文章發(fā)表在中華神經(jīng)科雜志作者：趙亞雯1，堯正雄2，王怡康1，王朝霞1，張巍1，袁云11.北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京1000342.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400014目的：抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）肌病在成年人比較常見(jiàn)，而兒童患者少有報(bào)道，本研究報(bào)道一組兒童患者的臨床、病理和影像學(xué)特征。方法：收集10例兒童抗HMGCR肌病患者的臨床表現(xiàn)資料以及和肌肉活組織檢查的組織學(xué)、酶組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果。結(jié)果：10例患者的男女性別比例為6:4，起病年齡為3~16（8.3±3.7）歲，2例發(fā)病呈亞急性發(fā)病，8例發(fā)病呈慢性進(jìn)行性發(fā)病。均表現(xiàn)為頸部和肢體近端無(wú)力，2例有皮疹。血清肌酸激酶998~27981U/L（25~175IU/L），6例行肌電圖檢查的患者均為肌源性損害。5例行大腿肌肉磁共振檢查均存在后群水腫，其中2例伴肌肉輕度脂肪浸潤(rùn)。7例曾經(jīng)診斷為肌營(yíng)養(yǎng)不良而后續(xù)基因檢查均未發(fā)現(xiàn)致病突變。肌肉活檢均發(fā)現(xiàn)分散出現(xiàn)的肌纖維壞死、再生，伴隨非壞死肌纖維膜補(bǔ)體沉積以及個(gè)別淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其中9例出現(xiàn)肌纖維膜主要組織相容性抗原復(fù)合物-Ⅰ陽(yáng)性，在8例出現(xiàn)肌內(nèi)衣結(jié)締組織增生、4例出現(xiàn)肌纖維肥大、2例出現(xiàn)空泡。結(jié)論：兒童抗HMGCR肌病常誤診為肌營(yíng)養(yǎng)不良，在基因未證實(shí)的兒童肌營(yíng)養(yǎng)不良中應(yīng)當(dāng)考慮到抗HMGCR肌病并檢測(cè)肌炎特異性抗體。趙亞雯,堯正雄,王怡康,等.兒童抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶肌病的臨床、病理和影像學(xué)特征[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):979-984.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211202-00854.

很多患者朋友認(rèn)為生后就發(fā)生的肌肉無(wú)力就是先天性肌病，或者說(shuō)是先天性肌肉病，對(duì)嗎？當(dāng)然不對(duì)，正如普外科大夫不等于普通的外科大夫一樣，先天性肌病也不等同于先天性的肌肉病。首先，很多疾病都可以表現(xiàn)為生后就發(fā)生的肌肉無(wú)力，疾病的病變部位不一定是肌肉。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭以及肌肉部位的病變都可以表現(xiàn)為肌肉無(wú)力。其次，可以在宮內(nèi)或新生兒起病的原發(fā)于肌肉部位的疾病也有很多種類(lèi)，包括先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良、代謝性肌肉病、先天性肌病等，也統(tǒng)稱(chēng)為先天性肌肉病。所以，先天性肌病是可以在宮內(nèi)或新生兒期發(fā)病的肌肉病中的一種。先天性肌病是一組基因變異導(dǎo)致的肌肉病，臨床表現(xiàn)有自己相對(duì)獨(dú)特的特征如：病情發(fā)展緩慢或不發(fā)展，智力基本不受影響，肌酶水平多數(shù)是正常，肌肉活檢有特征性病理改變。根據(jù)不同肌肉病理改變，先天性肌病又分為中央軸空病、多微小軸空病、桿狀體肌病等不同亞型。引起先天性肌病的基因有很多個(gè)，其中RYR1基因變異最常見(jiàn)。先天性肌病一定是生后早期或?qū)m內(nèi)就發(fā)病嗎？不是的。雖然基因變異在宮內(nèi)就已經(jīng)發(fā)生了，但不同基因變異對(duì)肌肉功能影響大小不一，嚴(yán)重的在宮內(nèi)或生后早期就出現(xiàn)活動(dòng)少，肢體無(wú)力、哭聲小等表現(xiàn)。但輕癥患者可以在出生以后逐漸出現(xiàn)肌肉收縮無(wú)力，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)攣縮畸形、力氣小，不能干重體力活等。癥狀逐漸出現(xiàn)被察覺(jué)到時(shí)，才認(rèn)為是發(fā)病了。所以，雖然基因變異是先天的，但先天性肌病的發(fā)病時(shí)間可以晚至成年以后。

1.什么表現(xiàn)？法國(guó)估計(jì)患病率為1.03%，與英國(guó)研究一致。臨床特征為特殊的面部外觀、細(xì)長(zhǎng)的頸部、平坦的縮胸、嚴(yán)重的軸性無(wú)力和脊柱強(qiáng)直。軸?。ㄓ绕涫请跫。┨貏e容易受到氧化應(yīng)激的影響，軸性無(wú)力和僵硬通常在很小的時(shí)候就存在，但往往被忽視，與肢體力量和活動(dòng)能力相對(duì)保持的情況形成對(duì)比。十幾歲發(fā)現(xiàn)脊柱側(cè)凸和限制性呼吸衰竭，夜盲癥可能是該病表現(xiàn)之一，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。肢體肌肉力量和呼吸功能（特別是膈肌疲勞）自第30歲開(kāi)始出現(xiàn)下降。其壽命會(huì)縮短。體重和疾病嚴(yán)重程度之間顯著相關(guān)。肥胖兒童的疾病進(jìn)展更快，導(dǎo)致嚴(yán)重的無(wú)力和成年前失去活動(dòng)能力，涉及線(xiàn)粒體生物能量和肌肉脂質(zhì)代謝缺陷。2.是什么病？硒蛋白N基因突變（SEPN1或SELENON）與強(qiáng)直性脊柱肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性微小軸空病、先天性纖維型比例失調(diào)、結(jié)蛋白相關(guān)的Mallory體樣包涵體肌病相關(guān)。這4種常染色體隱性疾病屬于同一疾病，稱(chēng)之為SEPN1相關(guān)肌病。硒蛋白N是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)糖蛋白，具有還原酶活性，基于氧化還原的鈣穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞，在對(duì)細(xì)胞氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)中起著關(guān)鍵作用。這些途徑是藥物靶向的。SEPN1缺失增加了胰島素抵抗的易感性和飽和脂肪酸的更高毒性，觸發(fā)了慢性?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和骨骼肌無(wú)力。3．怎樣確診？任何年齡出現(xiàn)緩慢發(fā)展的肢體無(wú)力，伴隨脊柱強(qiáng)直，應(yīng)當(dāng)考慮到該疾病的可能性，通過(guò)基因檢查明確診斷。肌肉核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)的肌肉損害分布模式（軸肌受累，胸鎖乳突肌嚴(yán)重萎縮，半膜肌明顯萎縮，股直肌、長(zhǎng)收肌和股薄肌相對(duì)保留）可用于診斷。大多數(shù)患者的肌肉活檢都是典型的先天性肌病，表現(xiàn)為微小軸空、1型纖維占優(yōu)勢(shì)、輕度肌內(nèi)衣纖維化、中度營(yíng)養(yǎng)不良特征或蛋白聚集體。年齡越小，活檢結(jié)果越不明確。因此，肌肉活檢最好推遲到學(xué)齡期，以提高診斷率。4.怎么治療？高熱量攝入，特別是從高脂肪飲食中攝入，可能引發(fā)或加劇葡萄糖代謝異常、氧化/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肌肉無(wú)力。除非有其他明顯的營(yíng)養(yǎng)不良跡象，否則要以低體重為原則，不需要系統(tǒng)地給予高熱量飲食/補(bǔ)充劑。進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，尤其是在青少年和成人中，并根據(jù)SEPN1-RM的特殊性調(diào)整體重指數(shù)?？寡趸闹兴幱秀y杏葉片、枸杞子、人參、丹參，五味子?？寡趸瘎┪魉幇∟-乙酰半胱氨酸，已被確定為一種有效的體外治療方法，維生素C和維生素E也具有抗氧化作用。要早期進(jìn)行矯形和呼吸管理，特別是脊柱手術(shù)，對(duì)功能改善有重大作用。脊柱側(cè)凸和呼吸衰竭的處理是預(yù)后的關(guān)鍵因素，早期無(wú)創(chuàng)通氣可以延緩呼吸肌力量的下降，脊柱側(cè)凸手術(shù)對(duì)呼吸功能有積極改善作用，但在術(shù)后即刻導(dǎo)致FVC顯著下降。強(qiáng)化或永久通氣對(duì)于恢復(fù)或改善FVC至關(guān)重要。即使是在幼兒或沒(méi)有呼吸衰竭或FVC顯著下降的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭或夜間通氣不足，應(yīng)立即啟動(dòng)無(wú)創(chuàng)通氣，并定期調(diào)整?？紤]到肺動(dòng)脈高壓或繼發(fā)性右心室衰竭的可能性，隨訪應(yīng)包括每年的呼吸和心臟評(píng)估。每年進(jìn)行一次脊椎監(jiān)測(cè)，由于快速進(jìn)展的可能性，可以在青春期快速增長(zhǎng)期前后每6個(gè)月加強(qiáng)一次。5.找誰(shuí)看病？看到這里，請(qǐng)不要對(duì)號(hào)入座，自作主張進(jìn)行治療，要找肌肉病領(lǐng)域的大夫看病。可以到神經(jīng)內(nèi)科看病，包括俞萌（周三下午）、張?。ㄖ苋挛纾?、王朝霞（周四下午）、袁云（周四下午），為了合理安排檢查，最好周一看病。通過(guò)以下方式預(yù)約：①“北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)”微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。

一、概述中央核肌病(CNM)是一種罕見(jiàn)的先天性肌疾病，又稱(chēng)肌小管肌病，其病理特征是大量肌纖維的細(xì)胞核位于中央。在健康的肌細(xì)胞中，細(xì)胞核通常位于細(xì)胞的外圍。CNM是一組臨床表現(xiàn)和遺傳異質(zhì)性的先天性肌病，屬罕見(jiàn)肌病。依遺傳方式分為X連鎖隱性遺傳型、常染色體顯性遺傳型、常染色體隱性遺傳型和散發(fā)型4個(gè)類(lèi)型。除了后者，前三者均明確了相關(guān)突變基因。不同的類(lèi)型存在不同的臨床表現(xiàn)和不同的預(yù)后。主要臨床表現(xiàn)是顱面肌無(wú)力、四肢肌力減弱、肌輕度萎縮?；颊弑憩F(xiàn)出緩慢進(jìn)展的肢體無(wú)力、下肢重于上肢、雙側(cè)近端和遠(yuǎn)端肌肉同時(shí)受累。椎旁肌萎縮及頸椎強(qiáng)直癥狀明顯。無(wú)感覺(jué)缺失，是純運(yùn)動(dòng)綜合癥，可定位在脊髓前角細(xì)胞、神經(jīng)肌接頭或肌。1996年首次報(bào)道CNM相關(guān)病例。近年來(lái)隨著高通量測(cè)序的廣泛應(yīng)用，CNM的致病基因的鑒定方面取得了重大進(jìn)展。二、分型根據(jù)患者臨床表現(xiàn)與遺傳致病機(jī)制的不同，CNM可以分為3大類(lèi)：1.嚴(yán)重的新生兒發(fā)病的X連鎖隱性遺傳型(XLMTM);由MTM1基因突變導(dǎo)致的疾病。2.程度稍輕的嬰兒早期、嬰兒晚期、或兒童期發(fā)病的常染色體隱性遺傳型(ARCNM);由BIN1、RYR1基因突變導(dǎo)致的疾病。3.程度更輕的兒童晚期至成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳型(ADCNM)；由DNM2、BIN1基因突變導(dǎo)致的疾病。其他的有CNM樣表型的先天性肌病病例中，還發(fā)現(xiàn)其他的致病基因，包括CCDC78、MTMR14、ZAK、SPEG、TTN、CACNA1S等。目前仍有大約16%的CNM病例的遺傳致病原因未知。三、臨床表型主要臨床表現(xiàn)是顱面肌無(wú)力、四肢肌力減弱、肌輕度萎縮。表現(xiàn)出緩慢進(jìn)展的肢體無(wú)力、下肢重于上肢、雙側(cè)近端和遠(yuǎn)端肌同時(shí)受累；椎旁肌萎縮及頸椎強(qiáng)直癥狀明顯。該病臨床表現(xiàn)譜廣泛，從嚴(yán)重的新生兒發(fā)病型，到較輕的成人發(fā)病型。與XLMTM患者相比，DNM2相關(guān)ADCNM患者通常預(yù)后較好。成人或青少年型病例，表現(xiàn)為兒童期出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)里程碑延遲，特別是步行、爬樓梯或跑步方面。重度型的兒科病例經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)全身性肌無(wú)力和肌張力減退以及中度面肌無(wú)力、眼肌麻痹和上瞼下垂。大多數(shù)早發(fā)重度型患者會(huì)在生命前10年出現(xiàn)呼吸并發(fā)癥。其它常見(jiàn)表現(xiàn)有反射減退或反射消失，也經(jīng)常出現(xiàn)跟腱攣縮。有報(bào)道，在伴有輕度軸突周?chē)窠?jīng)受累的周?chē)窠?jīng)病，也有DNM2基因突變。六、治療與預(yù)后CNM從患者出生起就會(huì)影響其骨骼肌生長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者的生活與工作。治療康復(fù)訓(xùn)練，包括物理治療和/或職業(yè)性治療和輔助設(shè)備，以在行走、進(jìn)食和/或呼吸等方面幫助患病個(gè)體。七、遺傳咨詢(xún)建議1.建議先證者的臨床表型，必要時(shí)行相關(guān)檢查，進(jìn)一步明確檢出變異臨床意義。2.先證者有50％概率將致病基因遺傳給子代，建議家系再行遺傳咨詢(xún)。3.先證者父母再生育，下一胎再發(fā)生該變異可能性很小。

抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoAReductase，HMGCR)肌病是免疫介導(dǎo)壞死性肌病的常見(jiàn)亞型之一。慢性患者基本都被誤診為進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，喪失治療機(jī)會(huì)。其治療原則如下：有肢體無(wú)力患者首先停用他汀類(lèi)藥物，只有個(gè)別患者可自發(fā)緩解，無(wú)癥狀高CK血癥患者也進(jìn)行正規(guī)治療，延遲治療導(dǎo)致療效不佳。嚴(yán)重呼吸功能衰竭患者需要輔助呼吸通氣。藥物治療的目標(biāo)為減輕或消除炎癥，停止糖皮質(zhì)激素治療，達(dá)到最大緩解狀態(tài)。常需要聯(lián)合藥物治療，涉及到初始的誘導(dǎo)緩解期治療、難治患者的治療以及維持-停藥期的治療。（一）誘導(dǎo)緩解期1．初始治療糖皮質(zhì)激素單藥治療無(wú)法控制疾病發(fā)展，需早期聯(lián)合使用免疫抑制劑，使用一線(xiàn)免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯，一般在初始治療1月內(nèi)使用。首選甲氨蝶呤，其次是硫唑嘌呤，肝功能和血常規(guī)異常時(shí)，改用嗎替麥考酚酯。采取糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和免疫抑制劑的三聯(lián)誘導(dǎo)方案，可使90%的患者獲得緩解。2.難治狀態(tài)治療上述免疫治療6個(gè)月仍無(wú)法達(dá)到臨床緩解，見(jiàn)于早期可出現(xiàn)肌肉萎縮和嚴(yán)重?zé)o力，或兒童早發(fā)型患者，這些患者可以給予血漿置換、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等，也可以早期給予IVIG或利妥昔單抗。一般采取糖皮質(zhì)激素、IVIG和利妥昔單抗三聯(lián)療法。在難治性患者血液凈化也可以達(dá)到降低血清CK和改善肌肉力量的效果。（二）維持停藥期患者經(jīng)上述治療達(dá)到最大緩解狀態(tài)后進(jìn)入維持治療階段，在此期間定期觀察患者肌力、血清CK檢查以及肌肉MRI改變，進(jìn)行肌炎活動(dòng)度的評(píng)估。需要口服甲氨蝶呤等免疫抑制劑維持2年，病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定可逐步依次減停糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑?？吹竭@里，請(qǐng)不要對(duì)號(hào)入座，切忌自作主張進(jìn)行治療，要找進(jìn)行肌肉病研究的大夫看病。我們醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療炎性肌肉病的大夫主要是鄭藝明（周四下午）、趙亞雯（周四下午）、張巍（周三下午）、王朝霞（周一上午和四下午）、袁云（周一上午和四下午），為了合理安排檢查，最好周一看病。通過(guò)以下方式預(yù)約：①“北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)”微信公眾號(hào)；②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com，實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約；④電話(huà)預(yù)約：(010)114。