膠質(zhì)瘤的危害主要是腫瘤生長(zhǎng)壓迫或侵犯神經(jīng)組織、血管組織導(dǎo)致頭痛頭暈，肢體無(wú)力癱瘓，癲癇，肢體麻木，語(yǔ)言障礙，視力下降，視野缺損，精神異常，脾氣性格改變，記憶力下降，惡心嘔吐，顱內(nèi)出血，昏迷死亡等。膠質(zhì)瘤正確診斷的基本檢查有頭顱CT、顱腦強(qiáng)化磁共振，必要時(shí)加做磁共振波譜成像(MRS)，彌散成像，水抑制成像(Flair)等檢查。膠質(zhì)瘤的治療主要是手術(shù)直接切除腫瘤，術(shù)后放化療輔助，手術(shù)的目的是一方面最大程度切除腫瘤。在保護(hù)神經(jīng)功能的情況下，盡可能切除腫瘤，延緩腫瘤復(fù)發(fā)，另一方面是明確病理，指導(dǎo)后續(xù)放化療。膠質(zhì)瘤預(yù)后的決定因素有1、腫瘤病理分類(lèi)與分級(jí):少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤預(yù)后好于同級(jí)別星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)瘤的級(jí)別越高，預(yù)后越差;2、腫瘤部位與切除的徹底程度：切除越徹底，復(fù)發(fā)越晚；有時(shí)因?yàn)槟[瘤所處部位牽涉到重要功能區(qū)，比如腦干、丘腦、基底節(jié)、運(yùn)動(dòng)中樞等，無(wú)法完全切除腫瘤。3、術(shù)后是否及時(shí)、規(guī)律的接受了正確的放化療。膠質(zhì)瘤患者術(shù)后應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下定期復(fù)查，顱腦磁共振平掃+增強(qiáng)必不可少，有些需要加做磁共振的水抑制成像(Flair)檢查，少突膠質(zhì)瘤需加做顱腦CT檢查，觀察有無(wú)鈣化。

醫(yī)學(xué)顧事中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事神經(jīng)外科教授2022年9月30日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院MarciaC.Haigis團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表題為OncometaboliteD-2HGaltersTcellmetabolismtoimpairCD8+Tcellfunction的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)致癌代謝物D-2HG通過(guò)抑制乳酸脫氫酶（LDH）活性抑制CD8+T細(xì)胞的糖酵解，進(jìn)而破壞CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。本文強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境中的代謝物對(duì)免疫細(xì)胞的重要作用，加深了對(duì)腫瘤免疫逃逸的理解。1背景介紹在膠質(zhì)瘤和急性髓系白血?。ˋML）中存在高頻率異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變，該突變酶將α-酮戊二酸（α-KG）轉(zhuǎn)化D-2HG，導(dǎo)致致癌代謝物D-2HG大量積累。由于D-2HG和α-KG結(jié)構(gòu)相似，D-2HG會(huì)抑制α-KG依賴(lài)的羥化酶，造成DNA/RNA/蛋白質(zhì)甲基化異常，腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝改變等，在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，由腫瘤細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞，免疫細(xì)胞以及其他細(xì)胞外成分構(gòu)成。目前關(guān)于D-2HG在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用已經(jīng)研究的比較清楚，但是在腫瘤微環(huán)境中的作用研究較少。一些研究發(fā)現(xiàn)IDH突變的腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，表明D-2HG可能影響T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，有研究表明D-2HG通過(guò)SLC家族蛋白進(jìn)入CD8+T細(xì)胞，激活A(yù)MPK信號(hào)，抑制T細(xì)胞增殖和活化，但具體的機(jī)制還未研究清楚。因此，為了研究D-2HG如何影響TME中免疫細(xì)胞以逃避免疫攻擊，作者聚焦CD8+T細(xì)胞，探討了D-2HG對(duì)CD8+T細(xì)胞的代謝改變。2主要結(jié)果1.D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞的增殖、活化和殺傷靶細(xì)胞的功能為了研究D-2HG對(duì)CD8+T細(xì)胞功能的影響，作者選用體外培養(yǎng)體系，從小鼠中分離na?veCD8+T細(xì)胞，并使用anti-CD3/CD28激活T細(xì)胞，再在培養(yǎng)基中加入D-2HG和其對(duì)映異構(gòu)體L-2HG。作者發(fā)現(xiàn)D-2HG處理一段時(shí)間后，CD8+T細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，而將D-2HG從培養(yǎng)基中去除后，抑制作用基本恢復(fù)，表明這種抑制作用是可逆的。同時(shí)D-2HG處理后CD8+T細(xì)胞內(nèi)的顆粒酶B水平降低，脫顆粒過(guò)程降低，IFN-γ的產(chǎn)生和分泌也受到抑制。通過(guò)體外殺傷體系，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)D-2HG能夠快速且可逆地抑制CD8+T細(xì)胞殺傷能力（圖1）。圖1.D-2HG以快速可逆的方式抑制CD8+T細(xì)胞增殖、殺傷能力和IFN-γ信號(hào)2.D-2HG通過(guò)抑制LDH活性抑制CD8+T細(xì)胞糖酵解接下來(lái)，作者進(jìn)一步探究了D-2HG顯著影響CD8+T細(xì)胞功能的機(jī)制。鑒于這種快速可逆的特性，作者猜測(cè)D-2HG的作用原理不依賴(lài)于它的表觀遺傳調(diào)控功能，而且D-2HG處理后CD8+T細(xì)胞內(nèi)組蛋白甲基化水平無(wú)明顯變化，因此作者認(rèn)為D-2HG并不能誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳重編程，猜測(cè)D-2HG可能是通過(guò)影響代謝進(jìn)而影響T細(xì)胞功能。作者首先檢測(cè)了D/L-2HG在CD8+T細(xì)胞內(nèi)無(wú)法被代謝；接著作者通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)D-2HG能夠顯著改變糖酵解中間產(chǎn)物的積累，降低CD8+T細(xì)胞內(nèi)乳酸/丙酮酸的比例，因此作者認(rèn)為D-2HG處理顯著抑制了CD8+T細(xì)胞糖酵解（圖2）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，D-2HG通過(guò)抑制LDH活性抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，并打破了CD8+T細(xì)胞內(nèi)NAD+/NADH平衡（圖3）。圖2.D-2HG改變CD8+T細(xì)胞糖酵解圖3.D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞LDH-A酶活性3.D-2HG增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化的依賴(lài)T細(xì)胞在激活后，代謝會(huì)經(jīng)歷從氧化磷酸化到糖酵解的轉(zhuǎn)變，同時(shí)NADH是氧化磷酸化重要的還原力，因此作者接下來(lái)研究D-2HG對(duì)代謝途徑轉(zhuǎn)換的影響。作者首先對(duì)CD8+T細(xì)胞內(nèi)的ATP來(lái)源分析，發(fā)現(xiàn)D-2HG處理增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化的依賴(lài)，且氧氣消耗率增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)D-2HG處理增加了線粒體膜電位，使線粒體膜超極化（MMP），并以快速且可逆的方式增加線粒體呼吸，使線粒體呼吸最大化。同時(shí)NADH/NAD+比例升高也促進(jìn)線粒體膜超極化，并增加CD8+T細(xì)胞對(duì)線粒體復(fù)合物I活性的增加，導(dǎo)致ROS的增加（圖4）。圖4.?D-2HG打破CD8+T細(xì)胞NAD(H)平衡使線粒體膜超極化4.單獨(dú)抑制LDH能夠重現(xiàn)D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞增殖、活化和殺傷靶細(xì)胞的表型為了檢測(cè)LDH抑制是否足以造成相應(yīng)的表型改變，作者使用了兩種公認(rèn)的LDH抑制劑oxamate和GSK-2837808A，按照與D-2HG相同的處理方法，發(fā)現(xiàn)LDH抑制劑能夠降低乳酸/丙酮酸的比例、NAD+/NADH的比例，抑制CD8+T細(xì)胞糖酵解；同時(shí)D-2HG處理也能夠增加CD8+T細(xì)胞對(duì)氧氣的利用率和線粒體超極化，增加CD8+T細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化的依賴(lài)。此外，D-2HG處理能夠抑制CD8+T細(xì)胞增殖，減少顆粒酶和IFN-γ的合成，抑制脫顆粒過(guò)程以及CD8+T細(xì)胞殺傷能力。因此，LDH抑制劑足以引起相應(yīng)的表型改變，反向驗(yàn)證了D-2HG通過(guò)抑制LDH來(lái)?yè)p害T細(xì)胞功能。至此，作者完成了D-2HG影響CD8+T細(xì)胞功能的作用機(jī)制研究：D-2HG通過(guò)抑制LDH活性抑制CD8+T細(xì)胞糖酵解，并打破NAD+/NADH平衡，增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)糖酵解的依賴(lài)，進(jìn)而破壞其殺傷能力（圖5）。圖5.?LDH抑制能夠重現(xiàn)D-2HG對(duì)CD8+T細(xì)胞代謝、增殖、殺傷能力和IFN-γ信號(hào)的影響5.IDH突變的膠質(zhì)瘤病人組織中CD8+T細(xì)胞代謝改變、殺傷能力降低為了進(jìn)一步探究D-2HG在抗腫瘤免疫中的作用，作者使用了兩種小鼠腫瘤模型，將過(guò)表達(dá)IDH1-WT/IDH1-R132H的小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16和結(jié)腸癌細(xì)胞MC38分別注入小鼠皮下，一段時(shí)間后在腫瘤間質(zhì)液中檢測(cè)到低毫摩爾級(jí)水平的D-2HG，并發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞減少、增殖能力下降，且生成細(xì)胞因子的能力降低。因此，在小鼠模型中腫瘤來(lái)源的D-2HG能夠抑制CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。接著作者對(duì)來(lái)自IDH-WT和IDH-mutant膠質(zhì)瘤病人的組織樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IDH-mutant腫瘤組織中D-2HG濃度可以達(dá)到高毫摩爾級(jí)水平，且高濃度的D-2HG只存在于腫瘤組織中，而在周?chē)慕】到M織檢測(cè)不到。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)與IDH-WT膠質(zhì)瘤組織相比，IDH-mutant腫瘤組織乳酸水平降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IDH-mutant膠質(zhì)瘤組織中CD8+T細(xì)胞密度與D-2HG濃度呈負(fù)相關(guān)，表明在膠質(zhì)瘤組織中D-2HG可能影響CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和增殖。為了進(jìn)一步在生理?xiàng)l件下探究膠質(zhì)瘤TME中的D-2HG積累對(duì)CD8+T細(xì)胞功能的影響，作者對(duì)來(lái)自IDH-WT/mutant的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）分析，發(fā)現(xiàn)IFN信號(hào)相關(guān)的基因在IDH-mutant腫瘤組織中顯著下調(diào)，且CD8+T細(xì)胞殺傷功能和IFN通路相關(guān)功能受到抑制（圖6）。圖6.與IDH1-WT腫瘤組織相比，IDH1-mutant腫瘤組織代謝和細(xì)胞毒性特征發(fā)生改變3文章總結(jié)綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了致癌代謝物D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的新機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境中異常代謝物積累促進(jìn)免疫逃逸的潛力，為癌癥治療提供新的可能。原文鏈接原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5104

診膠質(zhì)瘤，帶資料找醫(yī)生看，醫(yī)生大都建議開(kāi)顱手術(shù)，可是開(kāi)顱對(duì)大眾來(lái)講,著實(shí)有點(diǎn)嚇人。為什么老是開(kāi)口就建議開(kāi)顱呢？因?yàn)橄牖颊呤找孀畲?。家屬肯定也是這么想的，家屬想的更多的是能不能不開(kāi)顱實(shí)現(xiàn)收益最大。到底行不行呢？對(duì)于顱內(nèi)淋巴瘤，目前指南共識(shí)是建議活檢（不需要開(kāi)顱切除），證實(shí)后轉(zhuǎn)血液科治療，因?yàn)榍谐荒茏尰颊叨嗍芤妗Ｈ欢壳澳z質(zhì)瘤指南里都是建議最大安全切除（活檢只適用于病變太彌散，注定不能切除多少的腫瘤），而且多切多受益。膠質(zhì)瘤放化療大都不敏感，更多的希望寄托在手術(shù)切除上。所有的神經(jīng)外科手術(shù)都是開(kāi)顱手術(shù)，腫瘤在顱內(nèi)，必須開(kāi)顱才能切除腫瘤。需要說(shuō)明的是，開(kāi)顱與微創(chuàng)并不矛盾，真正的微創(chuàng)是對(duì)腦組織的微創(chuàng)，家屬更多的是關(guān)注切口大小。在腦組織微創(chuàng)的前提下，再考慮小切口才是真正的微創(chuàng)。

由于島葉膠質(zhì)瘤手術(shù)具有挑戰(zhàn)性，切除困難，術(shù)后偏癱、失語(yǔ)發(fā)生率高。從文獻(xiàn)中、尤其是自媒體的島葉膠質(zhì)瘤手術(shù)后的片子看，切除滿(mǎn)意并容易。目前只要是累及島葉的膠質(zhì)瘤，一般都稱(chēng)為島葉膠質(zhì)瘤。由于島葉膠質(zhì)瘤常常累及島葉相關(guān)的結(jié)構(gòu)，實(shí)際中更多的情況報(bào)告是這樣寫(xiě)的：額島膠質(zhì)瘤，顳島膠質(zhì)瘤，額顳島膠質(zhì)瘤，額顳島基底節(jié)膠質(zhì)瘤，顳島葉海馬膠質(zhì)瘤，島葉膠質(zhì)瘤等等。有的基層醫(yī)生甚至?xí)?xiě)：額顳膠質(zhì)瘤。對(duì)于額葉受累的島葉膠質(zhì)瘤我們談?wù)摰妮^多，可以檢索查閱。顳島葉膠質(zhì)瘤也有他的特點(diǎn)：對(duì)于顳島葉膠質(zhì)瘤，切除顳葉腫瘤后，部分醫(yī)生更多的考慮手術(shù)的安全性，切除顳葉后不再切除島葉，此時(shí)島葉腫瘤殘留，往往是復(fù)發(fā)的根源，影響了患者的預(yù)后，與最大安全切除的理念不一致。若能進(jìn)一步切除島葉腫瘤而不引起功能障礙，將會(huì)顯著改善患者的預(yù)后。我們提出的島葉解剖性切除的理念具有很好的指導(dǎo)意義。舉例說(shuō)明：50歲女性，幻嗅術(shù)前磁共振提示：右側(cè)顳-島-海馬異常信號(hào)，考慮膠質(zhì)瘤醫(yī)師節(jié)當(dāng)天行手術(shù)治療，首先切除顳葉腫瘤，然后切除島葉腫瘤，最后切除海馬腫瘤。術(shù)后次日患者肢體活動(dòng)自如，無(wú)面癱，行磁共振檢查提示腫瘤切除滿(mǎn)意。開(kāi)啟贊賞

你想知道膠質(zhì)瘤的病因嗎？對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，很難想象一個(gè)看起來(lái)健康的人會(huì)患上癌癥。不幸的是，通常很難確定膠質(zhì)瘤的明確病因。神經(jīng)膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基因突變引起的。當(dāng)這些細(xì)胞的基因組成發(fā)生突變時(shí)，異常的組織生長(zhǎng)可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤。這些突變尚不完全清楚；然而，我們已經(jīng)確定了潛在的原因和風(fēng)險(xiǎn)因素，如暴露于電離輻射和遺傳性遺傳疾病。什么是突變？電離輻射的原因是什么？你能遺傳膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嗎？這些都是重要的問(wèn)題。下面，我們將介紹幾個(gè)答案。膠質(zhì)瘤的常見(jiàn)病因盡管神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病因還不完全清楚，但科學(xué)家和醫(yī)生有幾個(gè)強(qiáng)有力的理論。下面，我們將探討膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)的兩個(gè)潛在原因：電離輻射暴露遺傳和遺傳條件雖然這些突變不一定是主要原因，但了解膠質(zhì)瘤的形成可以減少對(duì)該疾病的困惑。電離輻射會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嗎？電離輻射產(chǎn)生的能量能夠從原子中剝離電子。暴露于足夠量的電離輻射會(huì)導(dǎo)致突變，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的形成。什么類(lèi)型的東西會(huì)產(chǎn)生電離輻射？一個(gè)人遇到電離輻射最常見(jiàn)的地方是X射線和CT掃描（核磁共振成像不會(huì)產(chǎn)生輻射），或者在接受放射治療以治療其他疾病時(shí)。然而，像原子彈爆炸這樣的東西（雖然不常見(jiàn)）也可能釋放電離輻射。大多數(shù)醫(yī)生仔細(xì)權(quán)衡診斷和治療的益處與產(chǎn)生電離輻射的醫(yī)療程序可能產(chǎn)生的不良影響。除了電離輻射，許多人認(rèn)為基因在引起腦腫瘤中也起著作用。我們將在下一節(jié)討論遺傳神經(jīng)膠質(zhì)瘤的可能性。膠質(zhì)瘤還是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是遺傳性的？一個(gè)人能從父母或親戚那里繼承神經(jīng)膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤嗎？醫(yī)生確實(shí)認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的家族史是腦腫瘤的危險(xiǎn)因素。然而，許多患者發(fā)展為神經(jīng)膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，沒(méi)有明顯的家族聯(lián)系。以下是罕見(jiàn)的遺傳疾病，通?？赡軙?huì)增加患腫瘤的可能性，包括出現(xiàn)在大腦中的疾?。篢urcot綜合征：DNA修復(fù)基因（MLH1和PMS2）或腫瘤抑制基因（APC）的突變，最初可能在結(jié)腸腫瘤中表現(xiàn)出來(lái)。1型神經(jīng)纖維瘤?。和ǔＲ种萍?xì)胞生長(zhǎng)的NF1基因突變。以神經(jīng)沿線的小腫瘤為特征。李·弗勞梅尼綜合征：通常預(yù)防腫瘤的TP53基因突變。增加患許多癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些都是罕見(jiàn)的情況，只能在細(xì)胞水平上說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)因素。在下一節(jié)中，我們將討論膠質(zhì)瘤是如何從突變中產(chǎn)生的。突變?nèi)绾螌?dǎo)致膠質(zhì)瘤？突變發(fā)生的原因尚不完全清楚。然而，一旦發(fā)生足夠數(shù)量的細(xì)胞突變，細(xì)胞可能會(huì)癌變，并能夠進(jìn)行不可控的生長(zhǎng)。在這一點(diǎn)上，你可能會(huì)想：什么是突變？它是如何形成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的？下面，我們提供一個(gè)基本的解釋。膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的支持細(xì)胞）有自己的生命——它們形成、發(fā)揮作用，并在無(wú)法正常工作時(shí)得到補(bǔ)充。然而，如果發(fā)生突變，就會(huì)破壞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生命周期。這些細(xì)胞可以無(wú)限制地開(kāi)始繁殖。這種快速、不受控制的生長(zhǎng)是導(dǎo)致腫瘤的原因。然而，并不是所有的腫瘤都像其他腫瘤一樣具有侵襲性。在下一節(jié)中，我們將討論可能導(dǎo)致侵襲性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的原因。什么導(dǎo)致高級(jí)別膠質(zhì)瘤？什么是高級(jí)膠質(zhì)瘤？膠質(zhì)瘤分為四級(jí)。一級(jí)創(chuàng)傷最小，四級(jí)創(chuàng)傷最大。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種四級(jí)膠質(zhì)瘤。因此，它通常具有非常差的預(yù)后。高級(jí)別膠質(zhì)瘤的病因通常是手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，或者隨著時(shí)間的推移繼續(xù)擴(kuò)大和進(jìn)化。高級(jí)別膠質(zhì)瘤也有可能偶爾或自發(fā)發(fā)生。然而，一種特別具有侵襲性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤會(huì)迅速擴(kuò)張，有些甚至?xí)L(zhǎng)出自我維持的血管。因此，在較低級(jí)別的膠質(zhì)瘤中檢測(cè)和治療對(duì)延長(zhǎng)生存期很重要。在下一節(jié)中，我們將討論神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題：低級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以治愈嗎？低級(jí)別膠質(zhì)瘤可以治愈嗎？低級(jí)別膠質(zhì)瘤（一級(jí)和二級(jí)），如果診斷和治療得當(dāng)，其預(yù)后最好。

先聲診斷特約專(zhuān)家訪談?dòng)^點(diǎn)摘要-首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科主任張俊平兒童型低級(jí)別膠質(zhì)瘤往高級(jí)別轉(zhuǎn)變的概率很低，如果手術(shù)能夠全切除，就不需要進(jìn)行后續(xù)治療。如果手術(shù)難以全切，首選化療?；煹挠行士梢赃_(dá)到50%-80%?；?年生存率90%，與放療同等。考慮到放療對(duì)兒童患者的遠(yuǎn)期毒性，放療應(yīng)盡可能推遲。本期專(zhuān)家訪談神外前沿：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤和成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤診療上有哪些差異？張俊平：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤和成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤有非常大的差別。第一，在組織學(xué)類(lèi)型上的不同。成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤主要是彌漫性星形細(xì)胞瘤，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤主要是毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞粘液性星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤等。第二，關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)基因分子改變不同。兒童也有彌漫性星形細(xì)胞瘤，但和成人彌漫性星形細(xì)胞瘤的分子改變也不一樣。成人彌漫性星形細(xì)胞瘤主要分子特征是IDH突變；兒童彌漫性星形細(xì)胞瘤，涉及到FGFR基因結(jié)構(gòu)的改變，BRAF基因融合及突變等。第三，生物學(xué)行為的不同。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤很少發(fā)生惡變，大多數(shù)復(fù)發(fā)時(shí)仍然是低級(jí)別膠質(zhì)瘤，復(fù)發(fā)時(shí)向惡性高級(jí)別的轉(zhuǎn)化率小于10%；而成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)，往高級(jí)別膠質(zhì)瘤的惡性轉(zhuǎn)化率在50%-90%。所以，我們不可以把成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療理念照搬到兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療上。神外前沿：新版WHO神經(jīng)腫瘤病理給臨床帶來(lái)哪些變化？張俊平：在新版WHO神經(jīng)腫瘤病理新分類(lèi)中，區(qū)分了兒童型和成人型兩個(gè)概念。我認(rèn)為，至少可以幫助臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到兒童型的膠質(zhì)瘤和成人型的膠質(zhì)瘤，兩者生物學(xué)行為、治療理念等不同，對(duì)于臨床醫(yī)生樹(shù)立成人和兒童的膠質(zhì)瘤不同非常有幫助。但是不同類(lèi)型膠質(zhì)瘤發(fā)病上有一定的交叉，就是說(shuō)兒童型的膠質(zhì)瘤在某些成人身上也會(huì)發(fā)生；成人型的膠質(zhì)瘤在少數(shù)兒童身上也可能發(fā)生，所以新版WHO指南中不再說(shuō)兒童膠質(zhì)瘤，而是稱(chēng)作兒童型膠質(zhì)瘤。神外前沿：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療選擇？張俊平：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療和成人的也有很大的不同。多年前，對(duì)成人的低級(jí)別膠質(zhì)瘤持有的觀點(diǎn)是“等”和“看”；如果成人的低級(jí)別膠質(zhì)瘤是體檢偶然發(fā)現(xiàn)的，患者沒(méi)有明顯的癥狀，或者只有癲癇癥狀，要等待和觀察。最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于成人的低級(jí)別膠質(zhì)瘤一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使是體檢發(fā)現(xiàn)，也要積極給予手術(shù)治療，主要考量是成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤，如果等待，有可能向高級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤往高級(jí)別轉(zhuǎn)變的概率很低，如果位于手術(shù)能夠切除的區(qū)域，手術(shù)全切就可以了，不需要進(jìn)行后續(xù)的輔助治療。有些兒童的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，比如位于視覺(jué)通路上的膠質(zhì)瘤，簡(jiǎn)稱(chēng)視路膠質(zhì)瘤；或者位于腦干，往往位于延髓；以及大約有10%-15%兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生顱內(nèi)和脊髓的播散，則手術(shù)全切很困難。對(duì)于這些手術(shù)全切很困難的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤，我們首選的輔助治療是化療。這也是和成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤有很大不同的地方。盡管兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)放射治療很敏感，但要盡量把放射治療向后推移。推遲放療主要是因?yàn)閮和图?jí)別膠質(zhì)瘤患者很大一部分是能夠長(zhǎng)期存活的，如毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤的中位生存時(shí)間是19年，在放療10年之后，放療的遠(yuǎn)期毒性得以表現(xiàn)，如兒童患者的認(rèn)知功能下降，內(nèi)分泌功能障礙，腦血管事件（腦出血、腦梗塞），以及第二腫瘤等。特別是一部分兒童的低級(jí)別膠質(zhì)瘤與神經(jīng)纖維瘤病1型相關(guān)，神經(jīng)纖維瘤病1型的患兒NF1基因發(fā)生突變，非常容易患各種腫瘤；如果患兒接受了放療，誘發(fā)第二腫瘤的發(fā)生率就非常高，因此考慮到放療對(duì)兒童患者的遠(yuǎn)期毒性，放療要盡可能推遲。另外，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)化療的敏感度非常高。在這一點(diǎn)上會(huì)有誤區(qū)，有的醫(yī)生認(rèn)為，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度不高，對(duì)化療不敏感，其實(shí)不是這樣的；事實(shí)上，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)化療的敏感度很高，化療有效率可以達(dá)到50%-80%，化療5年總生存率（OS）可以達(dá)到90%，與放療同等。神外前沿：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療指征？張俊平：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療指征有三方面：一是在活檢或手術(shù)之后，患者有癥狀，要立即開(kāi)始化療；二是患者沒(méi)有癥狀，則隨訪觀察；在觀察的過(guò)程中，如果核磁檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展了，或者患兒出現(xiàn)了癥狀，如視路膠質(zhì)瘤出現(xiàn)了視力下降，則開(kāi)始化療；三是有的患者起病時(shí)是嬰幼兒，則不觀察，直接化療。這三種情況是化療介入的時(shí)機(jī)。關(guān)于兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療方案的選擇與成人是不一樣的。一般成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤首選化療方案是替莫唑胺和PCV方案（洛莫司汀、甲基芐肼和長(zhǎng)春新堿），但替莫唑胺治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤有效率只有4%，非常低。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案是以卡鉑和長(zhǎng)春新堿組成的CV方案，有效率大約50%。我們科室開(kāi)展了改良CV方案的研究，統(tǒng)計(jì)了41例化療的結(jié)果，改良CV方案有效率可以達(dá)到80%，而且療效持續(xù)期可以達(dá)到28個(gè)月。對(duì)于改良CV方案前瞻性研究我們還在進(jìn)行之中。另外，對(duì)于兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療，如果CV方案或者改良CV方案治療失敗之后，最近幾年主要進(jìn)展在于靶向藥物的治療，特別是針對(duì)BRAF融合或者突變的患者，靶向藥物為復(fù)發(fā)進(jìn)展的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤提供了很好的治療機(jī)會(huì)。神外前沿：在三博腦科醫(yī)院鄭州院區(qū)患者可以享受北京院區(qū)同質(zhì)服務(wù)嗎？張俊平：考慮到腦腫瘤化療持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，為了方便患者就醫(yī)，除了在首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院北京院區(qū)開(kāi)設(shè)化療之外，2023年元旦以后，河南三博腦科醫(yī)院鄭州院區(qū)也開(kāi)始了腦腫瘤化療病區(qū)的運(yùn)行。目前北京和鄭州采用的是同一科室、兩地病房、同質(zhì)化管理的模式。北京科室的醫(yī)生會(huì)輪流派駐鄭州院區(qū)，所有治療方案的評(píng)估，以及所用的化療方案，包括國(guó)產(chǎn)藥物，及進(jìn)口藥物，北京和鄭州院區(qū)都是完全一樣的。鄭州交通非常方便，除了河南當(dāng)?shù)氐幕颊卟挥迷倥鼙本拷嵵輩^(qū)域的患者，也會(huì)到鄭州院區(qū)，確實(shí)是極大方便了患者就醫(yī)。患者在鄭州住院之后，管床醫(yī)生會(huì)收集患者的所有資料，要么我到鄭州來(lái)討論治療方案，要么管床醫(yī)生通過(guò)網(wǎng)絡(luò)向我匯報(bào)病人的情況，來(lái)討論制定化療方案。講座視頻和課件摘要視頻請(qǐng)點(diǎn)擊上圖，視頻中的課件摘要如下：本期專(zhuān)家簡(jiǎn)介張俊平，首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科主任，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，腫瘤學(xué)博士，神經(jīng)腫瘤化療博士后，哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心成人及兒童神經(jīng)腫瘤化療訪問(wèn)學(xué)者；北京抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專(zhuān)委會(huì)青年委員會(huì)主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)膠質(zhì)瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員等。診療范圍：膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、惡性腦膜瘤等神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的化療，尤其在分子病理指導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤臨床個(gè)體化化療及分子靶向治療方面有深入研究；專(zhuān)業(yè)從事神經(jīng)腫瘤化療19年，診療兩萬(wàn)余例次腦腫瘤患者，經(jīng)驗(yàn)豐富。本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)“神外前沿”溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

研究背景膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）預(yù)后很差。盡管采取最大范圍安全切除、同步放化療及替莫唑胺化療等標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅為6.9月，中位總生存時(shí)間為14.6月，12個(gè)月OS為61.1%（Stupp等，2005）。中位PFS和OS的時(shí)間差較短，提示腫瘤復(fù)發(fā)后的療效非常有限。雖然電場(chǎng)治療被證實(shí)可進(jìn)一步改善PFS和OS，但由于腫瘤的彌漫性生長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)原因和依從性問(wèn)題，大多數(shù)患者在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)仍選擇藥物治療（如貝伐珠單抗、替莫唑胺TMZ、洛莫司汀CCNU、PCV方案等）或最佳支持治療。在大型醫(yī)學(xué)中心就診的患者首選入組臨床研究，但并沒(méi)有任何一種方案表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)。目前，GBM復(fù)發(fā)后的中位生存時(shí)間僅為6-8月，9個(gè)月OS僅為50%，迫切需要新的治療手段。甲苯咪唑（Mebendazole，MBZ）是一種抗蠕蟲(chóng)藥物，在體外和體內(nèi)研究中均表現(xiàn)出對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞/動(dòng)物模型的抗腫瘤活性。該藥具有親脂性，能穿透血腦屏障，口服給藥，同時(shí)在長(zhǎng)期應(yīng)用于寄生蟲(chóng)治療的過(guò)程中體現(xiàn)出較好的安全性。本研究前期進(jìn)行的I期研究發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑的安全性良好，未出現(xiàn)意外的嚴(yán)重不良事件。推薦劑量為：聯(lián)合替莫唑胺和替莫唑胺同步放化療時(shí)每次1600mg，每日3次。聯(lián)合洛莫司汀時(shí)每次800mg，每日3次。在前期研究的基礎(chǔ)上，本方案進(jìn)入II期臨床研究階段，以探索甲苯咪唑聯(lián)合替莫唑胺或洛莫司汀治療復(fù)發(fā)GBM的安全性和療效。研究方法本研究是一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究，在印度TataMemorialCenter進(jìn)行。入組患者為成人（≥18歲）復(fù)發(fā)GBM患者，ECOG評(píng)分0-3分。經(jīng)過(guò)多學(xué)科會(huì)診評(píng)估患者是否能接受挽救性再放療，條件為：KPS評(píng)分≥60分、距第一次放療時(shí)間至少2年、復(fù)發(fā)病灶局限于幕上且單發(fā)，體積中等。雖然減瘤手術(shù)是復(fù)發(fā)時(shí)的首選治療，但并不作為強(qiáng)制。該研究排除過(guò)去3月內(nèi)應(yīng)用苯并咪唑以及停用TMZ三個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的患者。不符合再放療條件的患者被隨機(jī)分配至替莫唑胺+甲苯咪唑（TMZ+MBZ）和洛莫司汀+甲苯咪唑（CCNU+MBZ）兩組。TMZ+MBZ組應(yīng)用TMZ200mg/m2d1-5+MBZ1600mgtid，Q4w，共計(jì)12周期直至疾病進(jìn)展。CCNU+MBZ組應(yīng)用CCNU110mgd1+MBZ800mgtid，Q6w，共計(jì)6周期直至疾病進(jìn)展。本研究的主要研究終點(diǎn)為9個(gè)月的總生存率，次要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存、安全性和生活質(zhì)量。樣本量估計(jì)采用A’Hern一階段設(shè)計(jì)方法，P0為35%（即9個(gè)月OS為35%時(shí)治療無(wú)效，無(wú)需進(jìn)一步研究），P1為55%（即9個(gè)月OS為55%時(shí)值得進(jìn)一步評(píng)估），參照BELOB研究的結(jié)果。經(jīng)計(jì)算，每組需44名患者。如果任何一組有20名患者在治療后9月仍存活，則該組值得進(jìn)一步研究。圖1：研究流程圖（部分）研究結(jié)果1、療效自2019年3月14日至2021年6月18日，共有88名患者入組，每組44人。TMZ-MBZ有43人納入方案分析，CCNU-MBZ組有42人納入（圖1）。中位年齡41歲，IDH突變率為36.4%患者的基線特征如表1（詳見(jiàn)原文）所示。所有患者既往都接受過(guò)手術(shù)和放療，每組各有2名患者在放療后未接受替莫唑胺化療。中位隨訪時(shí)間為17.4月，3名患者出現(xiàn)了方案違背。因此分析了85名患者的生存情況。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，TMZ-MBZ組（共42人）有32名患者死亡，CCNU-MBZ組（共43人）有34名患者死亡。中位總生存期分別為6.7月和6.4月（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，風(fēng)險(xiǎn)比0.99）（圖2）。9個(gè)月總生存率分別為35.8%和46%。TMZ-MBZ組有39名患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，CCNU-MBZ組也有39名患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為4.13和4.3月（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）（圖3）。圖2：兩組患者的總生存率（綠色：CCNU-MBZ；橙色：TMZ-MBZ）2、不良反應(yīng)表2（詳見(jiàn)原文）列出了每組患者的不良事件。TMZ-MBZ和CCNU-MBZ組分別有37例（86%）和40例（95.2%）患者出現(xiàn)任何級(jí)別的不良事件。其中有8例（18.6%）和4例（9.5%）患者3-5級(jí)不良事件。但沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。圖3：兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存率（綠色：CCNU-MBZ；橙色：TMZ-MBZ）3、減量和停藥在TMZ-MBZ治療組中，有33名患者因疾病進(jìn)展停藥。3名患者仍在接受治療，1名患者因不良事件（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高）停藥，1名患者因疾病進(jìn)展死亡。TMZ+MBZ治療的中位周期數(shù)4個(gè)，MBZ無(wú)需減量，僅有1名患者TMZ需要減量。3名患者完成12周期治療。在CCNU-MBZ治療組中，有30名患者因疾病進(jìn)展停藥，1名患者仍在接受治療，1名患者因血小板減少停藥。CCNU+MBZ治療的中位周期數(shù)為3個(gè)，MBZ無(wú)需減量，5名患者需減少CCNU劑量。4名患者完成6周期治療。在進(jìn)展后，有81.2%的患者接受最佳支持治療，未繼續(xù)進(jìn)行抗腫瘤治療。4、生活質(zhì)量對(duì)總生存的影響入組患者中有23名ECOG評(píng)分為2-3分，預(yù)后較差，中位OS為5.67月。ECOG評(píng)分為0-1分的患者預(yù)后較好，中位OS為8.87月。在事后分析中，TMZ-MBZ組中ECOG評(píng)分為0-1分的患者中位生存時(shí)間為7.1月，9個(gè)月生存率為39.6%。CCNU-MBZ組中ECOG評(píng)分為0-1分的患者中位生存時(shí)間為10月，9個(gè)月生存率為57.9%。討論與結(jié)論本研究是第一個(gè)利用甲苯咪唑治療復(fù)發(fā)GBM的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，本研究的目的并非為比較TMZ+MBZ和CCNU+MBZ這兩種治療方案孰優(yōu)孰劣，而是與歷史數(shù)據(jù)對(duì)比，在TMZ或CCNU的基礎(chǔ)上聯(lián)合MBZ是否能改善患者的生存。隨機(jī)分組的優(yōu)點(diǎn)在于兩個(gè)隊(duì)列的基線特征是平衡的。但無(wú)論是TMZ+MBZ還是CCNU+MBZ均未能提高復(fù)發(fā)GBM患者的9個(gè)月生存率。關(guān)鍵的EORTC26101研究中，CCNU組的中位PFS為1.5月，CCNU+Bev組的中位PFS為4.2月，后者與本研究的中位PFS相當(dāng)，但本研究中患者整體較為年輕且IDH突變率較高。本研究的陰性結(jié)果可歸因于多種因素，首先，本研究允許ECOG2-3分的患者入組，占所有患者的28.6%，這一比例明顯高于EORTC26101和BELOB研究，這兩項(xiàng)研究未納入ECOG3分患者，2分患者的比例為10.2%和11.5%。若對(duì)ECOG評(píng)分為0-1分的患者進(jìn)行單獨(dú)分析，CCNU+MBZ的9個(gè)月生存率相對(duì)較好。另外，本研究是在發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行的，患者在腫瘤進(jìn)展后接受挽救性治療的機(jī)會(huì)較少。有超過(guò)80%的患者復(fù)發(fā)后未接受抗腫瘤治療，這一比例明顯低于同類(lèi)研究。也可能導(dǎo)致OS相對(duì)較低。第三，本研究未納入再放療的患者，而同類(lèi)研究有部分患者在復(fù)發(fā)后接受再放療，這可能對(duì)整體預(yù)后也產(chǎn)生影響。本研究的不足之處在于，缺乏單獨(dú)應(yīng)用TMZ或CCNU的組別進(jìn)行對(duì)照。但考慮到單獨(dú)應(yīng)用TMZ或CCNU對(duì)患者的獲益有限，因此采取了聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì)。雖然本研究并未證實(shí)MBZ聯(lián)合TMZ或CCNU能夠改善復(fù)發(fā)GBM患者的預(yù)后，但對(duì)于ECOG評(píng)分0-1分的患者，CCNU聯(lián)合MBZ治療具有進(jìn)一步研究的潛力。參考資料：VijayM.Patiletal.Mebendazolepluslomustineortemozolomideinpatientswithrecurrentglioblastoma:Arandomisedopen-labelphaseIItrial.eClinicalMedicine2022;49:101449敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：趙赤審校：張俊平排版：郜志孟溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門(mén)診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788