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向明亮主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 耳鼻咽喉科 要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，首先要了解兒童甲狀腺癌?？傮w說來，甲狀腺癌生長(zhǎng)較快，質(zhì)地較硬，表面不平，很多患者可發(fā)生頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；甲狀腺B超檢查顯示腫塊邊界不清，縱橫比失常，彈性度差，可有沙粒樣鈣化灶表現(xiàn)。兒童甲狀腺癌約占兒童惡性腫瘤的0.5%—3%。一般而言，90%以上兒童甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌。這種疾病的發(fā)展速度較不迅速，早期可無任何臨床表現(xiàn)。與成人相比，兒童甲狀腺癌死亡率較低，遠(yuǎn)期生存率明顯好于成人。但兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期，甲狀腺為內(nèi)分泌器官，且兒童甲狀腺癌不少為多灶性，即有多個(gè)腫塊，累及甲狀腺雙側(cè)腺葉較為多見，且腫瘤原發(fā)灶多數(shù)較大，與成人相比，頸部、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，容易導(dǎo)致呼吸困難、聲音嘶啞、以及吞咽困難等不適，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、學(xué)習(xí)生活、以及生存影響危害甚大。甲狀腺癌對(duì)患兒的危害還與腫瘤分化程度有關(guān)，分化良好的甲狀腺癌生長(zhǎng)緩慢，如甲狀腺乳頭狀癌，可生存多年而不危及生命，而惡性程度高的甲狀腺癌腫，如未分化癌等，則短期內(nèi)即可導(dǎo)致患兒死亡。兒童甲狀腺腫塊總的患病率，明顯低于成年人，但惡性比例明顯高。引起兒童甲狀腺癌的確切病因目前不明，可能與異常暴露于放射線、碘攝取過多或缺乏、遺傳因素等有關(guān)。其中，我們能看到，有證據(jù)顯示，有甲狀腺癌家族史者，其后代患甲狀腺癌的比例明顯要高。另，在原蘇聯(lián)切爾諾貝利核泄漏污染區(qū)域，甲狀腺癌患兒的比例就較核泄漏之前明顯增高，許多患兒可以追問到有頻繁或過多接觸放射線的歷史。所以在臨床醫(yī)療中，許多有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生會(huì)盡量避免或減少患兒接受放射線檢查。碘攝取過多或過少，與甲狀腺癌發(fā)病的關(guān)系尚未定論。2014年09月28日
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吳龍祥副主任醫(yī)師 南通市腫瘤醫(yī)院 胃腸外科 (一)發(fā)病原因 1.碘與甲狀腺癌 碘是人體必需的微量元素，一般認(rèn)為，碘缺乏是地方性甲狀腺腫，碘缺乏導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少，促甲狀腺激素(TSH)水平增高，刺激甲狀腺濾泡增生肥大，發(fā)生甲狀腺腫大，出現(xiàn)甲狀腺激素，使甲狀腺癌發(fā)病率增加，目前意見尚不一致，但多為濾泡狀甲狀腺癌，不是甲狀腺癌最多見的病理類型—乳頭狀甲狀腺癌，而在非地方性甲狀腺腫流行區(qū)，甲狀腺乳頭狀癌占分化良好甲狀腺癌的85%，碘鹽預(yù)防前后甲狀腺癌的發(fā)病率無明顯變化，實(shí)施有效的碘鹽預(yù)防后甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病比例增高，含碘很高的食物攝取較多，高碘飲食可能增加甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率。 2.放射線與甲狀腺癌 用X線照射實(shí)驗(yàn)鼠的甲狀腺，能促使動(dòng)物發(fā)生甲狀腺癌，細(xì)胞核變形，甲狀腺素的合成大為減少，導(dǎo)致癌變;另一方面使甲狀腺破壞而不能產(chǎn)生內(nèi)分泌素，由此引起的促甲狀腺激素(TSH)大量分泌也能促發(fā)甲狀腺細(xì)胞癌變。 在臨床上，很多事實(shí)說明甲狀腺的發(fā)生與放射線的作用有關(guān)，在嬰幼期曾因胸腺腫大或淋巴腺樣增殖而接受上縱隔或頸部放射治療的兒童尤易發(fā)生甲狀腺癌，這是因?yàn)閮和蜕倌甑募?xì)胞增殖旺盛，放射線是一種附加刺激，易促發(fā)其腫瘤的形成。成人接受頸部放射治療后發(fā)生甲狀腺癌的機(jī)會(huì)則不多見。 3.促甲狀腺激素慢性刺激與甲狀腺癌 甲狀腺濾泡高度分化，有聚碘和合成甲狀腺球蛋白的功能，TSH還通過cAMP介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長(zhǎng)，可能發(fā)生甲狀腺癌，血清TSH水平增高，誘導(dǎo)出結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，給予誘變劑和TSH刺激后可誘導(dǎo)出甲狀腺濾泡狀癌，而且臨床研究表明，TSH抑制治療在分化型甲狀腺癌手術(shù)后的治療過程中發(fā)揮重要的作用，但TSH刺激是否是甲狀腺癌發(fā)生的致病因素仍有待證實(shí)。 4.性激素的作用與甲狀腺癌 由于在分化良好甲狀腺癌患者中，女性明顯多于男性，因而性激素與甲狀腺癌的關(guān)系受到重視，臨床上比較分化良好的甲狀腺癌的腫瘤大小時(shí)發(fā)現(xiàn)，通常青年人的腫瘤較成人大，青年人發(fā)生甲狀腺癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也比成人早，但預(yù)后卻好于成人，也有經(jīng)產(chǎn)婦，但10歲后女性的發(fā)生率明顯增加，有可能雌激素分泌增加與青年人甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)，故有人研究甲狀腺癌組織中性激素受體，并發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織中存在性激素受體：雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，而且甲狀腺癌組織中ER。但性激素對(duì)甲狀腺癌的影響至今尚無定論。 5.生甲狀腺腫物質(zhì)與甲狀腺癌 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)時(shí)間服用生甲狀腺腫物質(zhì)可誘導(dǎo)出甲狀腺癌，也可阻礙甲狀腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲狀腺濾泡增生，可能產(chǎn)生甲狀腺的新生物，并伴有甲狀腺的彌漫性腫大，而引起甲狀腺腫瘤。 6.其他甲狀腺疾病與甲狀腺癌 (1)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中發(fā)生甲狀腺癌一向受到重視，是甲狀腺癌發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的發(fā)生率可高達(dá)4%～17%，但結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌的相互關(guān)系也一向存在爭(zhēng)議，從良性結(jié)節(jié)向分化良好癌進(jìn)展的關(guān)系不清。 認(rèn)為甲狀腺癌與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫之間并無必然聯(lián)系的理由是： ①比較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的細(xì)胞組織學(xué)變化，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是甲狀腺濾泡的病變，表現(xiàn)為濾泡的高度擴(kuò)張，濾泡壁細(xì)胞扁平，擴(kuò)張的濾泡匯集成大小不等的結(jié)節(jié)，充滿大量膠體，結(jié)節(jié)周圍的纖維包膜不完整。但最常見的甲狀腺癌不是濾泡狀甲狀腺癌而是乳頭狀甲狀腺癌。 ②比較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的發(fā)病年齡，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病年齡明顯低于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病年齡，似乎不支持甲狀腺癌繼發(fā)于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。 ③比較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的發(fā)病率，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫在人群中為4萬/100萬，而甲狀腺癌僅為40/100萬，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中4%～17%發(fā)生率;甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的高發(fā)生率，與手術(shù)治療所選擇的病例有關(guān)，有些病例在臨床上甚至已懷疑存在惡性甲狀腺病變，因而并沒有普遍意義。 盡管如此，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中存在甲狀腺癌依然是不爭(zhēng)的事實(shí)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是TSH引起甲狀腺內(nèi)不同部分的濾泡上皮增生，會(huì)出現(xiàn)乳頭狀增生和血管再生(angiogenesis)，乳頭狀增生有可能發(fā)生乳頭狀甲狀腺癌，用碘缺乏病地區(qū)的飲水和糧食喂養(yǎng)大鼠或小鼠后，血清TSH水平增高，不僅誘導(dǎo)出結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，而且在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中發(fā)生甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌，甲狀腺癌的發(fā)生率高達(dá)15.6%，是甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。 (2)甲狀腺增生：甲狀腺增生與甲狀腺癌的關(guān)系尚不明確，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)先天性增生性甲狀腺腫長(zhǎng)期得不到適當(dāng)?shù)闹委?，最終發(fā)生甲狀腺癌，因而及時(shí)發(fā)現(xiàn)先天性增生性甲狀腺腫，并予甲狀腺激素替代治療，消除TSH的長(zhǎng)期刺激非常重要。 (3)甲狀腺腺瘤：多數(shù)人認(rèn)為甲狀腺癌的發(fā)生與單發(fā)性甲狀腺腺瘤，如果甲狀腺癌繼發(fā)于甲狀腺腺瘤，甲狀腺癌的類型應(yīng)該以濾泡狀癌為主，但實(shí)事是甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù)，甲狀腺濾泡狀癌的患者常有以前存在腺瘤的歷史，但要證實(shí)兩者的關(guān)系卻相當(dāng)困難，即使采用組織學(xué)觀察也難以證實(shí)它們之間的關(guān)系。 (4)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)：近年來，在HT中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的報(bào)告越來越多，發(fā)生率4.3%～24%，差異較大，而且由于HT多不需要手術(shù)治療，實(shí)際的發(fā)病情況較難于估計(jì)，HT與甲狀腺癌可以是兩種無關(guān)聯(lián)的疾病而同時(shí)共存于甲狀腺的腺體中，另一方面，局灶性的HT也可能是機(jī)體對(duì)甲狀腺癌的免疫反應(yīng)，可能HT導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌減少，反饋性引起TSH增高，TSH持續(xù)刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞，甲狀腺濾泡細(xì)胞過度增生而癌變;也可能TSH作為促進(jìn)因素，在甲狀腺致癌基因過度表達(dá)的同時(shí)發(fā)生癌變;還有人認(rèn)為HT與甲狀腺癌有著共同的自身免疫異常的背景。 (5)甲狀腺功能亢進(jìn)癥：由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往認(rèn)為在甲亢患者中不發(fā)生甲狀腺癌，或甲狀腺癌的發(fā)病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致，甲狀腺癌發(fā)生率為2.5%～9.6 %，而在甲狀腺癌中，甲亢的發(fā)生率可達(dá)3.3%～19%，而手術(shù)治療的甲亢患者或是因甲狀腺較大，或是因?yàn)橐汛嬖诩谞钕俳Y(jié)節(jié)，故實(shí)際的發(fā)病率不清楚，且大多數(shù)采用藥物治療，因此應(yīng)重視甲亢合并甲狀腺癌的臨床情況，更應(yīng)警惕甲狀腺癌的存在。 甲狀腺癌可見于各種原因的甲亢，包括Graves病，而由腫瘤本身分泌甲狀腺激素造成甲亢則少見，LATS)，LATS不受甲狀腺激素的反饋抑制而刺激甲狀腺濾泡，TSAb)是TSH受體抗體(TSH Receptor Antibodies，TRAb)之一，有可能誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞惡變，發(fā)生甲狀腺癌，但尚未得到證實(shí)，但仍存爭(zhēng)議，無論是Graves病，還是毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，腫瘤病灶多較小或?yàn)殡[匿性，轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，預(yù)后較好，也與非甲亢患者患甲狀腺癌相似。 7.家族因素與甲狀腺癌 甲狀腺癌較少作為獨(dú)立的家族性綜合征，但可作為家族性綜合征或遺傳性疾病的一部分，少數(shù)家族有患多灶性分化良好的甲狀腺癌的傾向，甲狀腺癌與家族性結(jié)腸息肉病(如Gardner綜合征)，包括結(jié)腸腺瘤性息肉合并軟組織，以纖維瘤病最為多，合并纖維肉瘤，是常染色體顯性遺傳病，由位于染色體5q21～q22的APC基因突變所致，后者是參與細(xì)胞增殖調(diào)控的信號(hào)蛋白，在TSH刺激下，少數(shù)人可發(fā)生癌變。甲狀腺癌。 (二)發(fā)病機(jī)制 1.分子生物學(xué) 分子生物學(xué)的研究進(jìn)展表明，人體正常細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化存在多種分子生物學(xué)改變的累積，包括啟動(dòng)(initiation)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受正常生長(zhǎng)調(diào)控的控制，或細(xì)胞對(duì)正常調(diào)控?zé)o反應(yīng)，最終出現(xiàn)細(xì)胞惡性變，甲狀腺癌存在著多種的癌基因和抑癌基因異常，基因擴(kuò)增等等途徑激活，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為生長(zhǎng)失控的惡性細(xì)胞，必須有其他基因的參與，細(xì)胞惡變通常有數(shù)個(gè)這些基因的表達(dá)，或基因突變和擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生。本節(jié)討論甲狀腺癌的分子生物學(xué)變化。 (1)trk，trk，trk)位于第1號(hào)染色體q31區(qū)，編碼一種屬于受體酪氨酸激酶的神經(jīng)生長(zhǎng)因子的細(xì)胞表面受體，如與TPP并置產(chǎn)生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表達(dá)可見于甲狀腺乳頭狀癌。 met(7q31)基因有120 kb，包括由20個(gè)內(nèi)含子分隔的21個(gè)外顯子，編碼跨膜的受體酪氨酸激酶，met在多種癌組織中腎癌，但甲狀腺濾泡狀癌中的表達(dá)僅25%。 ret原癌基因的最初確認(rèn)是因其能有效地轉(zhuǎn)化培養(yǎng)的NIH3T3成纖維細(xì)胞，是一個(gè)顯性轉(zhuǎn)化癌基因，在甲狀腺髓樣癌和甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生過程中起作用，含20個(gè)外顯子，全長(zhǎng)約30kb，編碼跨膜酪氨酸激酶受體，由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)，神經(jīng)嵴細(xì)胞和泌尿生殖系統(tǒng)的發(fā)生過程中，有ret基因的表達(dá)，因而ret基因?qū)ι窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴細(xì)胞增殖，MEN)2型，在甲狀腺乳頭狀癌中通過基因重排而激活。 1987年，F(xiàn)usco在DNA轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)25%的甲狀腺乳頭狀癌中和其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中有轉(zhuǎn)化序列，認(rèn)為是新的癌基因，并命名為PTC(代表甲狀腺乳頭狀癌)，導(dǎo)致編碼受體酪氨酸激酶的ret基因與多種無關(guān)基因之一的5’端序列并置而產(chǎn)生，故稱之為ret/PTC癌基因，根據(jù)并置序列的不同，至少已鑒定出7種ret/PTC癌基因，如ret原癌基因與位于同一染色體的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因與位于17號(hào)染色體的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因與位于同一染色體區(qū)的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3)，是最為常見的激活方式，發(fā)現(xiàn)ELE1基因與ret原癌基因酪氨酸激酶編碼區(qū)同其他基因的5’端連接，其編碼的蛋白表現(xiàn)磷酸化活性，與其生理配體GDNF形成二聚體而激活。 Ret/PTC基因激活后編碼的二聚體蛋白介導(dǎo)ret激酶的激活，ret/PTC癌基因?qū)ε囵B(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞也有轉(zhuǎn)變作用，表明ret基因的突變與腫瘤發(fā)生啟動(dòng)有關(guān)，ret/PTC癌基因的表達(dá)幾乎只存在于甲狀腺乳頭狀癌中，發(fā)生率為5%～44%，與切爾諾貝利核事故相關(guān)的兒童甲狀腺乳頭狀癌的ret/PTC陽性表達(dá)率高達(dá)67%～87%，且大多為RET/PTC3。發(fā)生率的不同可能反映了地域。 表達(dá)ret/PTC癌基因的甲狀腺乳頭狀癌或trk癌基因的甲狀腺乳頭狀癌的病理學(xué)特點(diǎn)無明顯的差異，可能trk發(fā)揮類同ret/PTC的功能，而在無ret/PTC和TRK表達(dá)的典型甲狀腺乳頭狀癌中，可能是其他的受體酪氨酸激酶或其下游的信號(hào)傳導(dǎo)分子會(huì)引起相應(yīng)的細(xì)胞核改變，多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤)患者，幾乎均有ret原癌基因第918位密碼子突變，在散發(fā)型MTC中，ret原癌基因第918位密碼子突變的發(fā)生率也可達(dá)33%～67%，而不表現(xiàn)在正常細(xì)胞的DNA，發(fā)生的位置可能剛好在受體酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密碼子突變可能提示預(yù)后不良。 (2)ras基因：ras基因的命名來自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首，1964年從大鼠肉瘤的反轉(zhuǎn)錄病毒中分離出來，位于第12號(hào)染色體短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1號(hào)染色體短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它們分別由4個(gè)外顯子，5個(gè)內(nèi)含子組成，所編碼的蛋白質(zhì)都是21kD的蛋白p21ras，由188～189個(gè)氨基酸殘基組成，固定于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，具有GTP酶(GTPase)活性，是G蛋白大家族的成員，雖然其為小分子，不同于具有三聚體結(jié)構(gòu)的G蛋白，但仍有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的功能，是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體，將生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，p21ras與GTP結(jié)合時(shí)為活化狀態(tài)，GTP水解后，p21ras與GDP結(jié)合形式為非活化狀態(tài)。 ras癌基因通過第12，改變p21蛋白的GTP結(jié)合或GTPase活性，分離出具有顯性活化的H-ras癌基因，H-ras的第12位密碼子從正常的-GGC-(甘氨酸)變成-GTC-(纈氨酸)，突變后的H-ras正好與Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同，這個(gè)氨基酸的變化影響p21ras的空間構(gòu)象，使GTPase活性下降1000倍，p21ras蛋白則處于與GTP結(jié)合的活化狀態(tài)，而造成細(xì)胞惡變，所以正常產(chǎn)物變成致癌產(chǎn)物。在多種人類惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有ras癌基因突變。 ras蛋白在正常甲狀腺濾泡細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮的作用目前尚不明了，無論是良性的甲狀腺腺瘤，還是惡性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的點(diǎn)突變，表明可能ras癌基因突變發(fā)生在甲狀腺濾泡細(xì)胞腫瘤形成的早期，突變的ras與其他癌基因共同作用，可使培養(yǎng)的正常成人甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)化，分化停止，增殖加強(qiáng)，攝碘降低，表達(dá)甲狀腺過氧化物酶，甚至在人工組織培養(yǎng)基質(zhì)中形成與甲狀腺瘤相似的細(xì)胞克隆。ras基因突變與甲狀腺濾泡狀癌相關(guān)性較大。與放射線有關(guān)的甲狀腺腫瘤中檢出ras基因的突變率可達(dá)60%。 (3)myc基因：myc基因家族的成員包括c-myc，屬核轉(zhuǎn)錄因子類原癌基因，編碼439個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，其產(chǎn)物為456個(gè)氨基酸殘基蛋白質(zhì)，編碼產(chǎn)物為364個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，為核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，myc蛋白在結(jié)構(gòu)上可分為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，非特異DNA結(jié)合區(qū)，核靶序列，堿性區(qū)，螺旋一環(huán)一螺旋及亮氨酸拉鏈區(qū)，堿性區(qū)緊隨螺旋一環(huán)一螺旋，能夠與特殊的染色體DNA順序結(jié)合，對(duì)轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)行調(diào)控，對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，機(jī)體腫瘤發(fā)生時(shí)存在myc基因的染色體基因易位，又是受多種物質(zhì)調(diào)節(jié)的可調(diào)節(jié)基因，也是一種可使細(xì)胞無限增殖，促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因，c-myc基因還參與細(xì)胞凋亡。 在分化型甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌中都可發(fā)現(xiàn)高水平的c-myc mRNA，可較正常甲狀腺組織高3～11倍，用c-myc特異性反義寡脫氧核苷酸阻斷c-myc蛋白合成，也可顯著降低狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)速率。 (4)TSH受體及gsp基因：高度分化的甲狀腺濾泡細(xì)胞有聚碘，TSH-甲狀腺濾泡細(xì)胞膜TSH受體-G蛋白-cAMP，產(chǎn)生瀑布樣的級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，G蛋白至少有20個(gè)亞型，而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亞單位Gαi蛋白使cAMP減少。 TSH受體基因突變或gsp基因突變已在良性和惡性的甲狀腺腫物中發(fā)現(xiàn)，TSH受體基因突變或gsp基因突變與甲狀腺高功能腺瘤關(guān)系較密切，導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞中出現(xiàn)TSH樣效應(yīng)，Gαs基因第201位密碼子突變，CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，使內(nèi)源性GTPase活性降低，腺苷環(huán)化酶活性增加，相當(dāng)于TSH慢性刺激，突變型TSH受體基因或gsp基因本身并不能引起腫瘤，突變產(chǎn)生的病理刺激可能抑制了正常細(xì)胞增殖調(diào)控，但需與其他基因突變共同作用，特別是基礎(chǔ)腺苷環(huán)化酶活性較高的分化型甲狀腺癌，如伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的甲狀腺癌。突變型TSH受體與gsp基因在甲狀腺癌發(fā)生中的作用有待進(jìn)一步探討。 (5)RB基因：RB基因?qū)儆谝职┗?，是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，定位于第13號(hào)染色體的13q14區(qū)，共有27個(gè)外顯子，26個(gè)內(nèi)含子，DNA長(zhǎng)約200kb，基因編碼的磷酸化蛋白質(zhì)產(chǎn)物Rb蛋白，分子量約110kD，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞的過度增生，Rb蛋白為非磷酸化狀態(tài)，一旦細(xì)胞進(jìn)入增殖(G2，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，抑制細(xì)胞增殖，有細(xì)胞周期素D1(Cyclin D1，CD1)的參與，RB基因異常的主要變化形式為缺失，突變的RB蛋白失去了同核配體結(jié)合的功能，細(xì)胞對(duì)分化信號(hào)的反應(yīng)受阻，導(dǎo)致細(xì)胞無限制的生長(zhǎng)，機(jī)體發(fā)生腫瘤。 在甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌中，RB基因缺失或突變等異常的發(fā)生率可達(dá)54%，而甲狀腺未分化癌的RB基因缺失或突變等異常的發(fā)生率可達(dá)60%，約4～5倍。 (6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲狀腺未分化癌中p53點(diǎn)突變發(fā)生率較高，現(xiàn)認(rèn)為引起腫瘤形成或細(xì)胞轉(zhuǎn)化的p53蛋白是p53基因突變的產(chǎn)物，是腫瘤促進(jìn)因子，它消除正常野生型p53的功能，突變型p53蛋白對(duì)腫瘤形成起重要作用，全長(zhǎng)約20kb，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，轉(zhuǎn)錄成2.5kb的mRNA，編碼產(chǎn)物是393個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為53kD的核磷酸蛋白p53，C-端為319～393位氨基酸殘基的堿性區(qū)，正常的p53蛋白在細(xì)胞中易水解，半衰期為20min，突變型p53蛋白半衰期為1.4～7h不等，生物學(xué)功能是G1期DNA損壞的檢查點(diǎn)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控，監(jiān)視和維持細(xì)胞基因組的完整性，如果DNA遭受破壞，p53蛋白累積，使細(xì)胞周期停頓于G1晚期，而不能進(jìn)入S期，從而避免受損DNA的復(fù)制，同時(shí)也有足夠的時(shí)間使損壞的DNA得以修復(fù)，則p53能夠通過程序性細(xì)胞死亡或稱“細(xì)胞凋亡”(apoptosis)引發(fā)細(xì)胞自殺，除去損傷的細(xì)胞，阻止具有癌變傾向的基因突變的細(xì)胞產(chǎn)生，細(xì)胞受到外界環(huán)境致癌物作用時(shí)，DNA損傷不能修復(fù)，遺傳不穩(wěn)定，突變積累，重排加快，促進(jìn)了細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變，以175，不同種類腫瘤其突變類型不同。 在甲狀腺癌中，p53基因主要改變的表現(xiàn)形式有點(diǎn)突變，p53基因異常的發(fā)生率可達(dá)25%，而甲狀腺未分化癌中p53基因改變的發(fā)生率可高達(dá)86%。 (7)p16基因： p16基因又稱多腫瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，位于第9號(hào)染色體9p21，由2個(gè)內(nèi)含子及3個(gè)外顯子組成，編碼分子量16kD的蛋白質(zhì)(p16)，定位于細(xì)胞核內(nèi)，是作用于細(xì)胞分裂周期(cell division cycle)的關(guān)鍵酶之一，直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂，阻止癌癥發(fā)生，抑制CDK4的催化活性，從而抑制細(xì)胞從G1進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)分裂，突變等導(dǎo)致功能缺失，則不能抑制CDK4，最終導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入惡性增殖，加速腫瘤發(fā)生。 有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌細(xì)胞株中存在p16基因缺失，甲狀腺癌組織中p16蛋白的表達(dá)量明顯低于甲狀腺瘤，且p16蛋白的表達(dá)隨甲狀腺癌惡性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作為臨床判斷甲狀腺癌預(yù)后的參考指標(biāo)，甲狀腺癌中的p16基因缺失并不是經(jīng)常發(fā)生的事件。 (8)nm23基因：腫瘤浸潤(rùn)，包括瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落，進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)，腫瘤的轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移基因激活或轉(zhuǎn)移抑制基因失活有關(guān)，是多種轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因綜合作用的結(jié)果，nm23基因在高轉(zhuǎn)移腫瘤中表達(dá)降低，在低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中表達(dá)強(qiáng)度是高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株的10倍，表明nm23編碼的產(chǎn)物具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的功能。 人基因組中存在著兩個(gè)nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它們都定位于17q21.3，編碼由152個(gè)氨基酸所組成的17kD蛋白，nm23蛋白與核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性達(dá)89%，而nm23-H2同源性則達(dá)97%，NDPK廣泛存在，它將5’NTP的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到5’NDP上使蛋白活化，它參與功能微管的聚合和G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，一方面可能使微管聚合異常而引起減數(shù)分裂時(shí)紡錘體的異常，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞染色體非整倍體的形成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，另一方面可能通過影響細(xì)胞骨架而引起細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，從而參與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程和發(fā)育過程，受兩個(gè)獨(dú)立的調(diào)控系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，其中nm23-H1的mRNA的水平與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)系更密切，目前認(rèn)為，nm23雖然不一定是myc的轉(zhuǎn)錄刺激物，但至少是myc的重要調(diào)節(jié)基因，nm23可以誘導(dǎo)myc的表達(dá)，nm23-H1喪失有助于細(xì)胞永久生存。 有研究發(fā)現(xiàn)，無論是甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病年齡，nm23-H1免疫組化染色的強(qiáng)度都與之無關(guān)，但是nm23-H1的免疫活性明顯地影響甲狀腺濾泡狀癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存曲線，因而認(rèn)為nm23-H1可作為甲狀腺濾泡狀癌的預(yù)后因素。 (9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是細(xì)胞凋亡相關(guān)基因，TNF)受體的超家族成員，TNF是一類主要由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，有細(xì)胞毒性，由4個(gè)部分組成：信號(hào)肽，F(xiàn)asL)為40kD蛋白，F(xiàn)asL與Fas結(jié)合可啟動(dòng)死亡信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，為垂直于細(xì)胞膜的三維對(duì)稱結(jié)構(gòu)，二者結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)結(jié)合是導(dǎo)致Fas向細(xì)胞內(nèi)傳遞死亡信號(hào)的關(guān)鍵，即體現(xiàn)為Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 Fas和FasL在甲狀腺癌的各個(gè)亞型中都有表達(dá)，而且明顯高于甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，因而可能Fas和FasL基因的表達(dá)與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。 (10)bcl-2基因：bcl-2基因與TNF家族相反，Bcl-2基因能阻止細(xì)胞進(jìn)入凋亡過程，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種蛋白屬于bcl-2家族，可以分為兩類，一類是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2，主要包括Bax。 Bcl-2蛋白表達(dá)可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)，甲狀腺的良性腫瘤和惡性腫瘤中均有bcl-2的高水平表達(dá)，而正常組織表達(dá)bcl-2的量較少，隨甲狀腺癌臨床病期和浸潤(rùn)程度的進(jìn)展，bcl-2陽性率明顯降低，未分化癌的bcl-2陽性率明顯低于分化類型者。 (11)血管生成因子：腫瘤的生長(zhǎng)分為無血管的緩慢生長(zhǎng)階段和有血管的快速增殖階段，血管生成是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是一復(fù)雜的多階段過程，血管生成在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過程中，均發(fā)揮著重要作用，如原發(fā)瘤增殖，轉(zhuǎn)移癌灶增殖，等等。 血管生成的過程涉及一系列形態(tài)學(xué)及生化學(xué)改變，與血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)有關(guān)，血管生成抑制因子至少有15種。血管生成因子包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VPF/VEGF)。 纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用很強(qiáng)的促分裂劑及趨化因子，在腫瘤患者的血中bFGF可持續(xù)較高的水平，而且與甲狀腺癌的惡性程度相關(guān)，bFGF的表達(dá)不是甲狀腺癌中經(jīng)常發(fā)生的事件。 (12)MMPs和FAK：在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的過程中，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的降解起著重要作用，MMPs)是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，其中MMP-2有選擇性降解細(xì)胞間基質(zhì)成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型膠原的作用，F(xiàn)AK)是整合蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的關(guān)鍵酶，可誘發(fā)MMPs基因的表達(dá)，在正常細(xì)胞中可能起促進(jìn)細(xì)胞黏附作用，抑制錨定生長(zhǎng)的細(xì)胞生長(zhǎng)，F(xiàn)AK的過度表達(dá)可使細(xì)胞超越這種生長(zhǎng)抑制，使癌細(xì)胞失去生長(zhǎng)抑制而不斷增生。 MMP-2與FAK的表達(dá)可能與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)，甲狀腺乳頭狀癌中MMP-2和FAK的陽性表達(dá)率和陽性強(qiáng)度明顯高于甲狀腺癌的癌旁組織中MMP-2和FAK的表達(dá)。 (13)鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體：鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Sodium iodide symporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子量70～90kDa，稍后人甲狀腺的NIS也克隆成功，如唾液腺，NIS蛋白促進(jìn)碘進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，NIS蛋白在Graves病的甲狀腺組織中表達(dá)增高，TSH增加甲狀腺細(xì)胞表達(dá)NIS蛋白，61.6%表達(dá)NIS蛋白，而未分化癌則無NIS蛋白的表達(dá)，表明NIS表達(dá)與甲狀腺癌的分化程度成反比，發(fā)生在兒童和青少年的分化性甲狀腺癌，NIS表達(dá)高時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)率較低，誘導(dǎo)甲狀腺癌組織表達(dá)NIS，可以利用放射性碘內(nèi)放射治療。 (14)Pax8-PPARγ1：Pax為配對(duì)盒基因(paired-type homeobox)，屬脊椎動(dòng)物中含同源盒結(jié)構(gòu)的基因(homeobox gene)，現(xiàn)在已成功篩選分離到9種不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，編碼同源盒蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有密切關(guān)系，作為一種細(xì)胞核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子的亞型的過氧化酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1，PPARγ1)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和促上皮細(xì)胞生長(zhǎng)等多種調(diào)節(jié)效應(yīng)，甲狀腺濾泡狀癌存在Pax8基因的DNA結(jié)合功能域與PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色體易位，編碼融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，認(rèn)為檢測(cè)PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲狀腺濾泡狀癌的診斷，可以減少切除良性甲狀腺腫瘤以排除惡性病變的需要，雖然PPARγ1蛋白的檢出率在甲狀腺濾泡狀癌中為35%～63%，但在濾泡狀甲狀腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲狀腺濾泡狀癌中診斷中的意義仍需要進(jìn)一步證實(shí)。 (15)端粒酶：在人類正常體細(xì)胞染色體的末端有染色體端粒，端粒的長(zhǎng)度隨染色體的每一次復(fù)制，端粒縮短到一定程度，細(xì)胞就停止分裂，走向死亡，可對(duì)不斷變短的端粒起到修復(fù)作用，補(bǔ)充由于染色體復(fù)制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。 生物體內(nèi)的端粒酶除了能保護(hù)染色體端粒外，也與癌癥密切相關(guān)，發(fā)生率在濾泡癌和未分化癌要高于甲狀腺乳頭狀癌，分析端粒酶活性以區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，對(duì)甲狀腺癌的輔助診斷價(jià)值有限，又有人發(fā)現(xiàn)端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表達(dá)與甲狀腺癌有關(guān)，并與甲狀腺癌的惡性程度和浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)，術(shù)前FNAC檢測(cè)hTERT的表達(dá)對(duì)甲狀腺癌的診斷具有輔助價(jià)值，并有助于外科治療的選擇。 總之，可能由于ret或ras基因突變引起甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞發(fā)生乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌的早期改變，細(xì)胞增殖周期調(diào)控機(jī)制的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生的異?？赡茉谀[瘤發(fā)展過程中起重要作用，而p53突變的發(fā)生與分化型癌向未分化癌的轉(zhuǎn)化密切相關(guān)(如圖1所示)，ret，并通過何種方式相互作用，則是有待闡明的問題。 2.病理學(xué) 根據(jù)甲狀腺癌的組織病理學(xué)特點(diǎn)，一般分為四種類型。 (1)乳頭狀腺癌(papillary carcinoma)：是起源于甲狀腺實(shí)質(zhì)的惡性腫瘤，占50%～89%，20歲或30歲前后為第1個(gè)高峰，晚年可再次出現(xiàn)高峰，少數(shù)為多發(fā)或雙側(cè)結(jié)節(jié)，質(zhì)地較硬，邊界不規(guī)則，活動(dòng)度差，多無明顯的不適感，故就診時(shí)，平均病程已達(dá)5年左右，甚至達(dá)10年以上，小的直徑可小于1cm，堅(jiān)硬，有時(shí)不能觸及，常因轉(zhuǎn)移至頸淋巴結(jié)而就診，甚至在尸檢時(shí)病理切片才得以證實(shí)為甲狀腺癌，常因病程長(zhǎng)易發(fā)生囊性變，造成吞咽困難，穿刺可抽出黃色液體，易誤診為囊腫，轉(zhuǎn)移較晚，易侵犯淋巴管，故早期多見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤多見于兒童，主要位于雙側(cè)頸部淋巴結(jié)，腫大的淋巴結(jié)可多年未被發(fā)現(xiàn)。晚期亦可轉(zhuǎn)移至上縱隔或腋下淋巴結(jié)。腫塊穿刺及淋巴結(jié)活檢有助于診斷的確立。 鏡下腫瘤組織多呈乳頭狀結(jié)組成，乳頭大小，分支3級(jí)以上，外被以單層或多層立方形癌細(xì)胞，分布均勻，似毛玻璃樣，為本型特點(diǎn)(圖2)。 (2)濾泡性腺癌(follicular carcinoma)：是指有濾泡分化而無乳頭狀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的甲狀腺癌，其惡性程度高于乳頭狀癌，約占甲狀腺癌的20%，僅次于乳頭狀癌而居第2位，特別是40歲以上的女性，大多為實(shí)性，可以發(fā)生退行性變，包括出血，常與良性濾泡性腺瘤相似而不易區(qū)分，甚至在病理冰凍切片時(shí)，診斷亦有一定困難，呈多樣性改變，類似正常甲狀腺的組織，也可以是無濾泡和膠樣物的低分化改變，內(nèi)有包膜及血管浸潤(rùn)(圖3)，如以嗜酸性細(xì)胞為主的，可診斷為嗜酸性細(xì)胞腺癌，為透明細(xì)胞癌，較易向周圍浸潤(rùn)，屬中度惡性，主要轉(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移至肺和骨。 (3)髓樣癌(medullary carcinoma)：起源于甲狀腺C細(xì)胞(即濾泡旁細(xì)胞，parafficular cell)，屬中度惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的3%～8%，但在同一個(gè)癌巢中癌細(xì)胞形態(tài)一致，無乳頭及濾泡結(jié)構(gòu)，其分類，主要來源于歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)，全美甲狀腺癌治療協(xié)作研究組(NTCTCS)和甲狀腺癌監(jiān)視，家族型約占20%，平均年齡約50歲，癌腫常為單發(fā)，多局限于一側(cè)甲狀腺，質(zhì)地較硬，邊緣清楚，病程長(zhǎng)短(數(shù)月至10多年)不一，經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常轉(zhuǎn)移的部位是頸部淋巴結(jié)，可產(chǎn)生壓迫癥狀及轉(zhuǎn)移性腫塊，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)可重新出現(xiàn)，可通過CT測(cè)定來篩選家族成員，人們已用ret基因突變分析來診斷本病，并篩選家族成員中的高危對(duì)象。 Girelli總結(jié)意大利1969～1986年78例甲狀腺髓樣癌的病歷資料，其結(jié)果為：年齡15～89歲，平均45歲，男女比例為1∶2.9，3例為家族型非MEN型，3例為MEN2A型，2例為MEN2B型，死亡34例(其中4例死于與本病無關(guān)的其他疾病)，22例仍存活者的術(shù)后存活時(shí)間為10～24年，存活時(shí)間長(zhǎng)短主要與腫瘤的分期和就診治療時(shí)的年齡有密切關(guān)系，早期治療的療效良好，而異常者卻在術(shù)后不同時(shí)期內(nèi)復(fù)發(fā)，血CT水平越高，復(fù)發(fā)越早。但亦有30%的病人僅有血CT升高(個(gè)別達(dá)15年之久)而無病灶復(fù)發(fā)。 (4)未分化癌(undifferentiated carcinoma)：臨床上包括巨細(xì)胞癌和小細(xì)胞及其他類型的惡性程度較高的甲狀腺癌(鱗狀細(xì)胞癌，是甲狀腺腫瘤中惡性程度最高的一種，病情發(fā)展迅速，早期即發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或侵犯喉返神經(jīng)，氣管或食管，并常經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺，約占甲狀腺癌的5%，但短期內(nèi)腫塊迅速增大，并迅速發(fā)生廣泛的局部浸潤(rùn)，形成雙側(cè)彌漫性甲狀腺腫塊，腫塊大而硬，邊界不清，并與周圍組織粘連固定，伴有壓痛，也易經(jīng)血行向遠(yuǎn)處播散。2013年04月25日40676
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崔雨田主任醫(yī)師 山西省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 看病找個(gè)老鄉(xiāng)，老鄉(xiāng)給找個(gè)鄰居（同學(xué)、牌友、酒友。。），大部分人看病的模式是這樣的。臨床實(shí)際工作中，常常會(huì)有甲狀腺腫瘤患者問到我這樣的問題，“為什么我會(huì)的這個(gè)病，是不是缺什么東西了啊，是不是要多吃點(diǎn)什么，多補(bǔ)點(diǎn)什么才好啊”按照我個(gè)人的理解，我們其實(shí)不是少吃了什么東西了，正相反，我們是多吃了太多的不該吃的東西了。 目前，甲狀腺腫瘤的發(fā)病率無可置疑的呈現(xiàn)一個(gè)上升趨勢(shì)，和工業(yè)化時(shí)代前人類的生活相比較，現(xiàn)代人飲食中攝入了太多的防腐劑，農(nóng)藥化肥，腐敗變質(zhì)油品……還有，現(xiàn)代人享受著從未有過的豐富物質(zhì)世界同時(shí)也呼吸著以前從未呼吸到的氣體，汽車尾氣、工業(yè)廢氣，還有核泄漏核事故后釋放出的大自然從來沒有過的放射性塵埃，當(dāng)然也包括放射性碘。正如一個(gè)前輩在十多年前說過的一句話“不要擔(dān)心你們會(huì)沒活干，將來腫瘤增加的速度會(huì)大于GDP的增速” 譬如，關(guān)于食物中碘攝入量的問題，幾乎已經(jīng)形成共識(shí)，碘過多攝入和過少攝入一樣都會(huì)導(dǎo)致甲狀腺疾病的增加，正所謂“過猶不及” 。碘缺乏的問題日益解決，而碘攝入量過多的問題解決起來要復(fù)雜的多，困難的多。很多人在發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大或腫瘤以后就診時(shí)候聽到這樣的說法，“缺碘了，要補(bǔ)碘” “大脖子病，多吃海帶” “吃中藥吧，里面有牡蠣”等等。更有醫(yī)生還在用幾百年前 的含碘豐富的五海丸之類方劑治療碘攝入量多的疾病了。 不算很遙遠(yuǎn)的百年前的農(nóng)耕時(shí)代，沒有動(dòng)車飛機(jī)，沒有物流網(wǎng)購(gòu)，我們的祖先生活范圍方圓不過百里，飲食不過五谷雜糧，比較我們現(xiàn)在的生活，我們的餐桌上可能有遼東的海鮮，海南的蔬菜，西北的牛羊，還有我們說不清楚產(chǎn)地配方的各樣的零食飲料，這樣的狀況下我們?nèi)钡獾母怕视卸嗌?？何況，碘本就是自然中隨機(jī)攝入的一種微量元素，不需要刻意去補(bǔ)充。 還有一個(gè)有趣的現(xiàn)象，無數(shù)次聽人問到過“是不是缺什么東西了啊，是不是要多補(bǔ)什么？” 卻沒有一次被問及 “是不是多了什么了，是不是以后少吃什么??？”我很奇怪為什么會(huì)有這樣的現(xiàn)象，所以很久都在想：為什么沒一個(gè)人思考和發(fā)問自己是不是多出來了什么？而只是疑心自己總?cè)鄙倭耸裁矗績(jī)蓚€(gè)不一樣的問題，背后是截然不一樣的心態(tài)，后者以自我為中心，唯恐從社會(huì)從外界得到的不足攫取的不夠，前者卻是一種自我審視自我反省的心境，近乎哲學(xué)的發(fā)散性思維和宗教所崇尚的慈悲心懷、“無我”境界了。二者哪個(gè)更有利于我們身心的健康自然不言而喻。這里又引出來甲狀腺疾病和腫瘤高發(fā)的另外一個(gè)因素：心理-精神因素。毋庸置疑，現(xiàn)代社會(huì)的快節(jié)奏、高強(qiáng)度，來自生活、工作、家庭、方方面面、各式各樣的心理壓力是造成甲狀腺腫瘤高發(fā)的重要因素。如果說我們飲食上多出來很多不該多出來的東西，那么，我們的心靈和精神還少去了古人粗茶淡飯之后的那份悠然，那份寧靜，還有那賞山悅水，清流雅談的情趣與心境了。 你是不是也擔(dān)心或問及過自己這個(gè)“少與多”的問題??？并以此延伸思考到對(duì)其他所謂“現(xiàn)代病”的認(rèn)識(shí)和生命意義的思索。補(bǔ)充2句回復(fù)上海朋友的話：得甲狀腺腫瘤病不可怕，如果找得到合適的醫(yī)生采用正確的治療，絕大多數(shù)是不影響生命的，至于美觀問題，21世紀(jì)是微創(chuàng)腔鏡手術(shù)的時(shí)代，絕大多數(shù)可以采用微創(chuàng)美容術(shù)式。可惜，甲狀腺治療現(xiàn)狀太亂太亂!留一些短文在這里希望可以幫助到大家。本文系崔雨田醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2012年08月17日20830
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楊輝主任醫(yī)師 河南省腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 1.碘與甲狀腺癌 碘是人體必需的微量元素，一般認(rèn)為，碘缺乏是地方性甲狀腺腫，碘缺乏導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少，促甲狀腺激素(TSH)水平增高，刺激甲狀腺濾泡增生肥大，發(fā)生甲狀腺腫大，出現(xiàn)甲狀腺激素，使甲狀腺癌發(fā)病率增加，目前意見尚不一致，但多為濾泡狀甲狀腺癌，不是甲狀腺癌最多見的病理類型—乳頭狀甲狀腺癌，而在非地方性甲狀腺腫流行區(qū)，甲狀腺乳頭狀癌占分化良好甲狀腺癌的85%，碘鹽預(yù)防前后甲狀腺癌的發(fā)病率無明顯變化，實(shí)施有效的碘鹽預(yù)防后甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病比例增高，含碘很高的食物攝取較多，高碘飲食可能增加甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率。 2.放射線與甲狀腺癌 用X線照射實(shí)驗(yàn)鼠的甲狀腺，能促使動(dòng)物發(fā)生甲狀腺癌，細(xì)胞核變形，甲狀腺素的合成大為減少，導(dǎo)致癌變;另一方面使甲狀腺破壞而不能產(chǎn)生內(nèi)分泌素，由此引起的促甲狀腺激素(TSH)大量分泌也能促發(fā)甲狀腺細(xì)胞癌變。 在臨床上，很多事實(shí)說明甲狀腺的發(fā)生與放射線的作用有關(guān)，在嬰幼期曾因胸腺腫大或淋巴腺樣增殖而接受上縱隔或頸部放射治療的兒童尤易發(fā)生甲狀腺癌，這是因?yàn)閮和蜕倌甑募?xì)胞增殖旺盛，放射線是一種附加刺激，易促發(fā)其腫瘤的形成。成人接受頸部放射治療后發(fā)生甲狀腺癌的機(jī)會(huì)則不多見。 3.促甲狀腺激素慢性刺激與甲狀腺癌 甲狀腺濾泡高度分化，有聚碘和合成甲狀腺球蛋白的功能，TSH還通過cAMP介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長(zhǎng)，可能發(fā)生甲狀腺癌，血清TSH水平增高，誘導(dǎo)出結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，給予誘變劑和TSH刺激后可誘導(dǎo)出甲狀腺濾泡狀癌，而且臨床研究表明，TSH抑制治療在分化型甲狀腺癌手術(shù)后的治療過程中發(fā)揮重要的作用，但TSH刺激是否是甲狀腺癌發(fā)生的致病因素仍有待證實(shí)。 4.性激素的作用與甲狀腺癌 由于在分化良好甲狀腺癌患者中，女性明顯多于男性，因而性激素與甲狀腺癌的關(guān)系受到重視，臨床上比較分化良好的甲狀腺癌的腫瘤大小時(shí)發(fā)現(xiàn)，通常青年人的腫瘤較成人大，青年人發(fā)生甲狀腺癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也比成人早，但預(yù)后卻好于成人，也有經(jīng)產(chǎn)婦，但10歲后女性的發(fā)生率明顯增加，有可能雌激素分泌增加與青年人甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)，故有人研究甲狀腺癌組織中性激素受體，并發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織中存在性激素受體：雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，而且甲狀腺癌組織中ER。但性激素對(duì)甲狀腺癌的影響至今尚無定論。 5.生甲狀腺腫物質(zhì)與甲狀腺癌 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)時(shí)間服用生甲狀腺腫物質(zhì)可誘導(dǎo)出甲狀腺癌，也可阻礙甲狀腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲狀腺濾泡增生，可能產(chǎn)生甲狀腺的新生物，并伴有甲狀腺的彌漫性腫大，而引起甲狀腺腫瘤。 6.其他甲狀腺疾病與甲狀腺癌 (1)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中發(fā)生甲狀腺癌一向受到重視，是甲狀腺癌發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的發(fā)生率可高達(dá)4%～17%，但結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌的相互關(guān)系也一向存在爭(zhēng)議，從良性結(jié)節(jié)向分化良好癌進(jìn)展的關(guān)系不清。 認(rèn)為甲狀腺癌與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫之間并無必然聯(lián)系的理由是： ①比較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的細(xì)胞組織學(xué)變化，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是甲狀腺濾泡的病變，表現(xiàn)為濾泡的高度擴(kuò)張，濾泡壁細(xì)胞扁平，擴(kuò)張的濾泡匯集成大小不等的結(jié)節(jié)，充滿大量膠體，結(jié)節(jié)周圍的纖維包膜不完整。但最常見的甲狀腺癌不是濾泡狀甲狀腺癌而是乳頭狀甲狀腺癌。 ②比較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的發(fā)病年齡，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病年齡明顯低于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病年齡，似乎不支持甲狀腺癌繼發(fā)于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。 ③比較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的發(fā)病率，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫在人群中為4萬/100萬，而甲狀腺癌僅為40/100萬，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中4%～17%發(fā)生率;甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的高發(fā)生率，與手術(shù)治療所選擇的病例有關(guān)，有些病例在臨床上甚至已懷疑存在惡性甲狀腺病變，因而并沒有普遍意義。 盡管如此，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中存在甲狀腺癌依然是不爭(zhēng)的事實(shí)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是TSH引起甲狀腺內(nèi)不同部分的濾泡上皮增生，會(huì)出現(xiàn)乳頭狀增生和血管再生(angiogenesis)，乳頭狀增生有可能發(fā)生乳頭狀甲狀腺癌，用碘缺乏病地區(qū)的飲水和糧食喂養(yǎng)大鼠或小鼠后，血清TSH水平增高，不僅誘導(dǎo)出結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，而且在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中發(fā)生甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌，甲狀腺癌的發(fā)生率高達(dá)15.6%，是甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。 (2)甲狀腺增生：甲狀腺增生與甲狀腺癌的關(guān)系尚不明確，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)先天性增生性甲狀腺腫長(zhǎng)期得不到適當(dāng)?shù)闹委?，最終發(fā)生甲狀腺癌，因而及時(shí)發(fā)現(xiàn)先天性增生性甲狀腺腫，并予甲狀腺激素替代治療，消除TSH的長(zhǎng)期刺激非常重要。 (3)甲狀腺腺瘤：多數(shù)人認(rèn)為甲狀腺癌的發(fā)生與單發(fā)性甲狀腺腺瘤，如果甲狀腺癌繼發(fā)于甲狀腺腺瘤，甲狀腺癌的類型應(yīng)該以濾泡狀癌為主，但實(shí)事是甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù)，甲狀腺濾泡狀癌的患者常有以前存在腺瘤的歷史，但要證實(shí)兩者的關(guān)系卻相當(dāng)困難，即使采用組織學(xué)觀察也難以證實(shí)它們之間的關(guān)系。 (4)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)：近年來，在HT中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的報(bào)告越來越多，發(fā)生率4.3%～24%，差異較大，而且由于HT多不需要手術(shù)治療，實(shí)際的發(fā)病情況較難于估計(jì)，HT與甲狀腺癌可以是兩種無關(guān)聯(lián)的疾病而同時(shí)共存于甲狀腺的腺體中，另一方面，局灶性的HT也可能是機(jī)體對(duì)甲狀腺癌的免疫反應(yīng)，可能HT導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌減少，反饋性引起TSH增高，TSH持續(xù)刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞，甲狀腺濾泡細(xì)胞過度增生而癌變;也可能TSH作為促進(jìn)因素，在甲狀腺致癌基因過度表達(dá)的同時(shí)發(fā)生癌變;還有人認(rèn)為HT與甲狀腺癌有著共同的自身免疫異常的背景。 (5)甲狀腺功能亢進(jìn)癥：由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往認(rèn)為在甲亢患者中不發(fā)生甲狀腺癌，或甲狀腺癌的發(fā)病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致，甲狀腺癌發(fā)生率為2.5%～9.6 %，而在甲狀腺癌中，甲亢的發(fā)生率可達(dá)3.3%～19%，而手術(shù)治療的甲亢患者或是因甲狀腺較大，或是因?yàn)橐汛嬖诩谞钕俳Y(jié)節(jié)，故實(shí)際的發(fā)病率不清楚，且大多數(shù)采用藥物治療，因此應(yīng)重視甲亢合并甲狀腺癌的臨床情況，更應(yīng)警惕甲狀腺癌的存在。 甲狀腺癌可見于各種原因的甲亢，包括Graves病，而由腫瘤本身分泌甲狀腺激素造成甲亢則少見，LATS)，LATS不受甲狀腺激素的反饋抑制而刺激甲狀腺濾泡，TSAb)是TSH受體抗體(TSH Receptor Antibodies，TRAb)之一，有可能誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞惡變，發(fā)生甲狀腺癌，但尚未得到證實(shí)，但仍存爭(zhēng)議，無論是Graves病，還是毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，腫瘤病灶多較小或?yàn)殡[匿性，轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，預(yù)后較好，也與非甲亢患者患甲狀腺癌相似。 7.家族因素與甲狀腺癌 甲狀腺癌較少作為獨(dú)立的家族性綜合征，但可作為家族性綜合征或遺傳性疾病的一部分，少數(shù)家族有患多灶性分化良好的甲狀腺癌的傾向，甲狀腺癌與家族性結(jié)腸息肉病(如Gardner綜合征)，包括結(jié)腸腺瘤性息肉合并軟組織，以纖維瘤病最為多，合并纖維肉瘤，是常染色體顯性遺傳病，由位于染色體5q21～q22的APC基因突變所致，后者是參與細(xì)胞增殖調(diào)控的信號(hào)蛋白，在TSH刺激下，少數(shù)人可發(fā)生癌變。甲狀腺癌。2012年05月01日30514
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魏松鋒副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 甲狀腺頸部腫瘤科 日本3·11大地震震級(jí)之強(qiáng)、損傷之重，實(shí)屬罕見，而次生災(zāi)害核電站爆炸引起的核輻射更引發(fā)了人們的強(qiáng)烈關(guān)注。經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)顯示，核輻射所致惡性腫瘤中，甲狀腺癌尤其是兒童和青少年甲狀腺癌最為突出，主要病理類型是甲狀腺乳頭狀癌。因此，放射性物質(zhì)與甲狀腺癌的關(guān)系在以及防治等問題更成為媒體關(guān)注和報(bào)道的焦點(diǎn)。在甲狀腺癌的病因?qū)W研究中，放射性射線致癌成為甲狀腺癌最為明確的病因。一般認(rèn)為只對(duì)15歲之前的青少年造成影響，而15歲之后則不受其威脅。放射性核物質(zhì)主要通過大氣、水和生物鏈對(duì)環(huán)境和人類造成影響，其中放射性煙云所含物質(zhì)（主要是碘和銫）對(duì)人類的影響，一方面來其所致的低劑量外照射，另一方面來自人體攝入放射性物質(zhì)污染的食物和水后產(chǎn)生的內(nèi)照射，而后者作用時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)人體影響更甚。如果飲用受污染的水或食用受污染的食物，部分放射性元素將沉積在人體內(nèi)，導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞在基因水平上發(fā)生改變，改變的細(xì)胞在再生過程中產(chǎn)生一些亞克隆細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)生癌變，而且此類癌癥誘發(fā)的幾率與所接受的劑量成正比。多項(xiàng)研究表明甲狀腺是最易受放射性核素影響誘發(fā)惡性腫瘤的器官之一。目前關(guān)于放射性核素與甲狀腺癌最詳盡的研究來自受前蘇聯(lián)切爾諾貝利電站核泄漏事件影響地區(qū)。1986年發(fā)生的這次事故共向環(huán)境中釋放了40MCi的放射性物質(zhì)，持續(xù)了10天，當(dāng)時(shí)放射性的煙塵覆蓋最嚴(yán)重的是烏克蘭北部以及白俄羅斯南部。放射性碘在切爾諾貝利事故影響因素中占90%的作用，它導(dǎo)致超過5000個(gè)兒童甲狀腺癌病例的發(fā)生，這些患兒發(fā)生核泄漏事故時(shí)的年齡在0-18歲之間。他們對(duì)放射性碘的攝入主要來源于污染的蔬菜和奶制品。事故發(fā)生后的第四年即1990年，第一個(gè)相關(guān)甲狀腺癌病例被報(bào)道，而后病例相繼出現(xiàn)，兒童甲狀腺癌的發(fā)病率快速增長(zhǎng)，到1996年，白俄羅斯兒童甲狀腺癌的發(fā)病率已經(jīng)從每年1/100萬增加到超過30/100萬。白俄羅斯的高美爾州因受到高劑量的污染，發(fā)病率增加到100/100萬。切爾諾貝利事件主要影響的是青少年，這主要是因?yàn)榍嗌倌晟L(zhǎng)迅速，其體內(nèi)組織器官處于分裂期的細(xì)胞較多，從而因輻射而產(chǎn)生基因編碼錯(cuò)誤與損傷的可能性也大得多。尤其是胎兒，細(xì)胞分裂最快，輻射的影響最明顯。其次是兒童，受輻射較多的兒童若干年后得甲狀腺癌的概率要比普通兒童高出3-5倍。分子病因?qū)W研究顯示，放射性引發(fā)的甲狀腺乳頭狀癌分子病因?qū)W主要表現(xiàn)為染色體基因的重排，即RET/PTC基因的重排，這與其他病因誘發(fā)或其他年齡段的的甲狀腺乳頭狀癌常常檢出的基因點(diǎn)突變（BRAF、RAS等）不同。這種病因?qū)W和分子病因?qū)W的差異，可能決定了臨床生物學(xué)行為的差別。從切爾諾貝利事件得到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)不能簡(jiǎn)單的套用到此次事件。目前日本的核電站事故被定為5級(jí)，而切爾諾貝利事件為7級(jí)（最嚴(yán)重級(jí)），如果此次核泄漏不再加重，那么兩者之間泄露的核物質(zhì)總量將相差若干個(gè)數(shù)量級(jí)，同時(shí)日本的地理位置及季風(fēng)的影響，使其核泄漏問題對(duì)于我國(guó)目前影響不大，而且目前的防護(hù)水平和治療水平與80年代相比也不能同日而語。我們應(yīng)對(duì)核輻射的防護(hù)加以重視，尤其對(duì)20歲以下人群，但也不必過于緊張。以下是我們提供的一些參考意見。首先是普通百姓的防癌角度。一些媒介提出為提高日常防輻射能力，可以多食用海帶、紫菜及碘鹽等含碘量高的食品。理論上講，多服用穩(wěn)定碘可以競(jìng)爭(zhēng)性減少放射性核物質(zhì)碘131的攝入，從而降低核物質(zhì)被甲狀腺攝取、聚集后對(duì)甲狀腺“內(nèi)照射”的直接損傷。但實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要服用的碘劑量很大，因此如普通碘鹽等碘攝入的“競(jìng)爭(zhēng)能力”有限。增加碘攝入對(duì)于其他核物質(zhì)射線的“外照射”難以起到預(yù)防作用，且成年人很少發(fā)生由于射線引起的甲狀腺癌，因此預(yù)防價(jià)值則更低。另外殊不知，很多研究表明長(zhǎng)期服用高碘食品尤其是在沿海地區(qū)可能增加甲狀腺乳頭狀癌和其他甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)病率。凡事過猶不及，應(yīng)把握一個(gè)適當(dāng)?shù)亩取Ｆ胀ㄈ罕娍赡艹鲇诳只艜?huì)去醫(yī)院檢查甲狀腺，需要指出的是即使甲狀腺發(fā)現(xiàn)腫物，也不要盲目的認(rèn)為患有惡性腫瘤且一定采取手術(shù)治療，因?yàn)榧谞钕俳Y(jié)節(jié)的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)以每年0.08％的比例遞增。在臨床上，正常成人群甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率為4－7％，部分報(bào)道超過10％。目前國(guó)內(nèi)對(duì)甲狀腺最常用、最有效的檢查手段是彩色超聲多普勒，有經(jīng)驗(yàn)的頭頸?？撇食t(yī)生對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的正確性超過90％。從專業(yè)診療角度，兒童和青少年甲狀腺癌一經(jīng)確診，均應(yīng)仔細(xì)詢問是否有明確的包括X射線在內(nèi)的放射線接觸史，因放射線引起的青少年甲狀腺癌的臨床生物學(xué)特性和分子病因?qū)W常有別于而其他病因所致的甲狀腺癌，進(jìn)而臨床治療原則亦應(yīng)有別。根據(jù)切爾諾貝利的經(jīng)驗(yàn)，核輻射所致的甲狀腺癌多為雙側(cè)甲狀腺受累，病變常為多灶性，雖然致死性沒有變化但生長(zhǎng)速度偏快，更易侵犯甲狀腺被膜和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理以實(shí)性或?yàn)V泡亞型乳頭狀癌為主，部分學(xué)者認(rèn)為組織病理相對(duì)分化不良，因此臨床處理上更強(qiáng)調(diào)全甲狀腺切除與適當(dāng)?shù)念i淋巴結(jié)清除術(shù)。作為專業(yè)同仁，應(yīng)對(duì)以此類患者進(jìn)行仔細(xì)充分的術(shù)前檢查和評(píng)估，同時(shí)不斷總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，并最終給予這些“年輕的患者”以科學(xué)、規(guī)范、合理的治療。2011年09月23日11175
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李世寬主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸外科 碘是人體必需的微量元素之一，是合成甲狀腺激素的主要原料。碘是人體必需的微量元素之一，是合成甲狀腺激素的主要原料。世界上接近1/3的地球上的人口生活在碘缺乏地區(qū)，因此，碘缺乏性疾?。↖odine deficiency disorders，IDD）是人類的重大挑戰(zhàn)。碘缺乏可造成不可逆的智力發(fā)展遲滯、甲狀腺腫、生殖障礙、兒童病死率升高、以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)危害。研究顯示，嚴(yán)重碘缺乏地區(qū)人群的智商必不缺碘地區(qū)者低13.5%[1]；避免飲食缺碘是預(yù)防兒童智力發(fā)展遲滯最簡(jiǎn)單的方法。甲狀腺腫（goiter）是碘缺乏最易發(fā)覺的疾病，它是人類最古老的疾病之一，常見于古代文學(xué)和雕塑作品。1990年9月，聯(lián)合國(guó)世界兒童峰會(huì)（World Summit for Children）公布的行動(dòng)計(jì)劃中便包括到2000年消除碘缺乏。1994年1月，聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)-世界衛(wèi)生組織（UNICEF-WHO）健康政策聯(lián)合委員會(huì)在日內(nèi)瓦召開會(huì)議，回顧了消除碘缺乏的進(jìn)展，制定了在1995年底在所有碘缺乏困擾地區(qū)實(shí)施人類和動(dòng)物用鹽全部加碘的目標(biāo)[2]。自此，全民食鹽加碘（universal salt iodization，USI）政策在全球推廣。實(shí)際上，早在1979年12月，中國(guó)政府便頒布了《食鹽加碘防治地方性甲狀腺腫暫行辦法》，又于1994年10月1日起，開始施行《食鹽加碘消除碘缺乏危害管理?xiàng)l例》[3]，除高碘地區(qū)外，逐步實(shí)施向全民供應(yīng)碘鹽；條例規(guī)定，在缺碘地區(qū)產(chǎn)生、銷售的食品和副食品，凡需添加食用鹽的，必須使用碘鹽；畜牧用鹽也適用本條例。而實(shí)際上操作中，很多高碘地區(qū)也在供應(yīng)碘鹽。在五次（1995，1997，1999，2002，2005）全國(guó)碘缺乏病監(jiān)測(cè)中，我國(guó)8～10歲兒童尿碘水平分別為164.8、330.2、306.0、241.2和246.3μg/L，其中1997年和1999年兩次監(jiān)測(cè)結(jié)果均已超過國(guó)際組織推薦的最高標(biāo)準(zhǔn)（300μg/L），2005年統(tǒng)計(jì)，屬于低碘甲狀腺疾病的有6個(gè)省市，屬于高碘甲狀腺病的有18個(gè)省市[4]。山東省的菏澤、德州、聊城等多個(gè)地區(qū)屬于水源性高碘地區(qū)，長(zhǎng)期執(zhí)行USI政策，直至2005年5月，山東省鹽務(wù)局和山東省衛(wèi)生廳下發(fā)了關(guān)于部分高碘地區(qū)（病區(qū)）停供碘鹽改供非碘食鹽的通知，多達(dá)288個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)停止了供應(yīng)碘鹽[5]。任何營(yíng)養(yǎng)素均有特定的劑量反應(yīng)關(guān)系（Benrand曲線），即適宜的攝入量可保持健康，過低或過高攝入量會(huì)導(dǎo)致缺乏、中毒或死亡；碘亦是如此，國(guó)內(nèi)外的資料顯示，碘攝入量與甲狀腺疾病呈現(xiàn)U形函數(shù)關(guān)系，即碘攝入量過低或過高都會(huì)導(dǎo)致甲狀腺腫或其他甲狀腺疾病的發(fā)生[6]。早在1962年，鈴木和樋口等[7,8]首先報(bào)道了在日本北海道居民因大量食用海藻所導(dǎo)致的高碘甲狀腺腫，1980年，于志恒等[9]年報(bào)道了我國(guó)河北省渤海灣海濱高碘地方性甲狀腺腫。2001年，于志恒等[10]報(bào)告我國(guó)有10個(gè)?。ㄊ?、區(qū)）發(fā)現(xiàn)了高碘甲狀腺腫病區(qū)，病區(qū)人口約5000萬。1995年江蘇省在徐州附近的黃泛平原發(fā)現(xiàn)飲水型高碘病區(qū)[11]；2006年對(duì)該地區(qū)的研究顯示，碘過量鄉(xiāng)居民甲狀腺疾病現(xiàn)患率高達(dá)35.58%，約為碘適宜鄉(xiāng)的2.4倍，碘過量鄉(xiāng)各個(gè)年齡組的現(xiàn)患率均高于碘適宜鄉(xiāng)，其中但對(duì)10～20歲年齡組影響最大，現(xiàn)患率明顯高于其他年齡組；碘過量鄉(xiāng)女性現(xiàn)患率約為男性2.8倍，而碘適宜鄉(xiāng)約為4倍，提示碘過量使男性患甲狀腺疾病機(jī)會(huì)增多[12]。誠(chéng)然，USI政策使碘缺乏病得到了有效的預(yù)防和控制。然而，正是從1995年起，我國(guó)甲狀腺疾病譜悄然發(fā)生了變化。USI后甲狀腺疾病疾病、包括甲狀腺癌發(fā)病率增高的文獻(xiàn)報(bào)告，不斷見諸專業(yè)期刊雜志。2003年，常州疾病控制中心報(bào)告，USI后常州甲狀腺癌的發(fā)病率升高[13]。浙江嘉興某院的資料顯示，USI后收治病人中結(jié)節(jié)性甲狀腺和甲狀腺癌的構(gòu)成比顯著升高[14]。廣州市第一人民醫(yī)院8004例甲狀腺手術(shù)資料顯示，USI后甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤及毒性甲狀腺腫病例明顯增多[15]。USI后甲狀腺癌的病理類型也悄然發(fā)生了變化。崔俊生等[16]對(duì)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院在196l~2000年期間的外檢病理登記資料進(jìn)行回顧分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)食鹽加碘后甲狀腺惡性腫瘤檢出率為0.69%，明顯高于加碘前的0.46%，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）在食鹽加碘后為70.17%，高于加碘前的55.84%，而甲狀腺濾泡癌（FTC）卻從24.58%下降至11.08%，腫瘤的組織類型出現(xiàn)了變化，食鹽加碘后甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病高峰年齡有所推后。關(guān)海霞等[17]通過對(duì)1992~2002年期間住院患者手術(shù)病理報(bào)告的回顧發(fā)現(xiàn)，USI實(shí)施后PTC檢出率明顯升高，在甲狀腺癌中的構(gòu)成比呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院病理科[18]1978~2005年P(guān)TC和FTC的外科病理檢出率，在1995年以后（USI實(shí)施后）呈明顯的上升趨勢(shì)，平均每年上升13.6%，構(gòu)成比平均每年上升0.68%；1995年后 FTC平均每年下降6.5%，構(gòu)成比平均每年下降20.19%。甲狀腺疾病、尤其是PTC的高發(fā)，與USI的施行是時(shí)間的巧合還是相關(guān)呢？公眾最希望得到的結(jié)論是科技進(jìn)步和醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)水平的提高導(dǎo)致甲狀腺癌檢出率；一個(gè)公認(rèn)事實(shí)就是，健康查體以及高頻B超的普及性應(yīng)用是甲狀腺結(jié)節(jié)包括甲狀腺癌發(fā)病率增高的重要原因；除此之外，增加的診斷性X線暴露，環(huán)境激素污染與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增高的有關(guān)[19]。但是，補(bǔ)碘過多的事實(shí)難免引起公眾的對(duì)USI與甲狀腺疾病的關(guān)系疑惑。盡管衛(wèi)生部否認(rèn)甲狀腺癌發(fā)病率上升與碘鹽過量有關(guān)，但實(shí)際上還是多次下調(diào)碘鹽中的碘含量，并在絕大多數(shù)的高碘地區(qū)停供了碘鹽[20]。盡管，碘攝入過量導(dǎo)致PTC發(fā)病率升高尚無確切的證據(jù)，然而碘攝入不足和碘攝入過量均是有害的卻是不爭(zhēng)的事實(shí)。在中國(guó)缺碘地區(qū)如何掌握碘鹽的攝入量呢？WHO2007年推薦的食鹽攝入量是3-5g，然而中國(guó)是傳統(tǒng)高鹽飲食國(guó)家，調(diào)查顯示，中國(guó)居民每日使用食鹽12g，并且這個(gè)結(jié)果實(shí)際上是被低估了，這也是中國(guó)心血管疾病高發(fā)的重要因素之一[21]。按每日3-5g的食鹽量計(jì)算添加碘的量當(dāng)然也是被低估了，即使每日食用的食鹽可以稱量，但還有其他食品、副食品、調(diào)料中的食鹽量卻很難估量，而根據(jù)法規(guī)，缺碘地區(qū)的產(chǎn)生、銷售的食品和副食品，凡需添加食用鹽的，必須使用碘鹽，畜牧用鹽用碘鹽，這樣，只要食用碘鹽仍有碘攝入過量的可能。如何評(píng)估個(gè)體的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)而確定攝入碘鹽的比例呢？尿碘濃度能夠反映短期碘攝入水平，尿碘中位數(shù)（MUI）MUI低于100μg/L則為碘缺乏（deficiency）或碘攝入量不足，在100-199μg/L之間屬足量（adequate）碘攝入，MUI在200-300μg/L之間是超足量（more than adequate）碘攝入，MUI在300μg/L以上是過量（excessive）碘攝入[22]?；?yàn)血清甲狀腺球蛋白（Tg）是評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)狀況的另一種重要的方法。在甲狀腺未受損傷時(shí)，甲狀腺上皮細(xì)胞的數(shù)量和TSH的刺激是決定血清Tg水平的主要因素，升高的血清Tg提示TSH的過度刺激和甲狀腺增生，可以反映數(shù)周到數(shù)月的碘攝入水平[23]。1994年，WHO推薦使用血清Tg來評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[24]。國(guó)內(nèi)研究顯示，輕度碘缺乏以及碘過量地區(qū)居民血清平均Tg水平都顯著高于碘超足量地區(qū)居民水平[25]。因此，Tg水平正常，提示攝碘量合適，若Tg升高，則應(yīng)化驗(yàn)?zāi)虻鈦砼袛嗟鈹z入量。在碘缺乏地區(qū)，一旦化驗(yàn)碘攝入過多，也不應(yīng)矯枉過正地選用無碘鹽，可將碘鹽、無碘鹽混合食用；對(duì)于口味重、食鹽攝入攝入過多和常食海藻的居民，也可選用這種方法。由于目前碘鹽中添加的是揮發(fā)性很低的碘酸鉀，高溫烹調(diào)、陽光暴曬之類方法根本無法顯著減少碘的攝取量。我國(guó)已推行USI十余年，碘缺乏病得到了有效的預(yù)防和控制，但出現(xiàn)的問題必須引起相關(guān)部門的重視，衛(wèi)生部已經(jīng)下調(diào)了碘鹽中碘的濃度，由于飲食的個(gè)體化差異，居民食用碘鹽也應(yīng)采取個(gè)體化的措施，以減少各類甲狀腺疾病、特別是甲狀腺癌的發(fā)生。參考文獻(xiàn)1. 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Zhu C, Zheng T, Kilfoy BA, et al. A Birth Cohort Analysis of the Incidence of Papillary Thyroid Cancer in the United States, 1973-2004. Thyroid 2009;19(10):1061-1066.20. 周婷玉, 鄒偉. 甲狀腺癌發(fā)病上升是碘鹽“惹的禍”？衛(wèi)生部回應(yīng). http://news.xinhuanet.com/politics/2009-08/13/content_11877263.htm21. 王春曉, 崔娟, 楊靜. 通過開展減鹽行動(dòng)控制我國(guó)心血管疾病流行的可行性與必要性. 中國(guó)衛(wèi)生政策研究, 2010, 3(9):49-52.22. WHO/UNICEF/ICCIDD. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their eliminations. A guide of programme manager. 2001.23. Spencer CA．Thyroglobulin measurement：techniques，clinical benefits, and pitfalls．Endocrinol Metab Clin North Am，1995, 24：841-863．24. Indicators for assessing iodine deficiency disorders and their control through salt iodization．Geneva，WHO，1994．25. 史曉光, 崇巍, 單忠艷, 等. 碘攝人量對(duì)血清甲狀腺球蛋白的影響——5年流行病學(xué)隨訪研究. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2009,25(3);260-263.2011年03月15日9926
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劉杰副主任醫(yī)師 滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 頭頸甲狀腺外科 老年和幼年發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)，極大可能是癌性腫瘤，尤其是男性。腫瘤生長(zhǎng)加快和局部有侵潤(rùn)，惡性的可能性上升，但這類癥狀罕見。有甲狀腺髓樣癌、乳頭狀癌和家族息肉病（Gardner’s綜合征）家族中，癌的危險(xiǎn)性增加。堅(jiān)硬、孤立結(jié)節(jié)的病人中，癌的發(fā)現(xiàn)比多發(fā)結(jié)節(jié)的病人更多見。結(jié)節(jié)與附近結(jié)構(gòu)粘連固定，聲帶麻痹，淋巴結(jié)腫大，同樣與惡性危險(xiǎn)性增加有關(guān)。2010年08月05日4805
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 在門診的時(shí)候，有病人會(huì)這么問我們醫(yī)生，也是問的頻率最高的一個(gè)問題“為什么我會(huì)得甲狀腺癌呢？為什么偏偏是我呢？”這個(gè)問題很難解釋。 甲狀腺癌是甲狀腺疾病中比較嚴(yán)重的疾病，也是人們最為關(guān)心的一種疾病。那么具體有哪些危險(xiǎn)因素會(huì)引起甲狀腺癌呢？相關(guān)研究表明，暴露在某些特定的危險(xiǎn)因素下的人群罹患甲狀腺癌的幾率要明顯大于沒有暴露的人群。這些所謂的危險(xiǎn)因素的存在就很可能會(huì)提高患甲狀腺癌的機(jī)率。結(jié)合美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）提供的資料，危險(xiǎn)因素可有如下幾條：·放射史：暴露在高劑量放射線下的人群比那些未暴露的患甲狀腺乳頭狀癌或者濾泡狀癌的可能性明顯要大。輻射照射中的一個(gè)重要來源就是來自X射線治療。在20世紀(jì)20年代至50年代，在美國(guó)，醫(yī)生曾用高劑量的X射線治療那些患扁桃體炎，粉刺或者患有頭頸部問題疾病的兒童。后來通過隨訪發(fā)現(xiàn)，接受過這種治療方法的人群，其中一部分人患了甲狀腺癌。常規(guī)診斷X射線，如牙科X射線或胸部X線檢查，都是使用了非常低劑量的射線，但是它們的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。然而，反復(fù)的暴露則是有害的，所以有必要在每次X射線檢查時(shí)，對(duì)身體的其他部位做好防護(hù)工作。另一個(gè)輻射源則是放射性沉降物，這些放射性沉降物主要來自核試驗(yàn)（主要是在20世紀(jì)50年代和60年代期間，美國(guó)和其他國(guó)家進(jìn)行的核試驗(yàn)）、核電廠事故（1986年切爾諾貝利事故）以及核武器生產(chǎn)廠。這些放射性沉降物含有放射性碘（I-131）和其他放射性元素。若人群暴露在一個(gè)或者多源的I-131下，尤其是兒童，那么他們患甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在切爾諾貝利事故中，暴露在放射性碘的兒童患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加?！ぜ谞钕偎铇影┘易迨罚杭谞钕偎铇影┯忻黠@的家族史。RET基因突變?cè)诩谞钕偎铇影┌l(fā)生中起明顯重要作用。血液檢查可以檢測(cè)到RET基因的改變。在美國(guó)，如果一名患者被診斷患有甲狀腺髓樣癌，醫(yī)生很可能會(huì)建議他的家庭成員去做一些相關(guān)基因檢測(cè)。若檢查發(fā)現(xiàn)RET基因發(fā)生突變，醫(yī)生可能會(huì)建議他們采用手術(shù)來切除甲狀腺以預(yù)防甲狀腺髓樣癌的發(fā)生?！ぜ谞钕倌[家族史或家族性結(jié)腸息肉：有甲狀腺腫家族史的人群有少數(shù)會(huì)發(fā)展為甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，某些人群有結(jié)腸或直腸息肉家族史（家族型腸息肉病）少數(shù)有發(fā)展為甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)?！€(gè)人史：有甲狀腺腫或甲狀腺良性結(jié)節(jié)的人群患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。·女性：在美國(guó)，婦女較易患甲狀腺癌，其發(fā)病率幾乎是男性的三倍?！つ挲g大于45歲：甲狀腺癌的大多數(shù)患者年齡均超過45歲。甲狀腺未分化癌的大多數(shù)患者年齡均超過60歲?！さ猓嚎茖W(xué)家正在研究碘是否是導(dǎo)致甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。飲食中攝取過少的碘會(huì)增加甲狀腺濾泡狀癌的風(fēng)險(xiǎn)。不過，其他一些研究表明，若攝取過量的碘則可能會(huì)增加甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)。我們需要更多的研究來分析碘是否是甲狀腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。通過上面的分析，我們了解了可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌的一些風(fēng)險(xiǎn)因素。但是請(qǐng)大家不要對(duì)號(hào)入座。因?yàn)榧词勾嬖谝粋€(gè)或者更多的風(fēng)險(xiǎn)因素并不意味著這個(gè)人一定會(huì)得甲狀腺癌。實(shí)際上大多數(shù)人即使存在這些風(fēng)險(xiǎn)因素也不會(huì)患甲狀腺癌。因?yàn)槲覀凅w內(nèi)是有防御機(jī)制的。 講到癌，我們不得不說說到癌細(xì)胞。眾所周知，癌起源于細(xì)胞，細(xì)胞又構(gòu)成不同的組織，組織又形成體內(nèi)不同的器官。 通常情況下，正常的細(xì)胞增殖形成新的細(xì)胞以供機(jī)體正常運(yùn)行。當(dāng)正常的細(xì)胞出現(xiàn)衰老或者被破壞時(shí)，會(huì)有新的細(xì)胞產(chǎn)生，取而代之，才能維持機(jī)體的正常運(yùn)行。但是，有些時(shí)候這種正常的秩序會(huì)出現(xiàn)紊亂。例如，在機(jī)體不需要時(shí)，新的細(xì)胞出現(xiàn)增殖。一些本該衰老或者破壞的細(xì)胞沒有凋亡。而由這些異常增殖形成的細(xì)胞構(gòu)成的組織，我們稱之為腫瘤。甲狀腺上的腫塊，通常我們稱之為甲狀腺結(jié)節(jié)。大部分的甲狀腺結(jié)節(jié)（超過90%）都是良性的（非癌）。良性結(jié)節(jié)對(duì)機(jī)體的危害遠(yuǎn)小于惡性結(jié)節(jié)（癌）。就良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)，我們做如下比較：·良性結(jié)節(jié) ·惡性結(jié)節(jié) ·很少危及生命 ·可危及生命 ·不侵襲周圍組織 ·能侵襲周圍組織和器官 ·不擴(kuò)散至身體其他部位·可擴(kuò)散至身體其他部位 ·通?？刹恍璞皇中g(shù)切除·需通過手術(shù)切除或者破壞，但有時(shí)易復(fù)發(fā)癌細(xì)胞可因腫瘤組織的破壞通過血液循環(huán)或者淋巴循環(huán)而發(fā)生全身擴(kuò)散。癌細(xì)胞擴(kuò)散至其他器官，使其他器官形成新的腫瘤，這種過程稱之為“轉(zhuǎn)移”。2010年01月27日10224
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甲狀腺癌相關(guān)科普號(hào)
張才云醫(yī)生的科普號(hào)
張才云 主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院
耳鼻咽喉頭頸外科
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黃國(guó)民醫(yī)生的科普號(hào)
黃國(guó)民 副主任醫(yī)師
吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院
甲狀腺外科
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李佳寧醫(yī)生的科普號(hào)
李佳寧 副主任醫(yī)師
慈林醫(yī)院
核醫(yī)學(xué)科
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