現(xiàn)。3.3.2與散發(fā)性PA比較雖然PA的形成需要NF1丟失，但散在PA中沒有發(fā)現(xiàn)NF1丟失，這表明了腫瘤形成背后的另一個驅動機制。相比之下，大多數(shù)非nf1相關的PA顯示BRAF的激活，這是由于在7q34位點重復，BRAF與KIAA1549融合引起的。這種BRAF改變在膠質母細胞瘤或室管膜瘤中沒有發(fā)現(xiàn)，表明它對PA是特異性的。散發(fā)性PAs的其他基因改變包括BRAFins598T和BRAFV600E突變，后者在人類黑色素瘤中常見，以及SRGAP3和RAF1之間的融合。p53突變只在兒科PA中偶爾發(fā)現(xiàn)。一項研究報道了35%的頻率，但這個數(shù)字尚未在進一步的研究中得到證實。最近發(fā)表的96個PAs的全基因組測序研究發(fā)現(xiàn)96個PAs中的76個存在BRAF融合。與之前的發(fā)現(xiàn)一致，KIAA1549:BRAF融合是最常見的變化。此外，在FGFR1的激酶結構域和磷酸酶基因PTPN11中發(fā)現(xiàn)了新的突變，并描述了兩種新的ntrk2融合。有趣的是，所有這些新突變都是在非小腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)的，這可能表明了突變和腫瘤形成的大腦區(qū)域之間的聯(lián)系。本研究結果如圖2所示。在體外，經KIAA1549:BRAF融合轉導的小腦神經干細胞顯示細胞生長增加。在小鼠小腦中注射這些小腦神經干細胞后，這些小鼠在6個月后出現(xiàn)膠質瘤樣病變。由于這種效應在皮層神經干細胞和星形膠質細胞中均未見，這與大腦區(qū)域和細胞對KIAA1549:BRAF融合的特異性反應相一致，與NF1中所見的相似。3.4信號通路雖然在nf1相關和散發(fā)性PAs中，Ras/Raf信號通路活性增加的機制不同，但激活該通路的結果相似，這可能解釋了這些腫瘤的共同組織學特性。由于散發(fā)性和nf1相關PAs均顯示mTOR通路和MAPK通路的激活，這些通路為分子治療提供了可能的靶點，我們將重點關注這些通路。3.4.1MAPK通路MAPK信號通路在大多數(shù)PAs中被激活，如果不是所有PAs都有不同的機制負責其激活。在NF1相關的PAs中，由于神經纖維蛋白缺失導致RAS不受抑制的磷酸化，MAPK通路通過RAS信號通路的增加而被激活。雖然在NF1相關的PA中MAPK激活的下游作用還不完全清楚，但抑制這一通路可能是治療的一個潛在靶點。在體外和nf1相關的MPNSTs和神經纖維瘤的小鼠模型中顯示了抑制MAPK的功效。此外，MAPK抑制可以有效地挽救雙等位基因滅活NF1神經干細胞的小鼠的腦異常，使MAPK水平正常化。在散發(fā)性PA中，不同的基因改變負責MAPK激活，包括BRAF融合和FGFR1突變。這些基因改變的細胞系，體外實驗顯示MAPK抑制后細胞增殖減少。MAPK的普遍激活導致了針對這一通路的兒科PA的臨床試驗。3.4.2mTOR通路mTOR通路是影響細胞生存、生長和增殖的關鍵通路。與mapk通路同源，它已被證明是腫瘤發(fā)生的一個強有力的驅動因素。在人類中，mTOR通路在nf1相關的PAs中過度激活，這可以通過磷酸化S6水平的增加來證明。在NF1OPG小鼠模型中也可以看到這種mTOR的過度激活，與對照組小鼠的視交叉組織相比，基因工程NF+/?小鼠OPG組織中S6水平更高。mTOR在NF1相關PAs中激活的確切機制仍有待揭示，但一些證據(jù)來自于NF1OPG的小鼠模型。在這個小鼠模型中，雷帕霉素對mTOR的抑制在劑量依賴性物質中能夠有效地減少腫瘤細胞的增殖。雷帕霉素通過血腦屏障，隨著劑量的增加，腦水平呈指數(shù)級增加，可能表明血腦屏障蛋白具有閾值功能。有趣的是，由于抑制S6-或AKT-磷酸化需要較低濃度的雷帕霉素，而不是最大的生長抑制，雷帕霉素的生長抑制作用似乎不能完全反映在S6-或akt-磷酸化上。通過體外研究進一步闡明mTOR調控星形膠質細胞增殖的機制。結果表明，神經纖維蛋白調節(jié)mTOR和控制細胞生長的機制是AKT依賴而tsc不依賴的。攜帶KIAA1549:BRAF融合的非nf1相關星形細胞瘤也顯示mTOR激活增加。在攜帶融合的小腦神經干細胞系中，mtor通路的激活被證明是通過mek依賴的TSC2失活。雖然在NF1和非NF1相關的PAs中mTOR的激活有不同的機制，但該通路的共同激活和臨床前結果導致了在兒科PA中使用不同mTOR抑制劑的臨床試驗，其結果尚在等待中。3.5腫瘤微環(huán)境在星形膠質細胞中，NF1基因的失活僅在NF+/?雜合子小鼠環(huán)境中對膠質瘤的發(fā)生是足夠的，并顯示出腦區(qū)域和細胞特異性的效應。這就產生了這樣一種想法，即NF1基因的失活只能在適當?shù)哪[瘤微環(huán)境中對膠質瘤的發(fā)生起到作用，或者NF1基因的丟失只能在特定的環(huán)境中發(fā)生。與這些理論相對應的是，在NF1中，PAs中有相對較高的基質細胞比例。不同的研究集中于NF+/?基質細胞在促進腫瘤形成中的作用，例如通過檢查cAMP信號傳遞的基質細胞。趨化因子CXCL12結合其受體CXCR4后，作為cAMP水平的抑制因子，在幼兒的視覺通路中高表達。與人類的情況類似，CXCL12-在年輕小鼠的視覺通路中表達量高，cAMP水平在皮質中高，但在光學通路中不高。在體外，cxcl12表達的增加會抑制c-AMP信號，并導致NF1基因敲除星形膠質細胞的存活率增加。間質cAMP表達的減少促進了NF1雜合子小鼠膠質瘤的發(fā)生。神經膠質瘤，類似于小鼠opg，在這些小鼠的皮質形成后，camp表達的抑制。神經膠質瘤的生長通過增加cAMP水平逆轉這一作用而被抑制。這些發(fā)現(xiàn)共同強調了腫瘤微環(huán)境旁分泌信號的作用，特別是cAMP在NF1opg中的作用。此外，它們有助于解釋NF1中膠質瘤發(fā)生的空間模式。其他的基質影響可能來自c-Jun-Nh2-kinase(JNK)信號轉導，透明質酸酶的產生和趨化因子受體CX3CR1的表達。從雜合子NF+/?小鼠中培養(yǎng)的小膠質細胞顯示jnk信號通路增加，而抑制這種信號通路與體內外增殖減少相關。透明質酸酶是由NF1雜合子小膠質細胞產生的旁分泌因子，通過mapk信號通路增加星形膠質細胞增殖。其抑制與NF1敲除星形膠質細胞的生長下降有關。趨化因子受體CX3CR1參與中樞神經系統(tǒng)的信號傳遞，并在NF1OPG小膠質細胞中高表達。該受體表達的減少與NF1雜合子小鼠遲發(fā)性視神經膠質瘤的形成有關?？傊?，腫瘤微環(huán)境在NF1膠質瘤的生長中似乎起著重要的作用。然而，微環(huán)境調控腫瘤生長的機制還有待進一步闡明。更好地了解這一機制可能會讓位于針對腫瘤和微環(huán)境的智能治療的發(fā)展。在非nf1相關的PAs中，腫瘤微環(huán)境在腫瘤形成中的作用仍有待揭示。在小鼠模型中，KIAA1549:BRAF融合的大腦區(qū)域特異性效應表明，腫瘤-環(huán)境影響也可能在這些腫瘤中發(fā)揮作用。3.6血管生成血管生成在高級別膠質瘤的腫瘤生長中起著至關重要的作用，這導致了抗血管生成治療的臨床前和臨床試驗。與高級別神經膠質瘤一樣，PA具有高度血管性，這表明靶向血管化或血管生成可能也是PA的一種治療選擇。兒童PA與成人膠質母細胞瘤血管系統(tǒng)的比較發(fā)現(xiàn)，PA血管較少，但血管較成人膠質母細胞瘤寬。血管數(shù)量越少，VEGF-a表達越高，可能提示VEGF作為治療的靶點。整個PA組的血管成熟度(即angpt1和angpt2之間的平衡)更高。有趣的是，小腦PA血管成熟度較低，甚至與膠質母細胞瘤相當，但血管最寬。研究表明，微血管密度的增加與膠質瘤中較短的存活時間有關。在一項對41名未完全切除視神經通路和下丘腦腫瘤的兒童進行的研究中，對于低級別膠質瘤，較高的微血管密度與較低的無進展生存率相關。nf1相關的和散發(fā)性opg的結果相似，表明這種血管形成模式在nf1相關的PAs中保留。然而，這些結果可能因選擇一組符合手術條件的NF1相關opg而有偏差。NF1小鼠模型中opg的高血管模式和內皮增生與NF1相關膠質瘤的血管模式相一致。在NF1相關腫瘤中增加血管的機制還不完全清楚，但可能與NF1基因丟失或下游不同途徑的激活有關。NF1與血管病理有關，可能涉及所有血管。雖然這種血管病變的確切機制尚不清楚，但神經纖維蛋白在血管中廣泛表達，提示NF1信號通路可能在NF1血管病變中發(fā)揮作用。NF1信號可能在周細胞和內皮細胞增殖中起作用，最近對雪旺細胞系的研究表明，NF1丟失后mTOR和vegf的激活可能參與了血管形成。關于血管生成抑制劑在兒童低級別膠質瘤中的臨床應用，目前僅有有限的信息，但對兒童和成人高級別膠質瘤的研究顯示了不同的結果。PA在NF1和非NF1相關腫瘤中的抗血管生成治療效果仍有待確定。4.??治療在不同的研究中，低級別神經膠質瘤，尤其是PAs，在治療后的生存率非常好，5年和10年的存活率超過90%。目前兒童低級別膠質瘤的治療方案包括手術、放療和化療或這些方式的組合，以及特定腫瘤的BRAF抑制劑。如果腫瘤可以切除而沒有嚴重的不良損害，這通常是主要的治療方法，因為完全切除與更好的整體和無進展生存率相關。在一項大型研究中發(fā)現(xiàn)，完全切除與次全切除的10年總生存率分別為99%vs.94%，第二項研究的數(shù)據(jù)與之相當。對于視神經通路腫瘤，多學科一致認為，切除通常不是首選治療方法，因為腫瘤的侵襲性較低，尤其是在NF1的情況下，而且腫瘤的位置阻礙了全切除。應該采取多學科會診的方法來決定治療的時間和形式，考慮到視覺功能和腫瘤進展。在治療開始前和治療開始后，定期的影像學和眼科隨訪是必要的?；煬F(xiàn)在被認為是低級別膠質瘤的首選輔助治療，有不同的方案，包括聯(lián)合卡鉑和長春新堿對控制進展疾病有效，不考慮nf1狀態(tài)。此外，作為NF1患者的主要治療方案，該治療方案已顯示可達到73%的無進展生存率。如前所述，位于視神經通路的NF1低級別神經膠質瘤的一個主要問題是視覺結果。在不同的研究中，治療對視覺結果的影響是不同的。一項分析NF1患者化療后視力結果的研究顯示，在大多數(shù)情況下，化療后視力穩(wěn)定或改善，而28%的兒童在治療后仍出現(xiàn)視力下降。視束或視輻射的腫瘤與較差的視覺結果有關。在最近的一項研究中，視力穩(wěn)定也是opg治療后最常見的結果，低齡和視交叉/下丘腦腫瘤與較差的視力結果相關。此外，由于尚不清楚的原因，女性似乎與需要治療的較高風險有關。一項對卡鉑、長春新堿與硫鳥嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和長春新堿聯(lián)合治療274名兒童的試驗顯示，這些治療方案之間沒有顯著差異，表明這可能是一種取決于毒性的替代方案。其他用于低級別膠質瘤的化療藥物包括替莫唑胺、長春堿和依托泊苷，其中順鉑和依托泊苷聯(lián)合使用可能有效地穩(wěn)定疾病。然而，SIOPLGG2004研究的未發(fā)表結果，一個國際隊列研究比較標準治療(卡鉑和長春新堿)與卡鉑/長春新堿和依托泊苷誘導治療顯示后者沒有優(yōu)勢。放射治療，由于其副作用，不被認為是兒童低級別膠質瘤的一線治療，特別是年幼的兒童。然而，它可以是低級別神經膠質瘤的一種有效的治療形式，無論患者是否有NF1。在一項HITLGG1996隊列的亞組分析中，立體定向近距離放射治療和外分級放射治療都顯示在控制較大兒童腫瘤進展方面是有效的。本研究沒有報道長期功能結果，而長期副作用可能在放療后更常見，特別是在年幼的兒童。在NF1患者中，放療與繼發(fā)性腦腫瘤和血管病變的發(fā)生相關。質子束治療可能提供一種替代傳統(tǒng)放療，輻射更好地靶向腫瘤部位。一項研究對27名患有低級別神經膠質瘤的兒童進行質子治療，顯示出了良好的結果，特別是在中央局限性腫瘤中具有很高的療效。短期副作用是有限的小系列，但包括NF1患者煙霧病的形成。對長期副作用和療效的進一步研究正在進行中。綜上所述，目前的治療方案在總生存期和無進展生存期方面的結果一般都很好，尤其是在能夠達到全切除的情況下。然而，特別是在小于1歲的兒童和幕上中線腫瘤中，需要更高的無進展生存率。針對上述途徑的精準醫(yī)療可能為當前的治療方案提供一個有價值的替代方案。在非NF1相關的PAs中，BRAF變化的存在導致了一項實驗，vemurafenib，一種黑色素瘤細胞中BRAFv600e的有效抑制劑，在攜帶穩(wěn)定BRAF:KIAA1549融合的細胞系上進行了試驗。這些細胞系中MAPK和mTOR的反常激活表明，一線抗braf治療并不有效。然而，二級braf抑制劑，如PLXPB-3在這些細胞系中抑制mtor和細胞增殖更有效。一項針對BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit的抑制劑索拉非尼(sorafenib)的一期II期臨床試驗由于腫瘤生長的意外加速而終止，這并不依賴于NF1狀態(tài)。雖然BRAF抑制可能只在散發(fā)性PAs中有效，但RAS激活是nf1相關和一些散發(fā)性PAs的特征，這表明RAS抑制可能在PA中起作用。法氏針轉移酶抑制劑通過與RAS插入質膜相互作用來抑制RAS，但是在nf1相關叢狀神經纖維瘤的治療中沒有顯示出有效的效果。作者認為NF1的K-RAS特異性調控可能是這種無效的解釋。進一步下游，有希望的治療干預靶點包括mapk通路和mtor通路，針對這些通路的臨床試驗正在進行中。圖1顯示了上述agent及其作用點。此外，新的療法可能針對腫瘤微環(huán)境，包括激活cAMP信號或抑制血管生成。由于PAs是高度血管腫瘤，抗血管生成藥物是新穎治療方法中有趣的候選藥物，其中最受評價的藥物之一是單克隆抗體貝伐單抗，它針對血管內皮生長因子A(VEGF-A)的所有亞型。在使用貝伐單抗聯(lián)合拓撲異構酶I抑制劑伊立替康治療復發(fā)性低級別膠質瘤的兒童中，6個月和2年PFS率分別為85%和48%。一項對16名患有頑固性或進展性低級別膠質瘤的兒童的回顧性研究顯示，類似的治療方法可導致臨床改善(44%)或疾病穩(wěn)定(50%)。一般而言，對于患有NF1相關和非NF1相關的兒童低級別膠質瘤患者，貝伐單抗單獨或聯(lián)合伊立替康治療的治療反應，各研究之間的差異很大，貝伐單抗對2年無進展生存的平均效果并不優(yōu)于常規(guī)治療策略。5.總結1型神經纖維瘤病是一種腫瘤易感性綜合征，在兒科人群中與低級別膠質瘤有特殊關聯(lián)。這些低級別的神經膠質瘤，通常是毛細胞型星形細胞瘤，具有更好的預后和顯示不同的定位模式，與散發(fā)性相比，好發(fā)位置在視覺通路。雖然許多人知道這些低級別膠質瘤，但一個未回答的問題是，哪些患有NF1的兒童容易形成低級別膠質瘤，哪些不容易。在過去的幾年里，對NF1相關和散發(fā)性LGG差異背后的機制以及腫瘤發(fā)生背后的機制的認識大大增加，特別是通過不同的小鼠模型。不同的信號通路，包括MAPK-和mTOR通路，現(xiàn)在在PA中有一個很好的作用。NF1中膠質瘤發(fā)生的其他重要因素存在于腫瘤微環(huán)境中，包括間質細胞的血管生成和不同生長因子的產生。盡管在總生存期和無進展生存期方面的治療結果一般都很好，但仍有改善的空間，特別是在挽救視神經通路膠質瘤的視力方面。通過手術、放療和不同的化療方案來提高生存率已經取得了很大的成就，但這些治療的毒性和副作用促使人們尋找替代治療方法，而精準醫(yī)學則是一個很有前途的替代方法。聲明：上述知識點為本人通過文獻閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。

曾輝醫(yī)生按：1充分利用我們的高端放療機器TOMO的劑量雕刻優(yōu)勢及治療精度達到0.1mm物理學優(yōu)勢，充分吸收放療最新研究成果：內收GTV；2.病灶中央的核心區(qū)域生物等效劑量超過100Gy。廖某某（WG），男。62歲（出生時間：1960-06-24）https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4587222100https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4570628866放療前PET(2022-10-15):功能靶區(qū)，精準放療我們的治療方案：TOMO放療+化療（替莫唑胺針劑）+抗血管生成治療（BEV）+高壓氧倉治療放療計劃展示：

膠質母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性的原發(fā)惡性腦腫瘤，發(fā)病率高，惡性程度高，沒有邊界，幾乎100%復發(fā)，預后極差，即使接受了目前手術+放療+化療的標準治療，但其中位生存期只有15個月左右。鑒于此，需要研發(fā)新的治療策略。嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞治療提供了一種潛在的有效的新的治療方法，已經在諸多文獻中報道，由于腫瘤微環(huán)境免疫抑制(TME)和腫瘤細胞存在異質性，影響其向腫瘤內部滲透的能力，導致CAR-T細胞不能發(fā)揮出全部抗瘤作用。因此，如何解決這一問題成為進一步提高療效的關鍵。為此，我們設計了一種新的治療策略，即用分泌趨化因子CXCL11的溶瘤腺病毒(oAds)與CAR-T細胞聯(lián)合治療，在溶瘤病毒殺滅腫瘤的同時，通過重新編程腫瘤的免疫抑制TME，以增加CAR-T細胞的浸潤，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，從而提高其治療效果。在免疫缺陷和免疫正常的原位GBM小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)，單獨靶向B7-H3的CAR-T細胞治療GBM的效果不如聯(lián)合治療的效果。其原因在于oAd-CXCL11具有強大的抗腫瘤作用，并重新編程免疫抑制TME，在該模型中，CD8+T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)和M1極化巨噬細胞浸潤增加，骨髓來源抑制細胞(MDSCs)、調節(jié)T細胞(Treg)和M2極化巨噬細胞比例減少，使CAR-T細胞和溶瘤腺/病毒能發(fā)揮協(xié)同效應，實現(xiàn)持久的、強大的抗腫瘤反應。本課題組和四川大學生物治療國家重點實驗室仝愛平教授團隊，在實驗室和科室領導指導下，成功完成該項研究，結果在生物治療著名雜志“MolecularTherapy”雜志上發(fā)表，題為“CXCL11-armedoncolyticadenovirusesenhanceCAR-Tcelltherapeuticefficacyandreprogramtumormicroenvironmentinglioblastoma”。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了分泌CXCL11的溶瘤病毒能殺滅腫瘤細胞，同時又能提升CAR-T殺滅腫瘤的效果，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，能更好地治療惡性膠質瘤，是一個極具前景的治療策略，有望為此類惡性腦腫瘤患者帶來新的希望。

患者47歲男性，于2022年8月12日夜間無明顯誘因突發(fā)意識不清，四肢抽搐、口吐白沫伴咬舌、呼之不應，當?shù)蒯t(yī)院行顱腦CT提示：未見明顯異常。顱腦MR提示：左顳葉梗塞后少量出血，后經積極治療后患者好轉出院，出院后患者出現(xiàn)頭暈伴四肢乏力，于9月13日再次就診行頭顱MR提示：左側顳葉占位合并出血，考慮級別膠質瘤可能性大。為進一步治療來我科。行左側額顳開顱顱內占位性病變切除術。術后癥狀好轉，恢復好。