是個男孩兒！”7年前的某一天，河南新鄉(xiāng)市劉女士一家人在產(chǎn)房里終于等來了期盼已久的孩子閎閎。對他們來說，這是全家的希望。但僅僅48天后，閎閎無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作癥狀，雙上肢快速抖動，持續(xù)約1-2秒后緩解，約一天發(fā)作5次，后發(fā)作加重，頻率增多至一天十余次。至出生后86天時，閎閎被確診為結(jié)節(jié)性硬化癥——一種非常罕見的神經(jīng)皮膚綜合征。仿佛一瞬間，大喜就到了大悲。之后的7年，全家走上了漫漫求醫(yī)路……閎閎患病后，劉女士查閱了各種關于該疾病的資料，幾乎成了百事通——“這是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，多發(fā)于兒童，可以累及腦、皮膚、腎臟、心臟等全身多器官組織，發(fā)病率約為1/6000-14000，男女之比為2：1，臨床癥狀表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、智力低下和癲癇發(fā)作，其中癲癇最為常見。”談到該疾病時，劉女士說得頭頭是道。閎閎的臨床表現(xiàn)癥狀正是結(jié)節(jié)性硬化癥最為常見的癲癇發(fā)作，雙上肢強直，雙眼斜視，呼之沒有反應，一天發(fā)作十余次甚至數(shù)十次。劉女士帶兒子幾乎試遍了國內(nèi)所有的抗癲癇藥物，效果都不理想，找不到可靠藥物，只能眼睜睜看著孩子忍受病痛折磨。一次偶然機會，劉女士從病友那里嘗試借來國外研制的“喜寶寧”藥物讓兒子服用，結(jié)果癲癇發(fā)作得到了有效控制。但該藥到目前為止仍未在中國取得藥品批準文號。由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關注其治療藥物的研發(fā)，而且價格昂貴，沒有納入醫(yī)保。很多治療罕見病的藥物甚至無法在中國注冊，絕大多數(shù)要依賴國外進口。劉女士想買到治療結(jié)節(jié)性硬化癥的“喜寶寧”藥物，只能托親朋好友在土耳其、加拿大、臺灣等地代購后捎回國內(nèi)。從2013年國外代購至今，一直沒有中斷，每個月平均花費2000元。國外代購藥物。這讓人想起了不久前大火的電影《我不是藥神》，片中很多白血病友就通過演員徐崢飾演的藥店店主從國外代購救命藥物，淋漓盡致地展現(xiàn)了罕見病病人這一群體的生存困境?！拔覜]看過這個電影，但我知道里面的劇情，我覺得我們這些人(患者和家屬)很像電影里的病友，窮盡各種辦法，但依然無法阻止病情，軟弱無助?！眲⑴坑行o奈地說道。劉女士介紹，服用藥物后，孩子的癲癇雖然得到了有效控制，發(fā)作頻率明顯降低，但發(fā)作程度很嚴重，只要出現(xiàn)發(fā)燒超過37.5℃的情況，就會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，不僅有抽搐抖動，而且上吐下瀉，呼吸也受到了嚴重抑制，甚至還出現(xiàn)過呼吸暫停、送往急救的情況。由于癲癇發(fā)作，也對閎閎的智力發(fā)育造成了嚴重影響，7歲的孩子目前只有2歲的智力，無法和爸爸媽媽進行正常的言語交流，只是活在自己的世界中。這個“不食人間煙火”的孩子，讓人看著很是心疼。劉女士一家?guī)чb閎跑遍了國內(nèi)各大醫(yī)院，但治療效果均不理想。經(jīng)過多方打聽和病友推薦，他們今年8月來到首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院入院治療。通過腦CT及核磁共振檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，閎閎腦內(nèi)長滿了結(jié)節(jié)點，密密麻麻多達數(shù)百個，大的有雞蛋大小，小的如玉米粒般，布滿了整個腦部。在充分研判了患兒病情后，神經(jīng)外科一病區(qū)關宇光主任團隊成員決定實施外科手術治療。8月31日，關宇光主任團隊成員為閎閎進行了手術，右側(cè)腦部4個大的結(jié)節(jié)點被成功切除，術后患兒情況穩(wěn)定，恢復良好，最讓家長擔心的癲癇發(fā)作也得到了有效改善，即使發(fā)高燒到39℃，也不再出現(xiàn)癲癇抽搐發(fā)作，多年的心結(jié)終于放下。據(jù)了解，結(jié)節(jié)性硬化癥由基因突變引起，致病基因主要為TSC1和TSC2基因突變，80%患者都在此基因位點找到突變位點。結(jié)節(jié)硬化癥屬神經(jīng)皮膚綜合征，可累及全身多個系統(tǒng)，最常見癥狀為皮膚改變。90%結(jié)節(jié)硬化患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，除失神發(fā)作外，幾乎所有發(fā)作類型都可出現(xiàn)，且結(jié)節(jié)硬化患者癲癇發(fā)作約1/3在一歲內(nèi)，若不盡早控制，可對孩子智力和運動造成影響。結(jié)節(jié)硬化確診后須盡早治療控制癲癇發(fā)作。1.腦部病變：存在室管膜下巨細胞星形細胞瘤，出現(xiàn)腦積水，嚴重時危害生命；2.癲癇發(fā)作：結(jié)節(jié)硬化90%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中50%智力障礙，癲癇較難控制；3.眼部病變：易造成視網(wǎng)膜錯構瘤，影響視力，應定期檢查；4.心臟橫紋肌瘤：較小者通常無影響，但較大或數(shù)目多，易引起心肌收縮功能異常，導致心律失常，甚至猝死。結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者如果癲癇灶的位置較為明確，是具有手術根治的可能性。統(tǒng)計資料顯示，結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者通過手術切除治療的效果如下：1.癲癇灶獲得治愈的幾率約為60%-70%或70%-80%；3.癲癇發(fā)作次數(shù)減少、癲癇仍然發(fā)作或治療效果不佳的幾率約為20%-30%。結(jié)節(jié)性硬化癥是一種遺傳性疾病。大部分病人都是從父母那邊遺傳下來的，它是一種常染色體顯性遺傳，遺傳過來的大概能占到60%?，F(xiàn)在可以通過一些基因檢查發(fā)現(xiàn)主要有兩種基因的一個發(fā)生突變，一個叫TSC1基因，還有一個叫TSC2基因，這兩個基因發(fā)生突變以后，造成結(jié)節(jié)性硬化疾病。另外，一些環(huán)境因素可能也會造成病人自己基因發(fā)生突變以后形成這種結(jié)節(jié)性硬化疾病。結(jié)節(jié)性硬化癥主要有三個臨床表現(xiàn)，癲癇發(fā)作、智力減退、皮膚改變。大概有60%-70%的病人都會有癲癇發(fā)作，根據(jù)結(jié)節(jié)硬化累及的大腦不同部位，臨床上可以出現(xiàn)各種各樣的癲癇發(fā)作類型。根據(jù)年齡的不同，比如嬰幼兒的時候，癲癇發(fā)作大部分會表現(xiàn)為嬰兒痙攣形式，隨著年齡的增長癲癇發(fā)作類型也會發(fā)生改變，可以成為復雜部分發(fā)作或者各種其他的癲癇綜合征也有可能出現(xiàn)。60%的病人會有智力的下降，也有部分病人智力減退或者智力改變不是很明顯。還有皮膚改變?？拱d癇藥物：一般根據(jù)患者的癲癇類型給予相應的抗癲癇藥物，如嬰幼兒患者出現(xiàn)嬰兒痙攣，可通過廣譜抗癲癇藥物進行治療，如德巴金、妥泰、奧卡西平、開浦蘭、喜保寧等。抑制結(jié)節(jié)生長的藥物：患者通過服用雷帕霉素，可抑制結(jié)節(jié)的產(chǎn)生和生長，以期控制結(jié)節(jié)的數(shù)量和體積，緩解癲癇等癥狀以及對其他臟器的影響。綜合評估結(jié)節(jié)性硬化癥的病情，如明確引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可通過傳統(tǒng)的開顱手術切除結(jié)節(jié)進行根治手術治療；臨床數(shù)據(jù)顯示，85%以上的患兒可以得到有效的控制發(fā)作。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可能需通過侵襲性方法將顱內(nèi)電極埋藏至腦內(nèi)，探測導致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)，明確位置后可能需進行二次開顱切除手術。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位節(jié)點并進行局灶性切除手術，可通過刺激迷走神經(jīng)抑制放電進行姑息性治療，也稱神經(jīng)調(diào)控治療。那么，患者腦內(nèi)的結(jié)節(jié)是一直生長的嗎？不排除這種情況，有結(jié)節(jié)彌漫性生長，甚至累及全身多個系統(tǒng)。但頭部結(jié)節(jié)在5歲以后會相對穩(wěn)定。

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕見，是一種以多器官組織缺陷和錯構瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常， 有40%左右的患者由遺傳所致， 其余患者大多數(shù)為基因自發(fā)突變產(chǎn)生。 結(jié)節(jié)硬化癥（TSC）主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）。因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常，主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構缺陷。在神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作， 絕大多數(shù)患者癲癇發(fā)作是首發(fā)癥狀。TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%，部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示TSC患者癲癇發(fā)生越早， 病情越嚴重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。 TSC發(fā)病的根本機制是基因問題產(chǎn)生的系統(tǒng)性病變。某些基因表達失控，產(chǎn)生一系列的后續(xù)產(chǎn)物，造成臨床癥狀。因此，TSC的治療需要從抑制基因異常表達著手，這也是目前TSC治療最有前景的研究進展。臨床研究證明，使用雷帕霉素類藥物，比如西羅莫斯，依維莫司等，可以有效的抑制結(jié)節(jié)生長和癲癇發(fā)生發(fā)展。 氨己烯酸（喜寶寧）:氨己烯酸應作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增強GABA神經(jīng)元的抑制作用，更好的控制癲癇。 在系統(tǒng)用藥無效時，對于部分結(jié)節(jié)硬化癲癇患者，手術治療是一個有效的選擇。目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細胞的6層結(jié)構，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細胞、膠質(zhì)細胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導致癲癇發(fā)作。使用外科傳統(tǒng)手術切除或者微創(chuàng)熱凝毀損結(jié)節(jié)，可以在一定程度上控制或者治愈癲癇。因為結(jié)節(jié)硬化患者常常顱內(nèi)存在多發(fā)結(jié)節(jié)，因此，需要首先確認同癲癇產(chǎn)生最相關的責任結(jié)節(jié)位置。在影像學（頭顱核磁），PET以及電生理（腦電圖）等無創(chuàng)檢查輔助下，微創(chuàng)的SEEG（立體定向腦電圖）技術可以精準的明確責任結(jié)節(jié)位置。即使責任結(jié)節(jié)是多個時，SEEG技術仍然可以通過熱凝毀損多個責任結(jié)節(jié)達到治療目的。在極個別的條件下，如果結(jié)節(jié)過多，范圍過大，可以選擇大范圍的半球或者多腦葉離斷手術來治療，這種情況下神經(jīng)系統(tǒng)損傷常常較大。對于不能進行顱內(nèi)病變處理時，迷走神經(jīng)刺激手術也可以對患兒的癲癇控制和認知改善起到明顯的治療效果。 因為結(jié)節(jié)硬化是基因問題造成的系統(tǒng)性病變，在手術后，患者仍然需要系統(tǒng)的藥物治療，尤其需要抑制結(jié)節(jié)發(fā)展，這樣才能保證治療效果。 結(jié)節(jié)硬化治療的核心在于系統(tǒng)的多學科聯(lián)合治療，早期系統(tǒng)的使用藥物常常能夠有效的抑制結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展，避免臨床癥狀出現(xiàn)。在系統(tǒng)的使用藥物無效時，手術治療是合理的選擇，手術后仍然需要系統(tǒng)的藥物治療。從目前的研究來看，在不遠的將來，會有新型的藥物出現(xiàn)，從根本上改變結(jié)節(jié)硬化的治療狀態(tài)，更好的控制結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，獲得最好的治療效果。

小珂（化名）生后4個多月時出現(xiàn)左側(cè)口角抽搐、雙眼一側(cè)斜、左手握拳抖動，持續(xù)5秒緩解，當時就去醫(yī)院行頭顱MRI，診斷了癲癇、結(jié)節(jié)性硬化癥，開始口服奧卡西平，發(fā)作隨后就終止了?？刂屏?月后再發(fā)，表現(xiàn)為點頭、雙上肢上抬（抱球樣動作），成串出現(xiàn)，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡著時出現(xiàn)，醫(yī)生診斷為嬰兒痙攣癥，醫(yī)生說嬰兒痙攣癥一般很難治療，還可能導致智力發(fā)育落后，小珂開始服用多種針對嬰兒痙攣的藥物喜保寧等，10個半月時又出現(xiàn)另一種類型發(fā)作，表現(xiàn)為眼向一側(cè)斜、左上肢硬、持物跌落，持續(xù)10秒緩解，有時發(fā)作過程中還有發(fā)笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3個月無發(fā)作。約15個月時再次發(fā)作，癥狀大致同前，發(fā)作過程中牙關緊閉，少時2次/周，頻繁時3-4次/天。后調(diào)整喜保寧、德巴金、拉莫三嗪等藥物治療，控制不佳，發(fā)作漸多。近1年每天都有發(fā)作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡著時發(fā)作。小珂用了多種抗癲癇藥物，都只能維持一段時間藥效，還不斷出現(xiàn)新的發(fā)作形式，最終還是想通過手術治療。手術的先決條件是找到導致發(fā)作的癲癇灶，進行術前評估。小珂的父母了解到清華大學玉泉醫(yī)院癲癇中心通過手術治愈了很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者，于是帶著她來到北京進一步治療。 隨后她參加了清華大學玉泉醫(yī)院癲癇中心的會診，有來自北大醫(yī)院、天壇醫(yī)院、玉泉醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科、小兒神經(jīng)科、癲癇外科及腦電圖專家一起為小珂進行會診。專家們經(jīng)過詳細的討論，首先認為雖然有多種發(fā)作形式，甚至嬰兒痙攣癥，但目前的發(fā)作是局灶性發(fā)作，可以考慮手術治療，但小珂顱內(nèi)有多個結(jié)節(jié)，需要進行立體定向腦電圖（SEEG）將電極直接放在結(jié)節(jié)處，確定哪個結(jié)節(jié)是致癇結(jié)節(jié)。 高分辨磁共振后顯示多個致癇結(jié)節(jié) 于是小珂在清華大學玉泉醫(yī)院進行SEEG電極植入，共植入8根電極，在腦內(nèi)尋找導致發(fā)作的根源，確認致癇結(jié)節(jié)。SEEG結(jié)果如何呢？ 立體定向腦電圖電極示意圖 立體定向腦電圖提示發(fā)作起始于右側(cè)島蓋結(jié)節(jié) 最終，通過SEEG精準探查找到了導致小珂發(fā)作的癲癇病灶，位于一個腦內(nèi)很深的結(jié)節(jié)。小珂的治療終于有了希望。SEEG不僅能找病灶，還能治療小的病灶。因此，找到“元兇”后緊接著進行了SEEG精確引導下射頻熱凝治療（一種微創(chuàng)治療方法，不需要開顱）。 結(jié)節(jié)性硬化癥是一種神經(jīng)皮膚綜合征，常常在皮膚出現(xiàn)白斑、鯊魚皮樣斑等，腦內(nèi)出現(xiàn)多個結(jié)節(jié)。是一種由于基因突變引起的疾病。癲癇發(fā)作是其最主要的表現(xiàn)，也常常導致難治性癲癇。通過本例可以看出，在小珂的病史中出現(xiàn)多種形式的癲癇發(fā)作，有部分性發(fā)作，有痙攣發(fā)作，部分性發(fā)作形式也不完全一樣。因此，我們建議結(jié)節(jié)性硬化癥患者一般先進行藥物治療，在2歲以后再進行手術評估。手術評估常常需要在多個結(jié)節(jié)處置入顱內(nèi)電極以明確起源。除此之外，導致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)可能不只有一個，可能有2個以上。需要在有經(jīng)驗的癲癇中心仔細評估。

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯構瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常。 TSC主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）；主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構缺陷，可能因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學基礎為大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 一、TSC致癲癇的發(fā)病機制 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見不一。大多數(shù)學者認為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報道認為，與TSC有關的癲癇發(fā)作特點主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現(xiàn)的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結(jié)節(jié)所在的皮質(zhì)位置，或與其所在皮質(zhì)的功能及成熟程度有關。另需注意，嬰幼兒時期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經(jīng)元放電也會影響谷氨酸鹽神經(jīng)元突觸功能，進一步對智力發(fā)育產(chǎn)生負面影響。 目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細胞的6層結(jié)構，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細胞、膠質(zhì)細胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機制的研究，目前仍處于討論中。 TSC致癲癇的基因遺傳機制（TSC1/2的基因變異）：錯構瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復合物減少，HT與細胞內(nèi)TB1D7形成復合物負向調(diào)節(jié)mT0Rl。受mTORl調(diào)節(jié)，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應和神經(jīng)細胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認為TSC形成的重要信號通路。同時，mTORl也是神經(jīng)細胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機制中的重要信號通路。 mTORl引起神經(jīng)元和突觸結(jié)構異常，細胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網(wǎng)絡形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴重，結(jié)節(jié)數(shù)量更多。無論是成人還是胎兒時期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)的發(fā)生和進展。同時有研究表明，給TSC大鼠模型應用mTORl抑制劑時，能夠使皮質(zhì)結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)甚至消失。其研究進一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質(zhì)病變的重要發(fā)病機制。 TSC致癲癇的細胞異型性：腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)以神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞異常增生以及皮質(zhì)正常6層結(jié)構的消失為特點，結(jié)節(jié)中較明顯的異常細胞包括大型發(fā)育不良神經(jīng)元、巨型細胞以及異形的星形膠質(zhì)細胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)的多量異形細胞通過向鄰近腦組織釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元調(diào)節(jié)物質(zhì)，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結(jié)節(jié)內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的表達降低會加重該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)電傳導網(wǎng)絡的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在某些持續(xù)的、復雜的炎性反應激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結(jié)節(jié)周邊皮質(zhì)或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）或神經(jīng)元異位。以細胞內(nèi)黏附因子-1為例，它能夠影響細胞因子的信號轉(zhuǎn)導，并可由炎性反應激活。研究發(fā)現(xiàn)，該因子在皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的濃度增加，而結(jié)節(jié)周圍的皮質(zhì)則正常。提示兩種結(jié)構中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質(zhì)中，也許廣泛遍布著異形細胞，擴大了癲癇灶的范圍，而結(jié)節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。 TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機制：巨型細胞和異形神經(jīng)元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機制。GABA信號轉(zhuǎn)導機制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經(jīng)發(fā)育的興奮性傳遞機制中起著重要作用。皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的異形神經(jīng)元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現(xiàn)。GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸鹽能神經(jīng)興奮程度，在過濾傳人沖動的同時調(diào)節(jié)傳出信號。GABA能中間神經(jīng)元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時，GABA能中間神經(jīng)元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導致其轉(zhuǎn)運體數(shù)目進一步減少、細胞外的谷氨酸水平增加以及神經(jīng)元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內(nèi)抑制性神經(jīng)元數(shù)目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經(jīng)元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機制之一。 TSC致癲癇的離子通道機制：近年來，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時鈣離子內(nèi)流增加，瞬時受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度的非特異性陽離子通道，其功能研究備受關注。TRPC3是非選擇性陽離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細胞膜受體激活磷脂酶C后所介導的鈣離子內(nèi)流。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在TSC致癇區(qū)的細胞中存在鈣離子內(nèi)流而引起神經(jīng)元電活動異常，可能參與了TSC的致癇機制。因此，推論TRPC3表達上調(diào)是TSC引起癲癇灶致癇細胞內(nèi)鈣離子變化的關鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質(zhì)腦組織中表達的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點，但具體機制有待研究。 目前，mTOR信號通路參與細胞凋亡、吞噬、膠質(zhì)增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應蛋白分子直接導致癲癇的明確證據(jù)，有待于進一步基礎實驗的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關系值得期待；而大部分癲癇相關性疾病mTOR信號通路異常激活的具體原因，尚需進一步探討。 二、TSC所致癲癇的治療策略 由于目前檢查手段和篩查意識的提高，TSC患者的發(fā)現(xiàn)年齡越來越早。而對于已確診的TSC患者，應盡早實施視頻腦電檢查，以發(fā)現(xiàn)潛在的癲癇放電。同時，因為癲癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨立危險因素，更應盡早對TSC的患者實施早期干預治療，以預防或減少癲癇的發(fā)生。 1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強GABA神經(jīng)元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實驗中已經(jīng)證明該藥可預防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實踐中也證實了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號轉(zhuǎn)導通路過度激活的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)、甚至治愈TSC的耙點。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國外多中心臨床試驗結(jié)果證實，依維莫司可有效逆轉(zhuǎn)TSC相關室管膜下巨細胞型星形細胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問題，例如治療的持續(xù)時間以及其不良反應等，目前尚未有成熟的用藥指導。 3.難治性癲癇的外科干預：對于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時需行外科干預治療。國外報道，對TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認知和社會適應能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應早期手術。因此，對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術治療，必要時術前埋藏顱內(nèi)電極，明確致癇結(jié)節(jié)進行切除或者熱凝，以減輕反復發(fā)作對患者認知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質(zhì)可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術后數(shù)年，余結(jié)節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結(jié)節(jié)能長期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關的癲癇手術適應證也在增加。 由于TSC患者顱內(nèi)皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量眾多，在病程發(fā)展的不同時期都有可能成為致癇灶，并可能導致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質(zhì)結(jié)節(jié)是影響手術療效的關鍵；國外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計算機斷層顯像術（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結(jié)節(jié)，但其中一個為較大結(jié)節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學資料一致的患者手術療效更佳。 對于藥物治療效果不佳，手術治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對于兒童復雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數(shù)據(jù)相近。目前，針對TSC致癲癇的外科手術治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術：適用于難治性癲癇，術中找到能夠明確癲癇起源的一個或多個腦內(nèi)結(jié)節(jié)，最好是皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其手術效果比較肯定。在進行術前評估時，應考慮實現(xiàn)減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來進行癲癇責任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術對癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開術：是一種姑息性外科手術治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應用在兒童時期，可減少癲癇發(fā)作導致的自我傷害。盡可能緩解嚴重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開術還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴重程度。姑息性手術治療必須綜合權衡癲癇發(fā)作帶來的風險和生活質(zhì)量問題。若術后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術切除致癇結(jié)節(jié)。（3）迷走神經(jīng)刺激術：迷走神經(jīng)刺激術作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術的抗癲癇作用是通過改變迷走神經(jīng)的傳入活動，也可能改變了網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括改變活動中央自主網(wǎng)絡、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經(jīng)刺激術針對TSC引起癲癇的手術效果術后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報道。 三、總結(jié)與展望 癲癇發(fā)作是TSC的一個主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當?shù)氖中g治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經(jīng)認知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗表明，TSC導致的癲癇可考慮應用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點。未來的研究應著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級聯(lián)過程，并以此為依據(jù)探討更佳的無創(chuàng)治療方法。

結(jié)節(jié)性硬化患者大約有95%為難治性癲癇，其往往核磁病灶很多，需要手術治療。但是對于手術治療效果目前不管國內(nèi)還是國外的報道參差不齊，并且關于手術的報道數(shù)量不多。最近，加拿大神經(jīng)科學雜志發(fā)表一篇關于結(jié)節(jié)性硬化患者手術效果（直接切除或者迷走神經(jīng)刺激術）的統(tǒng)計文章。這篇文章中研究的患者來自結(jié)節(jié)性硬化數(shù)據(jù)庫，這個數(shù)據(jù)庫是結(jié)節(jié)性硬化聯(lián)盟從2006年開始收集19個位于美國和比利時的臨床研究中心的結(jié)節(jié)性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手術或者迷走神經(jīng)刺激術治療又有基因突變的患者共187例，所有患者隨訪2年以上。 對于做完切除性手術后再實施迷走神經(jīng)刺激術的患者來說，TSC1基因突變患者控制率在66.67%，TSC2基因突變患者控制率在15.38%。TSC1基因突變患者的直接切除術控制率為65.66%，TSC2基因突變患者的直接切除術控制率為47.37%，總的控制率在48.78%。這篇文章中沒有統(tǒng)計無基因突變患者的手術控制率，無基因突變患者一般占結(jié)節(jié)性硬化患者10%左右，無基因突變患者的手術控制率往往較高，各個系統(tǒng)癥狀也較輕。其中對TSC1和TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術比較后發(fā)現(xiàn)TSC1基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術控制率（完全不發(fā)作）為30.77%，TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術控制率（完全不發(fā)作）為36.36%。所以如果腦電圖起始不明確就找不到相關的病灶，往往不能手術治療或者手術效果欠佳，對于這部分病人可以給予迷走神經(jīng)治療。迷走神經(jīng)治療的有效率在30%以上，這個數(shù)值已經(jīng)超過了結(jié)節(jié)性硬化對于其它的癲癇類型治療的患者，所以建議患者在手術切除后效果不好或者在找不到病灶時可以考慮迷走神經(jīng)刺激術。

患者男性，3歲半，1歲半開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，診斷為癲癇，結(jié)節(jié)性硬化。反復藥物治療后無效，腦電圖表現(xiàn)為左側(cè)額、中央、頂區(qū)異常，核磁為多發(fā)結(jié)節(jié)，主要在左側(cè)額中央?yún)^(qū)，PET為多處低代謝。經(jīng)過詳細的術前評估后確定切除左側(cè)額葉后部?；颊叱槿⊙簷z測結(jié)節(jié)性硬化相關基因，未見異常。圖1，圖2為腦電圖結(jié)果。圖3為核磁結(jié)果。但是血液里沒有檢測出基因異常就一定不是基因相關的結(jié)節(jié)性硬化嗎？因為有沒有基因突變涉及到患者以后生育會不會遺傳的問題，所以應該謹慎對待。目前文獻報道有10%結(jié)節(jié)性硬化患者不會攜帶基因突變，但是具體是多大的比例，個人認為很多患者并沒有做手術，所以無法確定這10%是否摻雜了那些血液檢測沒有異常但是腦組織檢測異常的患者。他們?nèi)绻氪_定自己真的沒有基因突變還是需要做腦組織檢測。本文這例患者在術后我們采集了腦組織，在盡可能保護腦組織新鮮的基礎上，進行了腦組織DNA提取，提取后發(fā)現(xiàn)患者腦組織中TSC1基因突變。這說明這個基因突變只存在于腦組織，所以之前在血液里是查不出來的。圖4為血液檢測結(jié)果，圖5為腦組織檢測結(jié)果血液中如果有基因突變，那么患者以后生育遺傳給后代的概率大概為50%。如果患者血液中沒有，僅僅在腦組織中有問題，那么遺傳給后代的可能性就很小。為什么說很小而不是肯定不遺傳呢？因為遺傳不遺傳給后代是需要看精子或者卵子中攜帶不攜帶這個基因突變的。而血液中如果檢測到有突變，代表全身細胞均有基因突變（包括精子或者卵子）。因為受精卵本身發(fā)生基因突變會導致全身所有細胞基因突變（包括腦組織，生殖細胞，皮膚，腎等等各個器官）；但是腦組織中有突變，不代表精子或者卵子中一定沒有基因突變。受精卵在細胞分裂過程中發(fā)生突變，有可能只腦組織和生殖細胞發(fā)生基因突變，有可能只腦組織發(fā)生基因突變，有的為其它臟器基因突變（如果腦組織中沒有基因突變就不會有癲癇），哪個組織基因突變，哪個臟器就會有病變。所以，這例患者如果想知道患者的后代會不會被遺傳到，只能做生殖細胞基因檢測。但是生殖細胞檢測在臨床并不多見。所以在患者生育時還需要咨詢產(chǎn)前診斷。