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薛興陽主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 胸外科 結(jié)節(jié)病是一種原因未明的、以非干酪肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。由于該病常累及肺和胸腔淋巴結(jié), 大多數(shù)病例都表現(xiàn)出急性或隱襲的呼吸道癥狀。當(dāng)病變侵犯肺實質(zhì)時, 常表現(xiàn)為多發(fā)或彌漫性病變, 并被歸于間質(zhì)性肺病( ILD) , 即目前所謂的彌漫性肺實質(zhì)疾病(DPLD) 。DPLD 包括原因已明和原因未明兩大類。前者如膠原血管病、環(huán)境或藥物相關(guān)疾病等, 后者包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肉芽腫性肺病(如結(jié)節(jié)病) 等。結(jié)節(jié)病的肺實質(zhì)病變呈多樣化特點, 可表現(xiàn)為粟粒樣和小結(jié)節(jié)影、大結(jié)節(jié)影、腫塊、實變、纖維化或蜂窩肺等；其影像學(xué)表現(xiàn)有時不易與其他DPLD 鑒別, 有時常被誤診為結(jié)核或真菌感染、惡性腫瘤(癌性淋巴管炎, 淋巴瘤等) 。但值得提出的是, 結(jié)節(jié)病病理學(xué)證據(jù)的獲得卻有其特殊性。其原則是利用侵襲性最小的方法, 從最容易達(dá)到的器官獲取病理標(biāo)本。臨床經(jīng)驗表明, 因為皮膚活檢和經(jīng)支氣管鏡活檢的陽性率和特異性都較高, 且創(chuàng)傷性小, 已經(jīng)在很大程度上取代了縱隔淋巴結(jié)活檢和肝活檢。而需要與結(jié)節(jié)病鑒別的其他疾病, 例如特發(fā)性間質(zhì)性肺炎則常需創(chuàng)傷性較大和費用較高的外科肺活檢。因此, 如何根據(jù)臨床和影像學(xué)表現(xiàn), 在多種肺活檢方法中選擇效益風(fēng)險比和/ 或效益價格比較好的方法, 值得臨床上進(jìn)一步探討。 目前胸片仍被認(rèn)為是結(jié)節(jié)病診斷和分期的主要依據(jù)。CT 在臨床上的廣泛使用, 讓我們看到了更多的肺實質(zhì)病變以及在胸片上并不明顯的縱隔肺門淋巴結(jié)腫大。在臨床實踐中, CT 幾乎成為結(jié)節(jié)病診斷過程中自覺與不自覺的常規(guī)檢查, 甚至被用來判斷治療效果。從臨床經(jīng)驗來看, 胸片上突出的縱隔肺門淋巴結(jié)腫大作為一個優(yōu)勢特征, 容易引起放射科和臨床醫(yī)師的注意, 是診斷結(jié)節(jié)病的重要線索, 有時甚至是主要影響因素。相反, 如果沒有明顯縱隔肺門淋巴結(jié)腫大(例如Ⅲ期結(jié)節(jié)病) , 僅僅依靠胸片是不容易首先考慮到結(jié)節(jié)病的?？梢钥隙ǖ氖? CT能顯示胸片上沒有顯示的縱隔肺門淋巴結(jié)腫大和其他肺實質(zhì)病變, 隨之而來的是出現(xiàn)了更多的不典型的結(jié)節(jié)病。值得注意的另一個問題是, 無論是放射科醫(yī)師還是肺科醫(yī)師, 在分析CT時, 可能更傾向于把重點放在肺實質(zhì)改變, 并將其看作優(yōu)勢特征, 而縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大則成為次要特征。其結(jié)果是傾向于把結(jié)節(jié)病肺實質(zhì)病變看作原發(fā)病灶, 容易考慮到結(jié)核、腫瘤等疾病; 而在縱隔肺門淋巴結(jié)腫大不明顯的病例, 則容易考慮到其他肺間質(zhì)疾病。因為對于彌漫性肺部病變, 結(jié)節(jié)病在鑒別診斷中并不是放在前列的。我們認(rèn)為, 重視結(jié)節(jié)病的肺實質(zhì)病變, 特別是強調(diào)結(jié)節(jié)病是一種DPLD , 對于其鑒別診斷是有重要臨床意義的。從我們的經(jīng)驗看來, 結(jié)節(jié)病的肺部CT 表現(xiàn)特點是病變類型的多樣性，其中以彌漫微小結(jié)節(jié)影最多見, 其次是多發(fā)片狀浸潤陰影。單個的大結(jié)節(jié)影或團塊影亦可見到，容易誤診為腫瘤。從CT 的角度看來, 縱隔肺門淋巴結(jié)腫大仍然是臨床診斷過程中考慮結(jié)節(jié)病的主要影響因素。結(jié)節(jié)病病理診斷標(biāo)本的獲取, 應(yīng)該采用敏感性和特異性高, 創(chuàng)傷性最小, 而且費用較低的方法。目前縱隔淋巴結(jié)活檢、肝活檢和前斜角肌淋巴結(jié)活檢已不再推薦使用, 因為其他創(chuàng)傷性小的方法可獲得很高的陽性率, 特別是經(jīng)支氣管鏡活檢。我們的經(jīng)驗表明，支氣管黏膜活檢聯(lián)合經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）的陽性率可達(dá)85%以上，與國外報道一致。 提高結(jié)節(jié)病的診斷水平，以下幾個方面值得重視： (1) 進(jìn)一步強調(diào)結(jié)節(jié)病作為一種DPLD 的重要性, 對于鑒別診斷分析和選擇合理的病理診斷方法有重要意義; (2) 結(jié)節(jié)病的CT 特征是彌漫性肺部病變呈多樣性, 大多伴縱隔肺門淋巴結(jié)腫大; 這與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和其他常見的DPLD 是不同的, 是關(guān)鍵的診斷線索; (3) 結(jié)節(jié)病經(jīng)支氣管鏡活檢陽性率高, 應(yīng)作為首選。即使影像診斷懷疑腫瘤、結(jié)核或其他DPLD , 支氣管鏡檢查亦需優(yōu)先考慮進(jìn)行。應(yīng)仔細(xì)觀察鏡下黏膜表現(xiàn), 即使黏膜無明顯異常, 如行多部位活檢并配合TBLB ,亦可取得陽性結(jié)果。如最終黏膜活檢和TBLB 陰性, 結(jié)合臨床表現(xiàn), 對除外結(jié)節(jié)病有重要意義。此時, 對于診斷不明, 特別是臨床疑診特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或其他DPLD 者, 方可慎重選擇外科肺活檢。雖然國內(nèi)學(xué)者曾強調(diào)過經(jīng)支氣管鏡活檢值得大力推薦, 但從國內(nèi)報道過的幾組病例看來, 經(jīng)支氣管鏡活檢診斷的結(jié)節(jié)病, 占全部病例的比例高低不一, 大多比例不高, 有的不足20 %。因此我們提出, 在將來的結(jié)節(jié)病診療方案或指南中, 有必要明確提出合理的診斷程序, 進(jìn)一步強調(diào)經(jīng)支氣管鏡活檢的重要性。2011年01月07日
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王國杰主治醫(yī)師 邢臺市中心醫(yī)院 放射科 結(jié)節(jié)(pulmonarynodule)通常是指直徑不超過3cm的肺內(nèi)類圓形病灶，不超過2cm則稱為小結(jié)節(jié)，其中不超過1cm可稱為微結(jié)節(jié)(附表)。小結(jié)節(jié)病變的診斷和鑒別診斷一直是放射學(xué)的一個難題，如何提高小結(jié)節(jié)的細(xì)節(jié)(details)顯示是其中的關(guān)鍵。俗語“巧婦難為無米之炊”，對于一個毫無特征可言的肺結(jié)節(jié)，再高明的醫(yī)生也難下結(jié)論，而對一個特征詳盡的肺結(jié)節(jié)，即使一個初驗者也有同樣準(zhǔn)確的答案。隨著螺旋CT的出現(xiàn)，小結(jié)節(jié)的細(xì)節(jié)顯示和準(zhǔn)確診斷率得到明顯的提高。對于一個周圍性肺結(jié)節(jié)，特征顯示包括三方面：形態(tài)學(xué)特征、結(jié)節(jié)－肺界面和鄰近改變；血管改變貫穿以上三方面。一、形態(tài)學(xué)特征――直接而根本的征像，顯示原則是“多層面、多方位”1．形態(tài)（morphology）①圓形腫塊征，表現(xiàn)為病灶趨圓形(類圓形)，體現(xiàn)了其生長方式為細(xì)胞的堆積，以與三角形、長條形及片狀病灶區(qū)分。技術(shù)上以后處理3D－SSD為佳，能立體、直接而有效地作出評價，MPR也有很好的價值，而常規(guī)橫斷面評價時要有一定的經(jīng)驗，在腦中“重組”病灶立體形象。②分葉征(lobulation)，是指腫塊的輪廓并非純粹的圓形或橢圓形，表面常呈凹凸不平的多個弧形，形似多個結(jié)節(jié)融合而成，通常可分為深分葉和淺分葉，以分葉部分的弧度為標(biāo)準(zhǔn)：弦距與距長之比>2/5為深分葉。病理基礎(chǔ)一是與腫瘤邊緣各部位腫瘤細(xì)胞分化程度不一，生長速度不同有關(guān)。二是肺的結(jié)締組織間隔，進(jìn)入腫瘤的血管、支氣管分支、從腫瘤內(nèi)向外生長的血管和結(jié)締組織等可引起腫瘤生長受限，產(chǎn)生凹陷，從而形成分葉的形態(tài)。深分葉征在肺癌診斷中有重要意義。技術(shù)上以靶掃描為佳，重疊重建常有必要，結(jié)合橫斷面和非橫斷二維圖像可以有效區(qū)分，3D重建則可提供直觀但并不很精確的圖像。③棘狀突起(spiculateprotuberance)，含義與毛刺不一樣，病理上有腫瘤的直接侵犯，影像上指介于分葉與毛刺之間的一種較粗大而鈍的結(jié)構(gòu)，有時也稱為一種特殊的分葉，許多研究認(rèn)為，棘狀突起只見于肺癌，因而，其檢出的重要性可見一斑，但難點是準(zhǔn)確認(rèn)識；靶掃描能夠很好地顯示腫塊邊緣及棘狀突起，而3D也能較好地顯示這種“杵狀”結(jié)構(gòu)。④結(jié)節(jié)征(nodulesign)與⑤空泡征(voculesign)，前者指病灶內(nèi)呈多個圓形結(jié)節(jié)樣，即由多個結(jié)節(jié)組成，見于早期肺癌，其病理基礎(chǔ)是肺癌的多灶性起源，尚未融合；后者指病灶內(nèi)1-2mm(或⑥空洞征，指病灶內(nèi)較大而無管狀形態(tài)的透亮影，病理上指結(jié)節(jié)內(nèi)有壞死液化并排出所致。影像上定義為大于相應(yīng)支氣管經(jīng)2倍、且與上下層面支氣管不連續(xù)的灶內(nèi)透亮影，或大于5mm的圓形或類圓形空氣樣低密度影，有多種形態(tài)，包括薄壁/厚壁空洞、中央性/偏心性空洞、壁光整或不規(guī)則、有無壁結(jié)節(jié)等。腫瘤空洞多為中央性厚壁空洞，壁不規(guī)則，可有壁結(jié)節(jié)。壁厚度≤4mm傾向于良性，≥15mm傾向于惡性。同上述征像，該征也以薄層或靶掃描顯示為佳。2．密度(density)密度是用以評價肺結(jié)節(jié)內(nèi)部組織特性的重要參數(shù)之一。密度評價包括平掃密度和增強后密度變化，其中一種熱門而又較好的分法是建立TDC(線圖)，日常工作中最少可用三個時間點替代：增強前、增強后早期(30－40s)、延遲(約4－5min)。密度測定的技術(shù)要求：①使用區(qū)域值(ROI)，區(qū)域象素不少于最小值，如前所述對于均勻結(jié)節(jié)采用60％面積或直徑取ROI，或者盡可能包括整個結(jié)節(jié)但避免邊緣有部分容積效應(yīng)的部分；②分區(qū)測定，對于不均勻的結(jié)節(jié)，應(yīng)對不同密度區(qū)域分別測定和評價，避免互相影響；③應(yīng)避開鈣化、壞死及空洞等。動態(tài)增強的研究近年較為熱門，Swensen等[5,9,10]的研究結(jié)果是惡性腫瘤組強化值(平均40Hu)明顯高于良性組(平均11Hu)，并認(rèn)為以20Hu為閾值可有效鑒別良惡性結(jié)節(jié)，Yama***a等[11]的結(jié)果相似；國內(nèi)也有不少研究，將結(jié)節(jié)分為三類，并提出強化值≤20Hu高度提示良性，20－60Hu提示惡性，>60Hu以炎性結(jié)節(jié)可能大，我們的結(jié)果與此一致。研究還表明結(jié)節(jié)強化程度與直徑無關(guān)。近年，增強研究從全結(jié)節(jié)深入到結(jié)節(jié)區(qū)域性評價，對結(jié)節(jié)各部分分別測定密度值，然后綜合分析，以期提高診斷準(zhǔn)確率。韓玉成等從肺密度方面、依據(jù)肺窗→縱隔窗轉(zhuǎn)換時病變最大層面面積減少的比率(作者稱為“肺縱隔窗縮減率”)將肺小結(jié)節(jié)分三型，致密型：縮減率小于50％，病變大小無明顯變化；含氣型：縮減率100％，縱隔窗上病變完全消失；中間型：縮減率大于50％，介于兩者之間。這不失為一種實用手段，尤其適用于基層。完成密度分析的技術(shù)以靶掃描為最佳。層厚較小，結(jié)構(gòu)顯示詳細(xì)，密度值越有價值，但層厚過小則所含象素體積太小而影響密度值的代表性，故應(yīng)適當(dāng)取值，通常以結(jié)節(jié)直徑的1/3作層厚為佳。螺旋掃描可以達(dá)到同樣效果，且最易完成經(jīng)病灶中央的掃描，因而最具臨床應(yīng)用價值。HRCT使用高分辨力或稱高頻算法，增加了噪聲，出現(xiàn)邊緣增強效應(yīng)，高估了象素信息；soft算法正相反，低估了象素信息，只有標(biāo)準(zhǔn)算法即沒有信息的增加，也沒有信息的減少，接近結(jié)節(jié)的本來面目，適合密度測定。3．鈣化，calcificationrnV明顯的鈣化在普通CT上即可辨認(rèn)，但細(xì)微的鈣化常常遺漏。國外作者將鈣化定義為CT值大于164HU的結(jié)構(gòu)，以此為標(biāo)準(zhǔn)的陽性率低，因而國內(nèi)有作者將閾值修正為100HU，但據(jù)我們的經(jīng)驗，陽性率仍然偏低。而鈣化對小結(jié)節(jié)的定性具有重要作用，因而有必要作詳細(xì)的進(jìn)一步顯示。rnV影像園－共享放射醫(yī)學(xué)資源rnV影像園－共享放射醫(yī)學(xué)資源①簿層掃描：一方面提高了分辨力(高組織對比度下的空間分辨力)，另一方面減少了部分容積效應(yīng)，增加了密度對比，明顯提高鈣化檢出，結(jié)合小FOV則更佳。螺旋CT是實現(xiàn)這一方法的最佳技術(shù)。②HRCT：不少作者認(rèn)為這是一種顯示鈣化及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的良好技術(shù)，一般地，該技術(shù)對檢出結(jié)節(jié)內(nèi)部的鈣化不錯，但由于高分辨力算法的邊緣增強效應(yīng)，容易產(chǎn)生假像，增加鈣化的假陽性率，因而要慎重使用。③雙能CT掃描：Bhalla等[6]報道27例雙能CT掃描：11例密度升高的結(jié)節(jié)中良性10例；李云卿等報道15例掃描：9例密度升高的結(jié)節(jié)中良性8例，6例密度降低的結(jié)節(jié)中惡性4例。Swensen等[12]的多中心研究則否定了這種技術(shù)。④phantomCT：國外有作者[15]提出利用視窗技術(shù)，調(diào)整窗寬1-2HU、窗中心164HU，凡可密度在164HU以上的均可顯示，提示良性結(jié)節(jié)。據(jù)我們的經(jīng)驗，窗中心可根據(jù)需要設(shè)定不同值，因為平掃平均密度在60HU以上的小結(jié)節(jié)很少有惡性的，這樣可提高敏感性。鈣化的分布、形態(tài)、及含量也很重要。Mahoney等分析395例發(fā)現(xiàn)：稠密、中心、層狀、爆米花樣及散在的鈣化多為良性，而點狀、網(wǎng)狀、不定形的鈣化多為惡性；李云卿等發(fā)現(xiàn)8例密度升高的良性結(jié)節(jié)，其鈣化分布為稠密、中心或散在，1例鱗癌為點狀鈣化。4．支氣管征，bronchussignrr上下層連續(xù)、長條或分支狀、與支氣管相關(guān)或血管伴行的小透亮影定義為支氣管氣相(airbronchogram,AB征)。這種結(jié)節(jié)內(nèi)支氣管影在不同的病理條件下表現(xiàn)不同，有研究者提出對這種支氣管的形態(tài)進(jìn)行分析有助于定性診斷。良性病變中的支氣管結(jié)構(gòu)完整、沒有破壞，其內(nèi)壁光滑，因而管腔多為正常形態(tài)。惡性病變中的支氣管一方面受到侵犯，導(dǎo)致管腔狹窄、截斷、內(nèi)壁不光、管壁增厚僵硬等；另一方面，腫瘤常有粘稠分泌物，可導(dǎo)致支氣管擴張，遠(yuǎn)端粗于近端，這種支氣管擴張雖也可見于良性病變，但少見，至于支氣管的外壓性改變則無定性意義。對結(jié)節(jié)內(nèi)透亮影難以確定是空泡征、空洞征還是支氣管氣相時，不妨采用純粹的形態(tài)學(xué)分型。古谷清美等[13]將結(jié)節(jié)內(nèi)透亮影分為管型(呈細(xì)長管狀或連續(xù)多層面小圓形影)、囊型(類圓形或多形態(tài)的囊狀)，分析163例SPN中有透亮影的60例(肺癌41，轉(zhuǎn)移2，結(jié)核4，炎癥13)發(fā)現(xiàn)：管型45＝肺癌31＋炎癥與結(jié)核14，多為1－2個管型；囊型33＝肺癌29＋炎癥4，多囊(≥3個)22均為肺癌(包括2例轉(zhuǎn)移)。作者認(rèn)為多囊透亮影提示惡性傾向。顯示結(jié)節(jié)內(nèi)支氣管征的技術(shù)關(guān)鍵仍是薄層掃描，連續(xù)圖像顯示也很關(guān)鍵，因而以靶掃描為佳，有時也用HRCT，但常缺乏上下層面的相關(guān)分析；若同時結(jié)合增強掃描有時更有幫助；后處理如MPR重建有助于顯示斜行的支氣管征，但由于分辨力的關(guān)系，其實際意義并不大，最新的MultiCT所能達(dá)到的各向同性成像理論上看可有幫助。二、結(jié)節(jié)－肺界面(或稱界面征，interfacesign)支氣管袖套征（peribronchialcuffingsign亦稱界面征）：正常肺血管和支氣管邊緣光滑銳利，如果支氣管和血管與相鄰肺組織的界面變得不規(guī)則，提示周圍結(jié)締組織增厚，是間質(zhì)性病變的征象，稱為界面征。最常見于間質(zhì)性肺水腫。界面征主要有：邊緣清楚――即結(jié)節(jié)輪廓與含氣的肺實質(zhì)對比分明，輪廓清晰可辨，可銳利或有毛刺。光滑銳利――結(jié)節(jié)與肺實質(zhì)之間清晰、截然，如筆畫一樣。毛刺征――表現(xiàn)為自結(jié)節(jié)邊緣向周圍伸展的、放射狀的、無分支的、直而有力的細(xì)短線條影，近結(jié)節(jié)端略粗；同義詞有毛刷征，典型者也稱放射冠。部分結(jié)節(jié)可見周圍環(huán)繞的氣腫帶，暈輪狀，襯托出明顯的毛刺樣改變。部分毛刺較長，也稱長毛刺。尖角征、桃尖征――通常數(shù)量較少，表現(xiàn)為較粗大而長的線條影，近端更粗大，呈明顯的尖的突起狀，其遠(yuǎn)端常可有長線條牽引，主要與棘狀突起鑒別。索條征――表現(xiàn)為粗長而不規(guī)則的線條影，常有分支。模糊征――表現(xiàn)為結(jié)節(jié)輪廓欠清，邊緣難以確定；肺窗上可見而縱隔窗上消失。充血征――結(jié)節(jié)周邊向周圍伸展的、模糊的、軟而無力的略彎曲線條影，可有分支。主要與毛刺鑒別。這是一種形態(tài)學(xué)的顯示，通常在普通CT上即可顯示，無需增強，但較粗糙。該界面對比度大，因而用高空間頻率算法重建的圖像對此顯示佳。我們的工作中發(fā)現(xiàn)HRCT顯示界面最佳，但常只能單層顯示，做不到容積成像；螺旋靶掃描有相當(dāng)接近的分辨力，且為容積成像，可以更詳細(xì)顯示界面，綜合判斷力更佳，尤其同時可以考慮其它情況，較為實用。有時也直接從螺旋CT掃描數(shù)據(jù)中進(jìn)行高頻率算法重建，雖質(zhì)量不如HRCT，但也能較好達(dá)到目的；或進(jìn)行螺旋HRCT掃描成像。傳統(tǒng)上無需增強掃描了解界面，但為了分析界面范圍的血管征，可作增強掃描分析。三、鄰近改變(neighborchanges)1.胸膜凹陷征(pleuralindentation)與胸膜反應(yīng)(pleuralreaction)胸膜凹陷征的病理基礎(chǔ)主要有兩個方面：一是結(jié)節(jié)內(nèi)纖維瘢痕收縮牽拉，二是胸膜沒有增厚、粘連；表現(xiàn)為規(guī)則線條影自結(jié)節(jié)牽拉胸膜，胸膜凹入形成典型喇叭口狀，胸膜凹入處為液體，但連接于葉間裂時僅見葉間裂凹入而無液體積聚。胸膜反應(yīng)的病理基礎(chǔ)包括炎性纖維化性反應(yīng)或腫瘤性侵犯，導(dǎo)致胸膜增厚、粘連，盡管也有條狀連接影，但沒有胸膜凹入。CT上，胸膜凹陷征主要有三種表現(xiàn)：①當(dāng)凹入中心與掃描層面平行時顯示出典型的胸膜凹陷征──瘤灶與鄰近胸壁間三角形影或稱喇叭口，其尖端與線狀影相切；②當(dāng)掃描層面偏離凹陷中心時，線狀影由１條分為兩條或兩條以上，有時見其與瘤體逐漸分開，三角形影由大變小，分成兩個小三角形；③水平裂和斜裂胸處表現(xiàn)為曲線影。充分顯示胸膜凹入處的液體及無增厚的胸膜是診斷關(guān)鍵，薄層掃描尤其靶螺旋CT可以準(zhǔn)確顯示。一些作者采用HRCT分析，也取得了較好的效果；3D重建可以直觀、詳細(xì)地顯示胸膜凹陷征的情況。2.血管征結(jié)節(jié)的血管征有肺血管包被征、血管集束征、周圍血管充血征及單純血管推移征。也有作者將SPN與周圍血管的關(guān)系分為四種：血管穿過結(jié)節(jié)、血管向結(jié)節(jié)移位、血管在結(jié)節(jié)周邊截斷、血管受壓移位；1)肺血管包被征――指肺血管進(jìn)入結(jié)節(jié)或終止于結(jié)節(jié)，血管常狹窄、堵塞、截斷等，文獻(xiàn)認(rèn)為其中以肺靜脈包被(肺靜脈包被征)意義最大，提示肺癌機會增加。2)周圍血管充血征――指前述的界面征中的充血征。3)血管集束征――指鄰近血管向結(jié)節(jié)聚攏，常可見多根細(xì)小血管向結(jié)節(jié)聚集。其本質(zhì)仍是病灶內(nèi)纖維增生，牽拉鄰近肺結(jié)構(gòu)包括血管，形成可見的血管分布改變。有作者認(rèn)為此種改變主要見于穿越肺間隔的靜脈。Yang等[14]作血管造影－病理相關(guān)性研究后認(rèn)為：結(jié)節(jié)邊緣的血管聚集為病灶內(nèi)疤痕所致，也是結(jié)核瘤毛刺征的病理基礎(chǔ)，血管聚集征和腫塊遠(yuǎn)側(cè)血管擴張征并非為周圍型小肺癌所特有，在肺癌與結(jié)核瘤中出現(xiàn)率相似。4)單純血管推移征――血管受結(jié)節(jié)推擠而改變走向。關(guān)于血管征的確認(rèn)、病理及其意義均有不同的看法，國內(nèi)外不少作者認(rèn)為肺靜脈包被、聚集可能更多地見于惡性病變。根據(jù)我們的經(jīng)驗，這種傾向性并不明顯，然而，只要是較明顯的稍粗大的血管聚攏于結(jié)節(jié)，對肺癌的診斷仍有一定的幫助。國內(nèi)也有報道血管集中征有助于肺癌的診斷[15]。3.顯示技術(shù)同前述的支氣管血管束征。衛(wèi)星病灶――衛(wèi)星病灶通常較小、密度較低，邊緣可清楚或模糊，甚至呈斑片狀，薄層掃描可較好顯示；螺旋靶掃描則顯示極佳，適當(dāng)?shù)拇拔豢赡茌^為重要。2010年01月31日34774
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孫永昌主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 結(jié)節(jié)病是一種原因未明、以非干酪性肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。由于該病最常累及肺和胸腔淋巴結(jié)（90%以上）, 大多數(shù)病例或因呼吸道癥狀，或因查體拍攝胸片發(fā)現(xiàn)異常而到呼吸科就診。雖然結(jié)節(jié)病在臨床上并非少見，但其診斷卻一直是呼吸科醫(yī)師面臨的難題之一。1．確立診斷需要一致的臨床、影像和病理學(xué)表現(xiàn) 結(jié)節(jié)病診斷之確立，需同時滿足兩個條件：（1）與結(jié)節(jié)病一致的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)；（2）一個或多個器官活檢顯示非干酪性上皮樣細(xì)胞肉芽腫，而且沒有病原菌或異物微粒的組織學(xué)證據(jù)[1]。不過在臨床實際工作中，也許有人會認(rèn)為典型的“教科書式”的結(jié)節(jié)病病例，是可以不需要病理活檢的證據(jù)就能做出臨床診斷的。其實不然！因為在我國結(jié)核病更為常見，即使在 “典型”病例，也應(yīng)積極尋找病理學(xué)證據(jù)，不宜輕易做出結(jié)節(jié)病的確立診斷，更不應(yīng)該貿(mào)然給予糖皮質(zhì)激素試驗治療。 上皮樣肉芽腫為非特異性病變，其本身對于結(jié)節(jié)病和其他疾病沒有確診價值，應(yīng)結(jié)合臨床和影像學(xué)檢查情況進(jìn)行診斷。在需要除外的疾病中就包括分支桿菌、真菌和寄生蟲感染，慢性鈹病和其他塵肺，過敏性肺炎，韋格內(nèi)肉芽腫病等；甚至在HIV感染和某些腫瘤疾病，肺部也可見到肉芽腫性病變[2]。即使在進(jìn)行多種檢查后，仍有不少肉芽腫難以明確病因，并非每種以不明原因的非干酪性肉芽腫為特征的疾病都是結(jié)節(jié)病[3]。因此結(jié)節(jié)病的診斷必需采用嚴(yán)格的臨床、放射和病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。如果病理顯示壞死性肉芽腫的局灶性壞死病灶較大，病變只累及胸外器官，或出現(xiàn)不一致的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)，這時對于結(jié)節(jié)病的診斷應(yīng)十分謹(jǐn)慎。而當(dāng)臨床和放射學(xué)表現(xiàn)符合結(jié)節(jié)病、又有活檢標(biāo)本顯示病原菌陰性的非干酪性肉芽腫，臨床表現(xiàn)或病理學(xué)檢查證實為多系統(tǒng)病變，同時又沒有細(xì)菌、分支桿菌和真菌感染的證據(jù)，在這種情況下，結(jié)節(jié)病的診斷才是可靠的。所謂“病原菌陰性的非干酪性肉芽腫”是強調(diào)，病理發(fā)現(xiàn)肉芽腫性病變，即使沒有壞死，也都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行抗酸染色，必要時進(jìn)行真菌染色（銀染或PAS染色）。由此可見，結(jié)節(jié)病的診斷是一個復(fù)雜的過程，需要完成一系列診斷檢查。其中以下幾點需要特別強調(diào) [1]：（1）當(dāng)胸部影像學(xué)特征與臨床表現(xiàn)符合結(jié)節(jié)病，同時病理活檢顯示非干酪性肉芽腫，且除外其他可導(dǎo)致肉芽腫的病因后，結(jié)節(jié)病診斷才可能是確鑿的；（2）對于絕大多數(shù)疑診結(jié)節(jié)病的患者都有病理活檢的指證；（3）病理科醫(yī)師能夠識別肉芽腫，但其最后診斷不應(yīng)單純依賴病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。2．活檢應(yīng)首先采用創(chuàng)傷性小的方法、選擇陽性率和特異性高的器官 獲取結(jié)節(jié)病病理標(biāo)本的原則是，采用侵襲性最小的方法，選擇陽性率和特異性高的器官。首先選擇最可及的受累器官，例如皮膚、外周淋巴結(jié) [1]。盡管肝臟和斜角肌脂肪墊活檢常顯示“陽性”結(jié)果，但由于其他原因引起的非干酪性肉芽腫在這些部位也很常見，因此不適用于結(jié)節(jié)病的診斷，加之這些部位的活檢創(chuàng)傷性相對較大，現(xiàn)已不再推薦采用[1，2]。胸部最常被結(jié)節(jié)病累及，因此是病理活檢最常采用的部位。尤其是經(jīng)支氣管鏡活檢，包括支氣管黏膜活檢和經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB），陽性率可達(dá)85%以上，且創(chuàng)傷性相對小, 是胸部結(jié)節(jié)病診斷的首選方法。而縱隔和肺門淋巴結(jié)活檢，只有在少數(shù)經(jīng)支氣管黏膜活檢和TBLB陰性的病例方可考慮選用。經(jīng)支氣管針吸活檢（TBNA，或內(nèi)鏡超聲TBNA）獲取胸內(nèi)淋巴結(jié)的診斷陽性率可達(dá)80%以上，在很大程度上代替了縱隔鏡檢查。需要強調(diào)的是，不管采取哪種方法取材，標(biāo)本只有顯示非干酪性肉芽腫結(jié)構(gòu)，才能算是對結(jié)節(jié)病有診斷價值的陽性結(jié)果。3．如何提高經(jīng)支氣管鏡活檢的陽性率 從文獻(xiàn)報道和臨床經(jīng)驗來看，聯(lián)合支氣管黏膜活檢和TBLB，診斷結(jié)節(jié)病的陽性率可達(dá)85%以上[4，5]。在操作時應(yīng)仔細(xì)觀察鏡下黏膜表現(xiàn), 即使黏膜無明顯異常, 也應(yīng)在多個部位取黏膜活檢，有時可取得陽性結(jié)果。同時行TBLB很重要，即使結(jié)節(jié)病I期，也可獲得陽性發(fā)現(xiàn)。雖然文獻(xiàn)報道曾強調(diào)過經(jīng)支氣管鏡活檢值得大力推薦, 但從國內(nèi)報道的幾組病例看來, 經(jīng)支氣管鏡活檢診斷的結(jié)節(jié)病,占全部病例的比例高低不一, 大多比例不高。 提高支氣管鏡活檢的陽性率，多部位支氣管黏膜活檢聯(lián)合TBLB是關(guān)鍵。另外，結(jié)節(jié)病的支氣管黏膜改變比較常見，也具有一定的特征性，但如果不仔細(xì)觀察，或在操作過程中患者咳嗽劇烈，則容易忽略或被掩蓋。例如，我們曾接診一例疑診結(jié)節(jié)病患者，但臨床和影像表現(xiàn)尚不能除外結(jié)核，外院曾行支氣管鏡檢查，報告“未見異?！?，也沒有做支氣管黏膜活檢。來北京同仁醫(yī)院就診時復(fù)查支氣管鏡，發(fā)現(xiàn)氣管和支氣管散在黃色斑片狀隆起（圖2），活檢顯示非干酪性肉芽腫。這種黏膜表現(xiàn)很少見于其他疾病，但如果不仔細(xì)觀察，或?qū)ζ湔J(rèn)識不夠，則容易遺漏。 Shorr等[6]曾觀察了疑診結(jié)節(jié)病患者行支氣管鏡檢查的陽性率。他們同時進(jìn)行黏膜活檢和TBLB，各取6塊組織標(biāo)本。在氣道發(fā)現(xiàn)有異常者，病變部位取4塊，氣管隆突處取2塊；對于氣道未見異常者，在二級隆突處取4塊，氣管隆突處取2塊?；顧z陽性的標(biāo)準(zhǔn)是，標(biāo)本顯示非干酪樣壞死性肉芽腫且真菌和分支桿菌特殊染色陰性。結(jié)果在34例患者中，黏膜活檢61.8%為陽性，TBLB 58.8%為陽性；聯(lián)合黏膜活檢使支氣管鏡檢查的陽性率增加了20.6%。而且在肉眼觀察正常的氣道，30%的黏膜活檢是陽性的。結(jié)果表明，結(jié)節(jié)病的支氣管黏膜病變是常見的，在懷疑結(jié)節(jié)病的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行黏膜活檢。 近年來不少文獻(xiàn)報道了采用TBNA獲取縱隔/肺門淋巴結(jié)標(biāo)本以診斷結(jié)節(jié)病。Trisolini等[7]評價了TBNA在肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大的結(jié)節(jié)病（I期）中的診斷價值，在55例患者中，32例確診為結(jié)節(jié)病，其他23例均經(jīng)病理診斷為其他疾病。TBNA在32例結(jié)節(jié)病中的23例（72%）發(fā)現(xiàn)具有診斷意義的非干酪性肉芽腫。在同時接受TBNA和TBLB的15例患者中，TBNA的陽性率（11/15，73%）要高于TBLB（6/15，40%），其中TBNA單獨診斷了7例（47%）；TBNA聯(lián)合TBLB則使陽性率達(dá)到了87%。結(jié)論認(rèn)為，TBNA在診斷I期結(jié)節(jié)病上可能具有重要價值，建議與TBLB聯(lián)合使用。還有報道發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的TBNA（EBUS-TBNA），能進(jìn)一步提高診斷陽性率。Tremblay 等[8]將50例肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大、臨床疑診結(jié)節(jié)病的患者，隨機分配到EBUS-TBNA組（24例，采用22G穿刺針）和常規(guī)TBNA組（26例，采用19G穿刺針）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EBUS-TBNA診斷結(jié)節(jié)病的陽性率為83.3%, 而常規(guī)TBNA為53.8%。 總之，雖然微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用，給胸部疾病的診斷帶來了更多選擇，但就結(jié)節(jié)病的診斷而言，無論是從診斷效率、檢查的創(chuàng)傷性，還是從技術(shù)的熟練程度來講，還是應(yīng)該把常規(guī)的支氣管黏膜活檢和TBLB放在首位。對于常規(guī)支氣管鏡檢查未能診斷者，方可考慮采用針對縱隔/肺門淋巴結(jié)的各種活檢技術(shù)。參考文獻(xiàn)1. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med, 2007; 357: 2153-21652. Crystal RG. Sarcoidosis. In Kasper KL, Braunwald E, Fauci AS, et al. Eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Ed. McGraw-Hill. New York 2005,2017-20233. Rosen Y. Pathology of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med, 2007; 28: 36-524. 王廣發(fā),劉秉錕,胡青,等. 結(jié)節(jié)病病理學(xué)診斷方法的評價.中華內(nèi)科雜志,1996; 35:169-1715. 孫永昌,姚婉貞,王田力,等. 結(jié)節(jié)病的彌漫性肺實質(zhì)病變及病理診斷過程分析.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2005;4:433-445,4496. Shorr AF, Torrington KG, Hnatiuk OW. Endobronchial biopsy for sarcoidosis. A prospective study. Chest, 2001; 120: 109-1147. Trisolini R, Agli LL, Cancellieri A，et al. The value of flexible transbronchial needle aspiration in the diagnosis of stage I sarcoidosis. Chest, 2003; 124: 2126-21308. Tremblay A, Stather DR, MacEachern P, et al. 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王平主任醫(yī)師 綏化市第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 （一）基本概念[1,2]： 1）結(jié)節(jié)病（Sarcoidosis）是一種多系統(tǒng)受累的肉芽腫性疾病。a）可累及全身所有器官。肺和胸內(nèi)淋巴結(jié)受累最為常見。 b）病理特征是一種非干酪性、類上皮細(xì)胞性肉芽腫。2)病因未明。3)部分病例有自限性，大多預(yù)后良好。4)糖皮質(zhì)激素是主要治療手段。（二）對結(jié)節(jié)病認(rèn)識的歷史變遷：經(jīng)歷了130年的歷史1、1877年由英國內(nèi)科醫(yī)師Jonathon Hutchinson首次報道，但并未予以明確的命名【3】。2、1899年Boeck鑒于患者皮損外表與肉瘤相似，故稱之為“類肉瘤病（sarcoid）”【4】。3、1940年正式將本病命名為“結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)”，廣泛應(yīng)用至今【1】。4、1941年挪威皮膚學(xué)家Ansgar Kveim將結(jié)節(jié)病人淋巴結(jié)提取物接種到其他結(jié)節(jié)病病人皮內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可引起同樣的結(jié)節(jié)樣病變[5]；以后美國學(xué)者Louis Siltzbach將Kveim的方法進(jìn)行改進(jìn)，用結(jié)節(jié)病患者的脾臟提取液作為抗原接種到其他患者皮內(nèi)，證實了這種方法具有很好的特異性，并組織了包括750例患者參加的國際性研究，于1961年發(fā)表研究結(jié)果，此后本試驗正被式命名為“Kveim-Siltzbach”試驗?！?】。5、1946年Sven Lfgren發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病人的一種臨床特征，即伴有結(jié)節(jié)性紅斑、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱和多關(guān)節(jié)炎的臨床癥候群，將其命名為“Lfgren 綜合征”【7】。6、1951年皮質(zhì)激素開始用于結(jié)節(jié)病的治療，取得意想不到的效果【8】。7、1958年Wurm提出胸片分期，用于估計預(yù)后【9】。8、1958年由Geraint James召集22位學(xué)者在倫敦召開了第一屆結(jié)節(jié)病的國際會議【1】，以后每3年召開一次國際會議。9、1975年在第七次國際會議上，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（SACE）作為結(jié)節(jié)病活動性判斷的生物學(xué)標(biāo)記物【10】。10、1987年WASOG（World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders）成立，并取代了過去的國際會議【1】，一直延續(xù)至今。（三）流行病學(xué)資料【1，11】1、缺乏精確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)：并非少見病。1)美國估計的年發(fā)病率：10-40/10萬人。2)北歐地區(qū)：17.6-20/10萬。3)日本為 20/10萬。2、有逐漸增多趨勢：1)英國某地統(tǒng)計1977-1983年6年期間結(jié)節(jié)病的年發(fā)病率為15/10萬；而在1962-1977年的15年期間僅3.5/10萬。2)Hiraga等分析了1960年～1999年期間來自日本7個研究中心經(jīng)臨床和病理確診的4 774例結(jié)節(jié)病的資料。結(jié)果顯示，60年代至70年代，日本結(jié)節(jié)病的發(fā)病率為1.6/10萬；70年代至80年代為11.2/10萬；80年代至90年代為25.6/10萬。3)俄羅斯結(jié)節(jié)病的發(fā)病率也從1988年的1.9/10萬，增至1998年的4.1/10萬。4)我國無統(tǒng)計資料；公開報道的結(jié)節(jié)病病例數(shù)，1958年報道第一例，1983年為129例，1990年為768例，1999年增至約3000例。 5)我院1985年至2005年收治總例數(shù)1200例，年平均60例，占呼吸科年總病例數(shù)（2000）的3%。3、流行病學(xué)特點：1)地域分布：呈世界性分布，寒冷地區(qū)多見；歐美人發(fā)病多于亞洲和非洲；西班牙、葡萄牙、印度、沙特阿拉伯及南美洲的發(fā)病率較低。亞洲以日本人較多。2)人種差異：美國黑人最高（35.5/10萬），白種人最低（10.9/10萬）。 3)年齡分布：任何年齡均可發(fā)病。中青年多發(fā)，40歲以下多見。發(fā)病高峰在20～29歲。在Scandinavian國家和日本，女性患者發(fā)病有兩個高峰：第一高峰為青年期 20～29歲。第二高峰為50歲以上的中年期。4)性別分布：女性發(fā)病略高于男性。男、女比例約為5：7。美國女性病人的年發(fā)病率為6.3/10萬，男性為5.9/10萬。5)總的死亡率在1%—5%之.間，死亡原因多為呼吸衰竭；在日本多因心臟受累死亡。總體看來，結(jié)節(jié)病發(fā)病具有四大特點：第一、時間聚集性：歐洲一些國家好發(fā)于春季，南半球國家好發(fā)于8-10月份,希臘70%的病例在3-5月發(fā)病，西班牙50%患者在4-6月發(fā)病，日本大部分患者于6-7月發(fā)病【12】。第二、空間聚集性：Hiraga等在對英國馬恩島居民的研究中發(fā)現(xiàn)，在診斷前5年及診斷后的2年內(nèi)，患者間的居住距離小于100米。瑞典北部的瓦斯特伯特省及日本北海道中部的富良野盆地也有類似現(xiàn)象。第三、職業(yè)聚集性：在醫(yī)務(wù)工作者、消防人員、海軍等人員中發(fā)病率較高，最近一項關(guān)于結(jié)節(jié)病病因大型研究（ACCESS）中提到在農(nóng)業(yè)勞動者中發(fā)病率也較高【13】。第四、家族聚集性：自德國于1923年首次報道結(jié)節(jié)病的家族發(fā)病情況后，類似情況陸續(xù)被報道。Rybicki【14】研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比美國黑人中結(jié)節(jié)病患者家人患病的相對危險度為2.5，與最近一項大型研究（ACCESS）結(jié)果相仿[15]。二、病因和發(fā)病機制【1,2,11】（一）病因：結(jié)節(jié)病的病因尚未明了，可能與下列多種因素有關(guān)：1、遺傳因素：結(jié)節(jié)病可能為一種多基因遺傳病。目前公認(rèn)，白細(xì)胞組織相容性抗原（HLA）中的HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3與結(jié)節(jié)病的發(fā)病密切相關(guān)。美國Teistein報道，美國結(jié)節(jié)病病人中約10%有家族遺傳史。而且單卵雙胎患結(jié)節(jié)病的幾率較雙卵雙胎高得多。2、環(huán)境與職業(yè)因素：日本報道，寒冷的北海道結(jié)節(jié)病的發(fā)病率高。美國東南部地區(qū)結(jié)節(jié)病的發(fā)病率高。有人報告，結(jié)節(jié)病易于在冬-春季節(jié)發(fā)病。金屬鋁、鋯、鈹，滑石粉、松樹花粉、黏土等也可能與本病的發(fā)生有關(guān)。3、感染因素：某些病毒、螺旋體、粉刺丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）、結(jié)核分支桿菌、非結(jié)核分支桿菌和支原體屬等均有可能誘發(fā)本病。但本病對激素治療反應(yīng)良好，說明感染在結(jié)節(jié)病的發(fā)病中并非持續(xù)存在，否則會造成感染的擴散。因此，目前尚無法確認(rèn)感染因素和結(jié)節(jié)病之間的因果關(guān)系。4、免疫學(xué)因素：Th1/Th2失衡可能與結(jié)節(jié)病的發(fā)病有關(guān)。在大多數(shù)病例，病變局部的輔助T細(xì)胞以Th1（CD4+）細(xì)胞為主;只有極少數(shù)病例以Th2（CD8+）細(xì)胞為主。有人認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞受體（TCR）的質(zhì)或量的異常與結(jié)節(jié)病的發(fā)生有關(guān)。（二）發(fā)病機理：1、結(jié)節(jié)病肉芽腫的形成至少需要三個主要環(huán)節(jié)：1) 暴露于未知抗原。2)針對未知抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)：包括抗原呈遞細(xì)胞和抗原特異性淋巴細(xì)胞。3)免疫效應(yīng)細(xì)胞聚集：這些聚集的細(xì)胞主要有兩種來源：一種是由血液循環(huán)中的細(xì)胞在肺組織中重新分布；另一種是這些細(xì)胞在病變部位的局部增殖。由于這些細(xì)胞在局部的聚集和釋放多種細(xì)胞因子，從而促發(fā)更多的非特異性炎癥反應(yīng)。2、結(jié)節(jié)病肉芽腫形成過程：多認(rèn)為屬于細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。1)某種抗原刺激了巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生白細(xì)胞介素I，當(dāng)再次接觸抗原時，T淋巴細(xì)胞被激活，在白細(xì)胞介素II的協(xié)助下，使T淋巴細(xì)胞增殖而產(chǎn)生多種淋巴因子，引起巨噬細(xì)胞在病灶部位聚集。2)繼之，增殖的肺泡巨噬細(xì)胞釋放纖維連接蛋白，刺激纖維母細(xì)胞增生，使肉芽腫病變纖維化。三、病理變化1、特征性病理改變：邊界清楚的、細(xì)胞間連接緊密地、無干酪樣壞死的、上皮細(xì)胞性肉芽腫。典型的表現(xiàn)：1)中央部分是多核巨細(xì)胞、類上皮細(xì)胞和少數(shù)淋巴細(xì)胞（多為CD4+），類上皮細(xì)胞可融合成朗格漢斯巨細(xì)胞；巨細(xì)胞漿中易找見星狀小體或蘇曼氏小體。2)周圍為淋巴細(xì)胞浸潤（多為CD8+）；無干酪樣壞死。3)結(jié)節(jié)外圍有淋巴細(xì)胞環(huán)及纖維組織，逐漸形成纖維組織包繞的完整結(jié)節(jié)。4)結(jié)節(jié)特點：與肺組織分界清楚、單個孤立于肺間隔內(nèi)，或三五個、十幾個成群分布于血管旁、支氣管旁，互不融合。5)病理經(jīng)過：或者自行消散、或者導(dǎo)致纖維化。2、不典型的上皮樣肉芽腫：如，結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)纖維素性壞死、邊界不甚清楚、肉芽腫主要位于氣腔內(nèi)等。3、電鏡觀察1)類上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)均豐富。多見張力原纖維，并有許多溶酶體顆粒。細(xì)胞表面有較多的杵狀突起，連接清晰。2)巨細(xì)胞由多個單核細(xì)胞融合而成，細(xì)胞間有殘留的膜樣結(jié)構(gòu)。胞漿內(nèi)有線粒體及由退變的細(xì)胞器轉(zhuǎn)變而來的多量呈高電子密度顆粒狀物質(zhì)（蘇曼氏小體）。3)無論是巨噬細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及巨細(xì)胞，其胞漿內(nèi)均含有豐富的溶菌酶，說明這三種細(xì)胞間具有非常密切的關(guān)系，但以上皮樣細(xì)胞反應(yīng)最強。4、病理表現(xiàn)的鑒別診斷：類上皮肉芽腫還可見于：1)感染性肉芽腫：不伴有干酪性壞死的結(jié)核性和非結(jié)核性分支桿菌性肉芽腫、真菌性肉芽腫、組織胞漿菌、球孢子菌病、第三期梅毒、寄生蟲感染等。2)血管炎性肉芽腫：韋格內(nèi)肉芽腫、壞死性血管炎等。3)腫瘤性肉芽腫：何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤分別有13.8%和7.3%的病例表現(xiàn)為上皮細(xì)胞性肉芽腫；3-7%的腫瘤病人在原發(fā)灶中可見肉芽腫病變，如精原細(xì)胞瘤等。4)異物性肉芽腫、鈹肺、鋁、鋯、慢性炎癥反應(yīng)性肉芽腫。5)無菌性炎癥反應(yīng)：創(chuàng)傷后的組織反應(yīng)、炎癥反應(yīng)后的慢性機化性炎癥、外源性過敏性肺泡炎（EAA）、隱源性機化性肺炎（COP）、尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）、藥物所致的炎癥反應(yīng)等。四、診斷1、臨床表現(xiàn)：近半數(shù)的結(jié)節(jié)病病人無臨床癥狀。1）全身非特異性癥狀：約1/3的病人有發(fā)低熱，體重減輕、無力、盜汗。2）器官受累表現(xiàn)：結(jié)節(jié)病可累及下列許多器官：（1）胸內(nèi)浸潤：約90%的病人有胸部浸潤。主要是縱膈和肺門淋巴結(jié)受累，還可累及氣道（包括喉、氣管和支氣管），導(dǎo)致氣道阻塞和支氣管擴張，還可引起胸腔積液、乳糜胸、氣胸、胸膜肥厚及鈣化等。主要癥狀有：干咳、氣促、胸悶、胸痛等。（2）肝臟：肝活檢證實，約50%～80%的結(jié)節(jié)病病人有肝臟浸潤。表現(xiàn)為肝功能異常、肝臟B超或CT可見結(jié)節(jié)影。B超引導(dǎo)下或腹腔鏡下肝活檢有助于本病的診斷。（3）皮膚：約25%的結(jié)節(jié)病患者有皮膚損害。結(jié)節(jié)性紅斑：提示為急性結(jié)節(jié)病、凍瘡樣狼瘡：往往代表處于慢性階段；其他還有斑丘疹、色素沉著、皮下結(jié)節(jié)或魚鱗樣皮膚改變等。（4）淋巴系統(tǒng)：約1/3病人可在頸部、腋窩或腹股溝等處觸及腫大的淋巴結(jié)。部分病人出現(xiàn)脾大。（5）眼：約11%～83%的結(jié)節(jié)病病人有眼損害。常見有眼色素膜炎、結(jié)膜濾泡、淚腺腫大、淚囊炎、角膜結(jié)膜炎及視網(wǎng)膜炎等。（6）肌肉與關(guān)節(jié)：約25%～39%的病人有關(guān)節(jié)痛。受累關(guān)節(jié)多為膝、踝、肘、腕及手足小關(guān)節(jié)，但罕見變形性關(guān)節(jié)炎。女性病人常見慢性肌痛。（7）神經(jīng)：約近10%的結(jié)節(jié)病病人有神經(jīng)損害。常見為面神經(jīng)麻痹、下丘腦及垂體損傷。頭顱CT和MRI有助于診斷。（8）血液：約4%～20%的結(jié)節(jié)病病人有貧血，約40%病人有輕度白細(xì)胞減少。（9）心臟：約5%結(jié)節(jié)病患者有心臟浸潤。臨床表現(xiàn)為心功能不全、心電圖或心臟B超檢查結(jié)果異常，以及核素心肌成像缺損等。如果患者已經(jīng)確定有結(jié)節(jié)病，同時存在心律失常、心電圖異常應(yīng)假定為結(jié)節(jié)病累及心臟。（10）內(nèi)分泌系統(tǒng)：約2%～10%的病人有高鈣血癥；尿鈣為正常人的3倍。少數(shù)病人可有垂體及下丘腦浸潤引起的尿崩癥、甲減或甲亢，腎上腺功能減退等。（11）腮腺：接近6%的病人有單側(cè)或雙側(cè)腮腺腫大、疼痛，其中約40%病人的腮腺腫大可自行消退。（12）胃腸道：接近1%的結(jié)節(jié)病病人有胃腸道浸潤。較為常見的是胃結(jié)節(jié)病，食管、直腸、闌尾和胰腺浸潤等少見。（13）生殖系統(tǒng)：女性可有子宮和乳房浸潤；男性偶見附睪炎。（14）腎臟：腎功能衰竭多因高鈣血癥和腎臟鈣質(zhì)沉著引起；腎結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)與腫瘤相似；結(jié)節(jié)病引起的間質(zhì)性腎炎罕見。2、胸部影像學(xué)特點：（1）胸片：根據(jù)胸片表現(xiàn)對結(jié)節(jié)病進(jìn)行分期（表1） 。 表1 結(jié)節(jié)病的胸部X線表現(xiàn)與分期 分期 X 線 表 現(xiàn) 0 無異常 I 雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，無肺部異常 II 雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，伴有肺部網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀或片狀陰影 III 肺部網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀或片狀陰影，無雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大 IV 肺纖維化，蜂窩肺，肺大泡，肺氣腫 （2）胸部CT：胸內(nèi)任何組織均可受累，因此CT表現(xiàn)最具多樣性和多發(fā)性。 1)肺門和縱膈淋巴結(jié)腫大： 特點：多組同時增大，兩側(cè)對稱、大小一致、密度均勻、邊界清晰、少有融合、44%-53%的結(jié)節(jié)病淋巴結(jié)可有鈣化，鈣化的淋巴結(jié)多數(shù)較大，多累及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，鈣化多為局灶性，9%可見蛋殼樣鈣化。 2)肺組織浸潤：最為豐富多彩，形態(tài)各異?？杀憩F(xiàn)為粟粒型、大小結(jié)節(jié)型、團塊型、花絮狀、斑片狀、條索狀、蜂窩狀、空洞型等多種形態(tài)。部分病灶呈現(xiàn)游走性特點、變化多端。較少見的病變有：蜂窩肺、囊腔和支擴的形成、肺泡實變等。 3）胸膜病變：可表現(xiàn)為胸腔積液、氣胸、胸膜增厚、胸膜鈣化等。3、支氣管鏡下表現(xiàn)：有的病例可見支氣管黏膜有彌漫性小結(jié)節(jié)，或呈鋪路石樣改變。4、肺功能：結(jié)節(jié)病人中約1/3～1/2有肺功能障礙。主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散量降低及氧合障礙。但一氧化碳彌散率（DLco）的降低不如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化明顯。有文獻(xiàn)報告，I期結(jié)節(jié)病病人中20%肺功能異常，II期和III期結(jié)節(jié)病病人中40%～70%肺功能異常。5、支氣管肺泡灌洗：支氣管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴細(xì)胞增加，CD4+/CD8+比值增加。當(dāng)BALF中CD4+/CD8+ ＞3.5時，本病的確診率為76%，特異性達(dá)到94%。6、血液檢查：活動期結(jié)節(jié)病的血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（SACE）增高。少數(shù)病人有高鈣血癥、高尿鈣癥。此外，血清γ-球蛋白、血沉和堿性磷酸酶也可增加，但無特異性。7、67Ga核素掃描：活動性結(jié)節(jié)病可見病灶部位同位素標(biāo)記濃集。約80%的病人67鎵核素掃描異常，呈現(xiàn)“熊貓臉（panda sign）” 和 “l(fā) 征（l sign）”。8、病理學(xué)診斷：非干酪樣壞死性肉芽腫改變。支氣管黏膜活檢確診率為41%～57%；經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診率為40%～90%，是主要的取材方法。必要時可行胸腔鏡、縱隔鏡檢查或開胸肺活檢，以及受累器官的病理活檢。但不建議結(jié)節(jié)性紅斑的活檢，因此項檢查不能發(fā)現(xiàn)肉芽腫病變，所以不具備診斷價值。9、結(jié)節(jié)病診斷基本依據(jù)：（1）臨床表現(xiàn)：多系統(tǒng)受累但多無癥狀或很輕（2）病理學(xué)證實非干酪樣壞死性肉芽腫改變（3）除外其他肉芽腫性疾病以上三點對于結(jié)節(jié)病的診斷非常重要，但有以下幾點需要說明：（1）由于結(jié)節(jié)病的診斷屬于一種排他性診斷，因此不可能得到100%的肯定診斷。（2）結(jié)節(jié)病的診斷需要肉芽腫累及至少2個以上的獨立器官的證明，但并不需要2個器官的組織學(xué)證實。例如，某患者皮下結(jié)節(jié)活檢證實為非干酪樣壞死性肉芽腫，而同時存在的肺門和縱膈淋巴結(jié)腫大則可認(rèn)為是肉芽腫累及肺內(nèi)器官，不需要再行肺內(nèi)病灶的病理活檢。10、結(jié)節(jié)病診斷需考慮的主要內(nèi)容：1)組織學(xué)證據(jù)；2)估計疾病的嚴(yán)重程度和器官受累情況；3) 判斷疾病的活動性；4)決定是否治療以及治療給病人帶來的可能益處。如果具有雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎和結(jié)節(jié)性紅斑三聯(lián)征，伴有發(fā)熱、不適和肌肉痛，可診斷為Lfgren綜合征，即急性結(jié)節(jié)病。10、病情活動性的判斷：以下為疾病活動的標(biāo)志：1)臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀、肺外表現(xiàn)：如葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、狼瘡樣凍瘡、多關(guān)節(jié)痛、心臟癥狀、面神經(jīng)麻痹、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、唾液腺和腮腺腫大等。2)影像學(xué)表現(xiàn)：肺部病灶進(jìn)展、HRCT上出現(xiàn)毛玻璃影、67Ga掃描陽性、骨囊腫、腦部MRI或CT異常。3)生物學(xué)檢測指標(biāo)：血沉增快、SACE增高、高鈣血癥、肺功能損害、CD4/CD8增高、EKG異常、肝功能異常、血液系統(tǒng)異常等。五、鑒別診斷【1,2，16,17】：根據(jù)結(jié)節(jié)病不同的分期，將所需要鑒別的疾病分述如下：I期結(jié)節(jié)病的鑒別診斷： 主要需與縱隔肺門淋巴結(jié)腫大的疾病相鑒別。1、肺門和縱隔淋巴結(jié)核： 1）多見于青少年；2） 常有發(fā)熱、盜汗、消瘦、乏力等結(jié)核中毒癥狀；3）結(jié)核純蛋白衍生物（PPD）試驗常呈陽性；血沉多增快。 4）胸片上：多為單側(cè)或雙側(cè)不對稱性肺門淋巴結(jié)腫大，邊緣模糊；5）CT上：主要累及肺門或氣管旁，隆突下少見。鑒別要點如表2：表2. 結(jié)節(jié)病與結(jié)核病縱膈和肺門淋巴結(jié)腫大的異同點特點結(jié)核病結(jié)節(jié)病對稱性大小邊界密度鈣化增強多為不對稱的肺門淋巴結(jié)腫大 通常較結(jié)節(jié)病的淋巴結(jié)為小邊界不清多見，易于融合密度不均多見 常伴有鈣化，多為彌漫性鈣化增強掃描為周圍環(huán)形強化影 雙側(cè)肺門對稱性淋巴結(jié)腫大 通常較大邊界清晰，少有融合密度均勻 可有鈣化，多為局灶性，部分呈蛋殼樣增強掃描為彌漫性強化 2、肺癌：1）多見于55歲以上的男性；2）常有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等癥狀；3）胸片、CT上多為單側(cè)肺門淋巴結(jié)大，密度不均，多有融合，增強明顯；常伴肺門腫塊、肺不張和胸膜病變；4）纖維支氣管鏡檢查可見腫瘤，痰液脫落細(xì)胞檢查可見腫瘤細(xì)胞；5）血清中腫瘤標(biāo)志物（CEA等）增高。 3、淋巴瘤： 1）30～40歲男性多見；2）常有全身乏力、消瘦、周期性發(fā)熱、胸痛和上腔靜脈阻塞綜合征（65%）等表現(xiàn)；可發(fā)生白血?。?5%）、中樞神經(jīng)受累等；3）胸片、CT上： 肺門腫大明顯，多不對稱，以氣管旁淋巴結(jié)受累為主；輪廓清楚呈波浪狀；密度均勻、多有融合、無鈣化；常侵犯肺與胸膜，75%病例出現(xiàn)胸腔積液；淋巴結(jié)融合時，上縱隔可向兩側(cè)顯著增寬。II 期和III 期結(jié)節(jié)病的鑒別診斷：主要與肺內(nèi)病灶同時伴或不伴縱隔肺門淋巴結(jié)腫大的疾病鑒別，包括以下疾?。?、肺結(jié)核：結(jié)節(jié)病與肺結(jié)核的鑒別診斷最為困難，尤其是不典型的結(jié)核病——即當(dāng)病理活檢未發(fā)現(xiàn)干酪性壞死，抗酸染色陰性時，與結(jié)節(jié)病的鑒別是臨床遇到的一大難題。但二者畢竟是兩種疾病，可從以下幾方面進(jìn)行綜合分析最后做出恰當(dāng)?shù)脑\斷：1）從臨床表現(xiàn)方面進(jìn)行鑒別，要點如表3：表3. 結(jié)節(jié)病與結(jié)核病臨床表現(xiàn)的異同點結(jié)核病結(jié)節(jié)病午后低熱 常有可有乏力常見可有盜汗常見可有咳嗽、咳痰可有咳嗽、咳痰可有，多為干咳咯血較結(jié)節(jié)病多見少見胸痛可有可有呼吸困難少見較結(jié)核病多見胸悶少見較結(jié)核病多見肺外表現(xiàn)可累及肺外多器官全身多器官同時受累較結(jié)核病多見，尤其皮下結(jié)節(jié)的出現(xiàn)多提示結(jié)節(jié)病2）從肺部部影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行鑒別，要點如下：肺結(jié)核病灶形態(tài)多樣，與結(jié)節(jié)病不易鑒別?？杀憩F(xiàn)為粟粒型，但粟粒大小均勻一致，與氣道無關(guān)，邊界清晰，無融合；可表現(xiàn)為斑片狀、條索狀，結(jié)節(jié)狀、空洞性等多種形態(tài)，而且多種形態(tài)的病灶往往混合存在，形成類似“垃圾堆”樣改變：病灶疏密不均，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)有空洞，伴鈣化、病灶外圍見衛(wèi)星灶等。雖然兩者影像學(xué)表現(xiàn)非常相似，但病灶以上肺分布為主，游走性不明顯，病灶內(nèi)鈣化更明顯等有助于結(jié)核病的診斷。3）從病理形態(tài)學(xué)方面鑒別：病理活檢如果發(fā)現(xiàn)典型的結(jié)核病變，如干酪性壞死性上皮樣肉芽腫或抗酸染色陽性，則可確診結(jié)核病。但病理表現(xiàn)往往不典型，如增殖性結(jié)核，病灶內(nèi)無干酪性壞死，抗酸染色多為陰性，此時與結(jié)節(jié)病的鑒別非常困難。表4所列的要點可幫助鑒別： 表4. 結(jié)節(jié)病與結(jié)核病病理表現(xiàn)的異同點 病理鑒別要點結(jié)核病結(jié)節(jié)病肉芽腫分布不均勻、境界不很清楚較均勻、境界清楚肉芽腫大小形態(tài)多樣性，大小不一較單一、形態(tài)較一致肉芽腫發(fā)展階段新舊不一較為一致肉芽腫融合常見少見周圍纖維化趨勢不明顯明顯干酪樣壞死常見無包含體少見較常見網(wǎng)狀纖維較少較多抗酸染色可找到抗酸桿菌抗酸為陰性4）有關(guān)實驗室檢查方面進(jìn)行鑒別：（1）痰中發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌有助于結(jié)核的診斷，但陽性率低。（2）結(jié)核病PPD試驗常呈陽性，而結(jié)節(jié)病多為陰性，但也有例外。（3）Kveim-Siltzbach試驗陽性可確診結(jié)節(jié)病，但由于抗原取材困難，現(xiàn)臨床基本無法開展。（4）結(jié)節(jié)病人中血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（SACE）升高多見，但結(jié)核病也可升高。（5）結(jié)節(jié)病患者高鈣血癥，高尿鈣的發(fā)生率高于結(jié)核病。（6）放射性核素67Ga顯像出現(xiàn)“熊貓”征對結(jié)節(jié)病的診斷有利。（7）BALF 中CD4/CD8>3.5結(jié)節(jié)病對診斷有利。（8）抗結(jié)核治療有效有助于鑒別?？傊?，不典型的結(jié)核病和結(jié)節(jié)病雖然鑒別困難，但以下幾點有助于結(jié)節(jié)病診斷：（1）全身多系統(tǒng)受累，尤其是皮下結(jié)節(jié)、血液系統(tǒng)受累、面神經(jīng)受累等以結(jié)節(jié)病多見；（2）67Ga掃描出現(xiàn)“熊貓”征傾向于結(jié)節(jié)病的診斷；（3）抗癆治療無效，激素治療有效有助于結(jié)節(jié)病診斷。2、肺癌：同I期。3、職業(yè)性塵肺：肺內(nèi)有病灶同時可伴有肺門和縱膈淋巴結(jié)腫大，須與結(jié)節(jié)病進(jìn)行鑒別。以下幾點有利于職業(yè)性塵肺的診斷：1）有長期接觸粉塵的職業(yè)史；2）淋巴結(jié)多為輕度腫大，伴有蛋殼樣鈣化；3）石棉肺可見胸膜結(jié)節(jié)和斑塊。4、彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）：當(dāng)結(jié)節(jié)病的影像學(xué)表現(xiàn)以彌漫性小結(jié)節(jié)影為主時，需要與DPB進(jìn)行鑒別。以下幾點有助于DPB的診斷：1）常有慢性咳嗽、較多膿痰等氣道感染表現(xiàn)，伴有活動性氣促；2）多有副鼻竇炎史；3）CT上主要表現(xiàn)為沿著氣道分布的“小葉中心性結(jié)節(jié)”，后期常合并支氣管擴張；4）痰菌常為綠膿桿菌；5）肺功能以阻塞性通氣障礙為主；6）病理學(xué)特點為以呼吸性細(xì)支氣管為中心的終末氣道慢性非特異性的全壁炎癥，管壁增厚、管腔狹窄；7）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素療效好。 5、膠原血管病累及肺： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化?。≒SS）、多發(fā)性肌炎（PM）或皮肌炎（DM）和干燥綜合征（SS）等膠原血管病較易累及肺部，影像學(xué)表現(xiàn)也多種多樣，須與結(jié)節(jié)病鑒別。以下幾點有利于此類疾病的診斷：1）部分病例有明顯的風(fēng)濕類疾病的表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)腫脹、酸痛、畸形；低熱、口干、雷諾氏怔等。2）肺內(nèi)病變以斑片狀、毛玻璃影和實變?yōu)橹?，兩下肺明顯，常累及胸膜，有一定的游走性。晚期病例可導(dǎo)致蜂窩肺，肺容積縮?。?3）風(fēng)濕類檢查項目部分呈陽性；4）肺組織病理表現(xiàn)多為非特異性間質(zhì)性肺炎，結(jié)締組織和血管受累明顯。6、真菌感染：屬于感染性肉芽腫性病變。有些病例臨床表現(xiàn)不明顯或很輕，有些可低熱、盜汗等全身癥狀；肺內(nèi)病灶有一定的游走性和自限性，與結(jié)節(jié)病有相似之處。以下幾點有助于真菌感染的診斷：1）部分病例可找到有機粉塵的吸入史，如整理陳舊圖書，打掃室內(nèi)衛(wèi)生，澡堂清潔工，或常去洗桑拿浴，或農(nóng)民，或飼養(yǎng)寵物等；2）肺內(nèi)病變以絮團狀為主，可有空洞，兩下肺為多，可累及胸膜，有一定的游走性；3）縱膈淋巴結(jié)腫大不明顯，即便有也多為輕度腫大；4）真菌抗原檢測陽性；5）病理活檢發(fā)現(xiàn)真菌，以隱球菌和曲霉菌為多；6）抗真菌治療有效。7、其他肉芽腫性疾?。喝珥f格內(nèi)肉芽腫，朗格漢斯肉芽腫等，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變可能相似。主要依靠病理活檢進(jìn)行鑒別。C-ANCA陽性有助于8、韋格內(nèi)肉芽腫的診斷。朗格漢斯肉芽腫的影像學(xué)特點為小結(jié)節(jié)影和薄壁的囊；病理活檢發(fā)現(xiàn)特征性的郎罕氏細(xì)胞可確診。9、其他肺部炎癥：各種病原體引起的肺炎，如細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體、寄生蟲等引起的肺部炎癥，可通過臨床表現(xiàn)、周圍血像、病原體學(xué)檢查、特殊的抗原和抗體檢查、抗病原體療效等進(jìn)行鑒別。 10、外源性過敏性肺泡炎（EAA）：肺內(nèi)病灶形態(tài)多樣，須與結(jié)節(jié)病鑒別。EAA患者多有某種過敏原接觸史；縱膈和肺門淋巴結(jié)腫大少見；病理活檢有助于鑒別。11、隱原性機化性肺炎（COP）：肺內(nèi)病灶形態(tài)多樣、變化多端，與結(jié)節(jié)病易于混淆。以下幾點有助于COP診斷：1）肺門和縱膈淋巴結(jié)腫大少見；2）病理活檢提示小氣道和肺泡管內(nèi)過多的肉芽組織增殖（增殖性細(xì)支氣管炎），伴周圍肺泡的慢性炎癥。這些變化具有均一、短暫的特點；肺泡腔內(nèi)肉芽組織呈芽生狀，有疏松的結(jié)締組織將成纖維細(xì)胞包埋而構(gòu)成，可通過肺泡孔從一個肺泡擴展到鄰近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”； 重者可有纖維化、蜂窩肺。IV 期結(jié)節(jié)病的鑒別診斷： 主要與伴有肺纖維化的疾病鑒別。1、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF/UIP）: 由于近年來對本病的認(rèn)識逐步深入，其臨床和影像學(xué)特征非常明顯，與結(jié)節(jié)病鑒別困難不大。但當(dāng)結(jié)節(jié)病進(jìn)展到纖維化階段，不伴有淋巴結(jié)腫大時，與IPF/UIP非常相似。以下幾點有助于IPF/UIP的診斷：發(fā)病隱襲、年齡多大于50歲；進(jìn)行性加重的活動后呼吸困難和刺激性干咳；雙肺velcro羅音、杵狀指、發(fā)紺；影像學(xué)改變?yōu)閮煞螐浡跃W(wǎng)狀影和蜂窩肺，沿著胸膜和膈肌分布、肺容積縮?。环喂δ芨淖?yōu)橄拗菩酝庹系K和彌散功能障礙；血氣變化為低氧血癥、低二氧化碳血癥；病理表現(xiàn)為不均勻分布的正常肺組織、間質(zhì)炎癥、間質(zhì)纖維化和蜂窩樣改變，特點是輕重不一、新老并存、分布不均。2、膠原血管疾病肺間質(zhì)浸潤：膠原血管疾病，尤其是硬皮病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在疾病的后期常合并嚴(yán)重的蜂窩肺，CT表現(xiàn)上與IV期結(jié)節(jié)病相似，鑒別要點同前。3、石棉肺：影像學(xué)上與IV期結(jié)節(jié)病相似，但職業(yè)史和肺實質(zhì)內(nèi)的纖維條帶和胸膜斑塊，以及病理活檢有助于石棉肺的診斷。4、亞急性或慢性外源性過敏性肺泡炎：也可出現(xiàn)與IV期結(jié)節(jié)病相似的網(wǎng)狀陰影或蜂窩肺，病理活檢有助于鑒別。5、隱原性機化性肺炎的晚期：臨床和影像學(xué)表現(xiàn)與IV期結(jié)節(jié)病相似，但少有縱膈和肺門淋巴結(jié)腫大，主要靠病理活檢予以鑒別。六、治療【1,2，18】關(guān)于結(jié)節(jié)病的治療方案，目前尚無國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。在每個病例是否需要治療、如何治療的問題上尚存許多爭議。因此，根據(jù)每個病例的病情制定個體化的治療方案非常重要。通常在采取治療措施前應(yīng)考慮兩個問題：第一，是否需要治療；第二，如果需要治療，如何治療，包括藥物的選擇，劑量、療程、何時減量、如何預(yù)防藥物的副作用等一系列問題均需要考慮。（一）總的治療原則1、不需治療的情況：無癥狀和肺功能正常的I期病人一般不需治療，需跟蹤觀察；2、需要治療的情況：1）有全身或呼吸系統(tǒng)癥狀；2）同時或單獨存在肺外結(jié)節(jié)??；3）結(jié)節(jié)病處于活動期。在需要治療的病人中，可進(jìn)一步區(qū)分治療的絕對指征和相對指征（表5.）表5. 結(jié)節(jié)病治療的指征絕對指征相對指征神經(jīng)系統(tǒng)受累有癥狀心臟受累肺部受累高血鈣關(guān)節(jié)炎眼部受累，局部治療無效者肝臟受累其他重要器官受累全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）3、糖皮質(zhì)激素為首選用藥。4、急性結(jié)節(jié)?。喊l(fā)熱、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑者，先給予非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療。如果癥狀明顯，治療無效，改為激素治療。5、對激素抵抗的嚴(yán)重病例或病情進(jìn)行性加重的病人可以使用免疫抑制劑。（二）常用藥物1、糖皮質(zhì)激素：激素仍是治療本病的首選藥物。關(guān)于激素治療的劑量和療程有許多不同的看法。通常起始劑量強的松40mg/d, 有效后逐步減量?？偗煶讨辽?年。有學(xué)者主張【19，20,21】對于病情較重的病人，早期較大劑量的激素靜脈用藥1-2周，然后改為口服逐漸減量，維持至少2年以上。并不斷保持隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，及時加量或重新使用激素治療仍然有效。這種激素的靜脈—口服序貫療法最大的優(yōu)點是可在短期內(nèi)快速緩解病情。我科近8年來采取這種方法治療結(jié)節(jié)病400余例，發(fā)現(xiàn)確實病情緩解快，患者容易接受。我們的做法是：首先根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、累及的器官以及病變的程度，選擇甲強龍1-5mg/kg,靜脈滴注，10-14天；癥狀、體征以及影像學(xué)病變明顯好轉(zhuǎn)后，改為強的松30-60mg/d,口服，或等效劑量的甲強龍片劑口服；逐漸減量直至停藥，大多需要1-2年。許多口服激素效果欠佳的病例，改為靜脈用藥后療效明顯；個別病例減量過程中病灶再次增大，重新靜脈用藥治療，仍然有效。 2、氯喹或羥氯喹：適應(yīng)于皮膚損害為主的結(jié)節(jié)病，如狼瘡樣凍瘡以及高鈣血癥。一般劑量為200～400mg/d。本品與激素合用治療神經(jīng)和皮膚結(jié)節(jié)病有一定療效。但氯喹容易引起視網(wǎng)膜病變從而導(dǎo)致失明，因此療程最好限制在6個月以內(nèi)，并應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼部檢查。羥氯喹眼毒性小于氯喹，可優(yōu)先選用。3、細(xì)胞毒藥物：用于激素療效不佳的患者。常用氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。1）甲氨蝶呤：一般劑量為5～25mg/周。低劑量甲氨蝶呤單獨使用或與激素聯(lián)合應(yīng)用6個月至2.8年，對于激素治療無效的結(jié)節(jié)病、復(fù)發(fā)的難治性結(jié)節(jié)病有一定療效，且比較安全。2）硫唑嘌呤：一般劑量為50～200mg/d。多應(yīng)用于慢性結(jié)節(jié)病或多系統(tǒng)病變的難治性結(jié)節(jié)病?？蓡为殤?yīng)用，也可與激素聯(lián)合應(yīng)用。3）環(huán)磷酰胺：一般劑量為50～150mg/d。多用于對激素治療無效或嚴(yán)重肺外（如神經(jīng)或心臟）結(jié)節(jié)病?？梢詥为殤?yīng)用，也可與激素合用。本品的副作用較大，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。4）苯乙酸氮芥：一般劑量為4～6mg/d。有作者報道，本品與低劑量激素聯(lián)合應(yīng)用對復(fù)發(fā)性難治性結(jié)節(jié)病有一定療效。但因有致瘤的危險，目前少用。4、酞胺哌啶酮：原為抗麻風(fēng)藥。具有抗炎作用，可抑制腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生。一般劑量為50～200mg/d。適用于激素治療無效的或多系統(tǒng)慢性結(jié)節(jié)病。應(yīng)注意此藥有致畸作用。5、己酮可可堿：擴血管藥。通過抑制TNF的產(chǎn)生，減少肉芽腫結(jié)節(jié)的形成。一般劑量為25mg/kg·d，療程6個月?？筛纳婆R床癥狀和肺功能。6、infliximab: 為腫瘤壞死因子受體拮抗劑，用于難治性結(jié)節(jié)病，療效好，但價格昂貴。7、酮康唑： 為抗真菌藥物，有報道對高鈣血癥有效。（三）肺移植晚期結(jié)節(jié)病病人可考慮肺移植或其他受累器官的移植。結(jié)節(jié)病肺移植的適應(yīng)證：（1）用力肺活量＜1.5 L；（2）IV期結(jié)節(jié)病病人；（3）每日需要激素維持量＞20mg；（4）肺CO彌散量＜30%；（5）需要吸氧維持生命；（6）有肺動脈高壓存在。但移植后供體肺也可發(fā)生結(jié)節(jié)病，免疫抑制劑可控制結(jié)節(jié)病的發(fā)展。（四）并發(fā)癥的治療結(jié)節(jié)病后期容易產(chǎn)生肺纖維化，從而引起支氣管擴張、咯血、合并真菌感染等。應(yīng)給予抗感染、抗真菌、止血等治療。激素治療增加骨質(zhì)疏松的危險，但停藥后可恢復(fù)正常。Deflazacort是一種較少影響骨骼的新一類皮質(zhì)激素，少有引起骨質(zhì)疏松的報道。補充維生素D、鈣劑和降鈣素對皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松有一定的預(yù)防作用，但必須密切監(jiān)測血鈣，因為部分結(jié)節(jié)病人本身就可通過增加內(nèi)源性的維生素 D引起高鈣血癥。七、診斷和治療中存在的問題和困惑1、臨床醫(yī)生在診斷和鑒別診斷方面遇到的最大問題: 當(dāng)病理報告不能將結(jié)節(jié)病和結(jié)核病明確分開時，治療的選擇非常困難.此時根據(jù)診斷上的三種可能，治療上也相應(yīng)有三種選擇。第一種第二種第三種可能的診斷 結(jié)節(jié)病結(jié)核病結(jié)節(jié)?。Y(jié)核病治療選擇激素抗結(jié)核藥物激素＋抗結(jié)核藥物主要的優(yōu)點顯效快可幫助診斷安全可幫助診斷安全顯效快主要的缺點可能造成結(jié)核播散不安全觀察時間長顯效慢可能延誤結(jié)節(jié)病的治療無助于診斷 如何選擇？結(jié)合臨床其他資料綜合考慮，充分權(quán)衡利弊后做出選擇2、結(jié)節(jié)病激素治療療程問題，是否需要終身用藥？ 應(yīng)強調(diào)個體化原則。密切保持隨訪，及時調(diào)整用藥，逐漸減量乃至停藥。3、結(jié)節(jié)病復(fù)發(fā)問題，規(guī)律性？復(fù)發(fā)后的再次治療方案？如何預(yù)防復(fù)發(fā)？ 幾乎70%的病例停藥后都會復(fù)發(fā)，大多發(fā)生在治療1.5年到2年，停藥3-6個月的病例。再次治療仍以皮質(zhì)激素為主，多數(shù)有效。小劑量較長時間的維持治療可能有助于預(yù)防復(fù)發(fā)，但療程長短需根據(jù)個體病情而定。保持隨訪是早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象的關(guān)鍵。八、預(yù)后與隨訪（一）預(yù)后結(jié)節(jié)病是一種自限性疾病，大多數(shù)病人的預(yù)后良好，多數(shù)有自然緩解的趨勢。部分病人可能發(fā)展為肺纖維化。約2/3的結(jié)節(jié)病病人病情可自行緩解，10%～30%的病人發(fā)展為慢性結(jié)節(jié)病，4.7%的病人可發(fā)展為肺纖維化。結(jié)節(jié)病的病死率為1%～5%。死亡原因多為呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心臟受累所致。有學(xué)者認(rèn)為，本病的預(yù)后與遺傳基因有關(guān)。（二）隨訪1.I期結(jié)節(jié)病，每6個月復(fù)查1次2.其他期結(jié)節(jié)病每3～6個月復(fù)查1次3.隨訪觀察至少3年，直至胸部X線正常后2年4.對于經(jīng)激素治療后緩解的病人應(yīng)加強隨訪觀察九、展望結(jié)節(jié)病將來的研究方向：1.病因的尋找和發(fā)病機理的探討：重點研究個體基因變化對本病的易感性、基因因素與環(huán)境因素相互作用的機理2.診斷方面：診斷金標(biāo)準(zhǔn)的建立；結(jié)節(jié)病特異性標(biāo)記物的尋找，用以幫助診斷、鑒別診斷、指導(dǎo)預(yù)后、早期發(fā)現(xiàn)病人3.治療方面：如何治療后期的肺纖維化、如何防止復(fù)發(fā)、尋找優(yōu)于皮質(zhì)激素的其他藥物用于結(jié)節(jié)病的治療、或改進(jìn)皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，增加療效、減少副作用。如何防止肺移植后供體肺結(jié)節(jié)病的發(fā)生等。2009年05月09日12472
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閆天生主任醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 胸外科-中西醫(yī)結(jié)合肺結(jié)節(jié)暨胸部疾病診療中心 1、結(jié)節(jié)病是一種原因未明的、以非干酪肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。該病常累及肺和胸腔淋巴結(jié), 大多數(shù)病例都表現(xiàn)出急性或隱襲的呼吸道癥狀。當(dāng)病變侵犯肺實質(zhì)時, 常表現(xiàn)為多發(fā)或彌漫性病變, 并被歸于間質(zhì)性肺病( ILD) , 即目前所謂的彌漫性肺實質(zhì)疾病(DPLD) 。 2、結(jié)節(jié)病的肺實質(zhì)病變呈多樣化特點, 表現(xiàn)為粟粒樣和小結(jié)節(jié)影、大結(jié)節(jié)影、腫塊、實變、纖維化或蜂窩肺等；僅僅依靠影像學(xué)表現(xiàn)，有時常被誤診為結(jié)核或真菌感染、惡性腫瘤(癌性淋巴管炎, 淋巴瘤等) 。 3、胸片仍是結(jié)節(jié)病診斷和分期的主要依據(jù)。胸片上突出的特征是縱隔及對稱性的肺門淋巴結(jié)腫大,這也是診斷結(jié)節(jié)病的重要線索。 4、胸部CT 特征：縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大是主要的影像學(xué)表現(xiàn)。病變類型常呈現(xiàn)多樣性的彌漫性肺部病變, 與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎不同,結(jié)節(jié)病以彌漫性微小結(jié)節(jié)影最多見，常伴有縱隔肺門淋巴結(jié)腫大；其次是多發(fā)片狀浸潤陰影；單個的大結(jié)節(jié)影或團塊影亦可見到，容易誤診為腫瘤。結(jié)節(jié)病多樣性的表現(xiàn)也是結(jié)節(jié)病的關(guān)鍵診斷線索; 5、結(jié)節(jié)病病理診斷標(biāo)本的獲取, 應(yīng)該采用敏感性和特異性高, 創(chuàng)傷性小, 費用低的方法。目前縱隔淋巴結(jié)活檢、肝活檢和前斜角肌淋巴結(jié)活檢已不再推薦使用。經(jīng)支氣管鏡行支氣管黏膜活檢聯(lián)合經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）的陽性率可達(dá)85%以上。結(jié)節(jié)病經(jīng)支氣管鏡活檢陽性率高, 應(yīng)作為首選。即使影像診斷懷疑腫瘤、結(jié)核或其他DPLD , 支氣管鏡檢查亦需優(yōu)先考慮進(jìn)行。對于反復(fù)多種方法診斷不明, 特別是臨床疑診特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或其他DPLD者, 可慎重選擇外科肺活檢。2009年02月19日13241
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許凝主任醫(yī)師 大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院 胸外科 結(jié)節(jié)病是一種多系統(tǒng)多器官受侵犯的內(nèi)芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，90%以上有肺的改變；其次是皮膚和眼的病變；淺表淋巴結(jié)、肝、脾、腎、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等幾乎全身每個器官均可受累。本病為一種自限性疾病，大多預(yù)岳良好，有自然緩解的趨勢。結(jié)節(jié)病多見于中、青年人，在寒冷嘲熱諷地區(qū)發(fā)病率較高。（1）臨床表現(xiàn) 主要有： 1）呼吸系癥狀 咳嗽，咯少量痰液，或少量咯血；可有乏力、發(fā)熱、盜汗、食欲減退、體理減輕等。病變廣泛時可出現(xiàn)胸悶、氣急、甚至發(fā)紺，可因合并感染、肺氣腫、支氣管擴張、肺源性心臟病等而加重病情。 2） 神經(jīng)系癥狀 侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)腦神經(jīng)損害、抽搐、癱瘓和顱內(nèi)高壓等。3） 其他 皮膚最常見表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑，眼部受損可出現(xiàn)眼痛、神力模糊、睫狀體充血等，部分患者有肝、脾腫大。（2）治療 因多數(shù)病人可行緩解，病情穩(wěn)定無癥狀者不需治療。癥狀明顯者，可用潑尼松每天30-60毫克，分次服用，4周后逐漸減量為15-30毫克/天，維持量為5-10毫克/天，用1年或更長。其了可選用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治療。禁用能引起血鈣、尿鈣增高的藥物。結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis）是一種多系統(tǒng)多器官受累的肉芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，臨床上90%以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，幾乎全身每個器官均可受累。是一種自限性疾病，多預(yù)后良好，有自然緩解趨勢。X線分期 結(jié)節(jié)病最易侵犯胸內(nèi)器官和組織，特別是肺門淋巴結(jié)和肺臟，異常的胸部X線表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)病的首要發(fā)現(xiàn)，約有90％以上患者伴有胸片的改變。目前普通X線片對結(jié)節(jié)病的分期仍未統(tǒng)一。1961年，Scanddin8將結(jié)節(jié)病分為四期(1—4期)，近年又將其分為五期(0，1—4期)。而目前較為常用的仍是Siltzbach分期，國內(nèi)亦采用此分類方法。0期 肺部X線檢查陰性，肺部清晰。Ⅰ期 兩側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右氣管旁淋巴結(jié)腫大，約占51％。Ⅱ期 肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤。肺部病變廣泛對稱地分布于兩側(cè)，呈1—3mm的結(jié)節(jié)狀、點狀或絮狀陰影。少數(shù)病例可分布在一側(cè)肺或某些肺段。病灶可在一年內(nèi)逐漸吸收，或發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化，約占25％。Ⅲ期 僅見肺部浸潤或纖維化，而無肺門淋巴結(jié)腫大，約占15％。 以上分期的表現(xiàn)并不說明結(jié)節(jié)病發(fā)展的順序。全國肺部結(jié)節(jié)病會議(1988年修訂稿)決定將結(jié)節(jié)病胸部X線表現(xiàn)分為三期Ⅰ期：雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大。該期約占43％。95％為雙側(cè)，兩側(cè)對稱，境界清楚。5％為單側(cè)。本期預(yù)后良好，絕大部分可自行消退。80％于一年內(nèi)消退，10％于第二年內(nèi)消退，l0％變?yōu)槁浴０l(fā)病年齡越大，越易形成慢性。 Ⅱ期：雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大伴肺粟粒狀、纖維結(jié)節(jié)狀或棉團狀陰影。該期約占41％，肺部病變可與肺門淋巴結(jié)腫大同時出現(xiàn)或在腫大淋巴結(jié)消退過程中出現(xiàn)。肺部陰影60％可自行消退，其中50％于一年內(nèi)，30％于兩年內(nèi)，20％于3—7年內(nèi)消失。兩肺病變大多數(shù)呈彌漫性結(jié)節(jié)狀、粟粒樣、斑片狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣陰影。 Ⅲ期：肺呈現(xiàn)纖維化改變，此期約占16％。肺部病變分布彌散，X線表現(xiàn)以網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)為主，并發(fā)肺大皰、囊性支氣管擴張等，大部分是肺間質(zhì)纖維化的形成。 此外胸膜結(jié)節(jié)病極為少見，約占0.8％，近期有人報告可達(dá)10％，多與肺部病變同時存在，化驗為滲出液并以淋巴細(xì)胞為主，大部于4—8周內(nèi)自行消退。 此外，血清免疫球蛋白增高、高血鈣癥、高尿鈣癥、堿性磷酸酶增高等對診斷亦有一定結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis）是一種多系統(tǒng)多器官受累的肉芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，臨床上90%以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，幾乎全身每個器官均可受累。是一種自限性疾病，多預(yù)后良好，有自然緩解趨勢。結(jié)節(jié)病的診斷方法 結(jié)節(jié)病的診斷除依靠病史、X線外，主要根據(jù)組織活檢或Kveim氏皮膚試驗。 1．組織活檢：(1)首先從淺表部位取材，如淋巴結(jié)、皮疹、皮下結(jié)節(jié)等，如為陰性可取前斜角肌脂肪墊淋巴結(jié)。(2)在纖維支氣管鏡下取支氣管粘膜活檢并透過支氣管壁取肺組織活檢(TBLB)，多可獲得陽性結(jié)果，尤其是胸部X線Ⅱ期、Ⅲ期患者，陽性率可達(dá)63％一97％。 2．Kveim氏實驗：取活動性結(jié)節(jié)病病人的淋巴結(jié)或脾臟作抗原制成鹽水混懸液，以0.1-0.2ml前臂皮內(nèi)注射，4—8周后切除該部皮膚，行病理活檢，如示非干酪性上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)即為陽性。陽性率約為65％一92％。本試驗原理多數(shù)人認(rèn)為與細(xì)胞免疫有關(guān)，可能為遲發(fā)超敏反應(yīng)的一種類型。 3．結(jié)素反應(yīng)：結(jié)節(jié)病時細(xì)胞免疫低下，表現(xiàn)為結(jié)素反應(yīng)(5個單位的舊結(jié)素)陰性或弱陽性。此法可為輔助診斷方法之一。 4．血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotension Converting Enzyme，ACE)：血管緊張素Ⅰ通過肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的ACE轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩龎鹤饔玫难芫o張素Ⅱ。Libermann氏發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病活動期，血中ACE增加，對結(jié)節(jié)病的診斷尤其是病變活動狀態(tài)的判斷有一定的幫助。 5．支氣管肺泡灌洗液(BAL)的細(xì)胞學(xué)檢查：有人認(rèn)為BAL細(xì)胞學(xué)檢查對結(jié)節(jié)病早期肺泡炎的診斷和活動性的估計較ACE更為敏感。其表現(xiàn)為：細(xì)胞總數(shù)增加；淋巴細(xì)胞增加(正常人占細(xì)胞總數(shù)的7％，結(jié)節(jié)病病人可達(dá)50％)；T淋巴細(xì)胞增加，可占細(xì)胞總數(shù)的28％以上；輔助T淋巴細(xì)胞/抑制T淋巴細(xì)胞比率增加，可從1.8/1增加到l0.5/1。 6．67鎵(67Ga)掃描：67Ga多聚集于炎性肉芽腫代謝活躍和增殖性強的區(qū)域，這可能與中性粒細(xì)胞的溶菌酶相結(jié)合而顯影有關(guān)。結(jié)節(jié)病患者67Ga指數(shù)增高與BAL淋巴細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞數(shù)成正相關(guān)，對肺泡炎強度的診斷頗有幫助，同時亦是結(jié)節(jié)病活動性的指標(biāo)。 7．金屬內(nèi)肽酶活性測定：結(jié)節(jié)病患者該酶的活性高于對照組3倍。結(jié)節(jié)病活動期高于非活動期的2倍。并較正常對照組高出4倍?；顒有苑谓Y(jié)核、支氣管肺癌、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病例該酶的活性與對照組無明顯差異。說明該酶的測定，對結(jié)節(jié)病的診斷及其活動期有一定的幫助。 此外，血清免疫球蛋白增高、高血鈣癥、高尿鈣癥、堿性磷酸酶增高等對診斷亦有一定幫助結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis）是一種多系統(tǒng)多器官受累的肉芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，臨床上90%以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，幾乎全身每個器官均可受累。是一種自限性疾病，多預(yù)后良好，有自然緩解趨勢。2008年09月23日13444
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