結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)涉及皮膚、腎臟、肺臟、心臟、眼睛、大腦等多個(gè)系統(tǒng)的疾病，雖然涉及多個(gè)系統(tǒng)，但是由于其它臟器的疾病不易發(fā)現(xiàn)，癲癇往往是患者就醫(yī)的主要原因。當(dāng)患者表現(xiàn)為癲癇的時(shí)候，首先應(yīng)做個(gè)長(zhǎng)程腦電圖監(jiān)測(cè)，接下來應(yīng)藥物治療，藥物治療需要根據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型而決定，往往需要2-3種藥物或者更多的藥物來控制癲癇，如果藥物控制良好，則繼續(xù)服用藥物治療。但是由于結(jié)節(jié)性硬化表現(xiàn)的癲癇中大約50%患者是藥物難治性癲癇，所以藥物治療只能控制一部分患者的病情，藥物控制不理想的患者需要手術(shù)治療，手術(shù)治療需要詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估，需要準(zhǔn)備的檢查有長(zhǎng)程腦電圖抓發(fā)作監(jiān)測(cè)，3T核磁掃描結(jié)果，PET結(jié)果，詳細(xì)病史包括起病年齡，發(fā)作表現(xiàn)，藥物控制情況等等。術(shù)前評(píng)估決定患者是否可以手術(shù)以及哪種手術(shù)？如果病灶明確，可以直接切除病灶；如果不明確，需要植入電極進(jìn)一步確定病灶，然后再切除病灶。手術(shù)治療結(jié)節(jié)性硬化的成功率為80%左右。另外需要注意的是，患者在診斷結(jié)節(jié)性硬化后需要做基因檢測(cè)以明確自己的基因突變類型，以及家庭中其它成員是否有基因突變。因?yàn)殡m然他們沒有表現(xiàn)出癲癇，不代表就沒有結(jié)節(jié)性硬化，可能會(huì)有其它系統(tǒng)的改變，只是沒有癥狀一直沒有發(fā)現(xiàn)。如果存在基因突變，代表這個(gè)基因突變會(huì)遺傳給下一代，遺傳概率為50%，另外需要完善和患者一樣的檢查，比如：腹部B超，肺部高分辨CT，眼底檢查（圖1為視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤），皮膚檢查（圖2A為面部血管纖維瘤，B為指甲纖維瘤，C為白斑，D為鯊魚皮斑），核磁檢查，如果存在異常則需要服藥治療。結(jié)節(jié)性硬化患者的這些臟器的改變是會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展的，需要3-5年定期復(fù)查這些檢查。

結(jié)節(jié)性硬化患者的病灶往往是多個(gè)，經(jīng)常彌漫分布于整個(gè)大腦。結(jié)節(jié)性硬化中有92%患者臨床表現(xiàn)為癲癇，這其中又有大于50%患者為藥物難治性癲癇，這部分患者需要手術(shù)治療。結(jié)節(jié)性硬化引起癲癇的部位都是結(jié)節(jié)區(qū)域，切除一個(gè)或者多個(gè)結(jié)節(jié)后手術(shù)效果往往較好。那結(jié)節(jié)性硬化的手術(shù)療效如何？國(guó)外的文獻(xiàn)總結(jié)他們的病例得出對(duì)結(jié)節(jié)性硬化患者隨訪兩年后無發(fā)作率為40-80%，在隨訪五年后無發(fā)作率下降為：30-75%，無發(fā)作率差別如此之大，主要是由于每個(gè)研究的手術(shù)技術(shù)及患者手術(shù)時(shí)間差別較大。目前國(guó)內(nèi)還沒有報(bào)道過結(jié)節(jié)性硬化長(zhǎng)時(shí)間隨訪的無發(fā)作率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，我們通過對(duì)結(jié)節(jié)性硬化患者兩年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化手術(shù)治療的效果為80%，不論患者是TSC1基因突變還是TSC2基因突變，目前患者仍在隨訪中。結(jié)節(jié)性硬化是個(gè)多病灶的疾病，手術(shù)前需要詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估，術(shù)前評(píng)估過程中往往需要核磁、PET、腦電圖、發(fā)作癥狀一起來決定致癇結(jié)節(jié)，但是腦電圖和發(fā)作癥狀往往更為重要，直接決定能不能找到導(dǎo)致癲癇發(fā)生的結(jié)節(jié)。如果發(fā)作期腦電圖和癥狀一致那么往往可以直接切除病灶，如果發(fā)作期腦電圖和癥狀不一致，需要植入電極治療，找到致癇的結(jié)節(jié)，然后對(duì)結(jié)節(jié)實(shí)施熱凝，熱凝后如果仍有發(fā)作需要進(jìn)一步開顱切除病灶。圖中為患者植入電極后。另外，很多患者在術(shù)后半年到一年無發(fā)作但是腦電圖仍然有放電，這個(gè)比例占60%，這不免給患者及患者家屬帶來了擔(dān)憂。目前認(rèn)為：術(shù)后的放電既分布在被切除結(jié)節(jié)的周圍也分布在未被切除的結(jié)節(jié)腦區(qū)，雖然術(shù)后還有放電，但是大部分患者是不發(fā)作的。由于結(jié)節(jié)性硬化是多病灶的疾病，很多患者家屬還擔(dān)心，沒有切除的結(jié)節(jié)會(huì)不會(huì)繼續(xù)增大，會(huì)不會(huì)再次導(dǎo)致癲癇？目前認(rèn)為：未被切除的結(jié)節(jié)不會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)，但是未被切除的結(jié)節(jié)是否還會(huì)不會(huì)導(dǎo)致癲癇，還沒有明確的定論。所以，術(shù)后無發(fā)作患者，仍需定期復(fù)查腦電圖，建議長(zhǎng)程腦電圖檢查（一夜或者24小時(shí)腦電圖），以監(jiān)測(cè)術(shù)后的放電情況及是否有電發(fā)作。結(jié)節(jié)性硬化患者應(yīng)早期手術(shù)，如果在規(guī)律服藥情況下患者一直有臨床發(fā)作，會(huì)導(dǎo)致患者的智力發(fā)育落后，手術(shù)治療可以減少或者消除癲癇放電，促進(jìn)智力發(fā)育的進(jìn)步，改善患者的生活水平，減少家庭的困擾。

結(jié)節(jié)性硬化是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的，50-60%患者是TSC2基因突變，20-30%是TSC1基因突變，10%未見基因突變，也就是說大部分患者都有基因突變，并且會(huì)遺傳給下一代。有基因突變的患者中有60%-70%是新生突變，也就是說大部分患者只是自己發(fā)生了基因突變，不是由父母遺傳來的，父母往往都沒有攜帶基因突變。TSC1基因是位于9號(hào)染色體，TSC2基因位于16號(hào)染色體，也就是說兩者在人體內(nèi)染色體的位置不同。位置的不同可能導(dǎo)致了不同基因突變的患者臨床表現(xiàn)和各個(gè)臟器的病變程度不同。TSC2和TSC1基因突變患者的區(qū)別在哪里呢？首先是大腦結(jié)節(jié)數(shù)量的不同，TSC2型比TSC1型的結(jié)節(jié)數(shù)量更多，像下圖這個(gè)圖片，TSC2型雙側(cè)大腦半球彌漫性的結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)體積比較大，TSC1型的結(jié)節(jié)就比較少，體積比較小。圖1為TSC1型核磁表現(xiàn)，圖2為TSC2型核磁表現(xiàn)，高信號(hào)為結(jié)節(jié)。TSC2型比TSC1型的各個(gè)器官比如大腦、腎臟，肺，心臟，眼，皮膚病變都較重，智力也更差一些。腦電圖方面， TSC2型比TSC1型的腦電圖發(fā)作起始區(qū)域更局灶，也就是說雖然TSC2型的結(jié)節(jié)更大更多但是往往發(fā)作起始腦電圖是一個(gè)區(qū)域或者某個(gè)結(jié)節(jié)起始，更好找到致癇結(jié)節(jié)。TSC1雖然結(jié)節(jié)少，體積小，但是腦電圖發(fā)作起始比較彌漫一些，就是腦電圖起始更廣一些涉及多個(gè)腦區(qū)，這是對(duì)多個(gè)患者統(tǒng)計(jì)的一個(gè)結(jié)果，但是針對(duì)個(gè)體這也不是絕對(duì)的，如果需要手術(shù)評(píng)估是要具體評(píng)估的。另外，很多家屬都比較關(guān)心基因突變類型，因?yàn)樵诨驁?bào)告里經(jīng)常會(huì)有“錯(cuò)義突變，無義突變，移碼突變，剪切突變，大片段缺失或者外顯子缺失”這樣的描述，目前的認(rèn)識(shí)是錯(cuò)義突變的患者往往臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，而無義突變臨床表現(xiàn)較重，大片段缺失臨床表現(xiàn)更重。

結(jié)節(jié)性硬化患者在藥物治療一段時(shí)間后復(fù)查腦電圖，結(jié)果顯示是正常的或者有少量放電，并且患者家屬幾年都沒有觀察到患者有臨床發(fā)作，在考慮減藥后又重新出現(xiàn)發(fā)作，這時(shí)患者家屬就很疑惑：為什么明明腦電圖正常了，也不發(fā)作了，孩子還會(huì)再發(fā)作？且患者智力仍然落后？ 事實(shí)上，結(jié)節(jié)性硬化患者腦電圖正常也沒有觀察到臨床發(fā)作就確定患者真的就沒有發(fā)作嗎？ 文獻(xiàn)報(bào)道，由于結(jié)節(jié)性硬化患者的病灶較多，有百分之20%的結(jié)節(jié)性硬化患者有電發(fā)作，所謂電發(fā)作就是只能通過腦電圖記錄到，不會(huì)表現(xiàn)出來，所以家屬根本觀察不到臨床表現(xiàn)。而很多患者在做腦電圖時(shí)往往監(jiān)測(cè)時(shí)間太短，只監(jiān)測(cè)了數(shù)個(gè)小時(shí)，導(dǎo)致不能記錄到電發(fā)作，而此時(shí)可能腦電圖也沒有異常放電，所以腦電圖結(jié)果顯示為正常。 文獻(xiàn)特別強(qiáng)調(diào)，一定要監(jiān)測(cè)長(zhǎng)時(shí)間的腦電圖來監(jiān)測(cè)患者是否有電發(fā)作，如果有電發(fā)作是不能停止藥物治療的，如果藥物治療兩年仍然顯示電發(fā)作或者有臨床發(fā)作可能還需要手術(shù)治療。 門診我們遇到一例患者，家屬詢問“他的孩子已經(jīng)兩年沒有發(fā)作了，是否可以停藥了？" 在做腦電圖時(shí)我們?nèi)匀唤ㄗh他做個(gè)長(zhǎng)時(shí)間腦電圖比如24小時(shí)腦電圖，腦電圖結(jié)果出來后顯示在腦電圖監(jiān)測(cè)的最后一小時(shí)顯示患者電發(fā)作數(shù)次。 這種情況下我們建議不能停藥，繼續(xù)服藥治療。試想一下如果他只是做了數(shù)個(gè)小時(shí)是不能監(jiān)測(cè)出電發(fā)作的，可能已經(jīng)停藥了，而之后又會(huì)重新發(fā)作，這樣反反復(fù)復(fù)對(duì)患者及家屬都是極其煎熬的。這3張圖都是患者在腦電圖監(jiān)測(cè)中記錄到的電發(fā)作腦電圖。 所以對(duì)于結(jié)節(jié)性硬化的致癇結(jié)節(jié)的機(jī)制還不是很明確的情況下建議患者要做個(gè)長(zhǎng)時(shí)間的腦電圖來排除是否有電發(fā)作。雖然結(jié)節(jié)性硬化患者本身由于基因突變的原因?qū)е轮橇β浜螅?但是電發(fā)作也會(huì)導(dǎo)致患者智力倒退或者遲滯不前，如果患者腦電圖顯示正常但是智力仍然減退，可能不僅要考慮基因突變，也要考慮是否存在電發(fā)作。

Part 1 這是一場(chǎng)“美麗”的遇見那是半年前的一個(gè)普通的門診?？戳艘幌挛玳T診，我已經(jīng)有些疲憊，“28號(hào)，吳XX，請(qǐng)進(jìn)來?！遍T被推開了，是一對(duì)母女，母親個(gè)子不高，穿著樸素，棕黑色的皮膚上布滿了皺紋，是在強(qiáng)烈的陽(yáng)光下長(zhǎng)期勞作的痕跡。女兒瘦瘦小小的，看上去只有14、15歲的樣子，一直怯生生的躲在她的母親后面，左半邊臉被濃密的劉海遮住，只露出半邊臉，穿著寬大的不合尺寸的運(yùn)動(dòng)服，顯得更加瘦小。“醫(yī)生，我?guī)遗畠簛砜床?，在湛江和廣州看了好多醫(yī)院也沒弄明白到底是什么病”，她媽媽首先開口說到。 我點(diǎn)開電腦資料查看一下，是首次來我院就診的患者，沒有任何資料。資料顯示19歲，感覺和她的女兒年齡不符。我抬頭看了看面前的小女孩，一眼就注意到了她臉上不一樣的“蝴蝶斑”，刻意放下來的劉海就是為了遮擋左邊額頭上的斑紋，我立刻想到了一種疾病，多發(fā)性結(jié)節(jié)硬化癥，又稱為TSC-AML綜合癥。TSC-AML綜合癥是一種以全身多器官錯(cuò)構(gòu)瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病 。發(fā)病率極低，約0.1/10萬，常累及多個(gè)組織器官，主要表現(xiàn)為多處色素脫失斑，臉部血管纖維瘤（蝴蝶斑）或頭部纖維斑塊、腎多發(fā)平滑肌血管脂肪瘤（錯(cuò)構(gòu)瘤）、多發(fā)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤等病變。

西京醫(yī)院癲癇與遺傳罕見病多學(xué)科會(huì)診中心概述：結(jié)節(jié)性硬化癥是累及多個(gè)系統(tǒng)的罕見病。結(jié)節(jié)性硬化在眼部的表現(xiàn)常常被忽視。視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤（RAH）是少見的視網(wǎng)膜良性腫瘤，好發(fā)于兒童，尤其是患有結(jié)節(jié)性硬化或少數(shù)神經(jīng)纖維瘤病的患者。流行病學(xué)特征：約50%的結(jié)節(jié)性硬化患者眼內(nèi)有RAH生長(zhǎng)，孤立生長(zhǎng)的RAH較罕見。極少數(shù)神經(jīng)纖維瘤病患者也可見眼內(nèi)RAH。臨床分型：根據(jù)眼底表現(xiàn)分為三型。第I型為白色透明/半透明的扁平隆起，第II型是黃白色鈣化的桑葚狀腫物，第III型是前兩型的過渡。臨床特征：多數(shù)患眼內(nèi)的RAH非常穩(wěn)定，定期隨診即可。在少見情況下，RAH可表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，造成嚴(yán)重的并發(fā)癥，如玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等。研究顯示，惡性表現(xiàn)的RAH多發(fā)生于5歲以下的患兒。RAH在眼內(nèi)的位置、大小及所造成的并發(fā)癥不盡相同，患者視力及視野受損的程度各不相同。鑒別診斷：RAH好發(fā)于兒童，需與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜色素上皮聯(lián)合錯(cuò)構(gòu)瘤進(jìn)行鑒別診斷。眼底照相、OCT、紅外成像等多模式影像有一定診斷價(jià)值。治療建議：目前診斷RAH無特殊治療，應(yīng)以長(zhǎng)期隨訪觀察為主。對(duì)于有增生傾向或已造成眼內(nèi)嚴(yán)重并發(fā)癥的病例，可酌情予以視網(wǎng)膜激光光凝、TTT、PDT、瘤體切除、放射敷貼，甚至眼球摘除等治療。在做創(chuàng)傷性較大的治療之前，也可以嘗試mTOR 抑制劑的治療。眼 科 竇國(guó)睿 神經(jīng)內(nèi)科 鄧艷春

結(jié)節(jié)性硬化的精準(zhǔn)診療和管理西京醫(yī)院 王萱 鄧艷春結(jié)節(jié)性硬化是一種罕見的遺傳性疾病，可導(dǎo)致身體多部位中正常組織的過度生長(zhǎng)形成非癌(良性)腫瘤。結(jié)節(jié)性硬化患者的癥狀和體征大不相同，常在嬰兒期或兒童期被發(fā)現(xiàn)，但有些結(jié)節(jié)性硬化癥患者的體征和癥狀非常輕微，直到成年后才被診斷出來。雖然目前結(jié)節(jié)性硬化癥沒有治愈的方法，其病程或嚴(yán)重程度也無法預(yù)測(cè)，但藥物治療可以控制癥狀。1、癥狀結(jié)節(jié)性硬化的癥狀是由身體某些部位的非癌性增生(良性腫瘤)引起的，最常見的部位是大腦、眼睛、腎臟、心臟、肺和皮膚，根據(jù)組織增生的大小和位置，癥狀體征大不相同。雖然結(jié)節(jié)性硬化的體征和癥狀因人而異，但它們包括:（1）皮膚異常。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患者的皮膚呈淺色，或在指甲下或周圍出現(xiàn)小塊、無害、光滑的增厚或微紅腫塊。兒童時(shí)期面部就開始出現(xiàn)粉刺樣的增生也很常見。（2）癲癇發(fā)作。癲癇可以是結(jié)節(jié)性硬化的首發(fā)癥狀。在嬰幼兒中，一種表現(xiàn)為頭部和腿部的反復(fù)痙攣被稱為嬰兒痙攣的癲癇發(fā)作最為常見。（3）認(rèn)知障礙。結(jié)節(jié)性硬化患者可有發(fā)育遲緩，有時(shí)伴有智力障礙或?qū)W習(xí)障礙，也可以發(fā)生精神健康障礙，如自閉癥或注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。（4）行為問題。常見的行為問題包括多動(dòng)、自殘或攻擊傾向及情緒調(diào)整問題。（5）腎臟問題。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患者的腎臟會(huì)出現(xiàn)非癌性增生。（6）心臟的問題。若存在心臟組織的非癌性增生，通常在出生時(shí)癌性增生組織體積是最大的，隨著孩子年齡的增長(zhǎng)而萎縮。（7）肺的問題。肺部的非癌性組織增生可能會(huì)引起咳嗽或呼吸短促，尤其在體育活動(dòng)或鍛煉時(shí)，女性比男性更常見。（8）眼部異常。在眼睛后部(視網(wǎng)膜)的感光組織上，非癌性增生表現(xiàn)為白色斑塊。這些非癌性增生可以不影響視力。2、何時(shí)需要看醫(yī)生？結(jié)節(jié)性硬化的體征和癥狀可在出生時(shí)被發(fā)現(xiàn)，或者在兒童期疾病最初的跡象和癥狀才被發(fā)現(xiàn)，若注意到上述結(jié)節(jié)性硬化的任何跡象或癥狀，就應(yīng)及時(shí)就診。3、病因及危險(xiǎn)因素以下兩種情況均可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化的發(fā)生：（1）細(xì)胞分裂錯(cuò)誤。大約三分之二的結(jié)節(jié)性硬化癥患者的TSC1或TSC2基因(與結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的基因)發(fā)生了新的突變，而且沒有結(jié)節(jié)性硬化癥的家族史。（2）遺傳問題。大約三分之一的結(jié)節(jié)性硬化癥患者從父母那里繼承了TSC1或TSC2基因的改變。如果父母一方有結(jié)節(jié)性硬化，則有高達(dá)50%的機(jī)會(huì)把這種疾病遺給孩子。4、診斷根據(jù)患者的癥狀和體征不同，結(jié)節(jié)性硬化患者可能在神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、眼科、皮膚科或腎內(nèi)科就診，并做以下檢查以幫助診斷。（1）評(píng)估癲癇發(fā)作腦電圖可以記錄大腦的電活動(dòng)情況，通過腦電圖監(jiān)測(cè)評(píng)估癲癇發(fā)作。（2）頭顱、肺部、腎臟評(píng)估ü 核磁共振（MRI）：可用于評(píng)估顱內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞非正常增生。ü CT：可用于評(píng)估顱內(nèi)/肺部組織非癌性增生。ü 超聲：多用于評(píng)估腎臟組織非癌性增生。（3）心臟評(píng)估ü 心臟彩超：使用聲波產(chǎn)生心臟的圖像。ü 心電圖：記錄心臟電活動(dòng)。（4）眼部檢查重點(diǎn)對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行檢查。（5）發(fā)育與精神行為的評(píng)估由精神病學(xué)?？漆t(yī)生、心理醫(yī)生評(píng)估患者發(fā)育、智力障礙程度及存在的行為問題。（6） 基因檢測(cè)基因檢測(cè)是精確診斷結(jié)節(jié)性硬化的重要檢查，患者只需通過抽血即可完成。如果患兒在沒有家族病史的情況下被診斷為結(jié)節(jié)性硬化，父母雙方也可以考慮進(jìn)行基因檢測(cè)篩查結(jié)節(jié)性硬化。結(jié)節(jié)性硬化患者在生育年齡之前可以進(jìn)行基因咨詢。5、治療雖然目前結(jié)節(jié)性硬化沒有治愈的方法，但通過治療仍可以控制特定的癥狀。例如：（1）藥物治療。雷帕霉素是治療結(jié)節(jié)性硬化最重要的藥物，可以用來治療某些無法通過手術(shù)切除的腦部和腎臟腫瘤?？拱d癇藥物可以用來控制癲癇發(fā)作。氨己烯酸及其他抗癲癇藥也可用于治療結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)性癲癇的治療。難治性癲癇患者還可以選擇微創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控療法，例如迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）或腦深部電刺激（DBS）。（2）手術(shù)。如果組織的異常增生影響到特定器官(如腎臟或心臟)的功能，可以通過手術(shù)切除這種生長(zhǎng)。（3）其他治療。早期干預(yù)幫助有發(fā)育遲緩和行為問題的兒童適應(yīng)課堂和社會(huì)生活；與心理醫(yī)生交談幫助孩子接受并適應(yīng)這種疾病。

結(jié)節(jié)性硬化的患者，很多從嬰兒期就開始出現(xiàn)癲癇，有1/3的會(huì)出現(xiàn)嬰兒痙攣，嚴(yán)重影響患兒的智力。如果治療過于拖沓，很可能導(dǎo)致智力損失無法挽回的局面。所以一個(gè)好的治療流程非常重要。越早終止發(fā)作，越早獲益。 一旦出現(xiàn)嬰兒痙攣，早期就用ACTH或者甲基強(qiáng)的松龍沖擊，無效后選擇氨基酸口服。如果這些措施不管用，其它藥物再管用的幾率比較低。近年來用雷帕霉素或者依維莫司治療，也取得了一定的效果，但是并非所有的人都敏感，結(jié)節(jié)性硬化的基因診斷很重要。 如果這些措施都不管用，建議三個(gè)月無效就可以盡早嘗試生酮飲食，再三個(gè)月不管用開始外科治療。能通過外科切除的，要積極行切除性手術(shù)，不可以的，采用迷走神經(jīng)刺激。時(shí)間就是健康，時(shí)間就是智力。甚至一些持續(xù)放電的結(jié)節(jié)，都會(huì)對(duì)兒童造成不良影響。所以，結(jié)節(jié)性硬化患者一定要到專業(yè)的癲癇中心，在結(jié)節(jié)硬化性標(biāo)準(zhǔn)治療流程指導(dǎo)下開展治療。 本文系王夢(mèng)陽(yáng)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是神經(jīng)皮膚綜合征中相對(duì)常見的一種，人群患病率為1/(6000-10000)。TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，但約2/3無陽(yáng)性家族史?？沙霈F(xiàn)腦、皮膚、周圍神經(jīng)、腎等多器官受累，臨床特征是面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作和智能減退，腦部常見神經(jīng)元移行障礙，典型表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)，可見于室管膜下和大腦皮層。TSC一直缺乏特異性治療，預(yù)后不良。近年明確了其致病性基因突變，揭示了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路過度激活在TSC發(fā)病中的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)甚至治愈本病的靶點(diǎn)，并且很有前景的治療藥物（雷帕霉素即西羅莫司、依維莫司等）已經(jīng)上市，使得治愈或者控制本病成為希望。2012年最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)改良Gomez標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸納簡(jiǎn)化，把TSC的主要表現(xiàn)分為主要指標(biāo)(11項(xiàng))和次要指標(biāo)(6項(xiàng))。主要指標(biāo)包括：(1)色素脫失斑(≥3處，直徑≥5mm)；(2)面部血管纖維瘤(≥3處)或頭部纖維斑塊；(3)指(趾)甲纖維瘤(≥2處)；(4)鯊魚皮樣斑；(5)多發(fā)性視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤；(6)腦皮層發(fā)育不良(包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和白質(zhì)放射狀移行線)；(7)室管膜下結(jié)節(jié)；(8)SEGA；(9)心臟橫紋肌瘤；(10)LAM(如果和血管平滑肌脂肪瘤同時(shí)存在，則合并為1項(xiàng)主要指標(biāo))；(11)AML(≥2處)。次要指標(biāo)包括：(1)“斑斕”皮損；(2)牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷(＞3處)；(3)口內(nèi)纖維瘤(≥2處)；(4)視網(wǎng)膜色素脫失斑；(5)多發(fā)性腎囊腫；(6)非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤。診斷簡(jiǎn)化為2層，更便于臨床應(yīng)用：(1)確定診斷：至少滿足2項(xiàng)主要指標(biāo)或1項(xiàng)主要指標(biāo)加2項(xiàng)次要指標(biāo)；(2)可能診斷：滿足1項(xiàng)主要指標(biāo)或2項(xiàng)次要指標(biāo)。那么那些病人需要行基因檢測(cè)呢：1.臨床診斷尚不明確，比如只有一項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，或1項(xiàng)主要指標(biāo)加1項(xiàng)次要指標(biāo)或2項(xiàng)次要指標(biāo)。換句話說就是不能確診診斷的，需要行基因檢測(cè)來明確。國(guó)際2012基因診斷標(biāo)準(zhǔn)：只要證實(shí)存在TSC1或TSC2的致病性突變，即可明確診斷本病，從而明確了基因診斷的特異性地位。2.臨床已經(jīng)確診，是否需要做基因檢測(cè)？回答是需要的。目的：（1）明確基因類型，不同基因類型臨床轉(zhuǎn)歸不一樣，病情的輕重程度也會(huì)有區(qū)別。（2）明確基因突變類型，可用于分析家庭成員可能的患病風(fēng)險(xiǎn)。如家里多個(gè)孩子，患病的孩子明確了基因突變類型，可用于驗(yàn)證其他無臨床癥狀或者臨床癥狀很輕的孩子的基因類型，是否患病。父母患病可以檢測(cè)孩子是否患?。赡軙簾o癥狀或者癥狀很輕）。有些臨床無癥狀父母有生育二胎的意愿，可以待明確患病孩子的基因突變類型來指導(dǎo)產(chǎn)前診斷，將來出生一個(gè)健康的孩子。隨著患兒的長(zhǎng)大，也存在將來結(jié)婚生育的問題，只有明確了患者的基因突變類型，將來才可能指導(dǎo)下一代的產(chǎn)前診斷，出生一個(gè)正常孩子。3.但10％-25％的TSC患者TSC1或TSC2突變檢測(cè)陰性，這些患者，目前復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科可以進(jìn)行高精度測(cè)序，能在這些陰性患兒中找到大部分基因突變，明確基因突變類型?，F(xiàn)在有國(guó)家課題支持，病家只需負(fù)擔(dān)一半費(fèi)用（4500元，課題承擔(dān)另外4500元），因?yàn)橘M(fèi)用比較高，課題經(jīng)費(fèi)有限，所以名額有限，有需要的患者可以前來我科結(jié)節(jié)性硬化門診就診咨詢，或在平臺(tái)上聯(lián)系我。TSC是少見的多系統(tǒng)疾病，大多呈現(xiàn)為隱匿發(fā)生、不斷發(fā)展加重的疾病過程，臨床應(yīng)重視系統(tǒng)的長(zhǎng)期隨訪，把握各種輔助檢查的適應(yīng)證，以協(xié)助早期發(fā)現(xiàn)患者尚無明顯癥狀的病灶。針對(duì)令臨床醫(yī)師困惑的上述問題，2012年TSC國(guó)際共識(shí)會(huì)議提出了相應(yīng)建議和規(guī)范：對(duì)于新診斷或待確診的TSC患者，應(yīng)詳細(xì)詢問家族史，常規(guī)行皮膚、口腔和眼科檢查；建議行基因檢測(cè)；同時(shí)行腦、腎、肺的功能和影像檢查。對(duì)于3歲以下嬰幼兒，應(yīng)常規(guī)行超聲心動(dòng)圖檢查。對(duì)有癲癇或可疑癲癇發(fā)作者，及時(shí)檢查腦電圖。對(duì)于明確診斷或高度懷疑的TSC患者，應(yīng)定期復(fù)查腦部影像學(xué)檢查(25歲以下無癥狀者，建議每年行腦磁共振成像檢查)。指南還特別關(guān)注TSC相關(guān)的精神、神經(jīng)、行為障礙，尤其是兒童患者。在發(fā)育的各關(guān)鍵階段，如0-＜3歲、3-＜6歲、6-＜9歲、12-＜16歲以及18-＜25歲，建議開展行為、智力、神經(jīng)精神系統(tǒng)評(píng)估，成年后必要時(shí)仍需全面評(píng)估。本文系丁一峰醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。