王某某（DQ），男，32歲（出生時間：1989-11-03）https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=113737988https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=5236178582https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=3304361995放療為主的綜合治療方案展示：2023年4月5日——4月11日（腦SBRT）：

兒童（男/12歲）小腦彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤-TOMO放療宋某某（HL）,男，12歲（出生時間：2008-10-31）https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9300207281

曾輝醫(yī)生按：結(jié)合病史及影像資料，考慮為繼發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤可能性大。患者本人及家屬都不愿意再次手術(shù)，要求按臨床診斷進(jìn)行同步放化療，且愿意承擔(dān)一切風(fēng)險。1例（男/57歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤再程放療（間隔10月）-TOMO右側(cè)島葉（insula）陳某某（JW），男，56歲（出生時間:1965-12-21）,鄂州人長周期替莫唑胺（TMZ）治療高級別膠質(zhì)瘤生存期觀察治療時間軸：2022-09-29入院，2022-09-30開始放療~2022-11-24結(jié)束放療前PET(2022-09-30):以放療為主的綜合治療方案：靶區(qū)：GTV,內(nèi)收GTV,CTV35次后加量10Gy/5F：https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388862514https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4899392025https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4570628866病人反饋（2023-02-13）：

14歲男性少年，視物重影2周，無惡心嘔吐，偶有枕部疼痛不適，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱核磁提示：右側(cè)腦室及右顳葉占位，考慮膠質(zhì)瘤可能性大，大腦鐮下疝，右側(cè)海馬溝回疝，左側(cè)腦室擴(kuò)大伴室旁水腫。為進(jìn)一步治療來我科。入院后行右側(cè)擴(kuò)大翼點(diǎn)入路顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，恢復(fù)好。

兒童高級別膠質(zhì)瘤（pHGG）是一組異質(zhì)性的，WHO分級為3-4級的膠質(zhì)來源腫瘤（不包括室管膜瘤）。pHGG是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，也是兒童惡性腫瘤相關(guān)死亡的重要原因。盡管接受積極的輔助治療，但預(yù)后仍然較差，確診后3年的生存率僅為20%?；蚪M學(xué)研究將pHGG分為不同的亞型，并確定了潛在的治療靶點(diǎn)。約5%~10%的pHGG是由體細(xì)胞MAPK通路異常驅(qū)動的，其中最常見的是BRAF癌基因的點(diǎn)突變。該突變也是多種惡性腫瘤的重要驅(qū)動因素，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、非小細(xì)胞肺癌和兒童低級別膠質(zhì)瘤。BRAF抑制劑達(dá)拉非尼和維莫非尼已被批準(zhǔn)用于多種腫瘤的治療。另外，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAF突變腫瘤的療效可能更好，現(xiàn)已開展多項臨床研究。在兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）中，達(dá)拉非尼和維莫非尼對存在BRAFV600E突變的低級別膠質(zhì)瘤患者療效顯著，且安全性良好。達(dá)拉非尼單藥或聯(lián)合曲美替尼治療pLGG的I/II期臨床研究的初步結(jié)果顯示該方案有效，安全性良好。一項前瞻性II期臨床研究顯示司美替尼聯(lián)合MEK抑制劑對復(fù)發(fā)/進(jìn)展性pLGG也是有效的，特別是BRAF融合陽性腫瘤的療效較BRAF突變型腫瘤更加持久。因此BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療pLGG的超說明書用藥已被越來越多地應(yīng)用于復(fù)發(fā)/進(jìn)展性pLGG的治療。與pLGG形成鮮明對比的是，靶向治療對BRAF突變的復(fù)發(fā)pHGG患者療效有限，其無進(jìn)展生存期僅為3月。一項前瞻性II期臨床籃式研究顯示，復(fù)發(fā)BRAFV600E突變的成人HGG患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的有效率為33%，中位PFS小于4月。對新診斷pHGG患者，靶向治療能否作為術(shù)后和放療后的一線治療手段，其療效尚不明確。COG正在開展的非隨機(jī)臨床研究ACNS1723（NCT03919071）在術(shù)后和放療后采用達(dá)拉非尼和曲美替尼作為一線治療手段，治療BRAFV600E突變的pHGG患者。但該研究得出結(jié)論仍需數(shù)年時間，本研究對前期接受靶向治療的BRAFV600突變的pHGG患者進(jìn)行回顧性研究，并與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。研究方法本研究是一項多中心回顧性研究。患者被確診為高級別膠質(zhì)瘤，且經(jīng)分子病理學(xué)檢測確定存在BRAFV600E突變，確診年齡為1-21歲。術(shù)后接受或未接受放療，并接受超說明書的一線靶向治療。因?yàn)樾∮?歲的嬰幼兒HGG有較為獨(dú)特的分子生物學(xué)機(jī)制，因此本研究未納入小于1歲的患者。統(tǒng)計患者的基線特征、臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)、組織病理和分子病理檢查數(shù)據(jù)，并收集治療相關(guān)數(shù)據(jù)。組織病理學(xué)分類以2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類為標(biāo)準(zhǔn)。除1名患者外，所有患者均可獲取連續(xù)的MRI檢查數(shù)據(jù)。在術(shù)后或放療后進(jìn)行基線MRI檢查，并進(jìn)行中心審查。療效評價采用RAPNO標(biāo)準(zhǔn)，不良事件采用CTCAEv5.0進(jìn)行評價。除了一名患者在手術(shù)后和開始靶向治療前有可測量的疾病外，其他患者都有連續(xù)的MRI研究。在開始靶向治療之前，根據(jù)機(jī)構(gòu)對前期治療的選擇，在手術(shù)后或放療后獲得基線成像。MR圖像由兒科神經(jīng)放射學(xué)專家（S.P.）集中審查，根據(jù)RAPNO的pHGG標(biāo)準(zhǔn)36評估最佳反應(yīng)和最佳反應(yīng)時間。毒性的分級是基于NCI不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）v5.0。患者預(yù)后與既往發(fā)表的，有臨床和分子分型的隊列進(jìn)行比較，包括：①HERBY研究，一項前瞻性研究，該研究納入新診斷局限性pHGG患者（不含間變性多形性黃色星形細(xì)胞瘤和間變性節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤），患者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)治療（替莫唑胺同步放化療，及替莫唑胺5/28方案治療）或標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合貝伐珠單抗治療；②Korshunov等對統(tǒng)一治療的pHGG患者的進(jìn)行的回顧性分析；③Mackay等進(jìn)行的薈萃分析。從上述研究中提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并采用對數(shù)秩檢驗(yàn)評估各組間的生存差異。研究結(jié)果1、患者特征表1：患者的基線特征、分子遺傳學(xué)特征和療效本研究納入和19名新診斷pHGG患者，確診中位年齡為11.7歲（21-21.4歲）。4名患者在確診為HGG前，既往確診（n=2）或懷疑（n=2）為低級別膠質(zhì)瘤而長期接受影像學(xué)隨訪（16月至16年）。16名患者（84.2%）存在局灶腫瘤，3名患者（15.8%）在確診時存在多發(fā)/轉(zhuǎn)移性病灶。11名患者的腫瘤位于大腦半球，其次為中線部位（n=6）和多發(fā)（n=2）。17名患者在確診時進(jìn)行和全腦+全脊髓MRI檢查。所有患者均接受手術(shù)治療，8例達(dá)到全切/近全切。3例為次全切，8例為活檢。16名患者（84.2%）在術(shù)后接受放療，其中15名接受局部放療，1名因腫瘤播散接受全中樞放療。8名患者接受BRAF抑制劑單藥治療，11名患者聯(lián)合MEK抑制劑治療?；颊叩呐R床特征詳見表1。2、組織和分子病理學(xué)特征患者確診時的組織病理學(xué)類型：高級別膠質(zhì)瘤6例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3例，間變性節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤4例，彌漫中線膠質(zhì)瘤3例，高級別神經(jīng)上皮性腫瘤1例，間變性星形細(xì)胞瘤1例，間變性星形母細(xì)胞瘤1例。所有患者經(jīng)分子病理檢查確定存在BRAFV600E突變，其他分子病理學(xué)檢查由所在機(jī)構(gòu)進(jìn)行。對組織病理學(xué)和分子病理檢查進(jìn)行中心審查，確定了高級別膠質(zhì)瘤和BRAFV600E突變的診斷。分子檢測結(jié)果如下：CDKN2A/B純合性缺失9例（9/17），H3K27M突變4例（4/11），TERT啟動子突變2例（2/12）,EGFR突變1例（1/14），ATRX突變1例（1/13）。在15名可進(jìn)行DNA拷貝數(shù)分析的患者中，9名患者存在明顯拷貝數(shù)改變，包括7號染色體多倍體、10號和22號染色體改變（各5名患者）。圖2：A：整個隊列的無進(jìn)展和總生存率；B：根據(jù)CDKN2A/B狀態(tài)的無進(jìn)展生存率（n=17）；C-D：歷史隊列中BRAF突變型和野生型患者的PFS和OS對比；E-F：本研究和歷史隊列中BRAF突變型患者的PFS和OS對比。3、不良事件9名患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的為疲勞、皮膚毒性和腹瀉。未出現(xiàn)4級或5級毒性反應(yīng)。4名患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、體重減輕、疲勞、光敏反應(yīng)。其余1-2級不良反應(yīng)包括發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腹瀉和甲狀腺功能減退。1名患者因不良反應(yīng)停藥，2名患者減量。4、療效和預(yù)后11名患者接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，5名患者接受維莫非尼單藥治療，3名患者接受達(dá)拉非尼單藥治療。14名患者在開始接受靶向治療時存在可評價的病灶。最佳療效為CR2例，PR6例，SD4例，PD1例。另1名患者報告達(dá)到PR但未能提供影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)?？陀^緩解患者達(dá)到最佳反應(yīng)的中位時間為2.5月（1.5-11月），9名患者中的8名最佳反應(yīng)的持續(xù)時間≥6月，具體詳見表1。所有患者的中位隨訪時間為2.3年（0.3-6.5年），估算的3年和5年P(guān)FS分別為65%和44%，3年和5年OS均為82%（圖2A）。在統(tǒng)計截止時，11名患者繼續(xù)接受靶向治療，中位治療時間為25月（4-73月）。3名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，1名患者考慮放射性壞死可能并更改治療方案。另有4名患者因結(jié)療或藥物不良反應(yīng)停止治療，其中3名患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，1名患者在結(jié)療后14月無病生存（圖3）。是否存在轉(zhuǎn)移、手術(shù)切除范圍以及接受單藥或聯(lián)合治療等因素與患者生存無關(guān)。存在或不存在CDKN2A/B純合性缺失的患者PFS也沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。在首次手術(shù)后存在殘余腫瘤的13名患者中，客觀反應(yīng)率達(dá)到69%，接受腫瘤全切的患者在靶向治療后均保持長期的無瘤生存，其中1名患者在治療14月后懷疑放射性壞死而改變治療方案。值得注意的是，在7名腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者中，3名患者出現(xiàn)在停止靶向治療之后（圖3）。圖3：患者生存情況的Swimmer’splot分析5、與歷史對照組的比較研究者收集了既往研究中BRAF突變型pHGG患者的生存數(shù)據(jù)。共有288名可獲取BRAF突變狀態(tài)和PFS的患者，其中BRAF突變型28例，BRAF野生型260例。BRAF突變型和野生型患者的3年P(guān)FS分別為17%和18%（圖2C），3年OS分別為57%和30%（圖2D）。將既往三項研究中35例BRAF突變型pHGG的生存數(shù)據(jù)與本研究進(jìn)行對比，本研究和既往研究中18個月的PFS分別為83%和42%（p=0.001），18個月的OS分別為82%和44%（p=0.03）（圖2E-F）。本研究中CDKN2A/B缺失的患者的預(yù)后明顯優(yōu)于歷史對照，18個月PFS分別為89%和14%（p=0.001），3年OS分別為88%和21%（p=0.04）（圖4A-B）。CDKN2A/B野生型患者的PFS和OS也較歷史對照更長，但無統(tǒng)計學(xué)意義（圖4C-D）。本研究中H3野生型的患者預(yù)后優(yōu)于歷史對照，18個月PFS分別為86%和43%（p=0.02），3年OS分別為100%和50%（p=0.04），而本研究中H3突變型患者未達(dá)到中位PFS和OS，因數(shù)據(jù)較少無法比較（圖4E-F）。圖4：A-B：本研究和歷史對照組中CDKN2A/B純合性缺失患者的PFS和OS；C-D：本研究和歷史對照組中CDKN2A/B野生型患者的PFS和OS；E-F：本研究和歷史對照組中H3野生型患者的PFS和OS。討論本研究回顧性分析了存在BRAF突變的pHGG患者接受一線靶向治療的療效。大多數(shù)患者在接受BRAF抑制劑±MEK抑制劑治療后療效持久，且預(yù)后明顯好于歷史對照患者，18個月PFS和3年OS均超過80%。值得注意的是，在7名腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展患者中有3名患者是在停藥后出現(xiàn)，提示長期維持性靶向治療的重要性。另外，靶向治療的耐受性較好，不良反應(yīng)可控，減量或停藥的患者較少。本研究發(fā)現(xiàn)，BRAF突變的pHGG最常共存的分子遺傳學(xué)改變是CDKN2A/B純合性缺失，可見于約50%的患者。CDKN2A/B純合性缺失在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中是不利預(yù)后因素，如pLGG、室管膜瘤、IDH突變型膠質(zhì)瘤。特別是本研究中4名患者在確診HGG之前曾被診斷（或懷疑）為低級別腫瘤而進(jìn)行長期隨訪觀察，這強(qiáng)調(diào)了存在CDKN2A/B純合性缺失的腫瘤有惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。另外，有4名患者同時存在H3K27M突變，這在既往研究中較少見。以上患者的最佳療效為2例PR，2例SD，但其中1例PR患者迅速出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，同時存在BRAF突變的彌漫中線膠質(zhì)瘤患者也可能從靶向治療中獲益。另外，2名患者病情迅速惡化，其中病例1存在H3K27M突變，病例13存在EGFR激活突變，這提示上述分子遺傳學(xué)改變可能與腫瘤耐藥相關(guān)，需進(jìn)一步研究。與既往治療方案相比，一線靶向治療對存在BRAF突變的pHGG患者療效明顯更優(yōu)。且部分患者可達(dá)到疾病的長期緩解。另外，存在不利預(yù)后因素的患者，如未全切、腫瘤播散轉(zhuǎn)移、存在CDKN2A/B純合性缺失或H3K27M突變者也能從上述治療中獲益。本研究的主要缺陷是樣本量較少，難以進(jìn)行更加細(xì)化的統(tǒng)計分析。COG開展的II期臨床研究（NCT03919071）有望進(jìn)一步探索一線靶向治療的療效。目前，pHGG患者可選擇的治療方案有限，本研究數(shù)據(jù)為采用超說明書靶向治療提供了數(shù)據(jù)支持，并且本研究支持靶向用藥應(yīng)持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。參考資料：TomRosenbergetal.UpfrontmoleculartargetedtherapyforthetreatmentofBRAF-mutantpediatrichigh-gradeglioma.Neuro-Oncology2022.編譯：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

????女46歲，因頭痛、右肢體乏力伴言語不利發(fā)現(xiàn)左顳巨大腫瘤，水腫明顯，中線偏移，腦疝，惡性成度高，考慮膠質(zhì)瘤類。????手術(shù)方式：經(jīng)左額顳開顱，切除腫瘤，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤有邊界，周圍腦組織質(zhì)地韌，腫瘤內(nèi)部囊變，為清亮淡黃液體，腫瘤質(zhì)地韌，吸不動，分塊切除，供血一般，腫瘤疝入小腦幕孔下，與腦干和后交通動脈黏連，分離后切除，歷時近兩個小時。????術(shù)中感覺腫瘤有點(diǎn)類似神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。再讀片此可能性較大，待病理。如是，則大幸。????術(shù)后發(fā)現(xiàn)病人，肢體乏力減輕，語言明顯有好轉(zhuǎn)。????祝福病患早日康復(fù)

研究背景兒童低級別膠質(zhì)瘤（Paediatriclow-gradegliomas,pLGGs）是兒童最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于10歲以前。15%~20%的NF1患者會出現(xiàn)pLGG。約30%~50%的pLGG影響間腦結(jié)構(gòu)，包括視神經(jīng)、視交叉、視束、下丘腦和鞍上中線，統(tǒng)稱為視路-下丘腦膠質(zhì)瘤（OPHGs）。雖然病理級別較低，但此類腫瘤具有較強(qiáng)的侵襲性，手術(shù)切除困難。因此腫瘤發(fā)病后的高生存率往往掩蓋了較低的生存質(zhì)量和明顯升高的晚期死亡率。OPHG的視力損害取決于腫瘤的部位、確診年齡、是否存在NF1、復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后的治療情況。發(fā)病年齡較小，或腫瘤累及下丘腦的患者的預(yù)后最差。起病早期腫瘤對下丘腦的損傷及腫瘤的逐步進(jìn)展在未來的數(shù)十年內(nèi)均可能造成神經(jīng)內(nèi)分泌功能的損害，而這種損害是否影響患者的晚期死亡率尚無法確定。由于既往研究很少針對3歲以下患者，2022年英國的一項研究對這一人群的生活質(zhì)量、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、代謝功能和認(rèn)知功能進(jìn)行長期的觀察，并明確上述因素的演變，以預(yù)測和量化何種因素對患者的遠(yuǎn)期生存率造成較大的影響。研究方法本研究是一項單中心回顧性研究，分析了英國GreatOrmondStreet醫(yī)院自1981年1月至2020年12月這40年間確診時在3歲以下的OPHG患者?；颊咝柰ㄟ^組織病理學(xué)和/或影像學(xué)檢查確診，并收集人口學(xué)和臨床資料。通過改良Dodge分類（MDC）對腫瘤進(jìn)行分型：MDC1：僅累及視神經(jīng)；MDC2：累及視交叉；MDC3/4：累及視交叉后的視束和/或視輻射。如腫瘤累及多個區(qū)域，則以最高的MDC分級為準(zhǔn)。累及下丘腦的腫瘤記錄為H+，軟腦膜播散的腫瘤記錄為LM+。間腦綜合征（Diencephalicsyndrome，DS）是指不能被其他原因解釋的發(fā)育不良，包括體重指數(shù)下降2個百分位數(shù)但生長速度正常，或BMI≤2個標(biāo)準(zhǔn)差，伴有或不伴有消瘦、興奮、多動。腫瘤需累及下丘腦。當(dāng)患者出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、體重異常增加或青春期開始時，接受臨床Tanner分期，體格檢查和垂體功能評估。當(dāng)患者BMI增加＞2個標(biāo)準(zhǔn)差時則確定為肥胖癥，進(jìn)行OGTT測試。最近一次隨訪時內(nèi)分泌功能障礙的程度通過Devile等提出的改良內(nèi)分泌病癥評分（M-MDS）進(jìn)行評估，包括10種下丘腦-垂體軸功能紊亂和代謝異常：生長激素缺乏（GHD）、中樞性性早熟（CPP）、促性腺激素（LH/FSH）缺乏（GND）、TSH缺乏（TSHD）、ACTH缺乏（ACTHD）、中樞性尿崩癥（CDI）、抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）、腦性鹽耗綜合征（CSWS）、肥胖、糖耐量受損（IGT）和2型糖尿病?；颊呓邮艿闹委煱ǎ夯煛⒎暖?、手術(shù)（腫瘤切除術(shù)、活檢術(shù)、為緩解腦積水所行的減壓術(shù)）。研究結(jié)果1.流行病學(xué)、腫瘤部位和臨床表現(xiàn)本研究共納入90名具有完整內(nèi)分泌數(shù)據(jù)的OPHG患者，確診的中位年齡為1.84歲（0.06-3歲），隨訪9.5年（0.5-20年）。1/3的患者（30/90）在確診時年齡小于一歲，這些患者中有86.7%腫瘤累及視交叉后方，93.3%腫瘤累及下丘腦。后者與間腦綜合征（Diencephalicsyndrome，DS）和顱高壓有關(guān)。在所有患者中，男性占46.7%。根據(jù)MDC分類，3/4型腫瘤占51.1%，下丘腦受累（H+）占62.2%。而MDC1型和2型腫瘤僅占21.1%和27.8%。另有12.2%的患者存在軟腦膜播散腫瘤（LM+）。有27例（30%）的患者通過臨床或遺傳學(xué)診斷為NF1，僅有1例在一歲前發(fā)病，中位起病年齡為1.34歲。主要為MDC1型（12例）和MDC2型（11例，H+3例），MDC3/4型僅有4例。2.治療和預(yù)后共66例患者（73.3%）接受了同時期SIOP推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案作為一線治療。在1990年前確診的6例患者（6.7%）接受了局部放療作為一線治療。接受手術(shù)治療的患者共31例，其中腫瘤切除術(shù)15例，活檢術(shù)11例（上述患者聯(lián)合減壓手術(shù)13例），單純減壓術(shù)5例。另有14例腫瘤位于視交叉前的患者在確診后進(jìn)行觀察隨訪。約有一半的患者（51例，56.7%）在確診后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，中位時間為1.9年（0.1-11.13年）。其中41例患者腫瘤進(jìn)展2次及以上（2-7次）。9名患者死于腫瘤進(jìn)展或并發(fā)癥?；颊?年和10年的OS分別為93.7%和92%，自確診后21.74年下降。5年和10年的PFS分別為42%和40.5%，自確診后11.1年下降（圖1A）。共有68例（75.5%）的患者接受化療（僅接受1種方案為28.9%，2種方案為10%），其中21例患者（23.3%）后續(xù)接受放療（中位年齡5歲）。16例患者接受放療和化療。另有12例患者在確診后未接受任何治療（中位隨訪6.6年）。共有48例患者可獲取腫瘤樣本進(jìn)行病理學(xué)檢查，其中毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤39例，毛細(xì)胞黏液樣星形細(xì)胞瘤5例，神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤3例，纖維性星形細(xì)胞瘤1例。3.內(nèi)分泌-代謝紊亂（EMD）在這項研究中，52名（57.8%）患者存在不同程度的內(nèi)分泌-代謝紊亂（EMD）。首次內(nèi)分泌事件發(fā)生的中位時間為確診后3.4年，5年和10年無內(nèi)分泌事件生存率分別為54.1%和31.4%。EEFS持續(xù)下降直至診斷后13.6年（圖1A）。在52名存在EMD的患者中，46名患者為H+（88.5%），且因存在垂體前葉功能紊亂（APD）、垂體后葉功能紊亂（PPD）和代謝功能障礙（MD）而EFS較差（圖2A-C）。在56名H+的患者中，僅10例無明顯EMD，但隨訪時間較短，中位時間僅3.6（0.05-13.64）年。在無EMD的患者中，NF1和MDC1/2型較常見，其中半數(shù)（50%）為NF1患者，MDC1/2型28例，MDC3/4型10例。圖1A：患者的無進(jìn)展生存（PFS）、總生存（OS）和無內(nèi)分泌事件生存（EEFS）曲線；圖1B：APD、PPD、MD患者的的無事件生存曲線圖2：存在或不存在下丘腦受累的APD、PPD、MD患者的生存曲線，圖示存在下丘腦受累者預(yù)后明顯較差4.間腦綜合征對內(nèi)分泌-代謝紊亂的影響確診時27名患者存在間腦綜合征，僅有1例為NF1患者。存在DS的患者起病年齡較小，更好發(fā)于1歲以下的嬰兒（66.7%vs19%，p＜0.0001）。所有存在DS的患兒均為H+，MDC3/4型的比例明顯高于不存在DS的患兒（85.2%vs36.5%，p＜0.0001），另外軟腦膜播散的比例也較高（33.3%vs3.2%，p＜0.0001）。除DS外，起病時患兒無其他內(nèi)分泌-代謝異常。但在最后一次隨訪時，出現(xiàn)EMD的比例明顯高于無DS患兒（85.2%vs46%，p=0.001），且較早出現(xiàn)生長激素缺乏（HR=2.5）、促甲狀腺激素缺乏（HR=2.98）、中樞性性早熟（HR=5.4）和肥胖（HR=2.34）。5.垂體前葉功能紊亂（APD）超過一半（48/90）的患兒在確診后3.9（0.05-10.7）年發(fā)生APD，5年和10年的無APD生存率分別為57.3%和33.7%（圖1B）。最常見的APD為生長激素缺乏（GHD）（36例），其中24例接受了生長激素替代治療，中位應(yīng)用時間為4年（0.5-20.8），生理劑量在19.5（6-37）ug/kg/d至25.15（12.6-39.0）ug/kg/d之間。中樞性性早熟（CPP）是最早出現(xiàn)的內(nèi)分泌功能障礙，其發(fā)生率僅次于GHD。共有24名患者（10名女性，14名男性）出現(xiàn)CPP，占所有患者的26.7%。出現(xiàn)CPP的中位時間為確診后3.8年，在確診7.8年后無CPP生存率為65.1%。所有患者均接受促性腺激素類似物治療，開始接受治療的中位年齡為5.7歲（男性）和4.8歲（女性）。TSH缺乏（TSHD）發(fā)生于23.3%的患者，而ACTH缺乏（ACTHD）發(fā)生于22%的患者。促性腺激素缺乏（GND）是最少見的APD，其中女性6例（6.7%），中位年齡14歲。男性11例（15.5%），中位年齡14.2歲。在最近一次隨訪時，共有13名超過13歲的女性患者和13名超過14歲的男性患者存在GND。GND在確診9.4年后出現(xiàn)，14年后有22.2%的患者出現(xiàn)。有8名患者的GND是由CPP引起。單因素COX回歸分析顯示，發(fā)病年齡＜1歲、存在DS、存在腦積水、非NF1患者、MDC3/4型和H+是OPHG患者出現(xiàn)APD的獨(dú)立預(yù)測因素。在多因素分析中，只有H+具有統(tǒng)計學(xué)意義。隨著時間的推移，腫瘤進(jìn)展次數(shù)、化療、放療、手術(shù)和隨訪時間本身是遠(yuǎn)期APD的預(yù)測因素，但在多因素分析中，放療和手術(shù)的影響更大。因此，綜合以上分析，下丘腦受累（H+）（OR=6.1）、放療（OR=16.2）和手術(shù)治療（OR=4.8）是APD發(fā)生的顯著影響因素。表2：APD、PPD、MD的發(fā)病年齡中位數(shù)和無內(nèi)分泌事件生存率6.垂體后葉功能紊亂（PPD）本研究中，出現(xiàn)PPD的患者共15例（16.7%），5年和10年的PPD-EFS分別為87.4%和80.6%（圖3B，表2）。共10名患者出現(xiàn)SIADH，其中7名為腫瘤切除或減壓手術(shù)后出現(xiàn)（其中3人出現(xiàn)三相反應(yīng)）。2名患者由于腫瘤進(jìn)展造成顱內(nèi)壓增高，最終死亡。1名患者考慮長春新堿造成的不良反應(yīng)。共8名患者出現(xiàn)中樞性尿崩癥（CDI），均在手術(shù)后出現(xiàn)（包括腫瘤切除、活檢和腦積水手術(shù)）。其中3名患者出現(xiàn)典型的三相反應(yīng)，6名患者需永久應(yīng)用去氨加壓素治療。另有1名患者術(shù)后出現(xiàn)CSWS，并出現(xiàn)三相反應(yīng)，隨后死亡。值得注意的是，在9名死亡的患者中，6名患者存在短暫或持續(xù)的PPD。7.代謝異常（MD）共有23名患者存在MD，5年和10年的MD-EFS分別為93.6%和70%（圖3C，表2）。23名患者在確診后6.8年（0.7-14.7年）出現(xiàn)肥胖，其中11名患者在確診后3.8年（0-14.2年）出現(xiàn)糖耐量受損（10名）或2型糖尿?。?名）。21名肥胖患者的內(nèi)分泌功能障礙評分（中位數(shù)5，范圍1-7）均顯著高于體重指數(shù)正常者（中位數(shù)0，范圍0-5）。在單因素分析中，MDC分型、H+、DS和腦積水是MD發(fā)生的預(yù)測因素。在長期隨訪中，與MD相關(guān)的因素包括放療、伴隨的APD癥狀數(shù)量和隨訪時間。在多因素分析中，并發(fā)APD是唯一的有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)測因素。8.神經(jīng)認(rèn)知功能異常共有9名患者（10%）出現(xiàn)腦血管病，包括6例卒中（4名患者在放療后，2名患者在術(shù)后）和3例煙霧病。17名患者（18.9%）出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙，包括肢體無力9名，偏癱6名，截癱2名。共有20名患者（22.2%）出現(xiàn)需要藥物控制的癲癇。52名患者（57.8%）存在認(rèn)知功能缺陷，包括注意力缺陷24名（26.7%），行為缺陷27名（30%）。在最近的一次隨訪時，70名患者為學(xué)齡兒童，其中42名患者接受普通學(xué)校教育（14名需要特別幫助），28名患者在特殊教育學(xué)校就讀以滿足其教育需要。存在神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷的患者合并內(nèi)分泌代謝障礙的比例高于不存在神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷者（75%vs31.6%），且M-EMS評分較高。MDC分型和H+增加發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷的風(fēng)險。放療也與神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷的發(fā)生相關(guān)。討論本研究對90名3歲以下OPHG患者進(jìn)行長期隨訪。在本研究中，一半以上的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，10%的患者在確診后3.2年死亡，這與既往研究基本一致。大多數(shù)腫瘤累及視交叉后的結(jié)構(gòu)，且下丘腦受累的發(fā)生率較高（超過60%），且下丘腦受累更多見于1歲以下起病的患兒中。這些早期出現(xiàn)且逐步進(jìn)展的腫瘤可造成下丘腦損傷，并對垂體內(nèi)分泌功能造成損害，所以對這些患者后續(xù)出現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂的觀察和研究是十分重要的。本研究中，從確診腫瘤至出現(xiàn)第一次內(nèi)分泌異常（通常為GHD或CPP）的中位時間超過3年，持續(xù)至確診后13.6年。既往研究發(fā)現(xiàn)，在垂體功能出現(xiàn)缺陷時，GHD最早表現(xiàn)，而ACTHD最晚出現(xiàn)。由于本隊列在隨訪截止時的平均年齡僅為10.8歲，為青春期前，因此由ACTH缺乏導(dǎo)致的GND的發(fā)生率較低，這一演變過程只有通過從嬰幼兒到成人的長期隨訪觀察和一致性的內(nèi)分泌評價方法才能很好地發(fā)現(xiàn)。本研究中，DS和CPP發(fā)生年齡較小，它們分別代表了下丘腦饑餓/飽腹感調(diào)節(jié)和促性腺激素分泌功能的早期障礙。存在DS的嬰幼兒存在生長激素過剩，后續(xù)自發(fā)演變?yōu)镚HD。因此DS可能代表了影響生長激素分泌和饑餓/飽腹感調(diào)節(jié)的雙相下丘腦功能障礙的早期階段，后續(xù)導(dǎo)致GHD和肥胖癥，這只有通過長期隨訪才能明確。由于1-2歲時嬰幼兒的生長發(fā)育更多依賴于營養(yǎng)和生長因子而非生長激素的分泌，單獨(dú)的生長激素缺乏很難在嬰幼兒時期被確診。本研究中，存在DS的患者發(fā)生GHD的比例很高，說明GHD的發(fā)生原因是腫瘤導(dǎo)致的下丘腦損傷，隨后出現(xiàn)垂體前葉分泌功能的異常。因此，激素替代療法就顯得十分重要。本研究中，采用積極的生長激素替代治療與未接受治療的患者疾病進(jìn)展率無明顯差異，這說明無需因?yàn)閾?dān)心腫瘤進(jìn)展而推遲生長激素替代治療。只要證實(shí)患者存在生長激素缺乏，應(yīng)及時使用激素替代治療。部分指南建議當(dāng)腫瘤穩(wěn)定1年后再進(jìn)行激素替代治療。但由于生長激素缺乏對患者影響較大，且患者需要積極改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，應(yīng)更早開始激素替代治療。在本研究中，CPP是除GHD外第二常見的內(nèi)分泌異常，且呈“雙相”特征，即在起病初期表現(xiàn)為CPP，而在疾病進(jìn)展過程中演變?yōu)镚ND。研究者假設(shè)，下丘腦受損可能影響下丘腦的抑制作用以及GnRH的脈沖式釋放，使得在疾病初期出現(xiàn)CPP。隨著腫瘤以及反復(fù)治療對下丘腦破壞的加重，患者在青春前期或青春期表現(xiàn)為GnRH的缺乏。盡管下丘腦受累的比例較高，但垂體后葉功能紊亂的發(fā)生率較低，且在接受治療（特別是手術(shù)）后出現(xiàn)。CDI主要在術(shù)后一過性出現(xiàn)，可能作為圍手術(shù)期三相反應(yīng)的一部分。少數(shù)患者出現(xiàn)長期CDI，這主要是由手術(shù)造成的。PPD可能是導(dǎo)致部分病情嚴(yán)重患者死亡的原因，在死亡患者中的發(fā)生率也較高。NF1相關(guān)的OPHG患者絕大多數(shù)起病年齡在3歲以上，MDC1型比例更高（50%），且更少累及下丘腦（15%）。這些患者的神經(jīng)內(nèi)分泌功能也相對較好。而存在DS的OPHG患者出現(xiàn)內(nèi)分泌-代謝紊亂的風(fēng)險要高得多，這提示在治療腫瘤的同時，應(yīng)該對患者出現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝功能障礙進(jìn)行及時診斷和治療，以保證患者的生長發(fā)育，幫助患者康復(fù)，并維持患者的生活質(zhì)量和幸福感。另外，腫瘤的解剖部位（累及下丘腦）是內(nèi)分泌-代謝紊亂的最重要的預(yù)測因子，最初的下丘腦調(diào)節(jié)障礙演變?yōu)榇贵w功能障礙，并隨著時間的推移逐步加重。由于患者病情惡化而采取的手術(shù)和放療往往作為挽救性治療手段，也可能導(dǎo)致下丘腦損傷和APD的出現(xiàn)。另外，放療可能導(dǎo)致代謝功能障礙；累及下丘腦的腫瘤患者可能出現(xiàn)PPD。腫瘤的穩(wěn)定或縮小對內(nèi)分泌代謝功能障礙的影響也是值得研究的領(lǐng)域，未來需要進(jìn)行更加深入的研究。結(jié)論3歲以下的OPHG患兒發(fā)生內(nèi)分泌-代謝紊亂的風(fēng)險很高，特別是1歲前確診的患兒和存在DS的患兒。早期表現(xiàn)為下丘腦功能的異常，晚期則表現(xiàn)為垂體功能障礙。腫瘤的不斷進(jìn)展和挽救性治療的實(shí)施也對內(nèi)分泌-代謝紊亂的產(chǎn)生起到關(guān)鍵作用。另外，內(nèi)分泌代謝障礙與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙同時存在，其發(fā)生機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。OPHG患兒的整體預(yù)后較好，長期生存率很高，但生存率自確診后逐年下降，這與不斷進(jìn)展的內(nèi)分泌-代謝紊亂也是相關(guān)的。對于上述患者，應(yīng)在早期進(jìn)行內(nèi)分泌-代謝功能的全面評估，及時進(jìn)行內(nèi)分泌替代治療，并進(jìn)行完整的隨訪評估，以減少遠(yuǎn)期死亡率，改善患者的生活質(zhì)量。參考資料：StefaniaPicarielloetal.A40-YearCohortStudyofEvolvingHypothalamicDysfunctioninInfantsandYoungChildren(＜3years)withOpticPathwayGliomas.Cancers2022,14,747.敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。編譯：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

當(dāng)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時，該怎么選擇治療呢？首先我們要明白，膠質(zhì)瘤惡性程度較高，即便手術(shù)全切，仍存在較高的復(fù)發(fā)率。這里的全切，醫(yī)學(xué)上叫肉眼全切，事實(shí)上因?yàn)槟[瘤呈浸潤生長，在遠(yuǎn)隔部位仍有腫瘤細(xì)胞殘留，復(fù)發(fā)是不可避免的。而復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中位PFS無癥狀進(jìn)展期和OS生存期分別為10周和30周，這也是一個令人十分沮喪的事實(shí)。因此，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后，積極治療是十分必要的，目的就是盡量減少腫瘤細(xì)胞，延長生存時間。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療沒有固定的模式，可以再次手術(shù)、再次放療和／或改變方案的化療、分子靶向藥物治療，有條件的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者還可以選擇電場治療。雖然新的治療方法不斷涌現(xiàn)，但再手術(shù)依然是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的重要治療手段。這里主要講講手術(shù)該怎么選擇。其他治療下次再講。首先考慮的是要不要手術(shù)？手術(shù)治療目的是什么：減壓+減瘤；明確病理診斷；為其他治療方法提供途徑。手術(shù)的禁忌是什么：不能明顯加重疾病或?qū)е录膊∵M(jìn)展。符合上述目的的可以考慮手術(shù)。因此，綜合起來，三類情況符合再次手術(shù)：1.腫瘤復(fù)發(fā)，并且伴有明顯的占位效應(yīng)，此時手術(shù)可以達(dá)到切除腫瘤和緩解顱內(nèi)壓力的目的。2.腫瘤復(fù)發(fā)，不伴有明顯的占位效應(yīng)，但是腫瘤位于手術(shù)風(fēng)險較小的區(qū)域（不新增神經(jīng)功能障礙），可以通過手術(shù)到達(dá)切除復(fù)發(fā)腫瘤的目的。3.評估病灶為治療后改變，并非復(fù)發(fā)，但占位效應(yīng)明顯，需通過手術(shù)來達(dá)到緩解顱內(nèi)壓力。接下來要考慮的是怎么進(jìn)行手術(shù)？包括手術(shù)過程中切除病灶的可行性?目前有多種技術(shù)協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，包括顯微鏡，手術(shù)導(dǎo)航，熒光造影，術(shù)中磁共振及復(fù)合手術(shù)室等，目的都是精確切除，減少并發(fā)癥，不造成新的神經(jīng)功能缺損。

患者34歲男性，于2022年5月出現(xiàn)頭痛癥狀，休息后可緩解，未到醫(yī)院檢查治療，期間頭痛伴嘔吐一次，2022年8月20日開始頭痛明顯，言語不利，意識偶有模糊，伴走路不穩(wěn)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱核磁提示：左側(cè)腦室占位，腦積水伴間質(zhì)水腫。于8月23日入住我科，完善檢查后行左額開顱顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)，顯微鏡下全切腫瘤，手術(shù)順利，術(shù)后四肢肌力、肌張力正常。癥狀明顯緩解。

37歲男性患者，記憶力下降一年，發(fā)作性意識喪失1月。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱核磁檢查提示：左側(cè)海馬區(qū)類圓形異常信號，大小約1.5??1.5cm，增強(qiáng)未見強(qiáng)化。不除外海綿狀血管瘤及低級別神經(jīng)上皮腫瘤。入院后行左側(cè)翼點(diǎn)入路海馬占位性病變切除術(shù)。術(shù)中腦電圖監(jiān)測，顯微鏡下全部切除病變，再次腦電圖監(jiān)測未見異常放電。手術(shù)順利，術(shù)后神清精神好，言語流利，對答切題，四肢活動好，手術(shù)切口愈合良好。