上一篇文章我們說到了膠質(zhì)瘤累及額葉會有什么癥狀，這一期我們來聊一聊膠質(zhì)瘤累及顳葉又會有什么癥狀呢？非優(yōu)勢大腦半球的顳葉膠質(zhì)瘤癲癇癥狀相對不明顯，可有抽搐性發(fā)作。優(yōu)勢半球的顳葉腫瘤，多伴有語言障礙，如混合型失語癥狀或命名不能。顳葉深部的腫瘤可引起對側(cè)同向偏盲、精神運動性癲癇發(fā)作，或者先有嗅覺性先兆或復(fù)雜結(jié)構(gòu)形象的視幻覺性抽搐發(fā)作。膠質(zhì)瘤癥狀系列文章：膠質(zhì)瘤—累及枕葉可能會有什么癥狀？膠質(zhì)瘤—累及頂葉可能會有什么癥狀？膠質(zhì)瘤—累及額葉可能會有什么癥狀？

由于大腦的結(jié)構(gòu)與功能極為復(fù)雜，累及不同位置的膠質(zhì)瘤往往也伴有不同的臨床表現(xiàn)。今天首先來說說累及額葉會有什么癥狀呢？額葉前部膠質(zhì)瘤常以頭痛或精神癥狀為首發(fā)癥狀，肢體運動障礙相對少見。癲癇常表現(xiàn)為無先兆全身性發(fā)作。額葉后部膠質(zhì)瘤常以局灶性癲癇為首發(fā)癥狀，肢體運動障礙及錐體束征明顯，精神癥狀較少見。左側(cè)額后部腫瘤常伴有運動性失語。額葉中部膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)介于額前部及后部之間，癲癇兼具全身性及局灶性兩種發(fā)作形式。如腫瘤侵犯兩側(cè)額葉，則精神智力障礙相對突出。膠質(zhì)瘤癥狀系列文章：膠質(zhì)瘤—累及枕葉可能會有什么癥狀？膠質(zhì)瘤—累及頂葉可能會有什么癥狀？膠質(zhì)瘤—累及顳葉可能會有什么癥狀？

門診經(jīng)常有患者會問：主任，我這個膠質(zhì)瘤手術(shù)是不是微創(chuàng)手術(shù)？是不是在腦袋上個孔就可以了呀？實際情況并不是這樣的，腦膠質(zhì)瘤的微創(chuàng)和大家普遍咨詢的“微創(chuàng)”是不一樣的！微創(chuàng)的概念并不局限于“手術(shù)切口的大小”，神經(jīng)外科的“微創(chuàng)”指的是“對腦組織的損傷最小”，而不是頭皮切口最小。膠質(zhì)瘤微創(chuàng)手術(shù)的原則是在保留神經(jīng)功能的前提下最大程度切除腫瘤，如果手術(shù)切口很小，術(shù)中暴露不充分，切除腫瘤就變得困難，在腫瘤復(fù)發(fā)時也給再次手術(shù)帶來很大的麻煩。另外，大多數(shù)膠質(zhì)瘤手術(shù)需要功能監(jiān)測，需要適當(dāng)擴大暴露范圍，以確定重要功能區(qū)。如果以犧牲神經(jīng)功能來換取小的手術(shù)切口，就真的是得不償失了，也不是真正的微創(chuàng)手術(shù)。臨床上常常采用立體定向活檢術(shù)，即在局部麻醉下從顱骨上鉆一孔，通過小孔從腦內(nèi)取出少量病變組織，根據(jù)病理結(jié)果明確疾病性質(zhì)。我們一定要明白這只是一種有創(chuàng)的診斷方法，不是真正的手術(shù)治療。

什么是膠質(zhì)瘤？有什么癥狀？原因是什么？它有多普遍？如何診斷？有哪些治療選擇？預(yù)后如何？概述神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腫瘤，神經(jīng)膠質(zhì)細胞是圍繞和支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的細胞。神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能會導(dǎo)致頭痛、癲癇發(fā)作以及人格或認(rèn)知的改變。治療選擇包括手術(shù)、放療和/或化療。根據(jù)腫瘤的類型、等級、大小和位置，每位患者的預(yù)后各不相同。膠質(zhì)母細胞瘤等高級別膠質(zhì)瘤是最難治療的，被認(rèn)為是一種腦癌，而毛細胞星形細胞瘤相對良性，預(yù)后最好。什么是膠質(zhì)瘤？神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腫瘤，神經(jīng)膠質(zhì)細胞是圍繞和支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的細胞。這些腫瘤始于大腦或脊髓（原發(fā)性腦腫瘤），雖然能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)擴散，但它們通常局限于大腦。膠質(zhì)瘤是如何分類的？膠質(zhì)瘤可以是靜態(tài)/緩慢生長（相對良性）或快速生長（惡性）。世界衛(wèi)生組織根據(jù)惡性腫瘤的侵襲性（快速生長、癌變）的程度，采用4分制對惡性腫瘤進行分類；I級腫瘤惡性程度最低，通常與長期生存相關(guān)，而IV級腫瘤由快速繁殖和侵襲性細胞組成，生存期顯著縮短。腫瘤等級說明：I級——由生長緩慢的細胞組成，這些腫瘤惡性程度最低，存活率最高II級——由生長相對緩慢的細胞組成，這些腫瘤仍然能夠侵入正常組織；隨著時間的推移，它們會變成惡性的。III級——包含活躍的再生細胞，這些細胞滲入正常腦組織并趨向于轉(zhuǎn)化為更高級別，即使在切除后也是如此。IV級——由快速繁殖和結(jié)構(gòu)異常的細胞形成，這是最惡性的腫瘤類別（腦癌）；它們可能形成新的血管以維持生長并侵入周圍的神經(jīng)組織。給足夠長時間，低級別腫瘤（尤其是II級）可以惡變到更高、更危險的級別。除了確定腫瘤惡性程度（侵襲性）外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤還根據(jù)它們起源的細胞類型進行分類。星形膠質(zhì)細胞——在滋養(yǎng)神經(jīng)元和調(diào)節(jié)大腦生化平衡方面發(fā)揮重要作用的星形細胞；星形膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生兩種類型的腫瘤：o星形細胞瘤——最常見的神經(jīng)膠質(zhì)瘤形式，主要發(fā)生在大腦內(nèi)，但偶爾會在脊髓中發(fā)現(xiàn)。o膠質(zhì)母細胞瘤——最惡性和最具侵襲性的星形細胞瘤（IV級星形細胞瘤），也是成人中最常見的原發(fā)性腦腫瘤；膠質(zhì)母細胞瘤也稱為多形性膠質(zhì)母細胞瘤，即腦癌。o室管膜細胞——排列在大腦和脊髓腔內(nèi)并產(chǎn)生腦脊液(CSF)以緩沖CNS并運輸營養(yǎng)物質(zhì)和廢物的細胞o室管膜瘤——在兒童中更常見的一種罕見的膠質(zhì)瘤；在成年人好發(fā)于脊髓內(nèi)，而在兒童往往好發(fā)于后顱窩，這些腫瘤細胞可以通過腦脊液傳播到大腦或脊髓的其他部位。o少突膠質(zhì)細胞——大腦中產(chǎn)生髓磷脂的細胞，髓磷脂是一種包裹神經(jīng)元過程（將腦細胞連接在一起的導(dǎo)線）以提高傳輸速度的物質(zhì)。o少突膠質(zhì)細胞瘤——一種罕見的膠質(zhì)瘤，約占所有原發(fā)性腦腫瘤的10%；成年人更容易患上這種形式的腫瘤，男性比女性更好發(fā)?；旌闲阅z質(zhì)瘤是由多種膠質(zhì)細胞類型組成的腫瘤，包括星形膠質(zhì)細胞和/或少突膠質(zhì)細胞。其他形式的神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以包含一種以上的細胞類型，但一般來說，這些腫瘤由一類神經(jīng)膠質(zhì)細胞主導(dǎo)。有什么癥狀？像許多其他腦腫瘤一樣，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的癥狀通常是由周圍正常大腦的壓力增加或刺激引起的。在年幼的孩子中，頭部增大并不少見。一般癥狀可能包括：頭痛惡心和嘔吐精神狀態(tài)變化癲癇發(fā)作嗜睡語言障礙身體部位虛弱疲勞精神和/或人格缺陷每個患者癥狀的類型和嚴(yán)重程度因腫瘤大小和受腫瘤影響的大腦區(qū)域而異。原因是什么？膠質(zhì)瘤是某些基因突變累積的結(jié)果，導(dǎo)致腫瘤細胞異常和不受控制的生長。然而，其根本原因尚不清楚。研究報告顯示暴露于電離輻射的人群其膠質(zhì)瘤風(fēng)險增加，而有過敏史或特應(yīng)性疾?。ɡ鐫裾?、過敏性哮喘）的風(fēng)險降低。它有多常見？膠質(zhì)瘤約占所有原發(fā)性腦瘤和其他CNS腫瘤的25%，占所有CNS惡性腫瘤的81%。膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的亞型（58%）。膠質(zhì)母細胞瘤在惡性腦腫瘤中的發(fā)病率最高，每100,000人中有3.23人發(fā)生，盡管神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常傾向于影響老年人，但一些神經(jīng)膠質(zhì)瘤亞型，如毛細胞星形細胞瘤，更常見于兒童。如何診斷？膠質(zhì)瘤是通過磁共振成像(MRI)診斷的，MRI有助于確定腫瘤的范圍和多個病變的存在?？蛇M行活檢以確定腫瘤的類型，活檢樣本可以在外科手術(shù)中獲得，也可以單獨鉆孔行針刺活檢獲得。有哪些治療方案？膠質(zhì)瘤的治療取決于腫瘤的類型、大小、位置和等級。手術(shù)通常是治療的第一步，手術(shù)后需要放射治療和化學(xué)療法，尤其是是高級別膠質(zhì)瘤。觀察對于腫瘤相對良性、較小和/或位于手術(shù)可能導(dǎo)致功能喪失的高風(fēng)險區(qū)域的病例，可以考慮觀察。手術(shù)手術(shù)通常是治療的第一選擇，外科醫(yī)生盡可能多地切除腫瘤，同時試圖避免對鄰近的正常腦組織造成損傷。對于低級別膠質(zhì)瘤，手術(shù)可能是唯一必要的治療方案，因為這些腫瘤通常侵入性較小。對于侵襲性神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型，如膠質(zhì)母細胞瘤，癌癥的擴散性質(zhì)及其浸潤周圍腦組織的能力使手術(shù)效果降低，并且不太可能完全切除。在這種情況下，可以在手術(shù)之前和/或之后使用放射和化學(xué)療法。仔細監(jiān)測患者有助于確保在腫瘤復(fù)發(fā)或生長的情況下迅速采取行動。手術(shù)并發(fā)癥包括新的神經(jīng)功能缺損，尤其是當(dāng)腫瘤位于大腦關(guān)鍵區(qū)域附近時，還有腦腫脹（水腫）、腦脊液漏、出血和感染。放射治療放療通常在手術(shù)后進行，特別是對于高級別膠質(zhì)瘤。有多種方法可以提供這種治療；分割放療是最常見的選擇，還有更現(xiàn)代的技術(shù)，如調(diào)強放射治療。接受分段放射治療的患者在多次就診中每次接受較小劑量的輻射。每次就診僅需5到15分鐘。在調(diào)強放射治療中，腫瘤以3D形式勾勒出來，并且多束輻射瞄準(zhǔn)腫瘤。輻射束被分成網(wǎng)格狀圖案，使得單個大光束被分成更小的“小束”。然后，特殊軟件會計算正確的輻射量，以輸送到腫瘤，同時不損傷正常組織。重要的是要注意放射治療不會去除腫瘤。在某些情況下，它會導(dǎo)致腫瘤縮小。輻射的主要目標(biāo)是阻止腫瘤生長。因此，患者必須定期返回進行MRI掃描，以檢查是否有新的生長。放射治療的并發(fā)癥包括頭痛、癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙。輻射引起的健康組織永久性損傷（輻射壞死）是放療的另一種可能但延遲的并發(fā)癥，會導(dǎo)致頭痛、記憶力減退、性格改變和癲癇發(fā)作。這種并發(fā)癥很少見，但可能在治療后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生?；熁熓褂盟幬餁⑺滥[瘤，除了放射和手術(shù)外，還經(jīng)常用于高級別膠質(zhì)瘤?；熕幬锶缣婺虬?Temodar)和貝伐單抗(Avastin)在降低膠質(zhì)母細胞瘤的進展速度方面顯示出良好的前景。Temodar作為藥丸服用，可以使腫瘤對輻射敏感。阿瓦斯丁可用于復(fù)發(fā)性腫瘤，并通過阻止滋養(yǎng)腫瘤的新血管的形成起作用。正在臨床試驗的其他治療方法包括：免疫療法，其中特異性針對腫瘤細胞的抗體用能夠破壞腫瘤細胞的毒素、藥物或放射性化合物標(biāo)記抗體含有腫瘤細胞的疫苗可增強患者自身免疫系統(tǒng)破壞腫瘤細胞的能力基因療法，其中病毒載體將基因直接傳遞給癌細胞。這種治療模式可能會阻止腫瘤細胞復(fù)制、促進藥物敏感性或直接裂解（殺死）癌細胞上述這些治療方法仍處于試驗階段，并未廣泛使用。預(yù)后如何？神經(jīng)膠質(zhì)瘤的前景是高度可變的，取決于腫瘤的等級、大小和位置，諸如患者年齡和整體精神和功能狀態(tài)以及手術(shù)切除腫瘤的程度等因素通常是預(yù)后好壞的重要指標(biāo)。腫瘤分級展望：I級（毛細胞星形細胞瘤）——這些腫瘤通常預(yù)后良好；一些研究報告了95%的5年生存率。II級（星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、混合性少突星形細胞瘤）——這些腫瘤更難以預(yù)測，即使經(jīng)過治療也可能進展為III或IV級腫瘤；II級以及III級和IV級腫瘤的浸潤性使復(fù)發(fā)的可能性更大。III級（間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤、間變性混合少突星形細胞瘤）——這些腫瘤更具侵襲性并且有合理的復(fù)發(fā)風(fēng)險；一些患者在積極的手術(shù)切除和輔助（補充）治療（如放療和化療）后可能活得更久。IV級（多形性膠質(zhì)母細胞瘤）——這些腫瘤是最具侵襲性的腫瘤類型；最長生存時間為1至2年。

簡介膠質(zhì)瘤是最常見的腦原發(fā)腫瘤，在美國膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為6/10萬。膠質(zhì)瘤的治療取決于組織學(xué)分級，包括最大范圍安全切除，放療以及聯(lián)合（或不聯(lián)合）以替莫唑胺或洛莫司汀為基礎(chǔ)的化療。對于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，替莫唑胺的有效率僅為5%~8%，貝伐單抗也不能改善患者生存。對于2級和3級IDH突變型腫瘤，可更多地從放療和化療中獲益。對于IDH野生型和局限性低級別膠質(zhì)瘤（如節(jié)細胞膠質(zhì)瘤和多形性黃色星形細胞瘤），化療效果有限，進展后有向高級別腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，預(yù)后較差。但目前治療選擇較少，近年來尚無突破性的治療進展。約有5%~15%的低級別膠質(zhì)瘤中存在BRAFV600突變，該突變可持續(xù)性激活MAPK通路。該突變在不同瘤種中出現(xiàn)的比例為：多形性黃色星形細胞瘤（60%~80%），節(jié)細胞膠質(zhì)瘤（20%~70%），毛細胞星形細胞瘤（10%）。而膠質(zhì)母細胞瘤中存在該突變的比例僅為3%。BRAFV600E突變常常與IDH突變互斥，在成人膠質(zhì)瘤患者中的預(yù)后意義尚不明確。BRAF抑制劑達拉非尼已在BRAFV600突變陽性的兒童低級別和高級別膠質(zhì)瘤中顯示出治療效果。聯(lián)合應(yīng)用達拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼可雙重抑制MAPK通路，在BRAFV600突變型黑色素瘤、非小細胞肺癌和甲狀腺癌中取得了良好的療效，并減少了皮膚毒性反應(yīng)。另有研究表明，單一抑制BRAF可能導(dǎo)致獲得性耐藥。一項多中心、開放標(biāo)簽、2期籃式研究利用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600E突變陽性的罕見腫瘤患者，該研究的一項中期分析于2022年發(fā)表于LancetOncology。研究方法1、研究設(shè)計和入組患者本研究共納入9種惡性腫瘤，其中包括WHOⅠ-Ⅱ級膠質(zhì)瘤（隊列5）和WHOⅢ-Ⅳ級膠質(zhì)瘤（隊列6）?；颊吣挲g為18歲或以上，ECOG評分為0-2分。該研究納入的膠質(zhì)瘤患者需經(jīng)組織病理學(xué)證實復(fù)發(fā)或進展，并根據(jù)2007版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進行分類。在高級別膠質(zhì)瘤隊列中，患者在基線時必須有可測量的病灶，并接受過放療和一線化療（或同步放化療）。低級別膠質(zhì)瘤隊列中，基線時患者必須有可測量的不強化病灶（毛細胞星形細胞瘤除外）。WHOⅠ級腫瘤患者必須存在臨床癥狀，且經(jīng)中心評估適合入組。Ⅱ級腫瘤患者必須不符合化療條件。允許患者在當(dāng)?shù)貦C構(gòu)進行BRAF突變檢測，如無條件，則由中心進行檢測。2、研究方法患者口服達拉非尼150mgbid和曲美替尼2mgqd，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性、疾病進展或死亡。若不能耐受規(guī)定劑量，允許進行劑量調(diào)整或暫停用藥。入組前35天內(nèi)應(yīng)進行基線MRI檢查，在用藥前48周內(nèi)每2月接受MRI檢查以評價療效，后續(xù)每3月接受一次直至疾病進展。實驗室檢查包括血生化和血常規(guī)檢查、糖化血紅蛋白測定、凝血象以及尿常規(guī)檢查。其中血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)每月一次，糖化血紅蛋白每三月一次。安全性評估采用CTCAE4.0版本。自研究開始至結(jié)束后30天內(nèi)進行不良事件的監(jiān)測。3、療效評價主要研究終點是客觀反應(yīng)率，通過RANO標(biāo)準(zhǔn)進行中心評估。高級別膠質(zhì)瘤的客觀反應(yīng)定義為CR+PR，低級別膠質(zhì)瘤的客觀反應(yīng)定義為CR+PR+MR。次要研究終點為無進展生存期、反應(yīng)持續(xù)時間、總生存期和安全性。無進展生存期定義為第一次用藥與疾病進展或因任何原因死亡的最先者的時間間隔。反應(yīng)持續(xù)時間定義為首次起效（經(jīng)再次影像學(xué)檢查確認(rèn)前）至疾病進展或因任何原因死亡的時間（以最先者為準(zhǔn)）?；€時腫瘤樣本的分子特征為探索性研究終點。研究結(jié)果1、基線特征自2014年4月17日至2018年7月25日，9個隊列中的8個隊列共入組了206名存在BRAFV600E突變陽性腫瘤的患者（隊列4：生殖細胞腫瘤未入組患者）。截至2020年9月14日，共入組45名高級別膠質(zhì)瘤患者和13名低級別膠質(zhì)瘤患者。沒有患者因方案違背而被排除。在高級別膠質(zhì)瘤隊列中，45名ITT（意向治療人群）患者的中位年齡42歲（18-72歲），自確診至入組的中位時間為1.4年。其中膠質(zhì)母細胞瘤31例（69%），間變性星形細胞瘤5例，間變性多形性黃色星形細胞瘤5例。間變性節(jié)細胞膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、未分化膠質(zhì)瘤各1例。44名患者（98%）既往接受放療。42名患者（93%）既往接受手術(shù)切除腫瘤，3名患者接受組織活檢。42名患者（93%）既往接受過化療，其中28例（62%）接受過兩種或以上方案化療。數(shù)據(jù)截止時，6名患者（13%）繼續(xù)接受治療，4名患者（9%）在隨訪中，26名患者（58%）死于腫瘤進展，9名患者（20%）退出研究。患者平均隨訪12.7月，達拉非尼平均用藥時間14.9月，曲美替尼14.2月。在低級別膠質(zhì)瘤隊列中，13名ITT患者的中位年齡33歲（18-58歲），自確診至入組的中位時間為6.9年。其中節(jié)細胞膠質(zhì)瘤4例，彌漫性星形細胞瘤2例，多形性黃色星形細胞瘤2例，脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、神經(jīng)節(jié)細胞或神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、局限性星形細胞瘤（WHOⅡ級）、毛細胞星形細胞瘤、高分化星形細胞瘤各1例。所有患者既往接受過手術(shù)，8名患者（62%）既往接受過放療，5名患者（38%）既往接受過化療，2名患者（15%）接受過貝伐單抗治療。數(shù)據(jù)截止時，5名患者（38%）繼續(xù)接受治療，1名患者在隨訪中，4名患者死于腫瘤進展，3名患者撤回知情同意。患者平均隨訪32.2月，達拉非尼平均用藥時間27.3月，曲美替尼26.7月。圖示：高級別膠質(zhì)瘤患者的無進展生存期PFS和總生存期OS，以及低級別膠質(zhì)瘤患者的PFS和OS2、治療效果在高級別膠質(zhì)瘤隊列中，15名患者（33%）達到客觀緩解，其中CR3例，PR12例。根據(jù)獨立的影像學(xué)復(fù)核，14例患者達到客觀緩解，其中CR3例，PR11例。另有6名患者無法評估。中位反應(yīng)持續(xù)時間為13.6月（4.6-43.4月），中位無進展生存時間3.8月（1.8-92月95%CI），總生存時間17.6月（9.5-45.2月）。獨立影像學(xué)復(fù)核顯示中位無進展生存期為4.5月。18名患者（40%）在本研究后繼續(xù)接受抗腫瘤治療，其中放療9例（20%），小分子靶向治療7例（16%），手術(shù)7例（16%）。在低級別膠質(zhì)瘤隊列中，9名患者經(jīng)研究者和獨立影像學(xué)復(fù)核達到客觀緩解，其中CR1例，PR6例，MR2例。另有2名患者無法評估。獨立影像學(xué)復(fù)核顯示中位反應(yīng)持續(xù)時間為27.5月（3.8-39.5月95%CI），未達到中位無進展生存率和總生存率。中位無進展生存期為14月，4名患者接受在本研究后繼續(xù)接受抗腫瘤治療，所有患者都接受了放療。表4：不良反應(yīng)與安全性3、安全性總體而言，在58名患者中有54名（93%）出現(xiàn)不良事件，21名(47%)在高級別膠質(zhì)瘤隊列中，8名(61%)在低級別膠質(zhì)瘤隊列中（表4）。兩組患者中最常見的不良反應(yīng)是疲勞（29例，50%），頭痛（25例，43%），惡心（29例，34%）和發(fā)熱（19例，33%）。共有31名患者出現(xiàn)3-4級不良事件，包括疲勞（5例，9%），中性粒細胞減少（5例，9%），頭痛（3例，5%）。共有22名（38%）患者降低用藥劑量，24名（41%）患者暫停用藥，5名（9%）患者永久停藥（包括3名高級別膠質(zhì)瘤患者，2名低級別膠質(zhì)瘤患者）。在高級別膠質(zhì)瘤隊列中，共有26名患者在統(tǒng)計截止時死亡，其中23名患者死于疾病進展，1名患者死于腦卒中（最后一次用藥后72天），另2名患者死因不明。在低級別膠質(zhì)瘤隊列中，4名患者死于疾病進展。圖示患者的療效和持續(xù)時間（深綠色：完全緩解；淺綠色：部分緩解；淺藍色：微小緩解；深藍色：疾病穩(wěn)定；黃色：疾病進展）4、分子生物學(xué)研究共有23例患者（包括19例高級別膠質(zhì)瘤和4例低級別膠質(zhì)瘤）在基線時可獲取組織樣本，并進行二代測序分析（共570個基因）。進行或未進行測序分析的患者臨床特征相似（除3級膠質(zhì)瘤外）。腫瘤的突變負荷較低（突變數(shù)量＜6個/Mb）。在高級別膠質(zhì)瘤中，最常見的基因突變是PTEN、ATRX和CREBBP突變（3-4名患者）。在10例患者中存在拷貝數(shù)改變，包括EGFR擴增2例（均出現(xiàn)疾病進展），和5例MTAP或CDKN2A/B缺失。在低級別膠質(zhì)瘤中，有2名患者存在拷貝數(shù)改變，未出現(xiàn)CDKN2A/B缺失。在二代測序中，未發(fā)現(xiàn)IDH1/2突變。但在當(dāng)?shù)剡M行檢測的37名患者中，29例高級別膠質(zhì)瘤有3例存在IDH1突變（間變少突膠質(zhì)細胞瘤1例，間變星形細胞瘤1例，膠質(zhì)母細胞瘤1例），8例低級別膠質(zhì)瘤中有1例存在IDH1突變。未發(fā)現(xiàn)IDH2突變。但上述4例患者沒有足夠的組織學(xué)樣本進行二代測序。所有膠質(zhì)母細胞瘤患者（共28例）中僅有上述的1例存在IDH1突變，該患者治療無效。討論本項Ⅱ期臨床研究中，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼對復(fù)發(fā)或進展的BRAFV600E突變的高級別/低級別膠質(zhì)瘤產(chǎn)生了持久而有意義的療效。高級別膠質(zhì)瘤的客觀緩解率達33%，低級別膠質(zhì)瘤的客觀緩解率達69%。另一種BRAFV600E抑制劑維莫非尼對高級別彌漫性膠質(zhì)瘤的客觀緩解率為9%，對多形性黃色星形細胞瘤的客觀緩解率為43%。本研究的客觀緩解率高于維莫非尼單藥，提示雙重抑制MAPK通路的優(yōu)勢。無論是高級別還是低級別腫瘤，治療后患者的總生存得到了改善。本研究中納入的高級別膠質(zhì)瘤多數(shù)為膠質(zhì)母細胞瘤（69%）。膠質(zhì)母細胞瘤具有多種耐藥機制，治療困難。對于復(fù)發(fā)的高級別膠質(zhì)瘤，化療有效率很少超過5%。腫瘤復(fù)發(fā)后的挽救治療無進展生存期不足3月。雖然貝伐單抗已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤，但3期臨床研究未能顯著改善患者的總體生存。其他靶向治療或免疫療法目前也未能改善患者生存。本研究中，高級別膠質(zhì)瘤的中位總生存期達到17.6月，膠質(zhì)母細胞瘤13.7月。值得注意的是，膠質(zhì)母細胞瘤的中位無進展生存期僅為2.8月，顯著低于中位總生存期（13.7月）。目前尚不能確定患者后續(xù)接受的治療對總生存期的影響。有3名患者后續(xù)應(yīng)用貝伐單抗，另各有1名患者使用洛莫司汀、Lambrolizumab和實驗藥物。另外，一些高級別膠質(zhì)瘤患者后續(xù)再次接受了達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的治療，這可能部分解釋患者生存期延長的的原因。雖然疾病進展，繼續(xù)應(yīng)用BRAF抑制劑也可能使患者獲益。由于本研究開始于2014年，故采取2007年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。2016年更新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第四版）將IDH突變作為膠質(zhì)瘤分類的重要指標(biāo)。既往研究顯示，約80%的II級和III級膠質(zhì)瘤中存在IDH突變，但IDH突變和BRAFV600E突變共存是十分罕見的。本研究中，僅有4名患者存在IDH突變，且未經(jīng)中心二代測序證實。2021年更新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）進一步修改了成人彌漫性膠質(zhì)瘤的分類，刪除IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤，僅保留IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤。本研究中，僅有1例膠質(zhì)母細胞瘤存在IDH突變，因此最新的腫瘤分類基本不影響本研究的結(jié)果。達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用的耐受性良好，減量和停藥的發(fā)生率在臨床上是可以接受的。發(fā)熱與藥物相關(guān)，并未導(dǎo)致治療的中斷。但長期用藥造成的不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的下降仍然值得關(guān)注，特別是低級別膠質(zhì)瘤患者。因此未來的研究應(yīng)納入生活質(zhì)量的評估。本研究的結(jié)果支持進一步研究達拉非尼聯(lián)合曲美替尼對新診斷BRAFV600E突變型膠質(zhì)瘤的療效，并為復(fù)發(fā)或進展腫瘤患者提供新的治療選擇，特別是膠質(zhì)母細胞瘤患者。包含BRAFV600E突變狀態(tài)的分子檢測是至關(guān)重要的，建議在膠質(zhì)瘤患者中常規(guī)開展這項檢測。參考資料：PatrickYWenetal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithBRAFV???E-mutantlow-gradeandhigh-gradeglioma(ROAR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2,baskettrial.LancetOncology.2022.Vol23.敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。編譯：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

星形細胞瘤是膠質(zhì)瘤中的一種，而膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)常見的惡性腫瘤，可以起源于星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、室管膜細胞等。根據(jù)星形細胞瘤生長活躍程度，可以分為Ⅰ-Ⅳ級。Ⅰ級星形細胞瘤相對較良性的腫瘤，進展較緩慢，手術(shù)后復(fù)發(fā)幾率較低。隨著級別越來越高，特別是Ⅳ級的高度惡性星形細胞瘤，手術(shù)前生長較快、水腫較明顯，即便進行規(guī)范化治療，如手術(shù)、放療、化療，術(shù)后復(fù)發(fā)幾率仍然較高，患者的生存率及生活狀態(tài)通常較低下。星形細胞瘤的治療方案包括手術(shù)、放療及化療，其中手術(shù)在第一位，主要是切除大部分病變，因無法將星形細胞瘤徹底全切，特別是位于重要功能區(qū)時，即便肉眼看到徹底全切，甚至在高清的顯微鏡下結(jié)合分子顯像技術(shù)做到全切。隨著級別越高，通?；颊咝g(shù)后需要做放療和化療，目前隨著科學(xué)研究不斷進步，結(jié)合病理分子標(biāo)記物以明確腫瘤對哪些化療藥物較敏感，以及是否對放療敏感，從而制定規(guī)范化的治療方案，其為星形細胞瘤的治療原則。