肺結(jié)節(jié)發(fā)病率非常高，隱藏其中的早期肺癌因?yàn)榻Y(jié)節(jié)較小很難診斷，常引起延誤診斷或過度治療。為重視和解決這一問題，并基于以往經(jīng)驗(yàn)特提出“難定性肺結(jié)節(jié)”這一新的分類。“難定性肺結(jié)節(jié)”定義為無法通過非手術(shù)活檢明確診斷，且高度懷疑為早期肺癌的肺結(jié)節(jié)?？赏ㄟ^白春學(xué)提出的將“復(fù)雜問題簡單化、簡單問題數(shù)字化、數(shù)字問題程序化，程序問題體系化”的物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)，同質(zhì)化提高評估肺結(jié)節(jié)中早期肺癌的敏感度和特異度，避免延誤診斷和過度治療。

CT影像表現(xiàn)為周圍型實(shí)性肺結(jié)節(jié)的肺癌，若最大徑≤2cm，各項(xiàng)檢查排除了轉(zhuǎn)移，臨床分期屬于T1N0M0，IA期，可以看作實(shí)性肺結(jié)節(jié)分期最早的一組人群，病理往往是浸潤癌，手術(shù)方式選擇標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除還是縮小范圍的亞肺葉（肺段或楔形）一直存在爭議，目前兩項(xiàng)重磅研究結(jié)果出爐，試驗(yàn)得出的新證據(jù)均支持對這類肺結(jié)節(jié)采用亞肺葉切除。本期內(nèi)容將試圖回答：在兩項(xiàng)國際試驗(yàn)證據(jù)的支持下，對于實(shí)性肺結(jié)節(jié)的早癌人群，能否改變肺葉切除為標(biāo)準(zhǔn)的外科實(shí)踐？能否以亞肺葉替代標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除？一、兩項(xiàng)研究縱覽：兩項(xiàng)研究的目的相同，都是比較肺葉和亞肺葉切除治療早期外周型實(shí)性肺癌的手術(shù)療效，上期科普中我們簡要復(fù)習(xí)了JCOG0802研究（以下簡稱日本研究），研究公布后，學(xué)術(shù)界對其顛覆性的結(jié)論更多保持了理性思考；無獨(dú)有偶，2022年另一項(xiàng)國際研究落地，研究結(jié)果發(fā)表在國際一流期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，這就是歐美共83個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)——CALGB140503（簡稱美國研究）。兩項(xiàng)研究均采用了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，術(shù)后有足夠長的隨訪期，80%以上的患者采用微創(chuàng)胸腔鏡技術(shù)，符合目前的主流外科實(shí)踐規(guī)范；試驗(yàn)數(shù)據(jù)均顯示對周圍型小肺癌（≤2cm），亞肺葉的手術(shù)相關(guān)不良事件可控，生存率方面，亞肺葉切除并不劣于肺葉切除。二、兩項(xiàng)試驗(yàn)的不同之處：1：入組人群和病灶特征不同：日本研究入組患者絕大部分為腺癌，45%的磨玻璃癌（含磨玻璃成份比例＜50%）。美國研究中腺癌以外的病理達(dá)40%，包括鱗癌（14.1%）和其他非小細(xì)胞癌（大細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌等，一般預(yù)后很差），同時(shí)患者絕大多數(shù)為實(shí)性癌。因此，兩項(xiàng)研究也反應(yīng)了東西方人群特征和肺癌疾病譜的差異。2：入排程序和淋巴結(jié)處理方式不同：美國研究規(guī)定必須通過術(shù)前微創(chuàng)技術(shù)的縱隔分期或術(shù)中冰凍病理證實(shí)縱隔、肺門淋巴結(jié)陰性（可采樣），方可隨機(jī)化入組，這也是美國研究的亮點(diǎn)所在，通過強(qiáng)化淋巴結(jié)分期質(zhì)控，盡可能保證入組的患者屬于真正的病理IA期；日本研究更強(qiáng)調(diào)術(shù)式為解剖性肺段切除，但淋巴結(jié)清掃在方案執(zhí)行中，各中心所持標(biāo)準(zhǔn)不同，超過一半的患者采用了選擇性淋巴結(jié)清掃，可能與入組了較多磨玻璃肺癌有關(guān)。同時(shí)，日本研究中術(shù)后病理出現(xiàn)了較高比例的分期上移（upstage），比如從IA期躍遷為II期甚至III期（見圖1），術(shù)后約10%的患者需要接受輔助治療（化療）。3：針對原發(fā)灶的手術(shù)方式：美國研究并不強(qiáng)調(diào)肺段技術(shù)，實(shí)際執(zhí)行中楔形切除占比甚至高達(dá)60%左右，不過美國研究對應(yīng)的生存結(jié)果出乎意料，即便是病理高侵襲性的腺癌，鱗癌和較少比例的其他病理型，亞肺葉切除術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)率與對照組肺葉相比，并沒有增高！反而是強(qiáng)調(diào)解剖性肺段技術(shù)的日本研究，肺段組的局部復(fù)發(fā)率幾乎是肺葉組的一倍（10.5%vs5.4%）！兩項(xiàng)研究復(fù)發(fā)率差異的原因可能來自術(shù)前對切緣的規(guī)劃，以及術(shù)中對切緣的控制。美國研究告訴我們，如果控制好切緣和淋巴結(jié)，楔形也能打！4：患者的生存與轉(zhuǎn)歸不同：除了復(fù)發(fā)率，兩項(xiàng)研究中各自對應(yīng)的患者總體生存率也不同，其中日本研究總體患者的5年生存率超過90%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅約5%。而美國研究中5年生存率徘徊在80%左右，局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移分別是13.8%和16.0%，明顯差于日本研究！但實(shí)質(zhì)上，美國研究的生存和復(fù)發(fā)結(jié)果卻與當(dāng)前國內(nèi)外早期肺癌的外科治療大數(shù)據(jù)相吻合!必須強(qiáng)調(diào)，兩項(xiàng)研究術(shù)后療效的差異并不是源于技術(shù)水平的高低，而是前文提到的東西方入組人群的差異和腫瘤惡性程度的不同。美國研究納入的純實(shí)性癌其惡性程度高于磨玻璃肺癌。那么，日本研究肺段組高復(fù)發(fā)的劣勢為什么沒有影響最后的生存結(jié)果？舍棄前幾期科普采用的RFS和OS等晦澀的術(shù)語，我們用常見的競技比賽規(guī)則去理解，日本的“肺段隊(duì)”經(jīng)歷了一負(fù)（復(fù)發(fā)率敗給“肺葉隊(duì)”）、一勝（“肺葉隊(duì)”出現(xiàn)了高比例的非腫瘤原因的死亡，比如死于心腦血管病和其他的原發(fā)癌），兩輪角逐之后，最終比賽結(jié)果：肺段：肺葉，1：1踢平，甚至“肺段隊(duì)”還有輕微的優(yōu)勢，因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)可以通過二次手術(shù)等方式補(bǔ)救，使患者再次獲得根治機(jī)會。美國研究則不同，亞肺葉和肺葉兩隊(duì)均發(fā)揮穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率和術(shù)后轉(zhuǎn)歸均以平局收場，最終雙方0：0握手言和，肺葉和亞肺葉任何一方都沒有優(yōu)勢可言。盡管兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在上述諸多不同，但并沒有出現(xiàn)“針尖對麥芒”的對立，反而是相互補(bǔ)充，進(jìn)一步印證和支持以下結(jié)論：對于早期實(shí)性肺癌（IA期，≤2cm）患者，解剖性肺段或楔形切除是值得推薦的。三、研究細(xì)節(jié)探索：臨床實(shí)踐中，兩項(xiàng)研究結(jié)果和試驗(yàn)中的諸多細(xì)節(jié)仍值得進(jìn)一步探索：1.早期實(shí)性肺癌不能放松淋巴結(jié)清掃，美國研究通過術(shù)中淋巴結(jié)冰凍質(zhì)控是值得學(xué)習(xí)的，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，至少淋巴結(jié)術(shù)中冰凍應(yīng)包含多站點(diǎn)，在實(shí)際臨床價(jià)值上，增加淋巴結(jié)采樣或切除的站數(shù)可能大于個(gè)數(shù)。2.高危病理亞型，或腺癌以外的類型，比如鱗癌和其他類型癌，亞肺葉是否可行？雖然美國研究中腺癌以外亞型的亞組分析結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)亞肺葉的劣勢，但在日本研究中我們看到，NoguchiF型一旦經(jīng)術(shù)中快速病理報(bào)告證實(shí)，需要升級肺葉切除。兩項(xiàng)研究啟動(dòng)時(shí)間均在10年以前，當(dāng)時(shí)WHO國際肺腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)沒有出爐，并未涉及高危病理亞型的概念。當(dāng)然，如果能根據(jù)新病理分型標(biāo)準(zhǔn)對兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)重新提取分析，也許能夠回答這個(gè)問題。3.對于直徑1.0~2.0cm的亞組，亞肺葉療效如何也無法通過兩項(xiàng)試驗(yàn)回答，至少在美國研究中，隨著直徑增大，1.5cm-2.0cm亞組選擇亞肺葉切除的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)有所增加（HR=1.24，90%CI0.92-1.67）。這也可以解釋為什么第八版TNM分期（國際肺癌研究學(xué)會）會區(qū)分出T1a（＜1cm）和T1b（1-2cm），兩者對應(yīng)的IA1和IA2期生存率是不同的，由此推測，直徑1cm以下的實(shí)性癌選擇亞肺葉更安全，直徑1.5cm以上的實(shí)性癌還是應(yīng)該推薦肺葉切除。4.亞肺葉的切緣問題不容忽視，兩項(xiàng)研究均強(qiáng)調(diào)病理驗(yàn)證的切緣陰性，對切緣最基本的評估流程，術(shù)中肉眼-術(shù)中冰凍-術(shù)后病理，依次遞進(jìn)和驗(yàn)證，不能以手術(shù)肉眼或觸摸的判斷代替病理驗(yàn)證，我們強(qiáng)調(diào)在術(shù)前做好規(guī)劃，就像蓋房子之前選塊好地，畫好圖紙才能動(dòng)工，術(shù)前CT三維重建有助于病灶切除范圍的規(guī)劃與結(jié)節(jié)定位（強(qiáng)調(diào)充足切緣），術(shù)中切緣的精確切割，加上術(shù)中淋巴結(jié)清掃的質(zhì)控，有助于亞肺葉術(shù)后局部復(fù)發(fā)的控制。基于上述四點(diǎn)分析，同時(shí)結(jié)合個(gè)人體會，外周型小肺癌的手術(shù)方式，選擇亞肺葉切除還需要避開以下情形：高危病理分型、位置靠近肺門，直徑大于1.5cm，切緣不能保證，還有一些其他試驗(yàn)未涉及或未能回答的細(xì)節(jié)比如合并基因突變或高表達(dá)的PD-L1（屬于腫瘤發(fā)病的分子特征，多數(shù)是通過手術(shù)標(biāo)本檢測判斷，也就是在手術(shù)后才能得到的信息），具備這些特征的患者肺葉切除是更合理的選擇。文章最后，我們回答本系列之初的問題，“亞肺葉是新瓶裝舊酒，還是時(shí)代新潮流？”，對于經(jīng)過篩選的早期實(shí)性肺癌，通過術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中冰凍病理以及淋巴結(jié)清掃的質(zhì)控，亞肺葉切除是安全可行的新術(shù)式標(biāo)準(zhǔn)，將可能成為未來周圍型小肺癌的主流術(shù)式。亞肺葉切除不僅為發(fā)病率越來越高的多原發(fā)肺結(jié)節(jié)的外科治療提供余地，同時(shí)也為高齡、合并基礎(chǔ)病等特殊群體提供更廣泛的治療空間，這在當(dāng)下疫情常態(tài)化的背景下更值得推薦。