——替莫唑胺輔助治療1p/19q非共缺失間變性神經(jīng)膠質(zhì)瘤（CATNON；EORTC研究26053-22054）：一項隨機、開放標簽的3期研究的第二次中期分析?????縮寫：TMZ替莫唑胺mOS中位生存期mPFS中位疾病無進展時間?????●組織學3級星形細胞瘤mOS:TMZ同期治療為66.9個月vs無TMZ同期治療為60.4個月p=0.76。TMZ輔助治療為82.3個月vs無TMZ輔助治療為46.9個月p＜0.0001。5年OS率：TMZ同期治療為52.7%vs無TMZ同期治療為50.2%，p=0.46（圖1A）TMZ輔助治療為58.5%vs無TMZ輔助治療為44.3%個月p＜0.0001。（圖1B）???●亞組mOS:IDH1和IDH2野生型組織學3級星形細胞瘤為19.9個月vs?IDH1或IDH2突變型為98.4個月，p<0.0001。?????▼IDH1和IDH2野生型，放療同期或輔助替莫唑胺均未提高總生存率（圖2）??????????▼IDH1或IDH2突變型，放療同期TMZ較未同期未觀察到生存獲益；放療輔助TMZ較未輔助提高了總生存。（圖3）mOS:僅放療組68.2個月vs放療加TMZ組114.4個月，p<0.0001。mPFS：僅放療組34.2個月vs放療加TMZ組34.2個月，p<0.0001。5年OS率：放療加TMZ輔助組：有TMZ同期治療82.8%vs無TMZ同期治療為80.5%，p=0.46。放療加TMZ同期組：有TMZ輔助治療為82.8%vs無TMZ輔助治療為64.8%,p=0.050。???僅放療組68.2個月vs放療加TMZ組114.4個月，p<0.0001。?結(jié)論：關(guān)于新診斷的無1p/19q共缺失間變性星形細胞瘤的CATNON試驗的初步報告顯示，添加12個周期的輔助TMZ能帶來生存獲益。在二次中期分析中，研究者發(fā)現(xiàn)：在IDH1和IDH2野生型中同期或輔助使用TMZ未帶來生存獲益。放療同期每日給藥TMZ沒帶來任何生存獲益。僅在具有IDH1或IDH2突變腫瘤的患者中輔助TMZ才能取得生存獲益。???總之，CATNON試驗表明，替莫唑胺的益處主要來源于輔助治療階段，且僅限于IDH1或IDH2突變間變性星形細胞瘤患者。?????原文（并非逐字逐句翻譯，而是根據(jù)我自己的理解刪繁就簡，提煉了臨床最需要的內(nèi)容）vandenBentMJ,TesileanuCMS,WickW,SansonM,BrandesAA,ClementPM,ErridgeS,VogelbaumMA,NowakAK,BaurainJF,MasonWP,WheelerH,ChinotOL,GillS,GriffinM,RogersL,TaalW,RudàR,WellerM,McBainC,ReijneveldJ,EntingRH,CaparrottiF,LesimpleT,ClentonS,GijtenbeekA,LimE,HerrlingerU,HauP,DhermainF,deHeerI,AldapeK,JenkinsRB,DubbinkHJ,KrosJM,WesselingP,NuyensS,GolfinopoulosV,GorliaT,FrenchP,BaumertBG.Adjuvantandconcurrenttemozolomidefor1p/19qnon-co-deletedanaplasticglioma(CATNON;EORTCstudy26053-22054):secondinterimanalysisofarandomised,open-label,phase3study.LancetOncol.2021Jun;22(6):813-823.doi:10.1016/S1470-2045(21)00090-5.Epub2021May14.PMID:34000245;PMCID:PMC8191233.???

對于復發(fā)性GBM患者，再照射已成為一種有效而安全的治療方案。使用相似的生物等效劑量，不同的放射技術(shù)可獲得相似的生存結(jié)果。根據(jù)腫瘤的大小和位置，在遵守推薦的腦累積劑量限制的前提下，謹慎選擇適當?shù)姆派浼夹g(shù)，治療的毒性風險相對較低?？s寫：BED：BiologicalEffectiveDose生物效應劑量EQD2：EquivalentDosein2Gy/f相當于常規(guī)2Gy分次放射的"等效生物劑量"，2Gy分次放射等效劑量DIPG：diffuseintrinsicpontinegliomas彌漫性橋腦內(nèi)生性膠質(zhì)瘤GKRS：GammaKniferadiosurgery）伽馬刀放射外科MGMT：O6?-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT?O6?-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶RN：radionecrosis放射性壞死SE：symptomaticoedema癥狀性水腫GBM：glioblastoma，膠質(zhì)母細胞（注：2021年5版WHOCNS腫瘤分類重新定義了GBM，較之前涵蓋的病理類型少了，所以這里的GBM應該包括5版分類的GBM和5版分類中的星形細胞瘤IV級）TMZ：Temozolomide替莫唑胺mOS：中位生存期mPFS:?中位無進展生存期PET:?PositronEmissionTomography正電子發(fā)射斷層掃描SPECT:Single-PhotonEmissionComputedTomography單光子計算機發(fā)射斷層掃描。SRS:stereotacticradiosurgery立體定向放射外科SRT:stereotacticradiotherapy立體定向放射治療??????????GBM標準初始治療包括：◆最大限度的安全手術(shù)切除◆術(shù)后TMZ同期輔助放化療+TMZ輔助化療◆電場治療（無論有無都是1A級推薦，本文涉及的研究均未考慮到電場治療的因素）中位生存時間為14.6個月，2年生存率為26.5%，約90%將在2年內(nèi)局部復發(fā)。復發(fā)性GBM患者，沒有標準治療，治療方案包括：◆再次手術(shù)：mOS為6-17個月。全切除或次全切除（切除范圍?>?80%）與可以獲得較長的生存期相關(guān)。必須仔細評估：腫瘤位置（是否在功能區(qū)）、腫瘤大小、患者體能狀態(tài)，從而盡量減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生?！粼俪谭暖煛羧硭幬镏委煟簃OS為6-12個月抗血管生成劑貝伐單抗：2009年美國FDA批準貝伐單抗作為復發(fā)性GBM患者的標準挽救治療，直到現(xiàn)在。烷化劑替莫唑胺/洛莫司?。簹W盟則推薦洛莫司汀為二線化療藥物，他們的研究認為洛莫司汀加或者不加貝伐單抗治療，mOS相似，都約為9個月?！糇罴阎С种委??????????隨著放療技術(shù)的不斷進步，越來越多的復發(fā)性GBM患者選擇再程放療。使用立體定向放射外科（SRS）或立體定向放射治療（SRT），mOS可達6-12個月，神經(jīng)毒性發(fā)生率為5%-20%。關(guān)于再程放療的療效和毒性，仍有一些問題需要進一步探討?！癯上窦鞍袇^(qū)勾畫●如何選擇合適的患者●放射技術(shù)●劑量分割●腦組織對于再程照射的耐受性●放射壞死的風險????????????????????成像及靶區(qū)勾畫????????????????????準確描繪靶體積和危險器官（OAR）是GBM再照射的關(guān)鍵問題。?解剖成像對比增強T1加權(quán)和T2加權(quán)序列的磁共振成像（MRI）。常規(guī)應用，與CT相比，能更準確地分辨腫瘤和腦解剖結(jié)構(gòu)。?半生物成像擴散加權(quán)（DWI）MRI和表觀擴散系數(shù)（ADC）：通過顯示高細胞密度區(qū)域間接揭示腫瘤活性。?生物成像放射性標記氨基酸的正電子發(fā)射斷層治療（PET）/CT成像。與腫瘤細胞活性相關(guān)，能更準確地反映放療后復發(fā)的位置。（11）C-甲硫氨酸（MET）-PET：（123）I-α-甲基-酪氨酸（IMT）與基于傳統(tǒng)MRI影響的治療計劃相比，使用MET-PET/CT來定義GTV顯著提高了生存率。圖1：44名3-4級接受了分割立體定向放射治療（SFRT：30Gy/6f）復發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的Kaplan-Meier生存曲線。36名（82%）其計劃基于PET（SPECT）/CT/MRI融合圖像（虛線），8名（18%）僅基于CT/MRI融合圖像（實線）。PET組平均和中位OS分別為14個月和9個月；僅CT組分別為6個月和5個月，p0.031。PMID:16168843圖2：55歲男性復發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），在低分割立體定向放射治療前后。（A）放療前，T1加權(quán)磁共振成像顯示左顳葉有兩個增強病變（長箭頭和短箭頭）。（B）11C甲硫氨酸正電子發(fā)射斷層掃描（MET-PET）顯示了短箭頭區(qū)域的MET高攝取，該區(qū)域被定義為GTV（紅線）。（C）放療后5個月，長箭頭病變處沒有腫瘤復發(fā)。短箭頭處增強的病變增大。（D）但短箭頭處病變MET攝取減少，表明照射區(qū)域發(fā)生壞死?；颊邲]有神經(jīng)功能缺陷或生活質(zhì)量問題。KPS為90%。PMID:25123357????有研究支持使用生物成像作為復發(fā)性GBM靶區(qū)勾畫依據(jù)，但基于PET的治療計劃對生存率的影響仍需要進一步研究。?靶區(qū)定義腫瘤總體積（GTV）：通常定義為MRI對比增強T1加權(quán)序列上的可見病變。臨床靶體積（CTV）：包括潛在的腫瘤浸潤區(qū)域，在GTV上外擴0–5mm邊緣生成。計劃靶體積（PTV）：根據(jù)放療技術(shù)、機構(gòu)實踐，CTV基礎(chǔ)上外擴3-5毫米生成，用以彌補治療計劃和交付中的誤差。SRS通常不在GTV外擴生成CTV，目的是降低毒性風險。SRT在低分割和常規(guī)分割時通常使用GTV外5mm的裕度定義CTV（見下文）。在一些研究中，CTV定義為GTV加上病變周圍的FLAIR異異常信號。????????????????????放射治療技術(shù)????????????????????????局灶性復發(fā)病灶的再程放療，腫瘤定位、靶劑量覆蓋和劑量傳送的高度精確性至關(guān)重要。在這種情況下，經(jīng)常使用立體定向技術(shù)，因為它們能夠在靶體積的邊緣實現(xiàn)陡峭的劑量下降，從而降低對周圍敏感腦結(jié)構(gòu)的受照劑量。目前的?立體定向技術(shù)包括伽瑪?shù)禛ammaKnife（ElektaInstrumentsAB，Stockholm，Sweden）射波刀CyberKnife（Accuray，Sunnyvale，CA，USA）諾麗刀Novalis（NTx）（BrainLABAG，F(xiàn)eldkirchen，Germany）質(zhì)子治療，有兩種主要的照射技術(shù)，主動掃描或鉛筆束掃描和被動散射質(zhì)子治療。?定位????接受伽瑪?shù)禨RS治療的患者被放置在具有亞毫米靶精度的剛性立體定向框架中。而接受射波刀SRS治療的患者通常使用熱塑性口罩固定?，F(xiàn)代圖像引導放射治療（IGRT）技術(shù)，如正交x射線（ExacTrac?x射線6D系統(tǒng)）或錐形束CT（CBCT），可以實現(xiàn)患者亞毫米級的定位精度。沒有比較研究表明哪種技術(shù)在腦腫瘤患者的局部控制和治療相關(guān)毒性方面更有優(yōu)勢。????????????????????腦組織對再程照射的耐受性????????????????????正常腦組織的劑量耐受性是再照射時的限制因素。在評估再程放療后放射性壞死的風險時，應考慮幾個因素，包括?累積劑量?分割方式?治療體積?聯(lián)合化療?放療間隔?累積劑量兩個療程的累積放射劑量?EQD2?96.2Gy，為2–12%；>?137Gy，最高可達17%?。?不同分割方式放射性腦壞死的估計風險：常規(guī)分割累積EQD2：20Gy時，再治療反應者才會有更廣泛的組織損傷，包括灰質(zhì)梗死。PMID:37624529????56只恒河猴接受兩次頸脊髓和上胸脊髓放射治療，每次2.2Gy。所有猴子的初始療程劑量為44Gy。再程劑量為57.2Gy（間隔1-2年），或66Gy（間隔2-3年）。研究終點為脊髓輕癱，主要表現(xiàn)為下肢無力和平衡下降，發(fā)生在再次放療后2.5年內(nèi)，輔以脊髓組織學檢查。45只猴子完成了所需的觀察期（再照射后2-2.5年，總共3-5.5年），其中只有4只出現(xiàn)了脊髓輕癱，顯示出顯微鏡觀察到的白質(zhì)壞死和血管損傷，無癥狀動物的脊髓大多未見明顯損傷。在5%的發(fā)病率水平下初始放療后1年、2年和3年后的恢復估計值分別為33.6Gy（76%）、37.6Gy（85%）和44.6Gy（101%）。作者建議使用第一個療程后隱性損傷的估計恢復率，6個月至少25%，1年約為50%，2年約為60%，3年約為65-70%。圖片來自網(wǎng)絡，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除????在應用定量實驗數(shù)據(jù)時應謹慎，因為這些實驗的隨訪時間限制在再次放療后2-2.5年，而人類脊髓病病例偶爾會在潛伏期較長后發(fā)生。兩只動物在再次放療前出現(xiàn)髓內(nèi)腫瘤。PMID:11429229????盡管大多數(shù)數(shù)據(jù)都涉及脊髓耐受性，但腦輻射毒性的發(fā)病機制及其潛在的恢復被認為與脊髓相似，因為它們的α/β比率都較低。常規(guī)分割：1.8-2Gy/f，全脊髓54Gy和61Gy時，脊髓病的風險分別為<1%和<10%。立體定向放射治療：，最大脊髓劑量限制為13Gy/1F或20Gy/3F時，脊髓病<1%。放療誘導的亞臨床損傷的在放療后約6個月開始出現(xiàn)明顯的部分修復，之后的2年這種修復會繼續(xù)增加。PMID:20171517????????????????????生存結(jié)果和毒性????????????????????????????????SRS????????????中位劑量：15-18Gy治療體積：4-10mlmOS：7.5-13個月(自SRS再照射之日起)mPFS：4.4-6個月(自SRS再照射之日起)OS率：6個月70%；12個月34%PFS率：6個月40%；12個月16%以上為系統(tǒng)回顧和Meta分析的結(jié)果。PMID:33602305?MGMT啟動子甲基化????42例經(jīng)組織病理學診斷為復發(fā)性IV級腫瘤的患者接受GKRS治療。所有患者均接受了標準的多模式一線治療。從診斷到GKRS的平均時間為17.0個月。中位靶體積為5.1cm3。中位邊緣劑量為10Gy，中位中心劑量為20Gy。初次GKRS后mPFS為4.4個月。放射性進展主要發(fā)生在GKRS照射區(qū)域以外。首次GKRS后的mOS為9.6個月。診斷后的mOS為25.6個月，無MGMT啟動子甲基化的患者16.0個月，MGMT啟動基因甲基化患者33.4個月，存活時間顯著延長。PMID:27721311GKS的中位腫瘤體積為7.0cm3，中位邊緣劑量為16Gy。GKS后mPFS在MGMT甲基化組為8.9個月，非甲基化組4.6個月。GKS后mOS在MGMT甲基化組為14.0個月，在非甲基化組則為9.0個月。PMID:28536992?系統(tǒng)治療可能進一步改善生存：替莫唑胺mOS：單獨SRS，7個月SRS+TMA，12個月6個月PFS率：單獨SRS，18%SRS+TMA，66.7%PMID:21984132貝伐珠單抗：mPFS：單獨SRS，2.1個月SRS+貝伐珠單抗，5.2個月12個月PFS率：單獨SRS，22%SRS+貝伐珠單抗，50%PMID:21489708。mPFS：單獨SRS，5.2個月SRS+貝伐珠單抗，9.3個月mOS：單獨SRS，13.3個月SRS+貝伐珠單抗，31個月1年RN(放射性腦壞死)/SE（癥狀性腦水腫）發(fā)生率：單獨SRS，54.1%SRS+貝伐珠單抗，23.9%在多變量模型中，BEV的缺失仍然是RN/SE的唯一風險因素。PMID:31252301?????自2009年被美國食品和藥物管理局批準用于治療復發(fā)性GBM患者以來，抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-一種人源化單克隆抗體貝伐單抗與SRS聯(lián)合使用的療效已在多項研究中進行了評估。?放射性壞死癥狀性放射壞死風險：在0~24.4%之間相關(guān)因素：放射劑量、治療體積風險預測因子：累積EQD2。當中位腫瘤體積=10ml累積EQD2≈120Gy，放射性壞死風險<10%；累積EQD2>132Gy，放射性壞死風險達到24%。初始放療EQD2=60Gy，則SRS再程放療劑量可達15–16Gy（EQD2?=?63.7–72Gy）。此時具有可接受的放射性壞死風險，尤其對于小體積復發(fā)腫瘤而言。在一項對復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤再放療治療技術(shù)的系統(tǒng)回顧中，分析了共計3302名患者的70項研究結(jié)果，對于中位治療體積為10.1ml、中位劑量為15Gy的患者，SRS后腦壞死發(fā)生率為8%。PMID:31386038體積：與<20mm的腫瘤相比，21-40mm的腫瘤發(fā)生3-5級神經(jīng)毒性的可能性高出7.3至16倍。與3-5級神經(jīng)毒性顯著相關(guān)的其他變量是腫瘤劑量和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)。PMID:10802351時間：SRS后6個月、12個月、18個月和24個月，放射性壞死的精算發(fā)生率分別為5%、8%、9%和11%。PMID:10802351????????????低分割SRT????????????2.5–3.5Gy/F5Gy或以上/FGTV至CTV的使用裕度高達5毫米。????由于SRT更精準的定位劑量輸送，對于復發(fā)的腫瘤，在過去的20年中已經(jīng)取代傳統(tǒng)的RT?？倓┝?0–45Gy/2.5–4.0Gy，mOS,7.5-12.5個月。總劑量25-35Gy/5–7Gy，mOS,7.3-12.5個月?？倓┝?5Gy/3.5Gy，mOS,10-11個月?？倓┝?7.5Gy/2.5Gy+替莫唑胺,mOS,9.7個月，mPFS,5個月?？倓┝?0Gy/5Gy，mOS,11個月；+替莫唑胺，mOS,6個月?？倓┝?0Gy/6Gy，mOS,12.5個月；mPFS,7.4個月。1年OS率54%，6個月OS率65%?？倓┝?5Gy/5Gy，+貝伐單抗，mOS,11個月，1年OS率30%，mPFS,6個月；+福替莫司汀mOS,8.3個月，1年OS5%，mPFS,4個月。PMID:33602305SRT+同期貝伐單抗/單用貝伐單抗mOS：10.1個月比9.7個月6個月mPFS率：54%比29%。5%患者出現(xiàn)急性毒性，無延遲性3級或以上毒性PMID:36260832體積?>?40毫升累積EQD2劑量?>?120Gy的復發(fā)性腫瘤中才觀察到放射性壞死。SRT聯(lián)合全身治療后不增加放射性壞死風險，聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的風險還會降低。PMID:33602305????????????常規(guī)分割SRT????????????總劑量36Gy/2Gy，mOS,6.7-11.5個月，mPFS,2.5-5個月。累積EQD2?=?96Gy，放射壞死風險為0.8%-6.8%（低），100ml或更高的中位靶體積，GTV→CTV時外擴10mm時仍然安全。PMID:33602305????????????????????再放療的預后因素和評分?????????????????????GBM患者再次放療后，與臨床結(jié)果相關(guān)的預后因素再放療時的年齡Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）腫瘤分級（III級與IV級神經(jīng)膠質(zhì)瘤）?仍有爭議的預后因素腫瘤體積再放療前手術(shù)第一個療程的時間間隔（大多數(shù)作者建議兩個放射療程之間的最小間隔為6個月）同時進行全身治療MGMT啟動子甲基化??????????總結(jié)?復發(fā)體積位于初始RT場的80-90%等劑量線內(nèi)，則將放射治療歸類為再程放療。?間隔時間大于6月。?SRS的腫瘤范圍通常由對比后T1加權(quán)MR成像中可見的病灶來定義；而使用PET-CT進行腫瘤定義可確保更好地覆蓋腫瘤。?系統(tǒng)分析（3302名患者的70項研究）：初始治療：60Gy/30次外照射放療。在調(diào)整年齡、再照射生物等效劑量（EQD2）、初次和重復放療間隔以及治療量后，OS與放療技術(shù)之間存在顯著相關(guān)性（P<.0001）。mOS：SRS后12.2個月，F(xiàn)SRT后10.1個月，常規(guī)分割后8.9個月。放射性壞死率：SRS后為6.1%，F(xiàn)SRT后的為7.1%，常規(guī)分割后為1.1%。PMID:31386038?關(guān)于全身治療。與單純放療相比，替莫唑胺可使OS和PFS延長，但通常僅限于MGMT甲基化腫瘤。一些研究顯示SRS和分次SRT的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可明顯延長患者的生存期，而另一些研究未能證明貝伐單抗具有生存優(yōu)勢。未接受治療、僅接受放射治療（SRS、分段RT或近距離放射治療）、全身治療或放射和全身治療的患者的中位生存時間分別為4.8、8.2、10.6和12.2個月。PMID:29102648?再程照射是治療復發(fā)性GBM的一種有效而安全的方法。對于經(jīng)過適當選擇的患者，SRS和SRT（低分次或傳統(tǒng)分次治療方案）都是可行的治療方案，mOS在6到12個月之間，毒性相對較低。?5-15毫升的小靶區(qū)應采用SRS或高劑量分次SRT，而對于大腫瘤，尤其是位于重要結(jié)構(gòu)附近的腫瘤，應首選使用1.8-2.5Gy分次的分次SRT。再治療與不良輻射影響的風險有關(guān)?

膠質(zhì)瘤作為一種腦部的惡性腫瘤，絕大多數(shù)患者都會復發(fā)。對于復發(fā)的膠質(zhì)瘤目前有以下幾種方法。第一種，再手術(shù)切除；適合于第一次手術(shù)為二級膠質(zhì)瘤的患者，或者是位置比較表淺的三級患者，這樣的話還是可以考慮再手術(shù)。對第一次手術(shù)時已經(jīng)是3、4級或者位置比較深，容易造成功能障礙的患者，目前也不是很主張手術(shù)治療。除了切除手術(shù)之外，現(xiàn)在還有一些新的方法來治療膠質(zhì)的復發(fā)。第一，電場治療，電場治療也是近五年來應用的技術(shù)。它本身就是利用電產(chǎn)生的磁場來干擾腫瘤細胞分裂，從而起到延緩腫瘤生長的目的。第二，換用其他的化療藥物，一些傳統(tǒng)的藥物如斯莫斯汀，對一些患患者也有效果。第三就是粒子植入，我們可以將一些放射性的粒子植入復發(fā)的腫瘤，通過粒子來殺滅腫瘤，對部分患者也能起到比較好的療效。

腦膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見的惡性腫瘤，對患者的生命構(gòu)成極大的威脅。盡管醫(yī)學技術(shù)在不斷進步，膠質(zhì)瘤的預后仍然不容樂觀。然而，通過積極的治療手段，特別是手術(shù)切除和放化療的聯(lián)合應用，許多患者能夠延長生存時間，并在一定程度上提高生活質(zhì)量。在各種治療手段中，手術(shù)切除被廣泛認為是膠質(zhì)瘤治療最重要的手段。手術(shù)切除的主要目標是最大限度地切除腫瘤，從而減輕顱內(nèi)壓、緩解癥狀并為后續(xù)治療打下良好的基礎(chǔ)。由于膠質(zhì)瘤的侵襲性生長模式，腫瘤細胞通常擴散到周圍正常腦組織中，完全切除腫瘤在很多情況下比較。然而，即使是部分切除也能顯著降低腫瘤負荷，延長患者的生存期。同時由于腦膠質(zhì)瘤的生長會壓迫周圍的腦組織，導致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、癲癇發(fā)作、認知障礙等。通過手術(shù)切除腫瘤，可以減輕這些癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。更為重要的是，手術(shù)對于膠質(zhì)瘤患者的預后至關(guān)重要。普遍認為，手術(shù)切除的范圍或多少，是膠質(zhì)瘤預后的獨立因素。手術(shù)切除的腫瘤體積越大，患者的生存期通常越長。對于那些能夠切除90%以上腫瘤的患者，其生存預后顯著優(yōu)于僅部分切除或未切除腫瘤的患者。因此，手術(shù)切除被視為延長患者生存期的關(guān)鍵手段之一。同時，相對于患者的年齡、膠質(zhì)瘤病理級別、分子類型等內(nèi)在或者與生俱來的不可改變的因素，以及放化療相對固定、成熟的方案，手術(shù)切除成了目前唯一人為可控的因素！通過提高手術(shù)效果，在保證安全的情況下，最大限度地切除腫瘤成為膠質(zhì)瘤治療最重要的因素。盡管手術(shù)切除在膠質(zhì)瘤治療中具有重要意義，但手術(shù)本身也面臨諸多挑戰(zhàn)。腫瘤通常位于大腦的重要功能區(qū)，手術(shù)切除必須在盡可能多地切除腫瘤的同時，最大限度地保護患者的神經(jīng)功能。腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除需要極高的技術(shù)水平和豐富的經(jīng)驗。外科醫(yī)生必須精確地確定腫瘤的邊界，同時避免損傷周圍的正常腦組織，尤其是在腫瘤位于大腦功能關(guān)鍵區(qū)域的時候。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，現(xiàn)代神經(jīng)外科手術(shù)利用術(shù)中成像、神經(jīng)導航系統(tǒng)和術(shù)中電生理監(jiān)測等先進的技術(shù)手段幫助醫(yī)生更精準地定位和切除腫瘤，同時減少對正常腦組織的損傷。術(shù)后盡早進行放化療是膠質(zhì)瘤綜合治療的重要組成部分，術(shù)后放化療能夠顯著延長患者的無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。隨著醫(yī)學科技的不斷進步，腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也在不斷發(fā)展。未來，手術(shù)切除的精確度和安全性將進一步提高。手術(shù)切除作為膠質(zhì)瘤治療的基石，在延長患者生存期和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管手術(shù)不能單獨治愈膠質(zhì)瘤，但在綜合治療方案中，手術(shù)仍然是不可或缺的一部分。通過不斷進步的技術(shù)和多學科團隊的合作，手術(shù)切除在未來膠質(zhì)瘤治療中將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，為患者帶來更多希望和更好的預后。這個患者，已經(jīng)73歲了，腦內(nèi)巨大的高度惡性膠質(zhì)瘤母細胞瘤，最大直徑8cm。高齡、體積巨大，但還是進行了手術(shù)，手術(shù)很順利，第二天就下地行走了，住院7天，完全康復出院。術(shù)后磁共振顯示，手術(shù)完整切除腫瘤，效果很滿意。這對患者的生存預后有極大的幫助。這個患者，腦內(nèi)重要的部位巨大惡性膠質(zhì)瘤，當?shù)蒯t(yī)院說手術(shù)治療的價值不大，因為這個部位這么的腫瘤，手術(shù)很可能切不干凈，很容易就復發(fā)了。但家屬和患者最終還是選擇了手術(shù)治療。至今3年多，沒有復發(fā)，人情況一切良好。說明手術(shù)還是最有價值的治療手段?？傊覀儾荒軟Q定膠質(zhì)瘤的病理特征和生長大小，但我們能夠決定最大限度地切除腫瘤。因此膠質(zhì)瘤患者，千萬不能由于懼怕手術(shù)或者過分強調(diào)藥物和放射治療，而拒絕手術(shù)，從而嚴重影響患者的生存預后。得了膠質(zhì)瘤，要想保證預后，選擇手術(shù)，選擇好的醫(yī)生得到最佳的切除，就是選擇了生的機會。

治療前患兒因間斷頭痛1月余來我院就診，查體發(fā)現(xiàn)雙眼僅有光感，全身多發(fā)牛奶咖啡斑及腋窩、腹股溝區(qū)雀斑?；純耗赣H及外婆有神經(jīng)纖維瘤病史。治療后治療后7天術(shù)中證實患兒為視路膠質(zhì)瘤，予大部切除腫瘤，緩解腫瘤占位效應及腦積水，術(shù)后病理結(jié)果毛細胞型星形細胞膠質(zhì)瘤瘤。

通過閱讀顱腦CT和磁共振影像，有經(jīng)驗的醫(yī)生大概率可以判斷是不是膠質(zhì)瘤，但是這個判斷是基于醫(yī)生“腦內(nèi)的大數(shù)據(jù)”，也就是以往的經(jīng)驗做出的判斷。醫(yī)生經(jīng)驗越豐富，犯錯的概率越低。告知得了膠質(zhì)瘤，對每個患者都是巨大的心理和情感挑戰(zhàn)。為了減少錯誤的概率，我們鼓勵您多找?guī)讉€醫(yī)生看看，這可以幫助您得到更加準確的診斷和更為合理的治療。需要明確的是，在真正通過手術(shù)取得您的腫瘤標本送檢、病理報告之前，即便是經(jīng)驗豐富的專家也不能做到100%準確判斷。

2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述1例（男/50歲）復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤再程同步放化療-4DTOMO放療+電場治療（TTF）【摘要】本文綜述了2021年6月29日《Neuro-Oncology》上線的第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述的總體變化。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國際標準。WHOCNS5建立了CNS腫瘤命名和分級的不同方法，并強調(diào)了綜合診斷和分層報告的重要性。同時新定義了多種腫瘤類型和相關(guān)亞型，包括膠質(zhì)瘤、室管膜瘤，髓母細胞瘤均有重大改變。WHOCNS5將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型，成人型彌漫性星形膠質(zhì)細胞瘤具有微血管增生、壞死和/或特定的分子特征如TERT啟動子突變、EGFR基因擴增和/或7號染色體擴增/10號染色體缺失應診斷為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型；IDH突變的膠質(zhì)母細胞瘤現(xiàn)被稱為IDH突變的星形細胞瘤WHO4級。所有IDH突變型彌漫性星形細胞腫瘤被認為是同一類型，分為CNSWHO2級、3級或4級，并且新增CDKN2A/B位點純合缺失為IDH突變型星形細胞瘤中WHO4級的重要分子標記物。同時新增兒童彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤兩種類型，各包括4種類型，這些腫瘤的精確分類需要明確其關(guān)鍵分子特征，新增分子標志物包括：彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變以及彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型；彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型，需要綜合組織學外觀和分子特征做出診斷。WHOCNS5對室管膜瘤、髓母細胞瘤分類也有重大改變，包括幕上室管膜瘤ZFTA融合和YAP1融合、脊髓室管膜瘤MYCN擴增以及后顱窩室管膜瘤PFA組和PFB組以及髓母細胞瘤新增多個亞群，以反映其臨床和生物學異質(zhì)性。此外，WHOCNS5納入了更多新的診斷技術(shù)如DNA甲基化譜分析、光學顯微鏡、組織化學染色、電子顯微鏡、分子遺傳學用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(thefiftheditionoftheWHOClassificationofTumorsoftheCentralNervousSystem，WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國際標準。WHOCNS5是基于2016版和之后該領(lǐng)域的重大發(fā)展，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息和實踐方法聯(lián)盟(cIMPACT－NOW)的建議進行更新。WHOCNS5通過進一步推進分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem，CNS)腫瘤分類中的作用從而實現(xiàn)了實質(zhì)性的變化，但仍然依賴于其他已建立的包括組織學和免疫組化在內(nèi)的腫瘤特征診斷方法。WHOCNS5腫瘤分類標準具體詳見表1，本綜述總結(jié)了主要的和具體的變化?？傮w改變1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類一直以來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類是基于組織學相關(guān)輔助檢測的結(jié)果（例如免疫組織化學，超微結(jié)構(gòu)）。近年來，分子標記物在提供輔助診斷和明確診斷信息方面越來越重要。因此，WHOCNS5包含了許多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的準確分類有臨床病理學意義的分子的改變。表2列舉了對CNS腫瘤整合分類診斷變更有重要意義的關(guān)鍵基因和蛋白。WHOCNS5沒有推薦對單個診斷改變進行分子評估的具體方法，除非該方法是診斷一種不同的腫瘤類型或亞型所必須的(詳見下文)。隨著分子標記物在腦和脊髓腫瘤診斷中不斷進展，如何進行腫瘤分類成為新的挑戰(zhàn)。有些腫瘤可以按照分子特征來定義，有些腫瘤分子參數(shù)雖然支持它們的分類但并不是必須的，而其它一些腫瘤則很少或不需要使用分子方法來做診斷。因此，疾病病理分類是混亂的。對于一些腫瘤家族，WHOCNS5已經(jīng)根據(jù)以下特點來完成腫瘤分類診斷：通過基因變化(比如，IDH和H3狀態(tài))；通過松散的致癌相關(guān)性，比如MAPK通路改變；通過組織學和組織基因相似性甚至分子信號改變(比如，其它膠質(zhì)瘤下面列舉的腫瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤)；或許多是通過分子特征來定義新類型或亞型(比如，髓母細胞瘤)。這種混合分類法代表了當前該領(lǐng)域的狀態(tài)，但可能只是向未來更精確分類過渡階段。比如兒童彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，在該腫瘤中一些腫瘤類型包含幾種共同分子特征的亞型，而其它類型則能根據(jù)一種單一特征來準確定義，根據(jù)最終編輯的討論來達成共識。為了使WHOCNS5與其它五版的藍皮書標準一致，將使用“type”替代“entity”，“subtype”替代“variant”。表1的分類中只列出類型，亞型列舉在亞型部分，并在組織學和/或診斷分子病理學的各個章節(jié)中描述。例如，由于上述改變以及類型中分級的使用(見下文)，腦膜瘤是一個單一的類型，在分類中只有一項，亞型和分級詳見下文。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名WHOCNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會議建議，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名更加一致簡單。過去一些腫瘤的命名以解剖學位置修飾(如第三腦室脈絡膜膠質(zhì)瘤)，而另外一些發(fā)生在特定部位(如髓母細胞瘤)的腫瘤卻沒有。某些腫瘤的命名包括基因分型(如膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型)，而另一些有特定基因分型的腫瘤(如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤[AT/RT])卻沒有。因此新版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名盡可能簡化，僅使用具有重要臨床價值的位置、年齡或基因分型來命名(例如，腦室外神經(jīng)細胞瘤與中樞神經(jīng)細胞瘤)。特別是具有高度典型特征的腫瘤(例如，發(fā)生在第三腦室的脊索樣膠質(zhì)瘤)，也包含在腫瘤的定義和描述中。此外，腫瘤命名反映的形態(tài)學特征并不是在所有該類型腫瘤中都會出現(xiàn)，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯。同樣，在多形性黃色星形細胞瘤中，黃色瘤的改變可能僅限于一小部分細胞。盡管如此，這樣的腫瘤名稱也代表著特定的特征。這些腫瘤命名術(shù)語同時可能反映一定的歷史關(guān)聯(lián)的通用用法；例如，盡管在發(fā)育研究中尚未發(fā)現(xiàn)髓母細胞，但髓母細胞瘤一詞在腫瘤命名術(shù)語中已根深蒂固，改變名稱可能會對依賴先前數(shù)據(jù)的臨床護理和科學研究以及流行病學研究造成重大影響。隨著腫瘤類型分級的改變(見下文)，諸如“間變性”之類的修飾詞未被常規(guī)包括在內(nèi)；因此，類似“間變性星形細胞瘤”和“間變性少突膠質(zhì)細胞瘤”的腫瘤名稱并不出現(xiàn)在這一分類中。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中基因和蛋白命名規(guī)則WHOCNS5參照HUGO基因命名委員會(HUGOGeneNomenclatureCommittee，HGNC)的基因符號和基因名稱系統(tǒng)(https：//www.genenames.org/)、人類基因組變異學會(HumanGenomeVariationSociety，HGVS)對序列變異的建議(http：//varnomen.hgvs.org/)及《國際人類細胞遺傳學命名體系2020染色體改變報告指南》?；蚍栆孕斌w顯示，但蛋白質(zhì)和基因家族(如IDH基因家族)不以斜體顯示。序列改變的編碼方式：編碼DNA序列，用前綴“c.”報告相對于轉(zhuǎn)錄本參考序列的序列改變，后跟核苷酸編號和核苷酸變化。編碼蛋白質(zhì)序列用前綴“p.”后跟參考氨基酸、氨基酸編號和突變產(chǎn)生的變異氨基酸。例如，最常見的BRAF突變就是BRAF：c.1799T＞Ap.Val600Glu(若選擇選單字母氨基酸代碼則為BRAF：c.1799T＞Ap.V600E)。值得注意的是，該示例建立在先前已定義了特定的BRAF轉(zhuǎn)錄參考序列版本的基礎(chǔ)上，例如NM_004333.5。對于某些基因，例如H3組蛋白中的基因，可能會與氨基酸編號混淆。由于組蛋白氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，導致與來自相應基因轉(zhuǎn)錄本的預測序列相比，在編號上存在單個氨基酸的差異。因此，因為省略了第一個氨基酸，到目前為止對許多癌癥中組蛋白序列改變的描述與HGVS的編號不同。然而，下一代測序報告遵循HGVS指南。這兩個命名方法的共存可能會導致病理學家、腫瘤學家和研究人員的混淆，為了解決這個問題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg(G34R)，或H3-3A：c.83A＞Tp.Lys28Met(K27M)。在上述例子中，需要預先定義參考轉(zhuǎn)錄序列的版本。4.CNS腫瘤分級幾十年來，CNS腫瘤的分級一直不同于其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于過去的CNS腫瘤分級在神經(jīng)腫瘤學實踐中已經(jīng)根深蒂固，在保留過去CNS腫瘤分級關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，WHOCNS5已將CNS腫瘤的分級向非CNS腫瘤分級靠攏。WHOCNS5對CNS腫瘤分級有兩個具體的改變：使用阿拉伯數(shù)字(而不是羅馬數(shù)字)和腫瘤按類型(而不是跨不同腫瘤類型)分級。盡管如此，由于CNS腫瘤分級仍然與其他腫瘤分級系統(tǒng)不同，WHOCNS5贊成在腫瘤分級時使用術(shù)語“CNSWHO分級”(表3~6)。阿拉伯數(shù)字和羅馬數(shù)字——傳統(tǒng)上，CNSWHO腫瘤分級是用羅馬數(shù)字表示。然而，WHOCNS5強調(diào)了更統(tǒng)一的腫瘤分類和分級方法，并支持使用阿拉伯數(shù)字進行分級。此外，在腫瘤分級系統(tǒng)中使用羅馬數(shù)字的隱患在于，“Ⅱ”和“Ⅲ”或“Ⅲ”和“Ⅳ”可能會被相互誤認，印刷錯誤可能會導致嚴重的臨床后果。而當每種腫瘤類型都有不同的名稱時，這是不太可能發(fā)生的，例如，除了“Ⅲ”級之外，還存在“間變性”（見表3）。腫瘤類型內(nèi)分級——傳統(tǒng)上每個CNS腫瘤實體都有分級，并且該分級適用于不同的腫瘤實體。例如，在WHO以前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細胞瘤，它被自動匹配為WHOⅢ級。而間變性(惡性)腦膜瘤也被歸為WHOⅢ級，這些不同類別的WHOⅢ級腫瘤預計有大致相似的生存時間。但間變性星形細胞瘤的臨床演變通常與間變性(惡性)腦膜瘤有很大不同。因此，該方法將腫瘤分級與理想化的臨床生物學行為相關(guān)聯(lián)，例如，WHOⅠ級腫瘤可以通過手術(shù)切除治愈；而WHOⅣ級腫瘤是高度惡性的，若缺乏有效治療則會在相對較短時間內(nèi)死亡。這種實體特異性和基于臨床腫瘤分級方法不同于其它非CNS腫瘤的分級方法，其他器官系統(tǒng)中的大多數(shù)腫瘤都在腫瘤類型內(nèi)分級，例如，乳腺癌或前列腺癌是根據(jù)其特定的分級系統(tǒng)進行分級的。在2016年CNSWHO分類中，對孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤的分級采用了這種方式，使用單一名稱，但可選擇3個級別。在WHOCNS5中，在腫瘤類型內(nèi)進行分級的轉(zhuǎn)變已擴展到許多類別的腫瘤(表3和表5)。這種轉(zhuǎn)變的原因如下：①在使用與腫瘤類型相關(guān)的分級方面提供更大的靈活性；②強調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學相似性而不是相似的臨床行為；③符合非CNS腫瘤類型的WHO分級方式。臨床病理分級——盡管幾十年來CNS腫瘤級別一直與臨床生物學行為相關(guān)聯(lián)(見上文)，WHOCNS5大體上保留了以前版本中腫瘤級別的范圍。因此，IDH突變型星形細胞瘤來自CNSWHO2~4級，腦膜瘤來自CNSWHO1~3級。也就是說，至少到目前為止，沒有CNSWHO1級的IDH突變型星形細胞瘤，也沒有CNSWHO4級的腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤是據(jù)其預期的自然病程進行分級的，某些惡性腫瘤(如髓母細胞瘤、生殖細胞瘤)即使經(jīng)過有效治療后預后良好，在WHOCNS5中也被指定為CNSWHO4級，特別是在具有特定分子分型如WNT活化髓母細胞瘤。上述分級方法是一種折衷，因為最初的腫瘤預后相關(guān)性研究是基于自然病程，當時有效的治療方法很少。在現(xiàn)代治療的背景下，可以極大地影響患者的生存，對每種腫瘤類型進行分級的必要性是值得商榷的。事實上，在WHOCNS5的編輯討論中，有專家認為，如果分級可能會混淆臨床護理，則不應進行分級(表6)。例如，WNT活化的髓母細胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療會有侵襲性，但其對目前的治療方法反應較好，因此幾乎所有患者都能長期存活。將這種腫瘤分類為CNSWHO4級，相當于許多不能治療具有較差結(jié)局的兒童腦腫瘤，在臨床上討論治療方案時，可能會有對預后做出錯誤估計的風險。相反，根據(jù)其良好的結(jié)果將該腫瘤指定為CNSWHO1級，并因此等同于僅基于手術(shù)具有相似預后的腫瘤，這無疑給出了腫瘤是生物學良性的誤判。結(jié)合分子和組織學分級——傳統(tǒng)CNS腫瘤分級主要基于組織學特征，但某些分子標志物現(xiàn)在可以提供強有力的預后信息。為此，分子標志物現(xiàn)已被添加為分級的生物標志物，并用于進一步評估多種腫瘤類型的預后。WHOCNS5中的例子包括IDH突變型星形細胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細胞瘤中TERT啟動子突變、EGFR擴增和+7/-10拷貝數(shù)變化（即使在組織學級別較低的情況下，允許分類為膠質(zhì)母細胞瘤，即IDH野生型CNSWHO4級）。換言之，分子標志物有時可以增加組織學在分級中的價值。需要注意的是，CNSWHO級別因此不再局限于以前建議的組織學級別。5.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷后綴NOS和NEC的使用能夠區(qū)分標準的、特征明確的WHO診斷和其它診斷：①缺乏必要的診斷信息(如分子)或②無法進行診斷(如WHO診斷)或檢測結(jié)果為陰性。添加NOS后綴表示給出特定WHO診斷所需的診斷信息(組織學或分子)不足，表明分子檢測尚未進行或檢測失敗。另一方面，NEC后綴表示已經(jīng)成功進行了必要的診斷檢測，但結(jié)果并不允許進行WHO診斷；例如，臨床、組織學、免疫組化和/或遺傳特征不匹配。NEC診斷是病理學家所稱指的“描述性診斷”，病理學家使用非WHO診斷來對腫瘤進行分類。在這方面，NEC的診斷提醒腫瘤學家，即盡管符合病理診斷，但腫瘤不符合標準的WHO診斷。與WHO的診斷一樣，使用分層綜合報告(見下文和表4~6)有助于NEC和NOS的診斷。6.新的診斷技術(shù)許多新技術(shù)影響著腫瘤的分類。這些方法包括光學顯微鏡、組織化學染色、電子顯微鏡、免疫組化、分子遺傳學，以及最近的各種組學分析方法。每一次新方法的出現(xiàn)都對腫瘤的分類進行了補充和輔助，而不是徹底取代其他方法。在過去的幾十年里，基于核酸的方法(例如，DNA和RNA測序、DNA熒光原位雜交、RNA表達譜分析)已經(jīng)清楚地顯示了它們對腫瘤診斷和分類的貢獻能力，并且已在第四次修訂(2016版)和WHOCNS5中得到印證。隨著2016年分類的修訂，此類技術(shù)在全球范圍內(nèi)的實用性不斷增加。因此，WHOCNS5納入了更多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。在過去的十年里，甲基化譜-使用氬射線確定基因組中的DNA甲基化模式-已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的一種強有力的方法，在過去幾年的各種出版物中有詳細介紹。大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型可以通過其甲基化譜有效地識別，但要注意的是，甲基化譜的最佳檢測方法和調(diào)節(jié)問題仍有待解決，且該技術(shù)目前尚未廣泛應用?？截悢?shù)改變也可以從甲基化數(shù)據(jù)中獲得，例如，1p/19q共缺失、+7/-10特征譜、擴增、純合性缺失以及基因融合等事件。目前，當與包括組織學在內(nèi)的其他標準技術(shù)一起使用時，甲基化譜是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法。事實上，絕大多數(shù)腫瘤類型和亞型也可以通過其他技術(shù)可靠地識別，例如，結(jié)合形態(tài)特征和特定遺傳學改變。另一方面，甲基化譜可能是表征某些具有異常形態(tài)特征的腫瘤的最有效的方法，也可能是目前識別某些罕見腫瘤類型和亞型的唯一方法。當少量的活組織樣本限制了標準技術(shù)的使用時，該方法也是有用的。甲基化譜也可以用作遺傳事件的替代標記，例如，在沒有檢測IDH突變狀態(tài)的情況下，甲基化特征可以作為IDH-野生型膠質(zhì)母細胞瘤的替代標記，但是當靶向治療和臨床試驗需要在患者治療前證明特定突變時，甲基化譜不能作為替代。對于甲基化譜分析的結(jié)果，必須注意校準分數(shù)閾值；閾值可以設(shè)置為0.84或0.90，病理學家應當在分數(shù)低于0.84時謹慎做出建議診斷，如果分數(shù)低于0.50則應放棄。與其他診斷檢查一樣，病理學家在解釋結(jié)果時必須考慮組織學特征(如腫瘤細胞數(shù)量和純度)；例如，甲基化譜可能難以對低級別彌漫性膠質(zhì)瘤進行分類。因此，對于WHOCNS5，假設(shè)幾乎所有（但不是所有）腫瘤類型都有著對應的甲基化特征；然而，關(guān)于甲基化譜的信息包括在基本和理想診斷標準及定義部分，該方法可以為診斷提供更關(guān)鍵的指導。7.綜合和分層診斷由于分子信息在CNS腫瘤分類中越來越重要，診斷報告需綜合不同類型數(shù)據(jù)。WHOCNS5體現(xiàn)了綜合診斷的運用。即使是不包含分子術(shù)語的診斷也可能需要一個分子特征來進行診斷（如AT/RT）。因此為了全面展示現(xiàn)有的診斷信息，強烈建議使用分層診斷報告，這一點得到了國際神經(jīng)病理學會-哈勒姆共識指南和癌癥報告國際合作組織的認可。報告特點是在頂部有一個整合診斷，然后是分層顯示組織學、分子和其他關(guān)鍵類型信息(表4)。部分腫瘤類型列出的診斷命名是通用的（例如，兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤，H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路改變型)；對于這些類型，從相關(guān)組織學和分子生物學指標中提取相關(guān)診斷信息，對于達到特定的整合診斷是必要的。此方法在每個腫瘤分組中都有描述，并與2016年CNSWHO對髓母細胞瘤的分類以及cIMPACT-NOWUpdate4對小兒低級別彌漫性膠質(zhì)瘤的建議相似：組織學命名與基因?qū)W定義聯(lián)合整合診斷(表4~6)。盡管每個列表可能包含許多項，但某些組合比其他組合更常見。以彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK通路改變?yōu)槔?，由分層描述形成的整合診斷數(shù)量是可控的，而其中常見的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。在WHOCNS5中，主要以表格方式陳列腫瘤類型的基本和可用的診斷標準，旨在評估診斷標準以及整合診斷。包括基本診斷(必須具備的特征)，但可能有不同的組合，即不是所有診斷標準都需要。對于這些診斷類型，應該密切注意基本診斷標準表中“和”與“或”的使用。另一方面，診斷標準中還有“充分非必要”的特征，是明確支持診斷，但本身不是必需的特征。8.腫瘤新類型和修訂命名具體變化見下文。WHOCNS5接納了多種新類型(表7)，以及顯示更明顯的微觀特征（圖1~8）。此外，更改一些腫瘤實體的命名方法，既闡述分子表型改變，又遵循了cIMPACT-NOWUpdate6的命名指南(表8)。其他命名方法修訂為與其他藍皮書一致。部分新類型腫瘤需要進一步研究才能被認可，因為它們在臨床病理學上似乎不同。這3種新腫瘤實體在表格中用斜體表示；具有少突膠質(zhì)細胞瘤樣特征和簇狀核(DGONC)的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤；篩狀神經(jīng)上皮腫瘤；顱內(nèi)間葉性腫瘤，F(xiàn)ETCREB融合陽性。已發(fā)表的文獻仍然質(zhì)疑腫瘤新類型的性質(zhì)，例如神經(jīng)上皮腫瘤，PATZ1融合陽性，文獻中只描述了少數(shù)病例。雖然未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這些病變具有明顯的分子改變，但它們的組織病理學外觀和臨床發(fā)展存在明顯的異質(zhì)性，因此需要更多已發(fā)表的數(shù)據(jù)來評估這些病例是否是不同的腫瘤類型。具體改變1.膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，神經(jīng)元腫瘤WHOCNS5采取了一種新的方法來區(qū)分膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤，并將它們分成了以下六類：①成人彌漫性膠質(zhì)瘤(成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見的神經(jīng)源性腫瘤，例如：膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型)；②兒童彌漫性低級別膠質(zhì)瘤(預后較好)；③兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤(常具有侵襲性)；④局限性星形細胞膠質(zhì)瘤(與第1、2、3組的“彌漫性”不同，“局限性”指的是腫瘤更堅實的生長模式；⑤膠質(zhì)神經(jīng)元性和神經(jīng)元性腫瘤(一組不同的腫瘤，以神經(jīng)元分化為特征)；⑥室管膜瘤(現(xiàn)在根據(jù)位置，組織和分子特征進行分類)。脈絡叢腫瘤具有明顯的上皮特征，不同于膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤的分類增加了14種新的類型(表7)。對于其中的一些類型，特別是兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤H3野生型和IDH野生型以及彌漫性低級別膠質(zhì)瘤MAPK通路改變，需要綜合組織學外觀和分子特征才能做出診斷。也有一些現(xiàn)有的命名發(fā)生了變化，比如彌漫性中線膠質(zhì)瘤現(xiàn)在被命名為“H3K27改變型”，而不是“H3K27M突變型”。星形母細胞瘤被分為“MN1改變型”，盡管還需要進一步的工作來建立明確的組織病理學和分子標志物，MN1改變的星形細胞瘤可以與具有相似基因改變的形態(tài)相似的神經(jīng)上皮腫瘤區(qū)分開來。對于其他腫瘤類型，包括遺傳和解剖位點修飾物的命名變化遵循cIMPACT-NowUpdate6和cIMPACT-NowUpdate7的建議。幾乎所有這些新發(fā)現(xiàn)的類型都可以根據(jù)標準的組織學、免疫組織化學和分子分型進行診斷。彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型重要的是，WHOCNS5認識到主要發(fā)生在成人(稱為“成人型”)和主要發(fā)生在兒童(稱為“兒童型”)的彌漫性膠質(zhì)瘤之間的臨床和分子差異。請注意最后一句中“主要”一詞的使用，因為兒童型腫瘤有時可能發(fā)生在成人身上，尤其是年輕人，而成人型腫瘤可能更少發(fā)生在兒童身上。然而，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤在明確預后和生物學上不同的腫瘤分類方面更進一步。這樣區(qū)分旨在改善兒童和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的護理。簡化常見成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類在2016年更新的第四版CNS分類中，成人常見的彌漫性膠質(zhì)瘤分為15類，并且加以分級(例如，間變性少突膠質(zhì)細胞瘤與少突膠質(zhì)細胞瘤類型不同)，有些附加NOS(例如，彌漫性星形細胞瘤，NOS)。而WHOCNS5只包括3種類型：星形細胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失；膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。此次分類重點是：①更加普遍地使用NOS和NEC術(shù)語；②認識分子診斷意義，更客觀的定義腫瘤類型(例如，少突星形細胞瘤或IDH野生型彌漫性星形細胞瘤)；③使用分級進行分類，而不是要求每個分級有不同的名稱(見上文)。此外，在第五版世衛(wèi)組織藍皮書中，亞型(如膠質(zhì)肉瘤和巨細胞膠質(zhì)母細胞瘤)未列入分類，但這些經(jīng)典亞型在各自章節(jié)中進行討論。常見成人型彌漫性星形膠質(zhì)細胞瘤命名和分級在2016年WHO分類中，IDH突變型彌漫性星形細胞瘤根據(jù)組織學參數(shù)分為3種不同的腫瘤類型(彌漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤)。現(xiàn)在，所有IDH突變型彌漫性星形細胞腫瘤被認為是單一類型(星形細胞瘤，IDH突變型)，然后被分為CNSWHO2級、3級或4級。此外，分級不再完全是組織學的，因為CDKN2A/B純合缺失的存在導致CNSWHO分級為4級，即使沒有微血管增生或壞死。對于成人的IDH野生型彌漫性星形膠質(zhì)細胞（NB：彌漫性和星形膠質(zhì)細胞）腫瘤，許多文獻已表明存在3個基因參數(shù)中的1個或多個(TERT啟動子突變，EGFR基因擴增，7號染色體增加和10號染色體完全丟失[+7/-10])組合似乎足以確定WHO最高等級。因此，成人IDH野生型彌漫性和星形膠質(zhì)細胞瘤如果有微血管增生或壞死、TERT啟動子突變、EGFR基因擴增、+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，應診斷為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。然而，發(fā)生在年輕人群的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤，應考慮為不同類型的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤(見下文)。兒童彌漫性低級別及高級別膠質(zhì)瘤從概念和實踐上新增兩種新類型用以區(qū)分兒童類型膠質(zhì)瘤與其他彌漫性膠質(zhì)瘤是非常必要：分別是兒童彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤。低級別組包括4種，其特征是腦內(nèi)彌漫性生長，但存在重疊的組織學特征，特異性較差；總之，分子研究有助于病變定性。在CNS5中這4種類型分別為彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質(zhì)瘤；青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤(通常縮寫為PLNTY，圖1)；以及彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變。最后一種診斷包括星形細胞或少突膠質(zhì)細胞形態(tài)的腫瘤。與大多數(shù)其他膠質(zhì)瘤類型一樣，這些腫瘤的精確分類需要分子特征，并以分級診斷形式綜合組織病理學和分子信息。并且明確的分子特征為這類腫瘤的靶向治療奠定基礎(chǔ)。高級別組也包括4種類型：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(圖2)；彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變曾被列入2016年的分類，但如上所述，它的名稱已被更改，以反映這樣一個事實，即除了先前發(fā)現(xiàn)的H3K27突變外，其他變化(例如，EZHIP蛋白過度表達)也可以定義這一實體，其余3個為新識別的類型。彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生型和IDH野生型都是H3和IDH基因家族的野生型，和許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型一樣，需要分子特征以及整合組織病理學和分子數(shù)據(jù)來診斷。神經(jīng)元和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在WHOCNS5中，所有含有神經(jīng)元成分的腫瘤仍歸為一類。新增三種類型，盡管第一種是臨時的(即：很可能在未來的分類中成為一種完全被認識的類型，但目前正在等待進一步的特征描述)：DGONC(臨時性)；粘液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(圖3)；以及曾在2016年關(guān)于神經(jīng)節(jié)細胞瘤中被討論的多結(jié)節(jié)及空泡狀神經(jīng)元腫瘤(圖4)。室管膜瘤現(xiàn)在應該根據(jù)組織學和分子特征以及解剖部位組合分類，它們分為幕上、后顱窩(PF)和脊髓間的分子群(表1)。WHOCNS5現(xiàn)列出幕上室管膜瘤的兩種分子分型：一種是ZFTA(Cllorf95的新名稱，它比RELA更能代表腫瘤類型)融合，另一種是YAP1融合。和用MYCN擴增狀態(tài)定義脊髓腫瘤一樣，PF室管膜瘤同時也有兩種分子定義類型：PFA組和PFB組。還列出了由解剖位置而不是分子改變定義的室管膜瘤，當分子分析發(fā)現(xiàn)特定部位的室管膜瘤與用于定義室管膜瘤的分子改變不同時，或者當分子分析失敗或不可用時，可以用解剖位置來定義室管膜瘤。如上所述，前一種情況使用NEC后綴，而后者使用NOS后綴。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型；目前雖然可以通過甲基組研究來鑒定這些腫瘤，但分子分類并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價值。與WHO以前的分類不同，粘液性乳頭狀室管膜瘤現(xiàn)在被認為是CNSWHO2級而不是1級，因為現(xiàn)在認為它的復發(fā)可能性與傳統(tǒng)的脊髓室管膜瘤相似。乳頭狀室管膜瘤、透明細胞瘤和伸長細胞瘤亞型不再被列為室管膜瘤的亞型，被室管膜瘤的組織學描述取代。長期以來，關(guān)于室管膜瘤分級的可重復性和臨床病理效用一直存在爭議。盡管在幕上室管膜瘤成人患者的治療分層中使用WHO分級仍然是既定的做法，但是該患者群體中分子改變的全部臨床相關(guān)性正在評估中。WHOCNS5只允許在3個解剖部位中的一個作出室管膜瘤的組織學診斷；不再列出“間變性室管膜瘤”。盡管如此，對于WHOCNS5中的其他腫瘤，病理學家仍然可以根據(jù)室管膜瘤的組織學特征，選擇將CNSWHO分級為2級或3級。在綜合診斷中，可以在特定級別中顯示CNSWHO分級。2.脈絡叢腫瘤分類基本保持不變，盡管這個腫瘤家族已經(jīng)與原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤分開，原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤的特征是膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化較多，上皮分化較少。3.髓母細胞瘤WHOCNS5改變了髓母細胞瘤的分類，以反映其臨床和生物學異質(zhì)性。最初，Consensus建立了4個主要分子群：WNT激活、SHH激活、第3組和第4組。2016年的分類包括WNT和SHH髓母細胞瘤，SHH腫瘤根據(jù)TP53狀態(tài)進行劃分(其中TP53突變型和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特征)。非WNT/非SHH髓母細胞瘤包括第3組和第4組腫瘤。這些群體在WHOCNS5(表1)中有代表；然而，通過大規(guī)模甲基化和轉(zhuǎn)錄組圖譜，在4個主要分子群體以下的更小的水平上出現(xiàn)了新的亞群。SHH有4個亞組，非WNT/非SHH髓母細胞瘤有8個亞組。像髓母細胞瘤的四個主要分子群一樣，這些亞群中的一些與臨床病理和遺傳學特征有關(guān)，具有診斷、預后或預測價值。一個例子是SHH1和SHH2兩個亞型(4個亞型中的2個)，這兩個亞型均以兒童髓母細胞瘤為主。這些亞組顯示出明顯不同的結(jié)果，最近的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，特定的化療方案可以幫助那些預后較差的腫瘤患者，表明這些差異可能是預測性的，而不僅僅是預后。2016年WHO分類中列出的髓母細胞瘤的組織病理學分類包括4種形態(tài)學類型：經(jīng)典型、結(jié)締組織增生性/結(jié)節(jié)性、髓母細胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)(MBEN)和大細胞/間變型。這些現(xiàn)在已經(jīng)合并成一個部分，描述它們?yōu)橐环N包含性腫瘤類型的形態(tài)學模式，組織學定義的髓母細胞瘤。形態(tài)學上的差異有其特定的臨床聯(lián)系，分子定義的髓母細胞瘤與形態(tài)學模式有明顯的聯(lián)系。幾乎所有的WNT腫瘤都具有典型的形態(tài)學，大多數(shù)大細胞/間變性腫瘤要么屬于SHH-3亞組，要么屬于Grp3/4亞組2?？紤]到髓母細胞瘤的異質(zhì)性和根據(jù)組織病理學和分子特征相結(jié)合對髓母細胞瘤進行分類的需要，這些腫瘤應該以分層和綜合的形式報告。對于這些病變，在適當?shù)那闆r下也存在NOS和NEC選項。4.其他胚胎性腫瘤除髓母細胞瘤外包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)；多層菊形團胚胎性腫瘤(ETMR)；CNS神經(jīng)母細胞瘤，F(xiàn)OXR2激活型；和伴BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(ITD，圖5)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。在舊版分類中已包括了AT/RT與ETMR，新增伴FOXR2激活的CNS神經(jīng)母細胞瘤和伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。此外CNS5新識別了3種分子亞型的AT/RT和一種伴DICER1改變的ETMR(區(qū)別于更常見的C19MC類型)。伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在WHOCNS5中被歸為胚胎性腫瘤，但并未明確這些腫瘤是否為神經(jīng)外胚層來源。BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復在一些形態(tài)相似的肉瘤中有報道，但目前對于這些腫瘤是神經(jīng)上皮還是間質(zhì)性腫瘤暫未達成共識；這些腫瘤的病理分型可能會根據(jù)今后的發(fā)現(xiàn)而改變。篩狀神經(jīng)上皮腫瘤(CRINET)是一個新引入該分類的暫定類型。廣義的CNS胚胎性腫瘤也被包括在胚胎性腫瘤內(nèi)，從而定義某些特定類型的診斷，如NEC或NOS?？紤]到有時病變中存在組織學與分子的復雜性，一份完整的分級診斷報告有助于透明和有效地交流相關(guān)腫瘤特征。5.松果體腫瘤松果體腫瘤包括松果體細胞瘤、中度分化的松果體實體瘤和松果體母細胞瘤，以及松果體區(qū)乳頭狀瘤(PTPR)。WHOCNS5新增松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣腫瘤，SMARCB1突變型(圖6)，這是一種缺乏惡性組織病理學征象的罕見SMARCB1突變型。關(guān)于松果體腫瘤的生物學行為，PPTID、PTPR和SMARCB1突變型促纖維增生型粘液樣腫瘤的組織學分級標準仍有許多問題有待確定。重要的是，分子研究在松果體腫瘤的診斷中發(fā)揮了作用。例如，KBTBD4框內(nèi)插入是診斷PPTID的理想標準。使用甲基化分析，松果體母細胞瘤可分為4種分子亞型：松果體母細胞瘤，miRNA加工改變1型，見于兒童且以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細胞瘤，miRNA加工改變2型，多見于大齡兒童且預后相對較好，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細胞瘤，MYC/FOXR2激活型，見于嬰兒，有MYC激活和FOXR2過表達；松果體母細胞瘤，RB1突變型，見于嬰兒且與視網(wǎng)膜母細胞瘤相類似。6.腦膜瘤腦膜瘤在WHOCNS5中被認為是單一類型，其15個亞型反映了廣泛的形態(tài)學譜。現(xiàn)在強調(diào)定義不典型或間變性(即2級和3級)腦膜瘤的標準應適用于任何潛在亞型。在以前的分類中，脊索樣型腦膜瘤和透明細胞型腦膜瘤的復發(fā)率高于普通CNSWHO1級腦膜瘤，因此被歸為CNSWHO2級；更大規(guī)模的前瞻性研究將有助于驗證這些建議的CNSWHO2級分類，并提供額外的預后生物標志物。過去橫紋肌樣型腦膜瘤和乳頭型腦膜瘤符合CNSWHO3級，不考慮其他任何惡性腫瘤指征。然而乳頭狀和橫紋肌樣特征常伴有其它侵襲性特征，因此最近的許多研究建議這些腫瘤的分級不應僅以橫紋肌樣細胞學或乳頭狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。一些分子生物標志物也與腦膜瘤的分類和分級相關(guān)，包括SMARCE1(透明細胞亞型)、BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌型亞型)突變、TERT啟動子突變和/或CDKN2A/B純合子缺失(CNSWHO3級)、H3K27Me3核表達缺失(其預后可能更差)和甲基化分析(預后分型)。7.間葉性非腦膜上皮性來源的腫瘤WHOCNS5盡量使間葉性非腦膜上皮來源的腫瘤的術(shù)語與WHO骨和軟組織腫瘤藍皮書中術(shù)語保持一致。WHOCNS5目前只包括僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，或與對應軟組織腫瘤相似但經(jīng)常發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；一些常見的軟組織腫瘤(如平滑肌瘤)可極罕見的發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于其診斷指標與對應軟組織腫瘤相同，因此不再歸入此類。新增類型有顱內(nèi)間質(zhì)性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽性(暫定)；伴CIC重排的肉瘤；顱內(nèi)原發(fā)性肉瘤，DICER1-突變型(圖7)。在2016年CNS分類中使用的混合術(shù)語“孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤”現(xiàn)在去除“血管外皮細胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，與軟組織病理診斷術(shù)語保持一致，但新修訂的三級CNS分級方案在不同部位有區(qū)別。8.神經(jīng)腫瘤神經(jīng)腫瘤的分類發(fā)生了一些變化。因為副神經(jīng)節(jié)瘤涉及交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的特化神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，現(xiàn)在被歸在神經(jīng)腫瘤中。由于免疫組化和DNA甲基化的差異以及缺乏家族關(guān)聯(lián)性，馬尾/終絲區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤現(xiàn)被認為是一種不同于其它部位常見副神經(jīng)節(jié)瘤的腫瘤類型。此外，現(xiàn)在認為先前分類的“黑色素型神經(jīng)鞘瘤”是一種有獨特遺傳基礎(chǔ)、高度特異且常伴有侵襲性的腫瘤類型，不同于包括神經(jīng)鞘瘤在內(nèi)的其它所有神經(jīng)鞘腫瘤；根據(jù)軟組織分類，現(xiàn)將其更名為惡性黑色素性神經(jīng)鞘瘤。神經(jīng)纖維瘤中也增加了一個新的亞型：具有未知生物潛能的非典型神經(jīng)纖維瘤(ANNUBP)，這種NF1相關(guān)腫瘤具有令人擔憂的惡性轉(zhuǎn)化特征，但仍不足以將其明確診斷為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)。9.淋巴瘤及組織細胞性腫瘤WHOCNS5只納入了CNS中出現(xiàn)相對較多或具有特殊組織學特征或分子特征的淋巴瘤或組織細胞性腫瘤實體。該類疾病的完整譜系另有相應的造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤分類來記錄。10.鞍區(qū)腫瘤在過去的版本里，造釉細胞型顱咽管瘤及乳頭型顱咽管瘤被認為是顱咽管瘤的亞型(或變種)，但鑒于它們迥異的流行病學、影像學、組織病理學、遺傳學特征及甲基化狀態(tài)，現(xiàn)在它們被分成了截然不同的腫瘤類型。另一方面，垂體細胞瘤、顆粒細胞瘤、梭形細胞嗜酸細胞瘤被劃在了同一章節(jié)，雖然它們可能只是同一種腫瘤的不同形態(tài)，但是流行病學及臨床轉(zhuǎn)歸的不同讓它們?nèi)匀槐环珠_歸類。對于垂體腺瘤，WHOCNS5沿用了第四版的分類，按照細胞譜系對其進行劃分。此外WHOCNS5納入了WHO內(nèi)分泌組提出的“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET)”這一新術(shù)語，此概念將在第五版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中被進一步討論。最后，垂體母細胞瘤(圖8)，這種罕見的嬰兒期胚胎性腫瘤也被納入WHOCNS5。11.轉(zhuǎn)移瘤這一章節(jié)將轉(zhuǎn)移瘤分為更傾向于侵犯腦或脊髓組織的腫瘤及更傾向于侵犯腦膜或脊膜的腫瘤。鑒于一些全身性腫瘤治療方案的進展，關(guān)注點被更多的集中在了具有診療意義的免疫組化及分子標志物上。12.遺傳腫瘤綜合征雖然遺傳腫瘤綜合征并不是WHOCNS5官方分類的一部分，但是第五版CNS藍皮書包括了以神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為特征的腫瘤綜合征。此節(jié)內(nèi)容經(jīng)拓展，進一步包括了藍皮書中未納入的8種疾病。結(jié)論所有的分類都并非完美無缺，它們只是反映了某一階段、某一領(lǐng)域中部分專家們的見解。所以，同以往的版本一樣，WHOCNS5是我們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不斷理解的產(chǎn)物，是這一仍在進行的過程的階段性成果。WHOCNS5盡可能的謹慎并漸進地將新的知識引入分類系統(tǒng)，包括納入新識別的腫瘤實體、淘汰概念過時的腫瘤類型以及調(diào)整分類結(jié)構(gòu)。希望新版本的改動可以為從事病理及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面的工作者提供具有實際意義的指導，并造福中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。原文載于：[1]申楠茜,張佳璇,甘桐嘉,etal.2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述[J].放射學實踐,2021,36(7):14.DOI:10.13609/j.cnki.1000-0313.2021.07.001.NeuroOncol,2021Jun29:noab1０6.DOI:10.1093/neuonc/noab106.

膠質(zhì)瘤病理特征與化療策略選擇（膠質(zhì)瘤化療中國專家共識2023）在膠質(zhì)瘤病理診斷中，如因尚未行分子檢測或因技術(shù)原因號致的分子檢測失敗而無法建立組織學形態(tài)聯(lián)合分子水平的整合診斷，為非特指(Nototherwisespecified，NOS)。如已成功進行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學、免疫組化和(或)遺傳特征不匹配，無法做出整合診斷，為未知類型(Notelsewherclassifed,NEC)。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)2級星形細胞瘤，異檸檬酸脫氫酶(Isocitratedehydrogenase，IDH)突變型分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失。新診斷患者可使用TMZ或PCV方案進行輔助化療。對于手術(shù)完全切除、年齡不超過40歲者，可先觀察，在影像學提示腫瘤進展，或者是出現(xiàn)腫瘤進展癥狀后開始用藥。WHO3級星形細胞瘤，IDH突變型具有局灶性或散在的間變的組織學特征，表現(xiàn)為分化差，有明顯的有絲分裂活性無血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，建議新診斷患者使用TMZ輔助化療。WHO4級星形細胞瘤，IDH突變型分化差，有微血管增生、壞死或CDKN2A/B純合性缺失，或者同時出現(xiàn)上述多種情況。新診斷患者可用WHO3級星形細胞瘤，IDH突變型或者GBM，IDH野生型的治療方案。少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q雜合性缺失在組織學特征不典型時可根據(jù)分子特征進行診斷。WHO2級少突膠質(zhì)細胞瘤分化良好；WHO3級少突膠質(zhì)細胞瘤具有間變特征，核分裂象易見，可見血管增生或壞死，新診斷患者建議使用PCV方案進行輔助治療。不能耐受PCV方案的患者，可選用TMZ進行輔助治療。對于手術(shù)完全切除、年齡不超過40歲、卡氏評分(Karofskyperperformancestatus,KPS)＞60的低風險WHO2級少突膠質(zhì)細胞瘤患者和副反應比較重的患者，可以考慮先觀察在影像學提示腫瘤進展，或者是出現(xiàn)腫瘤進展癥狀后開始用藥組織學形態(tài)符合WHO4級的IDH野生型成人彌漫性膠質(zhì)瘤可診斷為GBM，IDH野生型；當組織學形態(tài)達不到4級時，可根據(jù)分子特征進行診斷，當具有表皮生長因子受體(Epidermagrowthfactorreceptor，EGFR)擴增、7號染色體獲得伴有10號染色體缺失、TERT啟動子突變?nèi)我桓淖?，即可診斷為GBM，IDH野生型。新診斷患者應先行TMZ同步治療，然后進行TMZ輔助治療。年齡＞70歲，臨床狀態(tài)比較差的患者，應評估MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)；臨床狀態(tài)很差的患者，可考慮僅使用最佳支持治療。IDH野生，但結(jié)合形態(tài)和分子特征均不足以診斷太GBM的WHO2級和3級腫瘤，建議使用GBM，IDH野生型的化療方案。WHO2級星形細胞瘤出現(xiàn)復發(fā)或進展時，如之前未行放化療，可選用TMZ單藥治療。如已進行過治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、BCNU或CCNU、或PCV治療。復發(fā)的WHO3級或4級星形細胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或貝珠單(Bevacizumab，BEV)治療。如果BEV單藥治療無效，可與化療藥物聯(lián)用。如對于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進行治療。WHO2級少突膠質(zhì)細胞瘤出現(xiàn)復發(fā)或進展時，如KPS≥60，之前未進行過放化療，可選用TMZ單藥治療。如先前已進行過治療，可選用PCV輔助治療、TMZ輔助治療、TMZ同步加輔助治療、BCNU或CCNU治療、或PCV單獨治療。復發(fā)的WHO3級少突膠質(zhì)細胞瘤建議使用TMZ治療、BCNU或CCNU治療、PCV治療或BEV治療。如對于以上策略耐受，則可嘗試用VM-26或VP-16、CBP或DDP進行治療。復發(fā)的GBM患者，結(jié)合TMZ輔助治療停藥時間和腫瘤進展之間的時間，可再次使用TMZ化療，也可以選擇CCNU或BCNU進行化療。BEV治療能夠有效減輕復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤(Recurrenglioblastoma，rGBM)患者的腦水腫。如果對于優(yōu)先推薦的治療策略耐受，則可用VM-26或VP-16、鉑類藥物。具有NTRK基因融合的復發(fā)成人彌漫性膠質(zhì)瘤病例，可使用拉羅替尼或恩曲替尼進行治療。具有BRAFV600E激活突變的復發(fā)病例，可聯(lián)用BRAF和絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase,MEK)抑制劑,如達拉非尼聯(lián)合曲美替尼,或者維羅非尼聯(lián)合考比替尼。rGBM在進行治療策略選擇時，建議重新檢測其分子改變。兒童型彌漫性HGG推薦采取積極的治療措施，提倡根據(jù)基因變異對兒童型彌漫性HGG進行分級并指導后續(xù)治療。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型(WHO4級)可分為4個亞型：(1)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3.3K27突變；(2)彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3.1或H3.2K27突變；(3)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3野生、EZH抑制性蛋白過表達；(4)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，EGFR突變。該腫瘤對各種治療方法均不敏感，優(yōu)先推薦參與臨床試驗。非腦橋部位的腫瘤可以使用放療聯(lián)合TMZ同步治療、TMZ輔助治療和CCNU化療。如出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或進展，優(yōu)先推薦靶向治療。彌性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(WHO4級)常伴有TPS3基因突變和ATRX基因改變。彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野型(WHO4級)根據(jù)DNA甲基化聚類分析可以分為RTK1型、RTK2型和MYCN型。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤根據(jù)分子特征可分為4個亞型：嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴NTRK改變；嬰兒型半球膠瘤，伴ROS1改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴ALK改變；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，伴MET改變。對于彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型，彌漫性兒童型HGG，H3和IDH野生型，嬰兒型半球膠質(zhì)瘤等非彌漫中線膠質(zhì)瘤或位于橋腦的膠質(zhì)瘤而言，年齡＜3歲的患者不建議放療，可僅選用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)/VCR/DDP/VP-16或VCR/CBP/TMZ進行化療，也可以僅使用靶向治療。年齡＞3歲者，優(yōu)先推薦參與臨床試驗，或者放療聯(lián)合TMZ同步治療+TMZ輔助治療+CCNU,也可選擇放療聯(lián)合TMZ同步治療和TMZ輔助治療，或者放療聯(lián)合基于分子特征的靶向治療(可同時聯(lián)用TMZ)。疾病復發(fā)或進展時，優(yōu)先推薦參加臨床試驗或分子靶向治療。兒童型彌漫性HGG推薦基于BRAFV600E突變、TRK融合和超突變生物標志物的治療方案作為首選方案。當腫瘤有BRAFV600E突變時，可使用達拉非尼/曲美替尼或維莫非尼進行治療，而無需化療；當腫瘤有TRK融合時，可用拉羅替尼或恩曲替尼靶向治療，而無需化療；如果是超突變的腫瘤，可使用納武單抗或派姆單抗等免疫檢查點抑制劑進行免疫治療，需要進行化療。兒童型彌漫性LGG僅部分患者需要進行放化療處理。彌漫性星形細胞瘤，伴MYB或MYBL1改變(WHO1級)不推薦接受化療。幾乎所有血管中心型膠質(zhì)瘤(WHO1級)都有MYB::QKI基因融合，該腫瘤完全切除后預后良好，不推薦接受化療。青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤(WHO1級)具有獨特的DNA甲基化特征，常發(fā)生BRAFV600E突變或FGFR融合。具有BRAFV600E突變且手術(shù)無法全切者可使用BRAF抑制劑進行治療。彌漫性LGG，伴有MAPK信號通路改變(未分級)根據(jù)分子特征，可分為彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復，彌漫性LGG，F(xiàn)GFR1突變，彌漫性LGG，BRAFV600E突變3種類型。BRAFV600E突變者可選用BRAF抑制劑進行治療。毛細胞型星形細胞瘤(WHO1級)組織學呈現(xiàn)雙相特征，由含Rosenthal纖維的致密雙極細胞和疏松的含微囊及偶見顆粒小體的多極細胞組成。最常見的遺傳學改變是KIAA1549-BRAF融合。如果能夠完全切除，術(shù)后無需其他處理。因大部分毛細型星形細胞瘤有MAPK通路基因異常，可使用MEK抑制劑行治療。具有BRAFV600E激活突變的病例，在使用MEK抑制劑的同時可以聯(lián)用BRAF抑制劑(達拉非尼+曲美替尼或者威羅菲尼+考比替尼)。當疾病復發(fā)或進展時，可以使用DDP/VP-16CBP，CBP+VCR，硫鳥嘌呤+PCV進行化療。多形性黃色瘤型星形細胞瘤(WHO2或3級)分子病理學特征為BRAFV600E突變(其他MAPK通路基因改變)和CDKN2A和/或CDKN2B純合性缺失。TERT啟動子突變多見于具有間變特征的多形性黃色瘤型星形細胞瘤。如果手術(shù)能夠完全切除不必進一步做放化療。如果有腫瘤殘余，建議進行放化療。對于病理診斷為WHO3級的多形性黃色瘤型星形細胞瘤，需要進行放化療。具有BRAFV600E突變的患者可使用BRAF抑制劑進行治療。也可聯(lián)用MEK抑制劑和BRAF抑制劑。針對復發(fā)或治療后進展的腫瘤，建議使用PCV輔助治療，或TMZ輔助治療，TMZ同步和輔助治療；之前未進行其他治療的患者，可選用單用TMZ，或者使用CCNU或BCNU，或者使用PVC方案。室管膜下巨細胞型星形細胞瘤(WHO1級)無需放療和化療。因TSC1和TSC2突變基因會過度激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋自(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路，對于不適合手術(shù)治療的室管膜下巨細胞型星形細胞瘤可以使用mTOR抑制劑依維莫司進行治療。

兒童低級別膠質(zhì)瘤特點及放療適應癥成人低級別膠質(zhì)瘤應對策略1、兒童低級別膠質(zhì)瘤特點2、兒童LGG好發(fā)部位及遺傳學異常3、兒童LGG放療適應癥4、兒童低級別膠質(zhì)瘤分子特點5、總結(jié)