成人低級別膠質(zhì)瘤應(yīng)對策略復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放療-大分割放療-挽救性放療-TOMO放療天壇醫(yī)院放療科李博教授-膠質(zhì)瘤放療-會議-2024年6月12日1、膠質(zhì)瘤流行病特點：2、成人膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀：3、危險因素探討：4、早放療VS觀察：5、最佳放療劑量：6、放化療VS放療7、成人低級別膠質(zhì)瘤應(yīng)對策略：

膠質(zhì)瘤中常用的分子病理指標(biāo)及意義膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甲基化分型的臨床及基因?qū)W特征：(一)染色體雜合性缺失檢測1994年Reifenberger等發(fā)現(xiàn)染色體1p/19q雜合性缺失(lossofheterozygosity，LOH)是少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤相對特異的分子遺傳學(xué)改變。研究顯示，超過90%少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失，相比較而言，間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%~70%，另外，混合性少枝-星形細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%，且這類腫瘤少伴有I7pLOH及TP53基因變異。伴有1p/19q聯(lián)合性缺失的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤常發(fā)生于非顳葉，顳葉的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤1p/19q多是完整的。19號染色體長臂(19q)雜合性缺失，其常見缺失區(qū)位于19g13.3;1號染色體短臂(1p)雜合性缺失，其常見缺失區(qū)多數(shù)位于1036.3附近。研究表明少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤在形成過程中1p上不止一個腫瘤抑制基因受累，但已確定與之相關(guān)的抑癌基因并不多，有研究提示1號染色體短臂上的TP73及CDKN2等基因的突變可能參與了少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生。間變型少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤除了會有1p和19q的雜合性缺失外，還會發(fā)生9號染色體短臂和10號染色體的雜合性缺失，其中9號染色體上的CDKN2A基因缺失率達(dá)到33%~42%，10號染色體的基因缺失也有19%~25%。還有些間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤會出現(xiàn)7號染色體的擴(kuò)增，這點類似于星形細(xì)胞瘤，被認(rèn)為是間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一個亞群，預(yù)后較伴有1p和19q缺失的亞群差。1p/19q雜合性缺失在其他類型膠質(zhì)瘤，特別是星形細(xì)胞瘤卻不多見。在1p/19g染色體雜合性缺失的病人中，患少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的病人數(shù)量分別是患星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人的10倍和4倍。1998年Caimeross等首次報道伴有1p雜合性缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對化療敏感，染色體19q雜合性缺失對化療不敏感，而二者同時缺失時化療敏感。1p/19q雜合性缺失與化療的敏感性和患者較長的生存時間密切相關(guān)，是一項獨立的具有顯著意義的預(yù)后影響因子，即使在復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤中，發(fā)生缺失的患者也具有相對好的預(yù)后。1p/19q雜合性缺失逐漸成為間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤新的分級標(biāo)準(zhǔn)，存在1p/19g雜合性缺失的病例100%對PCV[丙卡巴肼(procarbazine)，洛莫司汀(CCNU)，長春新堿(vineristine)]化療敏感，平均生存期為10年，而無此種遺傳學(xué)改變的病例平均生存期僅為2年。這部分患者理論上應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、足程化療，放療可考慮推遲到腫瘤進(jìn)展時進(jìn)行。僅存在1p雜合性缺失或1p、19q均無缺失的間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者，在伴有其他癌基因擴(kuò)增或抑癌基因突變時，需積極進(jìn)行放、化療。(二)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)的檢測腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)是確定腫瘤分類、分級、預(yù)后與治療方案的重要參考指標(biāo)，增殖指數(shù)(ProliferatonindicesP)可以通過核抗原的免疫組化檢測確定。1.Ki-67Ki-67是一種細(xì)胞增殖核抗原，也是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，屬非組蛋白，近核仁區(qū)。開始表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期，在S期及G2期表達(dá)逐漸增加，至M期達(dá)高峰，在分裂晚期很快消失，G0期無表達(dá)。人類Ki-67基因定位于第10號染色體，半衰期，短脫離細(xì)胞周期后迅速降解。多數(shù)文獻(xiàn)支持Ki-67與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有密切關(guān)系。McKeever研究了50例Ⅱ級星形細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高M(jìn)IB-1LI提示短的生存期。Fisher認(rèn)為Ki-67水平≥10%是預(yù)后差的一個有力提示。Pollack發(fā)現(xiàn)98例兒童高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后與MIB-1標(biāo)記有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，多變量回歸分析模型肯定了MIB-1LI和預(yù)后之間存在強(qiáng)的獨立關(guān)聯(lián)，不考慮病理類型，MIB-1LI表達(dá)高于36%的患者預(yù)后均很差，MIB-1LI能使基于組織學(xué)的預(yù)后評價更加準(zhǔn)確。Ralte的研究結(jié)果提示MIB-1LI與星形細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)間期之間呈負(fù)相關(guān)。臨床上可依據(jù)Ki-67增值指數(shù)決定是否應(yīng)用化療藥物，并使用針對M期敏感的化療藥物長春新堿。2.PCNAPCNA又稱為周期素(cyclin)，是DNA聚合酶的輔助蛋白，其合成水平與細(xì)胞增殖率和DNA合成直接相關(guān)。PCNA在細(xì)胞核中的水平從G1期開始上升，先于DNA合成開始，在S期達(dá)到高峰，在G2期開始下降，在M期和靜止期維持最低水平，是反映細(xì)胞增殖的有用指標(biāo)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤、低級別星形細(xì)胞瘤的PCNA染色程度與組織學(xué)診斷有關(guān)。多種腫瘤研究顯示Ki-67及PCNA的表達(dá)與腫瘤的分期、預(yù)后有關(guān)。PCNA的陽性程度高，提示處子S期，G1晚期及G1期的細(xì)胞多，以上三期均屬放射不敏感期，但腫周期特導(dǎo)性藥物VM-26對S期腫細(xì)胞特異性敏感。（三）膠質(zhì)源性細(xì)胞成分檢測應(yīng)用免疫組化技術(shù)進(jìn)行特殊染色，可特導(dǎo)性地標(biāo)記膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的某一成分，從而明確腫瘤細(xì)胞的組織來源。這歸功于敏感且特導(dǎo)性強(qiáng)的抗原提純和抗體制備技術(shù)的進(jìn)步。最值得一提的是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(CFAP)抗體，它能特異性標(biāo)記星形細(xì)胞，使得星形細(xì)胞瘤的診斷和鑒別診斷得到了很大程度地提高，其中“多形性黃色星形細(xì)胞瘤”的發(fā)現(xiàn)就是最好的范例。20世紀(jì)70年代初，Kepes發(fā)現(xiàn)了一組多形性瘤細(xì)胞，混有梭形細(xì)胞，并有典型的編織樣或車輻狀排列，同時有胞漿泡沫樣的腫瘤細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞，腫瘤組織富含網(wǎng)狀纖維，散在淋巴細(xì)胞。這些特點與身體其他部位的纖維組織細(xì)胞瘤很相似，Kepes將其稱為“腦內(nèi)纖維組織細(xì)胞瘤”。幾年后，Kepes用GFAP標(biāo)記了這些腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些胞漿泡沫樣的所謂“組織細(xì)胞”明確表達(dá)GFAP，說明它們的本質(zhì)是是形細(xì)胞。因此，在1993年第2版的《神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》中增加了“多形性黃色星形細(xì)胞瘤“這一新的膠質(zhì)瘤組織類型。（四）癌基因、抑癌基因檢測1.p53p53基因全長約20kb，定位于人類17號染色體的短臂上，編碼一個53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化及凋亡等重要生物學(xué)功能有關(guān)。野生型p53基因是抑癌基因，但當(dāng)p53在高度保守區(qū)發(fā)生變異，不僅失去抑癌基因的功能，而且其蛋白產(chǎn)物是一種致瘤因子。在人類各種類型腫瘤中，p53變異可表現(xiàn)為多種形式，如等位基因丟失、點突變、插入突變、移碼突變，基因重排等。p53基因變化的結(jié)果可引起人類腫瘤形成。p53基因的功能主要是保持基因組的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)人類基因組受到致癌基因放射線損傷時，p53基因具有修復(fù)、穩(wěn)定基因組的功能，這時p53基因激活，可以使細(xì)胞循環(huán)周期發(fā)生抑制或使細(xì)胞發(fā)生凋亡。反之，當(dāng)p53基因傳導(dǎo)路徑受到抑制或干擾，細(xì)胞就可發(fā)生異常分裂增殖。p53基因突變可發(fā)生在不同級別膠質(zhì)瘤中，如從低級別的星形細(xì)胞瘤，到間變膠質(zhì)細(xì)胞瘤，再到多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這一結(jié)果說明p53基因突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的早期事件。而繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是由于突變的p53基因隨著癌細(xì)胞的擴(kuò)增而不斷累積使腫瘤細(xì)胞發(fā)生選擇性生長優(yōu)勢的結(jié)果。p53基因突變在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)中也起到關(guān)鍵作用。這些結(jié)果說明:一個有意義的單基因突變在復(fù)雜表現(xiàn)型完全出現(xiàn)之前，常常有一個延遲的時間間隔。在此期間，復(fù)雜表現(xiàn)型的完全出現(xiàn)常常需要其他突變的積累。膠質(zhì)瘤中p53基因突變常常伴有17p染色體雜合子丟失。p53突變多發(fā)生在高度保守的密碼子區(qū)，如175(7.5%)，248(17.5%)，273(7.5%)等不同區(qū)域。p53基因突變在星形細(xì)胞瘤中的轉(zhuǎn)換型為:G-A，38%;C-T，18%;G-A，18%。目前臨床上檢測的p53多是突變型，多發(fā)生于18~45歲年齡段。腫瘤標(biāo)本伴有p53突變且年齡大于45歲的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差，患者對放射治療及化學(xué)治療均有抵抗。2.PTENPTEN是抑癌基因，PTEN與tensin同源，位于10q23.3。PTEN基因包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，其mRNA長度為5.5kb。第5外顯子是最重要的編碼功能域，其編碼122-123位氨基酸，這個功能域具有雙重特異磷酸酶功能。除了能作用于磷酸酪氨酸和磷酸絲/蘇氨酸，使其去磷酸化，并且也有磷酸肌醇-3-磷酸脂酶的活性。PTEN通過抑制1-磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)的產(chǎn)物，磷酸酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)磷酸化，在1-磷酸酰肌醇-3激酶信號傳導(dǎo)通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。其結(jié)果是抑制蛋白激酶B(Akt或PKB)激活引起的細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖。PTEN還可通過直接的去磷酸化和抑制局部黏附激酶(FAK)，負(fù)性調(diào)節(jié)局部因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和侵蝕。PTEN變異廣泛存在于各種腫瘤中，變異的主要形式有10號染色體短臂位點的純合性缺失和雜合性缺失，基因編碼區(qū)和拼接區(qū)的點突變。PTEN在腫瘤中的錯義突變主要集中在與tensin高度同源的5’端，第一個高突變區(qū)在PTP催化活性中心附近，第二個位于所共有的a-螺旋附近，α-螺旋與硫基磷酸鍵水解有關(guān)，可協(xié)助恢復(fù)酶活性開始第二輪催化。PTEN的無義突變主要集中在第7、8外顯子，多導(dǎo)致C-末端的截短蛋白。PTEN突變主要發(fā)生在高度惡性的膠質(zhì)瘤中，是間變星形細(xì)胞瘤向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因，674例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變星形細(xì)胞瘤的研究結(jié)果顯示，24%的患者存在PTEN突變，而在其他類別膠質(zhì)瘤中PTEN的突變率僅占2%。如果臨床病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，野生型PTEN染色陽性，則提示患者如果進(jìn)行恰當(dāng)治療會延長存活期，如PTEN染色陰性，則提示患者對放射治療與化療敏感性差，存活期短。間變星型細(xì)胞瘤中存在PTEN突變同樣提示患者預(yù)后不好。患者存在NF1及PTEN突變，提示可能對依維莫司治療敏感（依維莫司10mg,每日1次，口服）(五)生長因子及生長因子受體檢測1.EGFR表皮生長因子受體(EGFR)屬酪胺酸激酶受體超家族的一員，基因定位于7號染色體短臂上，分子量170kD。EGFR配體包括EGFTGF-α雙調(diào)蛋白和肝素結(jié)合EGF樣生長因子。EGFR與配體結(jié)合后，經(jīng)跨膜部，激活胞內(nèi)一系列蛋白質(zhì)分子(第二信使)，將信號傳遞到細(xì)胞核，引起基因轉(zhuǎn)錄，編碼細(xì)胞生長、繁殖及分化所必需的蛋白質(zhì)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長及分裂。EGFR倍增是原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，近2/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有EGFR基因擴(kuò)增。EGFR的擴(kuò)增，在大多數(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤總是伴隨著大量的EGFR碎片出現(xiàn)，而這種碎片EGFR也具有EGFR擴(kuò)增的功能，同時也會伴隨配體的增多，如EGF與TGF-α，受體的擴(kuò)增與過表達(dá)都促進(jìn)腫瘤的生長。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，擴(kuò)增的EGFR基因?qū)l(fā)生重新排列，出現(xiàn)外顯子2到7的丟失。這種新轉(zhuǎn)錄子的產(chǎn)物，將出現(xiàn)在N-端丟失267個氨基酸的新受體。這種新受體雖然失去了配體結(jié)合的活性，但是可以表現(xiàn)為不依賴配體的獨立活性，其原因是由于酪氨酸的殘基發(fā)生了磷酸化，可以在配體缺乏的情況下單獨促進(jìn)細(xì)胞生長。在膠質(zhì)瘤中表皮生長因子受體(EGFR)對于膠質(zhì)瘤的生長、惡性變起重要作用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR擴(kuò)增率為40%~50%左右，而間變性星形細(xì)胞瘤的發(fā)生率較低，僅為7%這種現(xiàn)象提示EGFR的激活可能是腫瘤細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的原因。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR基因擴(kuò)增與突變的EGFR基因可以同時檢測到，意味著膠質(zhì)瘤惡性程度的增加。需要說明的是，膠質(zhì)瘤中EGFR基因擴(kuò)增與突變EGFR基因的出現(xiàn)，二者產(chǎn)生的功能是不一樣的，前者是正常的EGFR過度表達(dá)，與配體的結(jié)合，而后者是不依賴于配體，具有獨立促進(jìn)膠質(zhì)瘤發(fā)生的能力。原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上難以區(qū)分，但可以通過腫瘤細(xì)胞的分子遺傳學(xué)特征確定。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一般患病年齡較大，多伴EGFR擴(kuò)增而不伴p53的突變。組織學(xué)上表現(xiàn)為小細(xì)胞(smallcell，SC)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與EGFR基因擴(kuò)增具有顯著相關(guān)性；這種組織學(xué)類型也與腫瘤廣泛壞死、高齡患病、病程長等特點相關(guān)。對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，尤其是小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來說，盡管EGFR擴(kuò)增有助于與間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的鑒別、但目前尚未確定其與預(yù)后和治療的相關(guān)性。有53突變的年輕患者同時伴有EGFR高表達(dá)，預(yù)后不佳。在部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR的過度表達(dá)與該腫瘤的放射抗性相關(guān)。EGFR表達(dá)越高，放射治療反應(yīng)越差；患者對化療/放療的副反應(yīng)重，可給于放增敏劑，同給于腦保護(hù)劑。日前針對封閉細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的EGFR治療略已在體部腫瘤得到廣泛用，并取得了可喜的臨床效果，但對于膠質(zhì)瘤的治療效果并不顯著。2.VEGF血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種肝素親和的外分泌二聚體糖蛋白，分子最為34-42kD，是一種高度特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合后可產(chǎn)生多種生物學(xué)功能。目前認(rèn)為VEGF與腫在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，這是因為腦腫瘤的轉(zhuǎn)移必須有新生血管的參與，VEGF在血管生成中的中心作用已經(jīng)令人信服的被證實。在正常腦組織中，VEGFmRNA的表達(dá)水平相對較低，在低級別膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，可達(dá)到正常腦組織的50倍。膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生VEGF，VEGF通過和高親和力的相應(yīng)受體相互作用結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞，幾乎在所有的內(nèi)皮細(xì)胞上都發(fā)現(xiàn)了這些VEGF的受體。在病理上，壞死灶的出現(xiàn)和血管結(jié)構(gòu)的增殖是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與低級別膠質(zhì)瘤的特征性區(qū)別之一。腦轉(zhuǎn)移灶的生長經(jīng)常包含有非芽生血管生成形成的粗大血管。在動物模型上，VEGF過表達(dá)可以刺激非芽生血管生成發(fā)生黑色素瘤和肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，腫瘤內(nèi)可見增粗的血管，并且降低VEGF表達(dá)可抑制增粗血管的形成。臨床上，Vredenburgh等利用貝伐單抗(VEGF單克隆抗體)及伊立替康(CPT-11)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗取得了令人驚喜的結(jié)果，評估中63%的患者腫瘤出現(xiàn)了客觀的影像學(xué)改善，但患者的生存時間無進(jìn)展生存時間并沒有大幅提高(復(fù)發(fā)膠母的中位無進(jìn)展生存時間20周，中位生存時間10月，Ⅲ級復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的中位無進(jìn)展生存時間為30周)。因此這種客觀的影像學(xué)改善是由于血管滲透性的改善，還是腫瘤真正的減小有待進(jìn)一步確定。3.IGFBP-2胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)是類胰島素樣生長因子(IGF)系統(tǒng)一員，基因位于2q35上。含有4個外顯子，第一個外顯子主要編碼氨基端序列，第二個編碼中央序列，第三及第四外顯子編碼羧基端序列。成熟的IGFBP-2含有289個氨基酸，其分子量約為31.2kD。氨基端和羧基端都具有IGF結(jié)合活性，推測兩個區(qū)域可能共同形成一個IGF結(jié)合“口袋”。IGFBP-2結(jié)構(gòu)中含有18個半胱氨酸(cys)組成9個鏈內(nèi)二硫鍵。其中12個分布在氨基端，6個分布在羧基端，氨基與羧基端之間無二硫鍵形成，推測氨基與羧基端在蛋白與蛋白及蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)間起重要作用。IGFBP-2可由多種神經(jīng)組織合成，是腦脊液中含量最豐富的IGFBP。IGFBP-2在腦中的合成部位主要為脈絡(luò)叢和軟腦膜，與大腦發(fā)育相關(guān)。胎兒期的脈絡(luò)叢、腦膜、基板、漏斗板和發(fā)育中的膠質(zhì)細(xì)胞都可測到IGFBP-2mRNA。腦中IGFBP-2水平在一些急、慢性非生理狀態(tài)下會升高，如外傷、缺氧、細(xì)胞再生等，而升高的IGFBP-2來源于活化星形細(xì)胞及微膠質(zhì)細(xì)胞。Chesik等人采用半定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)分化期和增殖期的星形細(xì)胞表達(dá)IGFBP-2mRNA無差異，而Westemblot顯示增殖期星形細(xì)胞分泌IGFBP-2明顯增加，推測活化后的星形細(xì)胞通過翻譯水平分泌大量ICFBP-2腦腫瘤患者的腦脊液中IGFBP-2濃度升高。通過cDNA微陣列及組織芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各級膠質(zhì)瘤表達(dá)IGF、IGFBP-1及IGFBP3水平相同，而在高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IGFBP-2高表達(dá)，IGFBP-2表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。Emlinger等發(fā)現(xiàn)表達(dá)大量IGFBP-2的細(xì)胞常聚集于腫瘤壞死灶附近，表明IGFBP-2與GBM形成和進(jìn)展密切相關(guān)。(六)腫瘤侵襲因子檢測侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移形成的重要環(huán)節(jié)之一。在侵襲的過程中，腫瘤必須具有水解細(xì)胞外基質(zhì)的能力才能穿過細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入新的種植區(qū)。MMP-2和MMP-9是水解膠原最重要的系。MMP-2和MMP9的酶解活性不僅與其產(chǎn)生量有關(guān)，還與其特異性抑制物(TMP2和TMP1)及酶活化物(MT-MMP1)的產(chǎn)生有關(guān)。多種MMPS協(xié)同作用可降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分。體內(nèi)和體外的研究證明，膠質(zhì)瘤的侵裝性和MMP的表達(dá)和活化有密切關(guān)系，具有侵襲能力的膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌大量的MMP-2，其侵襲力與MMP-2有密切關(guān)系，編碼MMP9及MTMMP的mRNA水平有明顯升高。應(yīng)用Northemblot和免疫組化技術(shù)對臨床組織標(biāo)本檢測表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的MMP-2.MMP-9及MT-MMP隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增高，其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)也增加，活化的MMP-2，MMP-9及MT-MMP也增加。有文獻(xiàn)報道，MMP-2和MMP9是膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性生長的最佳預(yù)測因子。TIMPS是MMPs的特異性抑制因子，體外研究證明，TIMPS具有抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性的作用，這一作用正是通過抑制MMPs來實現(xiàn)的。TIMP-I和TIMP-2這兩個天然的MMP抑制因子口服不能吸收，組織穿透性也很有限，因此人工合成的Marimastat及Prinomasta(AG3340)等新型藥物已經(jīng)進(jìn)人臨床試驗階段。Marimastat可以針對所有MMP，是一種廣譜抑制MMPs的新藥，可以口服，目前正在臨床試驗階段。（七）化療耐藥相關(guān)基因、蛋白的檢測1.O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)MGMT是一種普遍存在的DNA修復(fù)酶可保護(hù)染色體免受烷化劑的致突變、致癌和細(xì)胞毒作用的損傷。化劑是一類自然界中普遍存在的重要誘變劑和致癌物質(zhì)，主要造成DNA堿基的烷基化損傷(如甲基化或乙基化)以形成0°-甲基鳥嘌呤(0°-mG)對細(xì)胞危害最大，造成堿基錯誤配對，即G:C→A:T，從而弓起致癌、細(xì)胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能將0‘鳥嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白，可在突變發(fā)生前中和這種損傷作用。MGMT主要通過不可逆地將烷化基團(tuán)從0-mG轉(zhuǎn)移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸殘基上而保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑的損傷。在這一過程中MGMT不需要輔助因子和其他蛋白質(zhì)的參與，同一蛋白既作為甲基轉(zhuǎn)移酶，又作為甲基受體蛋白。同時，MGMT蛋白反應(yīng)位點被烷化基團(tuán)不可逆結(jié)合而失活，故該反應(yīng)又稱為自殺反應(yīng)。細(xì)胞對于DNA鳥嘌呤0‘位上烷化基團(tuán)的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率。(1)MGMT基因啟動子甲基化與MGMT蛋白的表達(dá)MGMT基因和大多數(shù)管家基因一樣，啟動子缺少TATA盒和CAAT盒，但一些區(qū)域富含CC序列，特別是在其轉(zhuǎn)錄起始點區(qū)域含量約90%。MGMT基因5’端調(diào)節(jié)區(qū)域也富含GC序列。腫瘤抑制基因和其他一些腫瘤相關(guān)基因的啟動子或5’端內(nèi)高度甲基化是人類腫瘤的一個共同特點，并且常常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄終止和相關(guān)蛋白丟失。由于MGMT基因具有這些結(jié)構(gòu)特點，故被認(rèn)為其啟動子中CpG島的過度甲基化會降低基因的表達(dá)。MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)與MGMT蛋白的表達(dá)關(guān)系密切，啟動子甲基化是MGMT基因最常見的異常，多發(fā)生于MGMT基因啟動子CpG島，導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達(dá)減少。Esteller等分析了524例多種原發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞株和正常組織，發(fā)現(xiàn)所有正常組織和表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均無MGMT基因甲基化，而不表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均有過甲基化:同時，他們用免疫組織化學(xué)法(田C)檢測了31例多種原發(fā)腫的MGMT表達(dá)與MGMT基因申化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)I3例MGNT基因啟動子區(qū)甲基化腫瘤中I2例(92%)無MGMT表達(dá)，而例無NCN7基因甲基化的腫瘤中17例(94%)表達(dá)MGMT。這證實了MGMT基因啟動子CPG島甲基化是導(dǎo)致MGMT表達(dá)減少的重要機(jī)制。Puling等曾利用甲基化特異性聚合副鏈反應(yīng)(Mehylation-speeiePCR，MSP)和HC檢查239名肺腺癌病人腫瘤組織中MGMT因甲基化和MGMT蛋白表達(dá)的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動子甲基化的發(fā)生率達(dá)51%MSP和IHC檢查結(jié)果的符合率達(dá)83%，證明MGNT基因啟動子甲基化是細(xì)胞內(nèi)缺乏蛋白的主要原因。(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系1)MGMT與病人的年齡、性別MGMT基因表達(dá)與病人年齡呈負(fù)相關(guān)，男性腫瘤病人較(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系2)MGMT與膠質(zhì)瘤的病理類型在不同病理類型的膠質(zhì)瘤中，MGMT對化療效果的影響也不同。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(CBM)中，MGMT陽性的病人對卡莫司汀(BCNU)為主的化療明顯比MGMT陰性者化療效果差。但在間變性星形細(xì)胞瘤中，MGMT表達(dá)與化療效果的關(guān)系不密切。在成人膠質(zhì)瘤MGMT活性檢測中，少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的MGMT活性明顯低于星形細(xì)胞瘤。3)MGMT與膠質(zhì)瘤的惡性程度MGMT基因啟動子甲基化發(fā)生率越高，MGMT含量越低，腫瘤惡性程度就越高。運用甲基化特異性PCR來觀察腦星形細(xì)胞瘤MGMT基因啟動子甲基化情況，星形細(xì)胞瘤(WHOI級)MGMT基因啟動子甲基化程度為22%，從低級星形細(xì)胞瘤惡化而來的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOW級)甲基化程度增高，達(dá)75%。但也有一些學(xué)者持相反觀點，Tanaka等研究結(jié)果表明:高度惡性膠質(zhì)瘤MGMT的表達(dá)要多于低度惡性膠質(zhì)瘤。(3)MGMT基因甲基化與膠質(zhì)瘤病人的化療效果及預(yù)后的關(guān)系1)MGMT基因甲基化與惡性膠質(zhì)瘤的治療2005年，一項大型國際性協(xié)作研究顯示在放療基礎(chǔ)上加用TMZ可改善惡性膠質(zhì)瘤病人的生存率(2年生存率達(dá)46%)，從而為惡性膠質(zhì)瘤提供了一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。這項里程碑式的研究是惡性膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域35年來取得的最重要進(jìn)展。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動子甲基化病人組生存時間明顯長于非甲基化組，MGMT基因沉默是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療效果好的因之一，且對病人預(yù)后和生存期的預(yù)示作用較腫瘤的分級、臨床、年齡等其他特征更有效。2)MGMT基因甲基化在腫瘤組織中與在血清中的相關(guān)性Balana等研究表明:MGMT基因啟動子甲基化在腫瘤組織中與在血清中具有顯著的一致性。Ramirez等用MSP法檢測了28例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和51例非小細(xì)胞型肺癌病人的腫瘤組織及相應(yīng)血清中MGMT基因甲基化情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與血清中MGMT基因啟動子的甲基化具有高度相關(guān)性(Spearman檢驗，均P=0.0001)。因此，檢測膠質(zhì)瘤病人血清中MGMT基因啟動子甲基化也可用來預(yù)測病人的預(yù)后及制定個體化的化療方案。這也便于化療病人定期復(fù)查，預(yù)測化療效果，進(jìn)行選擇性化療。3)MGMT基因甲基化與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤化療敏感性的關(guān)系Mollemann等研究發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動子甲基化與染色體1p、19q聯(lián)合LOH高度相關(guān)，即在染色體1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中MGMT基因較多發(fā)生甲基化:相反，MGMT基因啟動子在無1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較少發(fā)生甲基化。這也表明MGMT基因的高甲基化及蛋白的低表達(dá)可能與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的化療感性有關(guān)。Brandes等研究也發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動子的甲基化與、19qLOH具有顯著的一致性因此，MGMT基因甲基化可作為一種新的候選標(biāo)記物來預(yù)測少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤病人對化療的敏感性。2.P170(MDR-1)腫細(xì)胞耐藥性以多藥耐藥最常見腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MmuidrugResistsnce，MDR)是指對所應(yīng)用的一種化療藥物耐藥，同時對另外一些與之化學(xué)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制完全不同的化療藥物的交叉耐藥。與MDR相關(guān)的基因稱為MDR基因。耐藥相關(guān)標(biāo)志蛋白主要是指P-糖蛋白(P-glycoprolein，Pep，P170)，是多藥耐藥基因mdr-1的產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)多種P170耐藥機(jī)制，其中P170基因的過度表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對疏水性天然藥物產(chǎn)生多藥耐藥的主要機(jī)制之一。P170基因位于人染色體7q21.1，因其編碼的蛋白含量和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及耐藥性直接相關(guān)，故稱之為通透性糖蛋白。P170是一種ATP依賴性跨膜藥物外排泵，對各種藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和從細(xì)胞內(nèi)清除起重要作用，能減少細(xì)胞內(nèi)藥物積聚降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而降低藥物的殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。P170在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過度表達(dá)是產(chǎn)生腫瘤耐藥的機(jī)制之一。在臨床實際工作中，檢測患者P170有助于選擇有效的腫瘤化療方案，提高治療效果。對于P170表達(dá)陽性的膠質(zhì)瘤患者應(yīng)避免再應(yīng)用長春新堿等花堿類藥物。3.TopoⅡTopoⅡ是腫瘤化療的重要靶點，主要介導(dǎo)DNA的斷裂反應(yīng)并形成DNA-酶復(fù)合物，但此反應(yīng)是可逆的，且趨向于斷裂的DNA再連接。抗癌藥物可通過上述復(fù)合物的穩(wěn)定性影響癌細(xì)胞的增值TopoⅡ介導(dǎo)的MDR的主要特征有:D對許多天然藥物呈現(xiàn)抗藥性;2膜-活性藥物不能提高抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用:③藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚與保留沒有變化;④多耐藥相關(guān)蛋白(mdr1)與Pgp表達(dá)未見增加;⑤TopoⅡ含量及活性均有所下降。TopoⅡ介導(dǎo)的aL-MDR細(xì)胞發(fā)生了TopoⅡ量和質(zhì)的改變，酶水平的降低導(dǎo)致DNA斷裂減少和細(xì)胞毒性降低，DNA結(jié)構(gòu)的改變可影響藥物誘導(dǎo)的“斷裂復(fù)合物“的穩(wěn)定性。不同的耐藥細(xì)胞可以從不同的環(huán)節(jié)改變TopoⅡ的調(diào)控。TopoⅡ檢測意義包括：①膠質(zhì)瘤中TopoⅡ的表達(dá)與病人的性別，年齡及腫瘤大小無關(guān)而與腫瘤的惡性程度有關(guān)，TopoⅡ測定可作為判斷膠質(zhì)瘤惡性程度分級的一個輔助檢查指標(biāo)，并對膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)有預(yù)測價值;②進(jìn)行腫瘤的TopoⅡ測定，可以預(yù)測病人對化療藥物的敏感性，正確地選擇以DNATop0Ⅱ為靶點的化療藥物，為合理用藥提供理論基礎(chǔ);③惡性程度相同的膠質(zhì)瘤中，復(fù)發(fā)者TopoⅡ的表達(dá)比初發(fā)者明顯降低，說明膠質(zhì)瘤在綜合治療過程中可以獲得多藥耐藥表型，提示這種多藥耐藥的原因可能是由于TopoⅡ數(shù)量的減少或(和)活性降低造成的。在膠質(zhì)瘤化療初期，選擇正確化療藥物，實施聯(lián)合大劑量突擊性化療，有利于預(yù)防和延緩臨床耐藥的發(fā)生。VM-26為鬼臼毒素的半合成衍生物，分子量為665.66ku.蛋白結(jié)合率低，中度脂溶性，易通過血腦屏障。作為TopoⅡ的抑制劑，VM-26通過干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，破壞DNA結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤作用。4.CST-πCST-π屬于谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)亞型，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)是種多功能代謝Ⅱ相酶，研究表明谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥(MDR)的重要因素之，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)主要是與化療藥物結(jié)合，參與生理解毒，降低化療藥物的毒性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。GST-π在腫瘤組織中最為常見，催化谷胱甘肽CSH與各種親抗腫瘤藥物的電子分子和疏水性分子結(jié)合，使化合物對細(xì)胞的毒性減小，可與親脂性藥物結(jié)合，增加其水溶性，從而促使其外排，從而降低腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，或者通過非酶結(jié)合的方式將細(xì)胞內(nèi)毒性化學(xué)物質(zhì)清除，從而導(dǎo)致細(xì)胞的耐藥。GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)水平與其病理分化程度呈正相關(guān)，與EzerR等的研究相似，高級別(Ⅲ~Ⅳ級)膠質(zhì)瘤CST-T的表達(dá)水平較低級別(I~Ⅱ級)顯著增高，因而對有關(guān)的化療藥物更易耐受，化療結(jié)果較差，腫瘤較易復(fù)發(fā)，說明GST-π在膠質(zhì)瘤中的高表達(dá)可能是膠質(zhì)瘤MDR的另一重要機(jī)制。而且由于正常腦組織GST-π無表達(dá)，說明GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)可能與腫瘤的惡變有關(guān)可能是膠質(zhì)瘤惡變過程中癌基因被激活的同時，GST-π基因受激活而使GST-π表達(dá)增強(qiáng)，其機(jī)制尚須進(jìn)一步深入研究。臨床上通過檢測膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π的表達(dá)水平可預(yù)測膠質(zhì)瘤的相關(guān)耐藥程度及腫瘤的病理分化程度。GST-π和順鉑的耐藥有關(guān)，GST-高表達(dá)提示順鉑耐藥。此外，谷胱甘肽過氧化酶能將有潛在毒性的過氧化物還原為毒性較低的醇化合物此酶在MDR細(xì)胞中活性增加，還與長春新堿、絲裂霉素及阿霉素耐藥有關(guān)。對GST-π低水平表達(dá)者應(yīng)避免使用針對CST-π的抗癌藥物，同時若能降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π表達(dá)水平，可能使部分膠質(zhì)瘤MDR逆轉(zhuǎn)。在初治膠質(zhì)瘤的化療藥物選擇時，檢測GST-π的表達(dá)可預(yù)示不同的化療敏感性及腫瘤的惡性程度，有利于指導(dǎo)臨床上更加合理地選擇化療方案及個體化化療，對預(yù)后的判斷也有重要價值。2013年,杜克大學(xué)病理學(xué)研究團(tuán)隊對223例膠質(zhì)瘤標(biāo)本分析研究證實，端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶基因(telomerasereversettran-scriptasegene,TERT)啟動子區(qū)突變見于54%~83%的原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。TERT啟動子突變與信使RNA高表達(dá)水平相關(guān),這可能是原發(fā)膠母端粒酶功能增強(qiáng)的重要原因。同時，TERT啟動子區(qū)突變也見于絕大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,少見于WHOI~Ⅲ級星形細(xì)胞瘤。TERT啟動子甲基化聯(lián)合X連鎖地中海貧血/智力低下綜合征基因(alphathalassemia/mentalre-tardationsyndromeX-linked,ATRX)和IDH的突變(常見于星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)能夠為膠質(zhì)瘤基因分型進(jìn)行有益的補(bǔ)充。IDH野生型、TERT突變的Ⅳ級膠質(zhì)瘤生存期，后者僅為11.3個月。

隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，我們現(xiàn)在有辦法對腦子里一些常見的惡性腫瘤（譬如最常見的原發(fā)惡性腫瘤——腦膠質(zhì)瘤，以及最常見的繼發(fā)惡性腫瘤——腦轉(zhuǎn)移癌）給予更為精準(zhǔn)且微創(chuàng)的治療。相比于傳統(tǒng)神經(jīng)外科的開大刀（開顱手術(shù)）治療，這一先進(jìn)的治療手段無疑可大大減輕患者的痛苦，縮短術(shù)后恢復(fù)時間，并提高術(shù)后生活質(zhì)量。這種治療手段是：磁共振引導(dǎo)激光間質(zhì)熱療術(shù)！這種治療手段只需要在顱骨上鉆一個3毫米（是毫米而不是厘米喲～）的孔洞，通過精準(zhǔn)的立體定向植入技術(shù)，將激光光纖穿刺置入顱腦腫瘤的內(nèi)部，然后在磁共振的實時測溫監(jiān)控下，讓光纖頭端釋放激光熱量，恰當(dāng)好處地?zé)颇[瘤組織，最終“燒死”腫瘤。該新技術(shù)最大的亮點是可以通過立體定向技術(shù)，將激光光纖精確埋置于腫瘤瘤體內(nèi)，同時借助每3~5秒一次的磁共振測溫，實時把控激光燒灼腫瘤的程度。在臨床實踐中，對于相當(dāng)一部分大小及形態(tài)合適的腫瘤，該技術(shù)甚至可以做到“分毫不差”的對腫瘤實體熱毀損！雖然出于技術(shù)保護(hù)壁壘等原因，目前無法引入國外相關(guān)產(chǎn)品，但可喜可賀的是，目前我國已有自主研發(fā)的該技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)入臨床，現(xiàn)正處于全國多中心III期臨床試驗。并且，目前臨床試驗的初步結(jié)果顯示，該技術(shù)產(chǎn)品安全、有效，已令不少顱腦惡性腫瘤患者獲益?，F(xiàn)階段適合該技術(shù)的病例主要包括首次發(fā)現(xiàn)或者經(jīng)其他治療又有復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌等顱腦惡性腫瘤，且腫瘤體積不宜過大（直徑不超過3cm）。期待這類醫(yī)療新技術(shù)可以造福更多的顱腦惡性腫瘤患者。

高級別膠質(zhì)瘤化療-膠質(zhì)瘤化療專家共識（CACA神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會2023）膠質(zhì)瘤常用化療方案高級別膠質(zhì)瘤化療1.MGMT基因啟動子甲基化陽性膠質(zhì)瘤化療A.患者診斷為GBM，年齡＜70歲，MGMT基因啟動子甲基化陽性，一般情況好，KPS＞60。①采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加或不加電場治療。在患者身體一般情況允許下，主張在保護(hù)患者神經(jīng)功能的狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤。術(shù)后2~4周，局部照射標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周時間)。放療期間同時口服TMZ75mg/m^2，1次/日，總共療程6周，放療結(jié)束后4周，開始TMZ輔助化療，口服TMZ150mg/m^2，1次/日，連用5天，休息23天，每28天為一個周期。若耐受性良好，第一個周期后患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計數(shù)鄉(xiāng)100X10^9且患者肝腎功能未受明顯影響，第二周期治療時可將劑量增加至200mg/m^2。推薦TMZ輔助化療至少6個周期(1級證據(jù))。②常規(guī)放療加同步和輔助TMZ聯(lián)合CCNU化療(2B級證據(jù))。給予CCNU口服,劑量為100mg/m^2/d第1天，TMZ100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周為1個周期。B.患者診斷為GBM，年齡≤70歲，MGMT基因啟動子甲基化陽性，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程放療，加或不加同步和輔助TMZ化療，單純放療的方式目前有短程放療(30~50Gy/6-20次)與常規(guī)放療(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2級證據(jù))。應(yīng)用短程放療意味著患者總的治療時間縮短、費用降低和住院時間縮短，是一個理想的選擇。在患者一般狀態(tài)允許的條件下，短程同步放化療聯(lián)合TMZ輔助治療可能是一種能獲得更多生存獲益術(shù)后輔助治療方案。②采用單獨TMZ化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連用5天,每28天為1個周期(2級證據(jù))。C.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療聯(lián)合PCV案化療。PCZ60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周為1個周期(1級證據(jù))。PCV方案治療具有局限性，首先給藥的復(fù)雜，其次，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，包括PCZ與惡心、嘔吐、全血細(xì)胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),CCNU主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應(yīng)，VCR主要涉及神經(jīng)毒性。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。③常規(guī)放療輔助TMZ化療，放療后開始輔助化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為1個周期，連續(xù)用藥6個周期。TMZ聯(lián)合放療治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床療效優(yōu)于單一放療。D.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②采用單獨TMZ化療(2B級證據(jù))。E.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療輔助TMZ化療(12個周期)。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療。F.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較差，KPS＜60。①短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②單獨TMZ化療(2B級證據(jù))2.MGMT基因啟動子甲基化陰性膠質(zhì)瘤化療標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案中，MGMT基因啟動子甲基化陽性的GBM患者2年OS為46%，面MGMT非甲基化患者則僅為13.8%如何提高M(jìn)GMT非甲基化患者的療效，是膠質(zhì)瘤治療的一個關(guān)鍵問題。2.1TMZ劑量密集方案消耗MGMT活性有數(shù)據(jù)表明，長期接觸TMZ可能會抑制MGMT活性，從而使細(xì)胞更易感。這一假設(shè)導(dǎo)致了一系列劑量分組密集的研究,RTOG0525研究目的在于評價TMZ劑量-密集方案是否可以改善新診斷GBM患者的生存。年齡18歲以上、KPS評分60分以上的833例新診斷GBM患者術(shù)后放療后隨機(jī)進(jìn)入TMZ5/28天標(biāo)準(zhǔn)方案(Stupp方案)輔助化療組或TMZ劑量-密集方案輔助化療組(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個周期)，結(jié)果提示TMZ劑量-密集輔助化療與TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案相比沒有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新診斷的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。Brandes等宋用TMZ連續(xù)21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個周期)，治療33例既往未曾化療過的GBM，客觀自效率為9%，6個月PS為30.3%，中位OS為40周。Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第15-21天，每28天為1個周期)治療90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，其中64例IGBM的6個月PFS率為43.8%，中位PFS為24周，1年生存率為23%MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)與PFS關(guān)。Kong等采用低劑量持續(xù)TMZ化療(40~50mg/m^2/d)治療復(fù)發(fā)進(jìn)展的GBM惠者，6個月PFS為32.5%。以上結(jié)果提示可考慮在復(fù)發(fā)時使用劑量密集的TMZ進(jìn)行二線化療。2.2其他藥物聯(lián)合TMZDDP和TMZ之間由于能高度阻滯MGMT而有協(xié)同抗腫作用，它能抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達(dá)，DDP在給藥24小時后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐藥但DDP對腫瘤細(xì)胞的毒性作用和MGMT無關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者嘗試持續(xù)小劑量TMZ聯(lián)合DDP治療rGBM的臨床實驗的報道，其最終結(jié)果顯示安全、有效；Sofetti等采用CBP單藥(560mg/m^2，每4周一次)治療PCV方案化療失敗的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤23例，結(jié)果部分緩解3例，腫瘤穩(wěn)定12例，6個月和12個月的PFS率分別是34.8%和87%，但是毒性較大，Ⅲ度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是60%，IV度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是48%。此外，有兩項結(jié)果都顯示了DDPITMZ的聯(lián)合化療方案要比TMZ單藥化療控制腫瘤生長面效果更好，但同時也增加了胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制的發(fā)生率。國外臨床研究顯示FN-α應(yīng)用于復(fù)發(fā)和新診斷的惡性膠質(zhì)瘤中有一定療效。1995年Buckner等的期臨床研究中，35例既往放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的膠質(zhì)瘤患者接受BCNU聯(lián)合N-α治療，客觀有效率29%，中位OS為13.3個月。1997年Brandes等的Ⅱ期臨床研究中，21例術(shù)后放療后但未曾化療的復(fù)發(fā)HGG患者接受BCNU聯(lián)合IFN-α治療，部分緩解率33%，穩(wěn)定率29%，中位疾病進(jìn)展時間(Timetoprogress，TTP)4.5個月中位OS為7個月。1998年Rajkumar等采用放療聯(lián)合IFN-a和BCNU化療作為HGG的一線治療,獲得了44個月的中位OS客觀有效率56%，中位有效持續(xù)時間33個月。2001年Buckner等的Ⅲ期臨床研究中，275例新診斷的術(shù)后放療后腫瘤無進(jìn)展的HGG患者，隨機(jī)接受BCNU單獨或BUINF結(jié)果顯示兩組的中位TTP和OS無明顯差異，聯(lián)合組的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和神經(jīng)癥狀的發(fā)生率更高。以上的研究中均采用IFN-α聯(lián)合BCNU治療，IFN-α的用量較大且用藥時間長，很多患者因為毒性減量或停止治療。而BCNU為傳統(tǒng)的亞硝基脲類化療藥物，容易并發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者毒副反應(yīng)較大，治療耐受性差，這在一定程度上影響了療效。與傳統(tǒng)的亞硝基脲類藥物比較,TMZ可口服給藥，不良反應(yīng)少。2009年Groves等在二組單臂的臨床Ⅱ期研究中，評價了TMZ聯(lián)合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(長效IFN-α)治療成人rGBM的療效。既往放療/化療后復(fù)發(fā)的成人GBM患者，接受TMZ標(biāo)準(zhǔn)5天方案聯(lián)合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(屬于長效干擾素，0.5ug/kg，每周1次)治療，結(jié)果：34例IFN-α組和29例聚乙二醇IFN-α組患者的6個月的PFS率分別是31%和38%，與歷史對照顯示可提高rGBM患者的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動的新診斷的HGG患者術(shù)后輔助治療的期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，從2012年5月至2016年3月，來自全國15家中國研究中心共199例患者合格入選本研究?；颊弑浑S機(jī)分入TMZHFN-α組或TMZ單藥組。研究結(jié)果顯示，TMZ+IFN-α組(TMZ劑量為200mg/m2/d)，給藥途徑為口服，給藥時間為D2~6，IFN-a劑量為3mIU/次，給藥途徑為皮下注射，給藥時間為第1、3、5天，每28大為1個周期和TMZ單藥組的中位OS分別為26.67個月及18.83個月，達(dá)到了研究的主要終點，亞組分析顯示3級膠質(zhì)瘤及4級膠質(zhì)瘤的TMZ+IFN-α組的生存時間較TMZ單藥組均有所延長。作為次要終點，TMZ+IFN-α組的中位PFS表現(xiàn)出延長趨勢，但無顯著差異(TMZ+IFN-a組的中位PFS:14.83個月，TMZ:12.90個月)，對于MGMT非甲基化這一類對放療化療不敏感的患者，TMZ+IFN-α治療顯著改善了其OS，從單藥治療TMZ的17.40個月提高到24.67個月。提示TMZ聯(lián)合IFN-a治療可能逆轉(zhuǎn)MGMT介導(dǎo)的耐藥，增加TMZ的敏感性，從而非甲基化患者的療效接近甲基化患者。2.3使用其他細(xì)胞毒藥物去水衛(wèi)矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一種已糖醇衍生物，分子量為146.14g/mol。具體用藥方案為劑量30mg/m^2/d,給藥途徑為IV，給藥時間為第1~3天，每3周為1個周期。主要作用機(jī)制是通過現(xiàn)有或衍生的環(huán)氧基團(tuán)使DNA鏈交聯(lián)，從而實現(xiàn)雙官能團(tuán)的N7DNA化。DAG的主要作用機(jī)制是由N7DNA烷化，具有不受MGMT影響、對膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖有較高抑制率，BBB通過率較高等優(yōu)點。2017年10月在中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動了“去水衛(wèi)矛醇聯(lián)合放療治療具有6-甲基鳥嘌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因未甲基化啟動子的新確診的多形性GBM患者的開放性2期臨床研究”，目前已完成入組的MGMT非甲基化的GBM患者中發(fā)現(xiàn)中位PFS可達(dá)9.5個月其中27.6%患者無病生存超過1年，48.3%患者使用超過10周期療效明顯好于TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療。有研究報道，在MGMT蛋白表達(dá)陽性膠質(zhì)瘤采用非甲基化類藥物化療效果明顯優(yōu)于TMZ和亞硝脲類甲基化類藥物,其中VM-26和DDP聯(lián)合化療在初治和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤都顯示良好效果，可以參考使用。綜上所述，盡管MGMT非甲基化的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對較差,對標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳，但隨著科學(xué)的進(jìn)步和各種臨床試驗的開展，這類患者仍有機(jī)會提高療效，增加生存獲益。

伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細(xì)胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的放射治療谷美替尼片（GlumetinibTablets）/海益坦?→cMet（細(xì)胞-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療復(fù)發(fā)性少突-星形細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級）1例（男，56歲）-TOMO放療-來自鄂州1例（男/17歲）左額葉兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤＆急淋TOMO放療（膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療＆移植前mTBI）1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療萬比銳?（Vebreltinib）是一款小分子高選擇性MET抑制劑，在人源腫瘤細(xì)胞系CDX模型和人原代腫瘤PDX模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，能在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腦膠質(zhì)瘤等多種模型中使腫瘤停止生長甚至完全消退。目前，該藥已在中國國內(nèi)登記8項臨床試驗，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等。c-Met酪氨酸激酶受體的失調(diào)和很多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。存在多種機(jī)制，包括基因融合、擴(kuò)增、受體和/或其配體肝細(xì)胞生長因子（HGF）的過表達(dá)及激活突變。其中的一種基因突變導(dǎo)致METmRNA的異常剪接，導(dǎo)致14號外顯子發(fā)生跳躍。MET14號外顯子的跳躍突變在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率大概是3％，并已被證明是致癌驅(qū)動基因。這使具有這類特定突變的腫瘤對c-MET抑制劑更加敏感。MET信號通路在驅(qū)動肺癌對其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要影響。在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變病例大約占總數(shù)的3-4％。這些患者通常的年齡較大，預(yù)后一般較差。MET14外顯子跳躍突變NSCLC的治療主要包括化療、靶向治療等，但MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者一線接受化療的整體療效不佳。隨著肺癌靶向治療的不斷發(fā)展，MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)取得了良好的療效。根據(jù)結(jié)合點位的不同，MET抑制劑可分為單靶點和多靶點兩類，單靶點MET抑制劑也叫高選擇性MET抑制劑，能夠錨定MET較為獨特的鉸鏈區(qū)域，選擇性抑制MET激酶，如賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非選擇性多靶點MET抑制劑能夠靶向作用于多個激酶，如克唑替尼，但其血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)活性遠(yuǎn)高于MET活性，用于靶向MET的療效不盡理想，ORR僅12%，中位PFS僅3.6個月，療效有待進(jìn)一步提高。2022年8月，伯瑞替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格（OrphanDrugDesignation,ODD）腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。長久以來，手術(shù)和放化療是腦膠質(zhì)瘤主要的治療手段。但腦膠質(zhì)瘤往往侵犯語言、行動、邏輯思維等大腦的重要功能區(qū)，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒有明顯的分界，很難通過外科手術(shù)做到徹底切除，即使經(jīng)過手術(shù)和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復(fù)發(fā)的患者，即使再次進(jìn)行手術(shù)治療，復(fù)發(fā)后生存期只有短短的5個月（曾輝醫(yī)生按：這些是沒有再程放療的患者數(shù)據(jù)，本人一些病人經(jīng)過挽救性放療也有些到目前活了2年之久還健在，隨訪中，個人感覺放療在復(fù)發(fā)或挽救性膠質(zhì)瘤中的地位嚴(yán)重低估，尤其是基于TOMO的技術(shù)平臺的大分割放療）。伯瑞替尼是一款我國自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，本次獲批的適應(yīng)癥為用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級）或有低級別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者。這是伯瑞替尼腸溶膠囊在中國獲批的第二項適應(yīng)癥，也是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個完全獲批的小分子靶向藥物。此前，伯瑞替尼已經(jīng)附條件獲批用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。既往研究中，約12%腦膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)存在MET融合，其中代表類型PTPRZ1-MET融合（以下簡稱“ZM融合”）在既往有低級別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生率約為14%，且通常與METex14跳變同時出現(xiàn)，并與更差的預(yù)后相關(guān)。北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO4級星形細(xì)胞瘤或既往有較低級別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。這5款met14突變靶向藥：卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，多款可醫(yī)保報銷1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（以下簡稱伯瑞替尼）用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個完全獲批的小分子靶向藥物。在中國，萬比銳?伯瑞替尼，規(guī)格劑量為：100mg60粒/盒。售價為￥20460元/盒（含稅13%，不包含患者援助）-2024年伯瑞替尼適應(yīng)癥：用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：推薦劑量：每次200mg，每日2次（BID），每28天1個給藥周期。鞍石生物科技是中國創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃杉胰Y子公司：北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司及北京鞍石新藥技術(shù)有限公司。鞍石生物科技致力于健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。公司藥物研發(fā)主要涉及腫瘤治療領(lǐng)域，利用團(tuán)隊在化學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方面的深厚專業(yè)知識，開發(fā)旨在克服現(xiàn)有療法局限性的創(chuàng)新藥物（“Bestinclass”及“Firstinclass”），通過優(yōu)化靶標(biāo)選擇性和藥物過腦性，讓患者持久獲益。

????????這就要說說他的生長方式了，膠質(zhì)瘤的生長不是按一個邊緣規(guī)則的形狀進(jìn)行，而是類似植物的生長方式，或者說像我們的血管和神經(jīng)的生長模式。它主體像是植物粗大的“根莖”，然后有非常多的“根系”，也很像我們末端的毛細(xì)血管和神經(jīng)，這也就造成了在影像檢查時和手術(shù)中，只能把主體看清切除，而很難把遠(yuǎn)端的“根系”清楚完整，有的“根系”可能已經(jīng)長到了很遠(yuǎn)的地方，所以手術(shù)后，這些殘留的組織就會再次增值，也就是形成了復(fù)發(fā)。很多患者在患腦膠質(zhì)瘤的過程中，經(jīng)歷了多次的切除手術(shù)治療，以及放化療或者靶向治療，很是痛苦。

復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放射治療曾輝醫(yī)生按：臨床實踐中，放療在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的地位被嚴(yán)重低估，高效低毒的放療潛力很大。本人基于TOMO平臺做了很多再程放療，在三程放療中也做了一些探索，目前在隨訪中，期待用先進(jìn)放療技術(shù)在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的“以局部治療為先導(dǎo)”挽救性綜合治療中做出成績，讓病人“活得更好更長/livebetterandlonger”。兒童復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的再程放療1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療1例（男/45歲）復(fù)發(fā)性彌漫性星形膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級）三程放療（MR與CT圖像融合）-TOMO放療1例（女/67歲）復(fù)發(fā)性膠母術(shù)后再程同步放化療+抗血管生成治療+高壓氧治療→維持化療+抗血管生成治療替莫唑胺膠囊（TMZ）/蒂清?-說明書替尼泊苷（VM-26/teniposide）注射液/邦萊?-說明書硼中子俘獲治療(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細(xì)胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET對于WHOⅢ級的中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細(xì)胞瘤患者,最大限度安全切除后放、化療被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療流程。CATNON(EORTC26，053)試驗的中期結(jié)果顯示,放療后至多12個周期的替莫唑胺可延長IDH突變間變型膠質(zhì)瘤的總生存期,術(shù)后放療同時使用替莫唑胺和輔助使用替莫唑胺的患者中位總生存期為40個月。該患者二次手術(shù)術(shù)前影像提示腫瘤復(fù)發(fā)，可見明顯的腫瘤增強(qiáng)影。二次手術(shù)后組織1分子病理提示:間變性星形細(xì)胞瘤,IDH突變型,WHOⅢ級,MGMT啟動子甲基化,Ip19q染色體完整,IDHI基因R132突變,IDH2基因R172無突變,TERT基因C228T無實變,TERT基因C250T無突變,BRAF基因V600E無突變。MGMT是一種DNA修復(fù)酶,對替莫唑胺損傷的DNA起修復(fù)的作用,甲基化會導(dǎo)致MGMT啟動子基因沉默,從而失去了對DNA的修復(fù)功能,有利于替莫唑胺方案的治療效果。有文獻(xiàn)指出新診斷的高級別膠質(zhì)瘤患者接受Stupp方案,其MGMT甲基化狀態(tài)已被證明與復(fù)發(fā)的時間高度相關(guān),與MGMT（met-）患者相比,MGMT高度甲基化患者的中位生存期更長,分別為11個月和14個月。第二次手術(shù)術(shù)后鑒于患者腫瘤復(fù)發(fā)且分子病理提示MGMT啟動子甲基化,遂給予術(shù)后放療同時使用替莫唑胺(Stupp方案)和放療結(jié)束后輔助使用替莫唑胺化療(528方案)。二次術(shù)后20個月復(fù)查影像學(xué)無進(jìn)展。腫瘤電場治療的原理是通過中頻低場強(qiáng)的交變電場持續(xù)影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)極性分子的排列,從而干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂,發(fā)揮抗腫瘤作用。用于腦膠質(zhì)瘤治療的電場治療系統(tǒng)是一種無創(chuàng)便攜式設(shè)備,通過貼敷于頭皮的電場貼片發(fā)揮作用。目前研究顯示電場治療安全且有效,同步放化療結(jié)束后,在維持替莫唑胺化療中加入電場治療(TTF)顯著增加了4.9個月的中位總生存期,推薦用于新診斷GBM和復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的治療?！耙荒甓映删?，二年成邑，三年成都”腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，其治療方式涉及手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等。最大范圍安全切除聯(lián)合放療和替莫唑胺化療是治療腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療法治療的腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后仍然很差，復(fù)發(fā)率高，尤其是高級別腦膠質(zhì)瘤患者，其復(fù)發(fā)率高達(dá)90%，5年生存率低于10%。腦膠質(zhì)瘤按照復(fù)發(fā)部位包括原位復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和脊髓播散等特殊方式，其中以原位復(fù)發(fā)最為多見。組織病理學(xué)診斷仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。假性進(jìn)展多見于放/化療后3個月內(nèi)，少數(shù)患者可見于10~18個月內(nèi)。常表現(xiàn)為病變周邊的環(huán)形強(qiáng)化，水腫明顯，有占位征象，需要結(jié)合臨床謹(jǐn)慎判斷。對于高級別腦膠質(zhì)瘤，氨基酸PET對鑒別治療相關(guān)變化(假性進(jìn)展、放射性壞死)和腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展的準(zhǔn)確度較高(2級證據(jù))。放射性壞死多見于放療3個月后，目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)。對于高級別膠質(zhì)瘤，18F-FDGPET用于評價術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死較MRI優(yōu)勢不明顯，氨基酸PET用于鑒別腫瘤進(jìn)展和治療相關(guān)反應(yīng)具有較高的敏感度和特異度。對于低級別膠質(zhì)瘤，18F-FDGPET不適用于評價腫瘤治療反應(yīng)，而氨基酸PET的評價作用也有限(1級證據(jù))。定期MRI或PET檢查，有助于鑒別假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)(表3)。多模態(tài)MRI檢查如PWI及MRS等也有一定的參考意義。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的核心問題是：治療方式的選擇。對于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，可以采取的治療措施包括手術(shù)切除全身化療和再程放療，但目前尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。體外放療是低級別和高級別膠質(zhì)瘤治療的組成部分。1手術(shù)治療目前，復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是否需要手術(shù)尚存在一定分歧，患者再次手術(shù)治療的獲益也缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但由于復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分比既往高，因而再次手術(shù)被認(rèn)為是復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的必要選擇。Ahmadi等認(rèn)為，雖然再次手術(shù)能夠最大限度提高復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的總生存率，但術(shù)前必須對患者功能狀態(tài)（Kamofsky功能狀態(tài)評分）、年齡、腫瘤類型、復(fù)發(fā)類型、兩次手術(shù)之間的間隔時間、既往輔助治療等進(jìn)行個體化評估。有研究報道，年齡和性別是影響預(yù)后的重要因素，患者既往接受的輔助治療及兩次手術(shù)之間的間隔時間也會對再次手術(shù)的效果產(chǎn)生一定影響。一項回顧性研究表明，術(shù)前貝伐單抗等抗血管生成藥物的使用會損害再次手術(shù)的傷口愈合，建議術(shù)前4周停止此類治療。同時有Meta分析顯示，再次手術(shù)的時機(jī)也會對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存結(jié)果產(chǎn)生一定影響。Hervey-Jumper的一項系統(tǒng)評價報道，良好的功能狀態(tài)（Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分）、兩次手術(shù)之間的間隔時間（大于6個月）、再次手術(shù)的切除范圍大于95%是提高復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者再次手術(shù)后生存率的關(guān)鍵因素。Oppenlander等報道，再次手術(shù)中切除范圍≥97%較切除范圍≥81%的中位總生存期可延長10個月。Bloch等的研究也支持這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)再次手術(shù)時達(dá)到大體全切除（切除范圍大于95%）的患者，總生存期也會達(dá)到最大化，且與初次手術(shù)切除范圍無關(guān)。上述研究提示，手術(shù)治療是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的首選治療方案，再次手術(shù)應(yīng)在充分評估患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡、復(fù)發(fā)類型等條件下達(dá)到大體全切除（切除范圍大于95%），以得到最大化的總生存期。但從神經(jīng)外科手術(shù)角度來看，復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也是一項重大挑戰(zhàn)，因為手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶的同時也需要保護(hù)神經(jīng)功能、維持生活質(zhì)量的最大化，并且還存在著圍手術(shù)期并發(fā)癥等重大風(fēng)險，因此手術(shù)患者的選擇及手術(shù)適應(yīng)證的確定是十分必要的。Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分、距上次手術(shù)時間≥6個月、再次手術(shù)大體全切除（切除范圍大于95%）、無彌漫性播散等是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)的適應(yīng)證，在符合上述條件下盡早行手術(shù)治療可最大程度提高患者生存期及生存質(zhì)量。2放射治療放射治療是所有膠質(zhì)瘤患者普遍接受的治療方式之一，而再次放射治療也已成為大部分復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者選擇的治療方式。一項專家共識認(rèn)為，再次放射治療使用小靶區(qū)和中等大分割的方法較為妥當(dāng)，并認(rèn)為較小病灶中也可以考慮使用立體定向放射外科手術(shù)和大分割立體定向放射治療等方式。一項Meta分析顯示，再次放射治療后患者的總生存期均得到延長，其中立體定向放射外科手術(shù)后平均總生存期為12.2個月，大分割立體定向放射治療后為10.1個月，常規(guī)分割后為8.9個月，并發(fā)現(xiàn)總生存期與放療技術(shù)相關(guān)。Navarria等研究顯示，復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者大分割立體定向放射治療后的中位隨訪時間為18個月，1年和2年的總生存期為76%和50%，沒有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；且發(fā)現(xiàn)放療效果與手術(shù)切除程度高度相關(guān)。射波刀（CyberKnife）作為一種放療方式也被應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的治療中，據(jù)報道，接受射波刀治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為6.7和7.1個月，引起的急性神經(jīng)系統(tǒng)和急性非神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.6%和13.0%。立體定向放射外科手術(shù)、大分割立體定向放射治療及射波刀和TOMO刀等體外放射方式在殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的同時，對健康腦組織及周圍皮膚等也有一定損傷，并且損傷程度隨放射劑量的增加而增大。以碘125為代表的近距離放射治療是一種體內(nèi)放射治療技術(shù)，可以實現(xiàn)短距離、高準(zhǔn)確率的治療目標(biāo)。一項回顧性研究報道，接受碘125近距離放射治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中位總生存期和無進(jìn)展生存期分別為22和8個月。李偉昌等采用手術(shù)聯(lián)合碘125近距離放射治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤時發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組控制率高于對照組，且聯(lián)合組患者12個月總生存期率較對照組高27.27%，這一結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合碘125近距離放射治療可以提高復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存期及生存質(zhì)量。上述研究結(jié)果表明，再次放療可以提高患者的總生存期和生存率，且可以根據(jù)患者Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡、手術(shù)切除程度等影響因素選擇立體定向放射外科手術(shù)、大分割立體定向放射治療、碘125近距離放射治療及射波刀等不同的放射方式。建議復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者在Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分時盡早行再次放射治療。研究顯示：放療聯(lián)合貝伐珠單抗及替莫唑胺，能延長部分患者的無進(jìn)展生存時間和總生存時間.3化學(xué)治療膠質(zhì)瘤一線化療藥物為替莫唑胺，作為烷化劑的一類，其主要通過鳥嘌呤O6位置的甲基化來介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，從而發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤細(xì)胞的效果。O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子（MGMT）高甲基化是唯一已知的替莫唑胺反應(yīng)的生物標(biāo)志物，可提高膠質(zhì)瘤對替莫唑胺化療的敏感性，進(jìn)而延長患者無進(jìn)展生存期及總生存期。一項回顧性研究報道，經(jīng)替莫唑胺同步放化療聯(lián)合替莫唑胺輔助化療（簡稱Stupp方案）治療后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者再次接受替莫唑胺化療是安全有效的，其6個月和1年生存率可達(dá)81.4%和75.1%。而最近一項研究顯示，替莫唑胺治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的益處較為有限，對患者無進(jìn)展生存期、總生存期無明顯改善。同時發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療之間無治療間隔后發(fā)生疾病進(jìn)展及O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子高甲基化的患者均可從替莫唑胺再次治療中獲益。并有研究報道，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的6個月無進(jìn)展生存率為52%，至腫瘤進(jìn)展的中位時間為5.5個月，可改善患者生存質(zhì)量。衛(wèi)潤斐等通過替莫唑胺聯(lián)合立體定向放射治療治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該方案治療后患者的中位生存期較單純應(yīng)用立體定向放射治療治療者長3個月，且兩者之間不良反應(yīng)無明顯差異，表明替莫唑胺聯(lián)合立體定向放射治療是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的有效方案。治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的常用化療藥物還有亞硝基脲及硝基脲類［卡莫司汀、洛莫司汀等］。研究顯示，洛莫司汀對復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者有良好的安全性和有效性，患者中位無進(jìn)展生存期和總生存期可達(dá)到1.6和7.1個月。Song等的研究也支持這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)洛莫司汀聯(lián)合貝伐單抗可延長患者的中位無進(jìn)展生存期至4.2個月，較單獨應(yīng)用洛莫司汀提高了162.5%。Seystahl等研究發(fā)現(xiàn)用烷化劑（替莫唑胺及洛莫司汀等亞硝基脲類）治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位復(fù)發(fā)后生存期達(dá)到了11.1個月，較單獨使用貝伐單抗提高了50%。目前，尚無針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。上述研究雖然顯示替莫唑胺及亞硝基脲、硝基脲類等烷化劑對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤有一定治療效果，但對患者的無進(jìn)展生存期及總生存期提高不是很大，這可能與機(jī)體對替莫唑胺等化療藥物產(chǎn)生耐藥有關(guān)。提示廣大神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)積極實施確實可行的臨床試驗以便發(fā)現(xiàn)更為有效的化療藥物。4靶向治療靶向治療也是藥物治療方式的一種，臨床常用靶向治療藥物為貝伐單抗，該藥于2009年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。貝伐單抗作為抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長因子靶向結(jié)合，從而減少新生血管的形成，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。一項回顧性研究顯示，貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為10.3個月，較非貝伐單抗治療提高了145%。Detti等的研究結(jié)果與之相似，其中6、12及24個月的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為55.2%、22.9%、89.6%和74.9%、31.7%、10.1%。并發(fā)現(xiàn)Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡和皮質(zhì)類固醇使用情況與無進(jìn)展生存期密切相關(guān)。貝伐單抗等靶向藥物的使用可以延長復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存時間，改善生存質(zhì)量，讓廣大患者及神經(jīng)外科醫(yī)師看到了希望，但其對患者臨床獲益的影響仍不清楚，對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的安全性仍存在爭議。5電場治療（TTF）腫瘤電場治療（Tumor-TreatingFields,TTF），顧名思義，就是將帶有絕緣電極的傳感器給腫瘤患者佩戴，并給予低強(qiáng)度中等頻率的交流電刺激，以此達(dá)到腫瘤治療效果。腫瘤治電場治療是通過破壞有絲分裂、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長的治療方法。FDA于2011年批準(zhǔn)TTF用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的臨床治療。有研究顯示，電場治療具有良好的安全性，并且沒有出現(xiàn)化療常見的毒副反應(yīng)。Fisher等研究表示，腫瘤治療電場較標(biāo)準(zhǔn)治療（最大范圍安全切除聯(lián)合放療和替莫唑胺化療）的總生存期和6個月無進(jìn)展生存期率分別提高了31.4%和19.0%。一項臨床試驗顯示，腫瘤治療電場聯(lián)合顱骨重塑術(shù)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位無進(jìn)展生存期為4.6個月，6個月無進(jìn)展生存期為36%；中位總生存期為15.5個月，12個月時的總生存期為55%。基于腫瘤治療電場的有效性及安全性，我國已于2020年5月批準(zhǔn)上市。上市以來共有超過600例患者使用，其國內(nèi)初步療效、依從性、安全性等臨床數(shù)據(jù)對進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供了參考，并有望作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行推廣。再鼎醫(yī)藥合作伙伴Novocure宣布腫瘤電場治療用于非小細(xì)胞肺癌的III期關(guān)鍵性研究LUNAR的最新進(jìn)展，該研究的主要終點是使用TTFields聯(lián)合免疫檢查點抑制劑或者聯(lián)合多西他賽治療的患者總生存期(OS)優(yōu)于單獨使用免疫檢查點抑制劑或者多西他賽的患者。6免疫治療免疫治療的引入改變了癌癥治療的模式，目前常用的腫瘤免疫治療主要為程序性死亡受體1（PD-1）阻斷劑、溶瘤病毒等。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1阻斷劑的新輔助給藥可增強(qiáng)局部及全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，其中，治療組患者的中位總生存期及無進(jìn)展生存期較對照組分別提高了6.2和0.9個月。據(jù)1項3期臨床試驗報道，與貝伐單抗相比，抗PD-1抗體的納武單抗（nivolumab）未能延長復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總生存期。Lang等研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒DNX-2401的治療使復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者獲得了13.0個月的中位總生存期。日本于2021年6月13日批準(zhǔn)該方法用于膠質(zhì)瘤的臨床治療。首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院劉福生教授團(tuán)隊開展的多項臨床試驗均顯示，接受溶瘤病毒治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為36.0個月，2年生存率超過33%。盡管免疫治療取得了理想的療效，但大多數(shù)治療措施仍在臨床試驗階段，實際應(yīng)用于臨床治療尚有一定距離，且存在費用高昂等限制因素?？傊禾岣呋颊呱尜|(zhì)量，延長患者無進(jìn)展生存期、總生存期是神經(jīng)外科醫(yī)師和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者一直以來追尋的目標(biāo)。但目前尚無復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案及共識。從上述治療方式來看，手術(shù)聯(lián)合放化療及靶向治療、免疫治療等新興治療方案的綜合治療模式為恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?。開始再次治療前，患者應(yīng)有良好的臨床功能狀態(tài)，由此可達(dá)到理想的臨床效果。近年來，靶向治療、免疫治療等方案的研究開展十分迅速，取得的臨床價值也較為可觀，但距離臨床應(yīng)用尚有一段距離，這就需要多學(xué)科協(xié)作診治及各領(lǐng)域?qū)W者的協(xié)作研究。隨著臨床試驗的快速推進(jìn)，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療一定會取得理想的效果。再程放療挽救性再程放療對復(fù)發(fā)性GBM來說是一種潛在可行的治療方案。再程放療會增加放療晚期相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，如神經(jīng)認(rèn)知功能損傷和放射性壞死。盡管存在這些風(fēng)險，納入超過300例GBM的研究結(jié)果顯示6個月PFS能夠達(dá)到28%~39%，中位1年OS達(dá)26%。研究顯示總累積劑量低于100Gy時，放射性腦壞死的風(fēng)險可接受。與此同時，近期放射治療技術(shù)的進(jìn)步，TOMO、質(zhì)子、IMRT和分次立體定向放射治療能夠為患者提供高度適形的放療，顯著降低晚期中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生。一些研究也顯示了再程放療有利于患者功能狀態(tài)改善和減少激素使用。Combs等報道了一項基于172例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤接受FSRT采用36Gy(18次分割)方案的研究結(jié)果，再程放療中位時間間隔為10個月，中位OS為8個月，中位GBM腫瘤體積為47.7cc。與預(yù)后改善相關(guān)的因素包括初次手術(shù)切除的范圍和年輕。Fogh等報道了147例采用FSRT35Gy(10次)分割模式治療高級別膠質(zhì)瘤的療效。再程放療中位時間間隔為8個月，中位生存期為11個月，中位腫瘤體積為22cc。84例患者接受了挽救性手術(shù)，48例患者接受了同步化療。多因素分析顯示年輕和腫瘤體積較小患者預(yù)后較好。Gutin等報道了25例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤(Ⅲ~I級)患者采用FSRT30Gy(6次)及同步和輔助貝伐單抗治療，其中位OS達(dá)12.5個月。再程放療中位時間間隔為15個月，增強(qiáng)腫瘤體積＜3.5cc。沒有報道出現(xiàn)晚期放射性壞死的病例。RTOG1205是一項在之前未接受過貝伐單抗治療的患者中比較貝伐單抗聯(lián)合再程放療與單獨使用貝伐單抗治療療效的多中心Ⅱ期隨機(jī)對照試驗(NCT0130950)，最近研究已完成，研究主要研究目標(biāo)是確認(rèn)再程放療對于復(fù)發(fā)性GBM的療效和安全性。再程放療通常有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性壞死風(fēng)險。一項采用貝伐單抗治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性壞死的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，只有接受貝伐單抗治療的患者出現(xiàn)了影像學(xué)上可評價的治療反應(yīng)。這些初步試驗結(jié)果已證實，貝伐單抗及激素和外科手術(shù)都是治療放射性腦壞死的有效手段。少枝膠質(zhì)瘤星型膠質(zhì)瘤TMZ對非甲基化效果不好，放療時機(jī)以術(shù)后4-6周內(nèi)較好，盡量不要術(shù)后3周內(nèi)開始放療（嚴(yán)格來說只要手術(shù)刀口長好就可以放療，好的護(hù)理一般術(shù)后10~14天就Ⅰ/甲愈合）。銀杏制劑銀杏制劑在改善老年病、Alzheimer病和多發(fā)梗死性癡呆患者認(rèn)知功能障礙方面有較好療效。臨床試驗顯示,對放療引起的腦損傷,經(jīng)6個月銀杏制劑治療,可提高患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量。

膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤。有些膠質(zhì)瘤經(jīng)磁共振檢查發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)長大得很大。對于體積大、血供豐富的膠質(zhì)瘤。手術(shù)切除時，沿著膠樣化帶尋找腫瘤邊界，快速瘤內(nèi)減壓，迅速沿邊界包抄，減少術(shù)中出血，保持視野干凈，縮短手術(shù)時間，達(dá)到全切。手術(shù)后↓

???我們最常用的膠質(zhì)瘤分級系統(tǒng)還是世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的分級系統(tǒng)。將腦膠質(zhì)瘤分為1-4級。我們通常說的低級別膠質(zhì)瘤是Ⅰ級和Ⅱ級的膠質(zhì)瘤；高級別膠質(zhì)瘤是Ⅲ和Ⅳ級的腫瘤，Ⅰ級的膠質(zhì)瘤愈后是最好的，是屬于偏良性的腫瘤，最多見的是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。但也不除外I級膠質(zhì)瘤程度升級。Ⅱ級以上均屬于惡性腫瘤，Ⅱ級的惡性程度相對低，預(yù)后相對較好，生存期較長，主要類型是彌漫星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。Ⅲ級的膠質(zhì)瘤惡性程度相對高，患者預(yù)后較差，主要包括間變星形細(xì)胞瘤和間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。常見中位生存期3.5年左右。四級的膠質(zhì)瘤惡性程度最高級別的膠質(zhì)瘤也就是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，預(yù)后最不好，復(fù)發(fā)快，生存期短。通過多種手段現(xiàn)在中位生存期可達(dá)十幾個月，部分報道服用中藥后生存期明顯延長。