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滿曉軍副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 泌尿外科 在我們的生活中，有一種較為罕見(jiàn)的遺傳病——結(jié)節(jié)性硬化癥。也許您對(duì)這個(gè)名字感到陌生，但它卻對(duì)患者的生活產(chǎn)生了不小的影響。今天，就讓我們一起來(lái)了解一下結(jié)節(jié)性硬化癥。結(jié)節(jié)性硬化癥，也被稱為結(jié)節(jié)性硬化癥綜合征（TSC），是一種會(huì)導(dǎo)致身體許多部位出現(xiàn)非癌性腫瘤的疾病。這些腫瘤雖然不是癌癥，但卻會(huì)因?yàn)槠渖L(zhǎng)的位置和大小，給患者帶來(lái)各種各樣的癥狀。這種疾病通常在嬰兒期或兒童期被發(fā)現(xiàn)，但有時(shí)癥狀可能非常輕微，以至于到成年才被診斷出來(lái)，甚至可能一直未被發(fā)現(xiàn)。而且，結(jié)節(jié)性硬化癥的病情發(fā)展和嚴(yán)重程度難以預(yù)測(cè)，有時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。那么，結(jié)節(jié)性硬化癥是怎么引起的呢？它是由TSC1或TSC2基因變異（也稱為突變）導(dǎo)致的遺傳性疾病。這些基因本來(lái)的作用是防止細(xì)胞過(guò)快或以失控的方式生長(zhǎng)，一旦它們發(fā)生變異，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和分裂，從而在全身出現(xiàn)多個(gè)非癌性腫瘤。結(jié)節(jié)性硬化癥的風(fēng)險(xiǎn)因素主要有兩種。約三分之二的患者是由于隨機(jī)的細(xì)胞分裂錯(cuò)誤，導(dǎo)致TSC1或TSC2基因出現(xiàn)新的突變，這類患者大多沒(méi)有家族病史。而約三分之一的患者則是從患病父母一方遺傳了突變的TSC1或TSC2基因。如果患有結(jié)節(jié)性硬化癥，將突變基因遺傳給親生子女的幾率高達(dá)50%，不過(guò)病情的嚴(yán)重程度可能會(huì)有所不同。結(jié)節(jié)性硬化癥的癥狀多種多樣，這是因?yàn)榉前┬阅[瘤可以在身體的多個(gè)部位生長(zhǎng)。比如，在皮膚方面，可能會(huì)出現(xiàn)淺色皮膚斑塊、增厚且光滑或凹凸不平的小皮膚斑塊，額頭皮膚可能凸起、變色，指（趾）甲下方或周圍可能會(huì)出現(xiàn)小肉疙瘩，面部還可能出現(xiàn)類似痤瘡的生長(zhǎng)物。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，腦部的生長(zhǎng)物可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作，這通常是結(jié)節(jié)性硬化癥的首發(fā)癥狀，嬰幼兒可能會(huì)出現(xiàn)嬰兒痙攣，表現(xiàn)為手臂和腿部僵硬以及背部和頭部弓起。此外，結(jié)節(jié)性硬化癥還可能會(huì)導(dǎo)致思維、推理和學(xué)習(xí)方面的問(wèn)題，如發(fā)育延遲，限制思維、推理和學(xué)習(xí)能力，還可能引發(fā)自閉癥譜系障礙或注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）等心理疾病，以及出現(xiàn)行為問(wèn)題，如多動(dòng)癥、自殘或攻擊性，或社交和情緒調(diào)節(jié)問(wèn)題。在其他器官方面，腎臟出現(xiàn)生長(zhǎng)物很常見(jiàn)，且可能隨年齡增長(zhǎng)而增加；心臟中的生長(zhǎng)物在嬰兒中較為常見(jiàn)，可能阻礙血流或引起心律失常；肺部的生長(zhǎng)物可能會(huì)引起咳嗽或呼吸困難，尤其在進(jìn)行身體活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)時(shí)更為明顯，而且女性比男性更容易出現(xiàn)這種肺腫瘤；眼睛的生長(zhǎng)物可能表現(xiàn)為視網(wǎng)膜上的白色斑塊，一般不會(huì)影響視力；牙齒表面可能有凹坑，牙齦、臉頰內(nèi)側(cè)和舌頭上可能出現(xiàn)小的生長(zhǎng)物。如果出現(xiàn)了上述癥狀，應(yīng)該及時(shí)就診。結(jié)節(jié)性硬化癥的癥狀可能在出生時(shí)就被發(fā)現(xiàn)，也可能在兒童時(shí)期甚至成年后才出現(xiàn)。由于結(jié)節(jié)性硬化癥可能會(huì)引起嚴(yán)重或危及生命的并發(fā)癥，所以及時(shí)診斷和治療非常重要。診斷時(shí)，患者可能需要看多位專科醫(yī)生，包括神經(jīng)科醫(yī)生、心臟科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生、泌尿外科醫(yī)生等，醫(yī)務(wù)人員會(huì)進(jìn)行體格檢查并詢問(wèn)相關(guān)癥狀以及家族病史，還可能會(huì)要求進(jìn)行血液檢測(cè)、基因檢測(cè)、腦電圖（EEG）、MRI、CT掃描、超聲波檢查、超聲心動(dòng)圖、心電圖、眼科檢查、牙科檢查、發(fā)育和心理健康評(píng)估等多項(xiàng)檢查，以確定是否患有結(jié)節(jié)性硬化癥及相關(guān)問(wèn)題。雖然目前還沒(méi)有治愈結(jié)節(jié)性硬化癥的方法，但通過(guò)治療可以幫助管理特定的癥狀。比如，使用抗癲癇藥物來(lái)控制癲癇發(fā)作，用其他藥物來(lái)管理心律問(wèn)題、行為問(wèn)題等癥狀。依維莫司可用于治療無(wú)法手術(shù)切除的某些類型的腦部和腎部生長(zhǎng)物，外用西羅莫司軟膏可能有助于治療痤瘡樣皮膚生長(zhǎng)物。如果腫物影響了特定器官的功能，如腎臟、大腦或心臟，可以通過(guò)手術(shù)切除。對(duì)于大腦腫物引起的癲癇發(fā)作用藥物治療無(wú)效的情況，有時(shí)也可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行控制。此外，磨皮術(shù)或激光治療等外科手術(shù)可去除皮膚腫物，改善皮膚外觀。早期干預(yù)手段，如物理療法或言語(yǔ)治療等，對(duì)于有發(fā)育延遲和行為問(wèn)題的兒童也非常有幫助。同時(shí)，與心理醫(yī)生交談可以幫助患者接受和適應(yīng)疾病，解決行為、社交或情緒問(wèn)題。對(duì)于結(jié)節(jié)性硬化癥患者來(lái)說(shuō)，持續(xù)監(jiān)測(cè)也是非常重要的。因?yàn)檫@是一種終身疾病，許多癥狀可能在幾年后才會(huì)出現(xiàn)。終身定期約診醫(yī)務(wù)人員，并進(jìn)行各項(xiàng)檢查，如診斷期間所做的檢查，有助于及早發(fā)現(xiàn)和治療疾病，預(yù)防并發(fā)癥。在日常生活中，結(jié)節(jié)性硬化癥患者也可以通過(guò)一些生活習(xí)慣的改變來(lái)提高生活質(zhì)量。在飲食方面，要保持均衡的飲食，多吃蔬菜水果，少吃油膩和辛辣食物。適量的運(yùn)動(dòng)也有助于提高身體的免疫力，如散步、瑜伽等，但要注意避免過(guò)度勞累?？傊?，結(jié)節(jié)性硬化癥雖然是一種較為罕見(jiàn)且復(fù)雜的疾病，但通過(guò)及時(shí)的診斷、治療和持續(xù)的監(jiān)測(cè)，以及良好的生活習(xí)慣，患者可以有效地控制癥狀，提高生活質(zhì)量。讓我們一起關(guān)愛(ài)結(jié)節(jié)性硬化癥患者，為他們的健康加油！希望在未來(lái)，醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展能夠?yàn)榻Y(jié)節(jié)性硬化癥患者帶來(lái)更多的希望和福音。01月27日
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孫朝暉副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。在大腦室管膜下腦室壁和灰質(zhì)-白質(zhì)交界處的皮質(zhì)結(jié)節(jié)出現(xiàn)并與癲癇的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在高達(dá)90%的結(jié)節(jié)性硬化患者中會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常始于生命的第一年。癲癇（嬰兒期）痙攣是常見(jiàn)的，但常伴有局灶性發(fā)作或與之并存。超過(guò)一半的TSC患者有某種形式的智力障礙，大約三分之一的患者有嚴(yán)重的智力障礙，而相當(dāng)一部分患者沒(méi)有表現(xiàn)出智力障礙。我們非常關(guān)心結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為，在我們的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中，確認(rèn)了38名接受過(guò)發(fā)育行為測(cè)試的0至8歲癲癇患兒。排除非局灶性癲癇、兒童期自限性局灶性癲癇和未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試的患者后，對(duì)38名結(jié)節(jié)性硬化患兒進(jìn)行最終分析。在這些患兒中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患兒明顯多于女性患兒。左利手5例，右利手19例，雙利手8例，不能確定利手10例；病程﹤﹦24個(gè)月的患兒11例（28.9%），病程>24個(gè)月的患兒27例（71.1%）。發(fā)病前大多數(shù)患兒認(rèn)知基本正常26例（68.4%），13例發(fā)病前就出現(xiàn)了認(rèn)知異常（31.6%）。病史中大多數(shù)患兒未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)36例（94.7%），僅2例有癲癇持續(xù)狀態(tài)（5.3%）。發(fā)病年齡較早，平均為11.34個(gè)月，即不到1歲即發(fā)病，最早生后10天即發(fā)病。其中7個(gè)月及之內(nèi)發(fā)病的患兒為17人（44.7%），7個(gè)月之上的21人（55.3%）。測(cè)試時(shí)平均年齡為51.45個(gè)月，其中48個(gè)月及以內(nèi)21人（???55.3%），48個(gè)月以上16人（42.1%）。使用抗癲癇藥物數(shù)量2～5種，平均3.21種，其中2種（26.3%），3種（34.2%），4種（31.6%），5種（7.9%）。發(fā)作起源于左側(cè)18例，右側(cè)10例，側(cè)別不明10例。其中15例為起源于額葉（39.5%），12例起源于額葉外（28.9%），11例為起源不明（31.6%）。間期放電數(shù)量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。間期放電范圍局灶性4例（10.5%），腦區(qū)性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痙攣發(fā)作26例（68.4%），痙攣發(fā)作12例（31.6%）。從發(fā)作頻率來(lái)看，每天發(fā)作的患兒29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性別、病程（不足2年和2年以上）、用藥數(shù)量各組間發(fā)育商未見(jiàn)顯著差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小于7個(gè)月患兒視空間表現(xiàn)能力低于發(fā)病年齡大于7個(gè)月患兒，但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)表現(xiàn)等能力方面兩組間未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病程低于2年半大運(yùn)動(dòng)能力明顯高于病程長(zhǎng)于2年半的結(jié)節(jié)性硬化患兒，但在個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。測(cè)試時(shí)的年齡4歲患兒的視空間表現(xiàn)比年齡大于4歲的患兒差（P<0.05），但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除大運(yùn)動(dòng)外，結(jié)節(jié)性硬化右利手的患兒在個(gè)人-社會(huì)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面均比非右利手患兒發(fā)育商高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為P<0.05，0.05，0.01，0.01）。從以上結(jié)果可以看出，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素和結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為有相關(guān)性，其體現(xiàn)在不能的分能力方面，影響也不盡相同。?2023年10月03日299
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孫朝暉副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 既往研究認(rèn)為，57%的結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）患者存在智力障礙。與未受影響的兄弟姐妹相比，無(wú)智力殘疾的TSC患者的平均智商明顯更低。在智力增長(zhǎng)較慢的個(gè)體中，在2歲之內(nèi)出現(xiàn)較早且嚴(yán)重程度更高的發(fā)作。結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。TSC蛋白hamartin和tuberin形成一種異二聚體復(fù)合物，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和雷帕霉素復(fù)合物1激活哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)，在細(xì)胞增殖和分化調(diào)控中起重要作用。除了一級(jí)突變事件外，胚胎發(fā)育過(guò)程中正?？截惖任换虻碾S機(jī)二次命中突變會(huì)導(dǎo)致雷帕霉素途徑的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)顯著上調(diào)，從而導(dǎo)致錯(cuò)構(gòu)瘤性病變的發(fā)展以及病變大小和位置的隨機(jī)變化，導(dǎo)致表型高度變異表達(dá)式。發(fā)育行為測(cè)試能夠探查癲癇對(duì)整體認(rèn)知功能以及大腦區(qū)域相關(guān)認(rèn)知功能的影響。我們應(yīng)用Griffiths發(fā)育評(píng)估量表中文版來(lái)進(jìn)行0-8歲患兒的測(cè)試。這個(gè)量表有效地評(píng)估中國(guó)兒童的運(yùn)動(dòng)功能、學(xué)習(xí)困難程度，先天精神發(fā)育狀況和發(fā)育障礙綜合癥，視力缺陷、自閉癥、早產(chǎn)程度和社交/情感發(fā)育能力，并根據(jù)孩子0到8歲大腦發(fā)育各個(gè)階段的對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可靠對(duì)比，提供實(shí)用分析，得到明確診斷結(jié)果。38名結(jié)節(jié)性硬化患兒中，33例檢測(cè)出TSC1/TSC2基因突變，其中TSC1基因突變的患兒為14例（36.8%），TSC2基因突變的患兒為19例(50%)，5例未檢測(cè)到TSC1/TSC2基因突變，其中2例未行檢測(cè)，1例未檢測(cè)到任何基因突變，2人檢測(cè)到其他基因突變。14例TSC1基因突變的患兒僅1人為錯(cuò)義突變，2人為內(nèi)含子突變，11人為移碼突變；19例TSC2基因突變的患者中9例為錯(cuò)義突變，2人為內(nèi)含子突變，8例為移碼突變；其中4例為遺傳，14例為新發(fā)突變，1例不明（父母未做）。10例為錯(cuò)義突變，19例為移碼突變，4例為內(nèi)含子突變，3例未行檢測(cè)/未檢測(cè)到突變，2人檢測(cè)到其他基因突變；10例遺傳自父母，21例為新生突變，2例父母基因未測(cè)。10例錯(cuò)義突變患者中僅1例為TSC1基因突變，其余9例為TSC2基因突變；19例移碼突變患者，其中11例（57.9%）為TSC1基因突變，其余8例（42.1%）為TSC2基因突變。TSC1/TSC2基因突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。錯(cuò)義/移碼/內(nèi)含子突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異；內(nèi)含子突變與移碼突變?cè)谝暱臻g表現(xiàn)（發(fā)育商分別為44.54，65.40）方面有顯著差異（P=0.046，<0.05）。遺傳/新發(fā)突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。比較了19例TSC2基因突變的突變類型對(duì)發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。比較了19例移碼基因突變的TSC1/2突變對(duì)發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見(jiàn)顯著差異。以上結(jié)果顯示，基因突變類型對(duì)結(jié)節(jié)性硬化患兒的大多數(shù)發(fā)育行為方面的影響不大。?2023年10月03日168
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 作者分析了來(lái)自95例結(jié)節(jié)性硬化癥患者的不同組織的330個(gè)樣本，確定了TSC1、TSC2嵌合體的特征。TSC1的嵌合變異等位基因頻率顯著高于TSC2。18%的結(jié)節(jié)性硬化癥患者血液中不存在嵌合變異，這凸顯了分析多個(gè)組織樣本的價(jià)值。結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種神經(jīng)遺傳性常染色體顯性腫瘤抑制基因癥，由TSC1基因或TSC2基因的功能缺失、雜合或嵌合突變引起。它的特征是多種標(biāo)志性的臨床表現(xiàn)，包括皮膚的錯(cuò)構(gòu)瘤(面部血管纖維瘤[FAF]、甲纖維瘤[UF]、鯊魚斑[SP])、腦(室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤[SEGA])、心(心橫紋肌瘤)、肺(淋巴管平滑肌瘤病[LAM])和腎(血管平滑肌纖維瘤[AML])。TSC是由TSC1基因或TSC2基因突變引起的神經(jīng)遺傳性疾病，其特征是身體多部位生長(zhǎng)良性腫瘤，包括皮膚、大腦、心、肺和腎，嚴(yán)重影響身體健康。在診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥的患者中，10%~15%的患者存在TSC1基因或TSC2基因變異的嵌合。嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者的TSC1基因變異發(fā)生率，遠(yuǎn)低于生殖細(xì)胞系結(jié)節(jié)性硬化癥患者。在血液和唾液中，TSC1基因的嵌合變異等位基因頻率(VAF)顯著高于TSC2；面部血管纖維瘤中TSC1和TSC2嵌合患者的結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征數(shù)量相似。TSC1和TSC2的嵌合變異分布，與一般結(jié)節(jié)性硬化癥的致病生殖細(xì)胞系變異相似。在76例結(jié)節(jié)性硬化癥患者中，有14例的血液中未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性嵌合變異，這體現(xiàn)了對(duì)每個(gè)患者的多個(gè)組織進(jìn)行分析的價(jià)值。研究表明，幾乎所有嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者的結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征,都比生殖細(xì)胞系結(jié)節(jié)性硬化癥患者少見(jiàn)。還發(fā)現(xiàn)了大量之前沒(méi)有報(bào)道過(guò)的TSC1基因和TSC2基因突變，包括內(nèi)含子和大的重排。為了進(jìn)一步研究結(jié)節(jié)性硬化癥的嵌合特征，結(jié)合了之前報(bào)告的所有嵌合結(jié)節(jié)性硬化癥患者以及之前未報(bào)告過(guò)的22個(gè)嵌合患者，收集了TSC1基因或TSC2基因嵌合患者的綜合基因型和表型數(shù)據(jù)。這22個(gè)新報(bào)告的嵌合患者是從28個(gè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變(NMI)的結(jié)節(jié)性硬化癥患者中鑒定出來(lái)的，這些患者中有26個(gè)被鑒定出嵌合或雜合TSC1基因或TSC2基因突變。對(duì)95例結(jié)節(jié)性硬化癥患者進(jìn)行了深度大規(guī)模并行測(cè)序(MPS)，在最初的大規(guī)模并行測(cè)序分析中，每個(gè)患者分析了1~5個(gè)樣本。在這種由嵌合型結(jié)節(jié)性硬化癥患者組成的群體中，對(duì)來(lái)自同一患者的多個(gè)樣本進(jìn)行的分析，比較來(lái)自不同結(jié)節(jié)性硬化癥液、組織和腫瘤活檢樣本中的嵌合變異等位基因頻率。血液和其他正常身體部位(如唾液、精液、尿液、口腔拭子或正常皮膚)的變異等位基因頻率沒(méi)有差異。血液和唾液中的變異等位基因頻率之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，表明唾液可以作為結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測(cè)的非侵入性替代血液。面部血管纖維瘤中的變異等位基因頻率顯著高于匹配的正常皮膚和血液，且腎血管平滑肌纖維腫瘤中的變異等位基因頻率顯著高于匹配的正常腎。與匹配的正常皮膚和血液相比，甲纖維瘤和皮膚鯊魚斑的變異等位基因頻率,也有升高的趨勢(shì)。血液樣本中,系統(tǒng)性嵌合變異等位基因頻率的中位值非常低，為2.73%，遠(yuǎn)低于大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)嵌合突變的檢出或報(bào)告水平。值得注意的是，結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)臨床特征的總數(shù)量與血液或唾液中TSC1變異等位基因頻率和TSC2變異等位基因頻率的中位數(shù)之間，有顯著正相關(guān)性。在TSC1和TSC2嵌合患者中，未觀察到結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征的總數(shù)量之間有顯著差異。在血液、唾液、精液、尿液和口腔拭子中無(wú)顯著差異。因此，在基因檢測(cè)應(yīng)用中，唾液可被視為與血液等效。值得注意的是，觀察到結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征的數(shù)量與血液和唾液中TSC1或TSC2變異等位基因頻率的中位數(shù)顯著相關(guān)，正如之前在較小數(shù)量的結(jié)節(jié)性硬化癥嵌合體患者中觀察到的那樣。較高比例的嵌合突變細(xì)胞通常反映了較早的合子后事件，導(dǎo)致更多的細(xì)胞易受二次突變和腫瘤發(fā)展的影響。本研究中的許多患者,尋求結(jié)節(jié)性硬化癥基因分析,是因?yàn)樗麄兲幱谏挲g且認(rèn)知能力正常，之前的結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測(cè)未能識(shí)別出突變，他們希望在結(jié)節(jié)性硬化癥傳給后代的風(fēng)險(xiǎn)方面得到指導(dǎo)。盡管如此，他們?nèi)苑蠘?biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)性硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中面部血管纖維瘤、皮質(zhì)結(jié)節(jié)、腎血管平滑肌纖維瘤和腎囊腫最常見(jiàn)。這些情況可能部分解釋了為什么在分析的大于14歲的嵌合型患者中，99%可見(jiàn)面部血管纖維瘤。在嵌合體患者和雜合子患者中，也有相當(dāng)明顯的性別比例傾斜:嵌合體女性vs男性，64vs30;雜合子女性vs男性，33vs6。這在女性對(duì)男性，27對(duì)2這組中尤其顯著。這種向女性性別傾斜的情況，很可能至少源于兩個(gè)因素：(1)許多嵌合體患者處于生育年齡，他們對(duì)基因檢測(cè)感興趣，以便對(duì)生育計(jì)劃做出明智的決定。女性可能比男性對(duì)這個(gè)話題更感興趣。(2)許多研究對(duì)象，尤其是雜合子，來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院肺淋巴管平滑肌瘤臨床項(xiàng)目，該項(xiàng)目在女性中富集，因?yàn)樵诜瘟馨凸芷交×龅陌l(fā)生中，有明顯的女性性別偏見(jiàn)。這種效應(yīng)也見(jiàn)于雜合子中較高的肺淋巴管平滑肌瘤發(fā)生率(66%)。隨著發(fā)育的進(jìn)行，有結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變風(fēng)險(xiǎn)的早期胚胎細(xì)胞數(shù)量較多，預(yù)計(jì)會(huì)有更多的極低水平嵌合的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。根據(jù)原創(chuàng)基因檢測(cè)與解讀資料編輯2023年06月30日360
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王海祥副主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 呃，這方結(jié)節(jié)硬，硬化，腦部結(jié)節(jié)大概幾歲可以穩(wěn)定，呃，這是一個(gè)問(wèn)題啊，也是我們這個(gè)大夫們關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題，那么就是腦部的結(jié)節(jié)，那么是在你這個(gè)啊，大腦發(fā)育，那么也就是胎兒發(fā)育階段就已經(jīng)形成了結(jié)節(jié)。 那么結(jié)節(jié)呢？不會(huì)增長(zhǎng)，結(jié)節(jié)已經(jīng)長(zhǎng)成，不會(huì)再增長(zhǎng)。 但是多少多大可以穩(wěn)定啊，這是有賴于我們大腦白質(zhì)的發(fā)育。 那么也就是說(shuō)結(jié)節(jié)下的這種啊，神經(jīng)的纖維啊，什么時(shí)候發(fā)育穩(wěn)定了，那么這個(gè)結(jié)節(jié)應(yīng)該穩(wěn)定，我們現(xiàn)在來(lái)說(shuō)呢，呃，基本上是在兩歲左右，那么他的這種白質(zhì)的發(fā)育，那大腦白質(zhì)發(fā)育基本上成熟穩(wěn)定。 那么我們說(shuō)呢，這個(gè)結(jié)節(jié)呢，也就啊大概是穩(wěn)定了。2022年11月29日100
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王海祥副主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 呃，這位網(wǎng)友問(wèn)，結(jié)晶化和腦皮質(zhì)發(fā)育不良合并嗎？ 呃，這個(gè)問(wèn)題問(wèn)的很好，那么結(jié)硬化癥的結(jié)節(jié)，那么在病理上。 與這個(gè)腦皮層發(fā)育不良的病理其實(shí)還是非常類似的，那么結(jié)硬化癥的結(jié)節(jié)啊，可能會(huì)，呃，有鈣化，那么這是和皮層發(fā)育不良，呃，是不一樣的，但是從我們，呃，神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)育上的機(jī)制上，那么它都是屬于M套通路導(dǎo)致的。 所以說(shuō)呢，呃，這兩個(gè)病理呢，是有相似之處的，而且呢，也是可以啊，合并出現(xiàn)的，那么比如說(shuō)出現(xiàn)一個(gè)結(jié)節(jié)，那么在它這個(gè)結(jié)節(jié)的周圍啊，可能會(huì)有伴發(fā)的啊，局的皮層發(fā)育不良。 當(dāng)然我們?cè)谶M(jìn)行外科手術(shù)切除的時(shí)候啊，我們也不只是切這個(gè)結(jié)節(jié)，那么結(jié)節(jié)周圍的這種皮層發(fā)育不良，我們也一定啊，切除了。2022年05月15日437
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方鐵主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕見(jiàn)，是一種以多器官組織缺陷和錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因?yàn)門SC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常， 有40%左右的患者由遺傳所致， 其余患者大多數(shù)為基因自發(fā)突變產(chǎn)生。 結(jié)節(jié)硬化癥（TSC）主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）。因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個(gè)系統(tǒng)組織的異常，主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷。在神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作， 絕大多數(shù)患者癲癇發(fā)作是首發(fā)癥狀。TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%，部分患者在病情發(fā)展過(guò)程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報(bào)道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示TSC患者癲癇發(fā)生越早， 病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。 TSC發(fā)病的根本機(jī)制是基因問(wèn)題產(chǎn)生的系統(tǒng)性病變。某些基因表達(dá)失控，產(chǎn)生一系列的后續(xù)產(chǎn)物，造成臨床癥狀。因此，TSC的治療需要從抑制基因異常表達(dá)著手，這也是目前TSC治療最有前景的研究進(jìn)展。臨床研究證明，使用雷帕霉素類藥物，比如西羅莫斯，依維莫司等，可以有效的抑制結(jié)節(jié)生長(zhǎng)和癲癇發(fā)生發(fā)展。 氨己烯酸（喜寶寧）:氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對(duì)于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的抑制作用，更好的控制癲癇。 在系統(tǒng)用藥無(wú)效時(shí)，對(duì)于部分結(jié)節(jié)硬化癲癇患者，手術(shù)治療是一個(gè)有效的選擇。目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。使用外科傳統(tǒng)手術(shù)切除或者微創(chuàng)熱凝毀損結(jié)節(jié)，可以在一定程度上控制或者治愈癲癇。因?yàn)榻Y(jié)節(jié)硬化患者常常顱內(nèi)存在多發(fā)結(jié)節(jié)，因此，需要首先確認(rèn)同癲癇產(chǎn)生最相關(guān)的責(zé)任結(jié)節(jié)位置。在影像學(xué)（頭顱核磁），PET以及電生理（腦電圖）等無(wú)創(chuàng)檢查輔助下，微創(chuàng)的SEEG（立體定向腦電圖）技術(shù)可以精準(zhǔn)的明確責(zé)任結(jié)節(jié)位置。即使責(zé)任結(jié)節(jié)是多個(gè)時(shí)，SEEG技術(shù)仍然可以通過(guò)熱凝毀損多個(gè)責(zé)任結(jié)節(jié)達(dá)到治療目的。在極個(gè)別的條件下，如果結(jié)節(jié)過(guò)多，范圍過(guò)大，可以選擇大范圍的半球或者多腦葉離斷手術(shù)來(lái)治療，這種情況下神經(jīng)系統(tǒng)損傷常常較大。對(duì)于不能進(jìn)行顱內(nèi)病變處理時(shí)，迷走神經(jīng)刺激手術(shù)也可以對(duì)患兒的癲癇控制和認(rèn)知改善起到明顯的治療效果。 因?yàn)榻Y(jié)節(jié)硬化是基因問(wèn)題造成的系統(tǒng)性病變，在手術(shù)后，患者仍然需要系統(tǒng)的藥物治療，尤其需要抑制結(jié)節(jié)發(fā)展，這樣才能保證治療效果。 結(jié)節(jié)硬化治療的核心在于系統(tǒng)的多學(xué)科聯(lián)合治療，早期系統(tǒng)的使用藥物常常能夠有效的抑制結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展，避免臨床癥狀出現(xiàn)。在系統(tǒng)的使用藥物無(wú)效時(shí)，手術(shù)治療是合理的選擇，手術(shù)后仍然需要系統(tǒng)的藥物治療。從目前的研究來(lái)看，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，會(huì)有新型的藥物出現(xiàn)，從根本上改變結(jié)節(jié)硬化的治療狀態(tài)，更好的控制結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，獲得最好的治療效果。2021年05月25日3202
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王海祥副主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 小珂（化名）生后4個(gè)多月時(shí)出現(xiàn)左側(cè)口角抽搐、雙眼一側(cè)斜、左手握拳抖動(dòng)，持續(xù)5秒緩解，當(dāng)時(shí)就去醫(yī)院行頭顱MRI，診斷了癲癇、結(jié)節(jié)性硬化癥，開(kāi)始口服奧卡西平，發(fā)作隨后就終止了?？刂屏?月后再發(fā)，表現(xiàn)為點(diǎn)頭、雙上肢上抬（抱球樣動(dòng)作），成串出現(xiàn)，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡著時(shí)出現(xiàn)，醫(yī)生診斷為嬰兒痙攣癥，醫(yī)生說(shuō)嬰兒痙攣癥一般很難治療，還可能導(dǎo)致智力發(fā)育落后，小珂開(kāi)始服用多種針對(duì)嬰兒痙攣的藥物喜保寧等，10個(gè)半月時(shí)又出現(xiàn)另一種類型發(fā)作，表現(xiàn)為眼向一側(cè)斜、左上肢硬、持物跌落，持續(xù)10秒緩解，有時(shí)發(fā)作過(guò)程中還有發(fā)笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3個(gè)月無(wú)發(fā)作。約15個(gè)月時(shí)再次發(fā)作，癥狀大致同前，發(fā)作過(guò)程中牙關(guān)緊閉，少時(shí)2次/周，頻繁時(shí)3-4次/天。后調(diào)整喜保寧、德巴金、拉莫三嗪等藥物治療，控制不佳，發(fā)作漸多。近1年每天都有發(fā)作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡著時(shí)發(fā)作。小珂用了多種抗癲癇藥物，都只能維持一段時(shí)間藥效，還不斷出現(xiàn)新的發(fā)作形式，最終還是想通過(guò)手術(shù)治療。手術(shù)的先決條件是找到導(dǎo)致發(fā)作的癲癇灶，進(jìn)行術(shù)前評(píng)估。小珂的父母了解到清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心通過(guò)手術(shù)治愈了很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者，于是帶著她來(lái)到北京進(jìn)一步治療。 隨后她參加了清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心的會(huì)診，有來(lái)自北大醫(yī)院、天壇醫(yī)院、玉泉醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科、小兒神經(jīng)科、癲癇外科及腦電圖專家一起為小珂進(jìn)行會(huì)診。專家們經(jīng)過(guò)詳細(xì)的討論，首先認(rèn)為雖然有多種發(fā)作形式，甚至嬰兒痙攣癥，但目前的發(fā)作是局灶性發(fā)作，可以考慮手術(shù)治療，但小珂顱內(nèi)有多個(gè)結(jié)節(jié)，需要進(jìn)行立體定向腦電圖（SEEG）將電極直接放在結(jié)節(jié)處，確定哪個(gè)結(jié)節(jié)是致癇結(jié)節(jié)。 高分辨磁共振后顯示多個(gè)致癇結(jié)節(jié) 于是小珂在清華大學(xué)玉泉醫(yī)院進(jìn)行SEEG電極植入，共植入8根電極，在腦內(nèi)尋找導(dǎo)致發(fā)作的根源，確認(rèn)致癇結(jié)節(jié)。SEEG結(jié)果如何呢？ 立體定向腦電圖電極示意圖 立體定向腦電圖提示發(fā)作起始于右側(cè)島蓋結(jié)節(jié) 最終，通過(guò)SEEG精準(zhǔn)探查找到了導(dǎo)致小珂發(fā)作的癲癇病灶，位于一個(gè)腦內(nèi)很深的結(jié)節(jié)。小珂的治療終于有了希望。SEEG不僅能找病灶，還能治療小的病灶。因此，找到“元兇”后緊接著進(jìn)行了SEEG精確引導(dǎo)下射頻熱凝治療（一種微創(chuàng)治療方法，不需要開(kāi)顱）。 結(jié)節(jié)性硬化癥是一種神經(jīng)皮膚綜合征，常常在皮膚出現(xiàn)白斑、鯊魚皮樣斑等，腦內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)結(jié)節(jié)。是一種由于基因突變引起的疾病。癲癇發(fā)作是其最主要的表現(xiàn)，也常常導(dǎo)致難治性癲癇。通過(guò)本例可以看出，在小珂的病史中出現(xiàn)多種形式的癲癇發(fā)作，有部分性發(fā)作，有痙攣發(fā)作，部分性發(fā)作形式也不完全一樣。因此，我們建議結(jié)節(jié)性硬化癥患者一般先進(jìn)行藥物治療，在2歲以后再進(jìn)行手術(shù)評(píng)估。手術(shù)評(píng)估常常需要在多個(gè)結(jié)節(jié)處置入顱內(nèi)電極以明確起源。除此之外，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)可能不只有一個(gè)，可能有2個(gè)以上。需要在有經(jīng)驗(yàn)的癲癇中心仔細(xì)評(píng)估。2021年03月31日1903
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方鐵主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯(cuò)構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因?yàn)門SC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常。 TSC主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）；主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷，可能因胚胎細(xì)胞分化障礙所致，引起多個(gè)系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測(cè)腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見(jiàn)高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學(xué)基礎(chǔ)為大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 一、TSC致癲癇的發(fā)病機(jī)制 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見(jiàn)不一。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報(bào)道認(rèn)為，與TSC有關(guān)的癲癇發(fā)作特點(diǎn)主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過(guò)程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報(bào)道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實(shí)上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現(xiàn)的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結(jié)節(jié)所在的皮質(zhì)位置，或與其所在皮質(zhì)的功能及成熟程度有關(guān)。另需注意，嬰幼兒時(shí)期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經(jīng)元放電也會(huì)影響谷氨酸鹽神經(jīng)元突觸功能，進(jìn)一步對(duì)智力發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。 目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細(xì)胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機(jī)制的研究，目前仍處于討論中。 TSC致癲癇的基因遺傳機(jī)制（TSC1/2的基因變異）：錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復(fù)合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復(fù)合物減少，HT與細(xì)胞內(nèi)TB1D7形成復(fù)合物負(fù)向調(diào)節(jié)mT0Rl。受mTORl調(diào)節(jié)，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細(xì)胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認(rèn)為TSC形成的重要信號(hào)通路。同時(shí)，mTORl也是神經(jīng)細(xì)胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機(jī)制中的重要信號(hào)通路。 mTORl引起神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴(yán)重，結(jié)節(jié)數(shù)量更多。無(wú)論是成人還是胎兒時(shí)期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)的發(fā)生和進(jìn)展。同時(shí)有研究表明，給TSC大鼠模型應(yīng)用mTORl抑制劑時(shí)，能夠使皮質(zhì)結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)甚至消失。其研究進(jìn)一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質(zhì)病變的重要發(fā)病機(jī)制。 TSC致癲癇的細(xì)胞異型性：腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)以神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞異常增生以及皮質(zhì)正常6層結(jié)構(gòu)的消失為特點(diǎn)，結(jié)節(jié)中較明顯的異常細(xì)胞包括大型發(fā)育不良神經(jīng)元、巨型細(xì)胞以及異形的星形膠質(zhì)細(xì)胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)的多量異形細(xì)胞通過(guò)向鄰近腦組織釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元調(diào)節(jié)物質(zhì)，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結(jié)節(jié)內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的表達(dá)降低會(huì)加重該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)電傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在某些持續(xù)的、復(fù)雜的炎性反應(yīng)激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結(jié)節(jié)周邊皮質(zhì)或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）或神經(jīng)元異位。以細(xì)胞內(nèi)黏附因子-1為例，它能夠影響細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可由炎性反應(yīng)激活。研究發(fā)現(xiàn)，該因子在皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的濃度增加，而結(jié)節(jié)周圍的皮質(zhì)則正常。提示兩種結(jié)構(gòu)中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質(zhì)中，也許廣泛遍布著異形細(xì)胞，擴(kuò)大了癲癇灶的范圍，而結(jié)節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。 TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機(jī)制：巨型細(xì)胞和異形神經(jīng)元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機(jī)制。GABA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經(jīng)發(fā)育的興奮性傳遞機(jī)制中起著重要作用。皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的異形神經(jīng)元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現(xiàn)。GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸鹽能神經(jīng)興奮程度，在過(guò)濾傳人沖動(dòng)的同時(shí)調(diào)節(jié)傳出信號(hào)。GABA能中間神經(jīng)元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時(shí)，GABA能中間神經(jīng)元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)目進(jìn)一步減少、細(xì)胞外的谷氨酸水平增加以及神經(jīng)元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內(nèi)抑制性神經(jīng)元數(shù)目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經(jīng)元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機(jī)制之一。 TSC致癲癇的離子通道機(jī)制：近年來(lái)，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時(shí)鈣離子內(nèi)流增加，瞬時(shí)受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的非特異性陽(yáng)離子通道，其功能研究備受關(guān)注。TRPC3是非選擇性陽(yáng)離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細(xì)胞膜受體激活磷脂酶C后所介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在TSC致癇區(qū)的細(xì)胞中存在鈣離子內(nèi)流而引起神經(jīng)元電活動(dòng)異常，可能參與了TSC的致癇機(jī)制。因此，推論TRPC3表達(dá)上調(diào)是TSC引起癲癇灶致癇細(xì)胞內(nèi)鈣離子變化的關(guān)鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質(zhì)腦組織中表達(dá)的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關(guān)，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點(diǎn)，但具體機(jī)制有待研究。 目前，mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞凋亡、吞噬、膠質(zhì)增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機(jī)制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應(yīng)蛋白分子直接導(dǎo)致癲癇的明確證據(jù)，有待于進(jìn)一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導(dǎo)致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關(guān)系值得期待；而大部分癲癇相關(guān)性疾病mTOR信號(hào)通路異常激活的具體原因，尚需進(jìn)一步探討。 二、TSC所致癲癇的治療策略 由于目前檢查手段和篩查意識(shí)的提高，TSC患者的發(fā)現(xiàn)年齡越來(lái)越早。而對(duì)于已確診的TSC患者，應(yīng)盡早實(shí)施視頻腦電檢查，以發(fā)現(xiàn)潛在的癲癇放電。同時(shí)，因?yàn)榘d癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更應(yīng)盡早對(duì)TSC的患者實(shí)施早期干預(yù)治療，以預(yù)防或減少癲癇的發(fā)生。 1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對(duì)于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明該藥可預(yù)防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實(shí)踐中也證實(shí)了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)、甚至治愈TSC的耙點(diǎn)。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國(guó)外多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，依維莫司可有效逆轉(zhuǎn)TSC相關(guān)室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問(wèn)題，例如治療的持續(xù)時(shí)間以及其不良反應(yīng)等，目前尚未有成熟的用藥指導(dǎo)。 3.難治性癲癇的外科干預(yù)：對(duì)于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過(guò)1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時(shí)需行外科干預(yù)治療。國(guó)外報(bào)道，對(duì)TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認(rèn)知和社會(huì)適應(yīng)能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應(yīng)早期手術(shù)。因此，對(duì)于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術(shù)治療，必要時(shí)術(shù)前埋藏顱內(nèi)電極，明確致癇結(jié)節(jié)進(jìn)行切除或者熱凝，以減輕反復(fù)發(fā)作對(duì)患者認(rèn)知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質(zhì)可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術(shù)后數(shù)年，余結(jié)節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結(jié)節(jié)能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關(guān)的癲癇手術(shù)適應(yīng)證也在增加。 由于TSC患者顱內(nèi)皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量眾多，在病程發(fā)展的不同時(shí)期都有可能成為致癇灶，并可能導(dǎo)致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預(yù)TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質(zhì)結(jié)節(jié)是影響手術(shù)療效的關(guān)鍵；國(guó)外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結(jié)節(jié)，但其中一個(gè)為較大結(jié)節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學(xué)資料一致的患者手術(shù)療效更佳。 對(duì)于藥物治療效果不佳，手術(shù)治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對(duì)于兒童復(fù)雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數(shù)據(jù)相近。目前，針對(duì)TSC致癲癇的外科手術(shù)治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術(shù)：適用于難治性癲癇，術(shù)中找到能夠明確癲癇起源的一個(gè)或多個(gè)腦內(nèi)結(jié)節(jié)，最好是皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其手術(shù)效果比較肯定。在進(jìn)行術(shù)前評(píng)估時(shí)，應(yīng)考慮實(shí)現(xiàn)減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來(lái)進(jìn)行癲癇責(zé)任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術(shù)對(duì)癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開(kāi)術(shù)：是一種姑息性外科手術(shù)治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應(yīng)用在兒童時(shí)期，可減少癲癇發(fā)作導(dǎo)致的自我傷害。盡可能緩解嚴(yán)重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開(kāi)術(shù)還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。姑息性手術(shù)治療必須綜合權(quán)衡癲癇發(fā)作帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量問(wèn)題。若術(shù)后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術(shù)切除致癇結(jié)節(jié)。（3）迷走神經(jīng)刺激術(shù)：迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術(shù)的抗癲癇作用是通過(guò)改變迷走神經(jīng)的傳入活動(dòng)，也可能改變了網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括改變活動(dòng)中央自主網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經(jīng)刺激術(shù)針對(duì)TSC引起癲癇的手術(shù)效果術(shù)后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報(bào)道。 三、總結(jié)與展望 癲癇發(fā)作是TSC的一個(gè)主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經(jīng)認(rèn)知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗(yàn)表明，TSC導(dǎo)致的癲癇可考慮應(yīng)用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點(diǎn)。未來(lái)的研究應(yīng)著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機(jī)制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級(jí)聯(lián)過(guò)程，并以此為依據(jù)探討更佳的無(wú)創(chuàng)治療方法。2021年02月28日5070
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