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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化患者大約有95%為難治性癲癇，其往往核磁病灶很多，需要手術(shù)治療。但是對于手術(shù)治療效果目前不管國內(nèi)還是國外的報道參差不齊，并且關(guān)于手術(shù)的報道數(shù)量不多。最近，加拿大神經(jīng)科學(xué)雜志發(fā)表一篇關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化患者手術(shù)效果（直接切除或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)）的統(tǒng)計文章。這篇文章中研究的患者來自結(jié)節(jié)性硬化數(shù)據(jù)庫，這個數(shù)據(jù)庫是結(jié)節(jié)性硬化聯(lián)盟從2006年開始收集19個位于美國和比利時的臨床研究中心的結(jié)節(jié)性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手術(shù)或者迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療又有基因突變的患者共187例，所有患者隨訪2年以上。 對于做完切除性手術(shù)后再實施迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者來說，TSC1基因突變患者控制率在66.67%，TSC2基因突變患者控制率在15.38%。TSC1基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為65.66%，TSC2基因突變患者的直接切除術(shù)控制率為47.37%，總的控制率在48.78%。這篇文章中沒有統(tǒng)計無基因突變患者的手術(shù)控制率，無基因突變患者一般占結(jié)節(jié)性硬化患者10%左右，無基因突變患者的手術(shù)控制率往往較高，各個系統(tǒng)癥狀也較輕。其中對TSC1和TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)比較后發(fā)現(xiàn)TSC1基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為30.77%，TSC2基因突變患者的迷走神經(jīng)刺激術(shù)控制率（完全不發(fā)作）為36.36%。所以如果腦電圖起始不明確就找不到相關(guān)的病灶，往往不能手術(shù)治療或者手術(shù)效果欠佳，對于這部分病人可以給予迷走神經(jīng)治療。迷走神經(jīng)治療的有效率在30%以上，這個數(shù)值已經(jīng)超過了結(jié)節(jié)性硬化對于其它的癲癇類型治療的患者，所以建議患者在手術(shù)切除后效果不好或者在找不到病灶時可以考慮迷走神經(jīng)刺激術(shù)。2020年11月16日
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 患者男性，3歲半，1歲半開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，診斷為癲癇，結(jié)節(jié)性硬化。反復(fù)藥物治療后無效，腦電圖表現(xiàn)為左側(cè)額、中央、頂區(qū)異常，核磁為多發(fā)結(jié)節(jié)，主要在左側(cè)額中央?yún)^(qū)，PET為多處低代謝。經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前評估后確定切除左側(cè)額葉后部。患者抽取血液檢測結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)基因，未見異常。圖1，圖2為腦電圖結(jié)果。圖3為核磁結(jié)果。但是血液里沒有檢測出基因異常就一定不是基因相關(guān)的結(jié)節(jié)性硬化嗎？因為有沒有基因突變涉及到患者以后生育會不會遺傳的問題，所以應(yīng)該謹(jǐn)慎對待。目前文獻(xiàn)報道有10%結(jié)節(jié)性硬化患者不會攜帶基因突變，但是具體是多大的比例，個人認(rèn)為很多患者并沒有做手術(shù)，所以無法確定這10%是否摻雜了那些血液檢測沒有異常但是腦組織檢測異常的患者。他們?nèi)绻氪_定自己真的沒有基因突變還是需要做腦組織檢測。本文這例患者在術(shù)后我們采集了腦組織，在盡可能保護(hù)腦組織新鮮的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了腦組織DNA提取，提取后發(fā)現(xiàn)患者腦組織中TSC1基因突變。這說明這個基因突變只存在于腦組織，所以之前在血液里是查不出來的。圖4為血液檢測結(jié)果，圖5為腦組織檢測結(jié)果血液中如果有基因突變，那么患者以后生育遺傳給后代的概率大概為50%。如果患者血液中沒有，僅僅在腦組織中有問題，那么遺傳給后代的可能性就很小。為什么說很小而不是肯定不遺傳呢？因為遺傳不遺傳給后代是需要看精子或者卵子中攜帶不攜帶這個基因突變的。而血液中如果檢測到有突變，代表全身細(xì)胞均有基因突變（包括精子或者卵子）。因為受精卵本身發(fā)生基因突變會導(dǎo)致全身所有細(xì)胞基因突變（包括腦組織，生殖細(xì)胞，皮膚，腎等等各個器官）；但是腦組織中有突變，不代表精子或者卵子中一定沒有基因突變。受精卵在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生突變，有可能只腦組織和生殖細(xì)胞發(fā)生基因突變，有可能只腦組織發(fā)生基因突變，有的為其它臟器基因突變（如果腦組織中沒有基因突變就不會有癲癇），哪個組織基因突變，哪個臟器就會有病變。所以，這例患者如果想知道患者的后代會不會被遺傳到，只能做生殖細(xì)胞基因檢測。但是生殖細(xì)胞檢測在臨床并不多見。所以在患者生育時還需要咨詢產(chǎn)前診斷。2020年10月15日5985
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 癲癇發(fā)生在80-95%結(jié)節(jié)性硬化患者，很多患者家屬都比較關(guān)注患者的癲癇發(fā)作。當(dāng)然，癲癇發(fā)作是結(jié)節(jié)性硬化患者最主要的臨床表現(xiàn)，并且癲癇會導(dǎo)致智力低下，如果患者獨處還有可能發(fā)生生命危險。但是，結(jié)節(jié)性硬化它是一個多系統(tǒng)的疾病，會涉及到皮膚，腎，肺，心，眼睛，大腦等多個臟器，如果病灶涉及大腦會導(dǎo)致癲癇及智力低下，但是如果其它臟器也有病變同樣需要引起關(guān)注。接下來總結(jié)一下結(jié)節(jié)性硬化各個臟器的病變情況。色素脫失斑是最常見、最早出現(xiàn)的皮膚病，在正常人群發(fā)生率是4.7%，在結(jié)節(jié)性硬化患者是97%。面部血管纖維瘤是第二常見皮膚異常，大約在3-5歲至青春期出現(xiàn)，70-75%患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤。甲周纖維瘤會隨著年齡增長會發(fā)展，大概會到50歲停止生長。60-80%患者出現(xiàn)腎的問題，主要為腎血管平滑肌瘤，腎囊腫，腎細(xì)胞癌。腎血管平滑肌瘤(AML）是多發(fā)的，發(fā)生在雙側(cè)腎皮質(zhì)，出現(xiàn)年齡一般在10.5歲，在10-20歲之間數(shù)量和大小可逐漸增長，臨床表現(xiàn)比較多但是大多對身體沒有什么影響。但有可能會發(fā)生腹膜后出血。有部分會發(fā)生終末期腎病。腎血管平滑肌瘤是結(jié)節(jié)性硬化患者最常見的死亡原因。20-50%患者出現(xiàn)良性上皮囊腫，3%患者囊腫和多囊腎一起出現(xiàn)。2-4%的TSC患者發(fā)生腎細(xì)胞癌。室管膜下星形細(xì)胞瘤（SEGA）經(jīng)常在兒童或者青少年期生長，在20歲之后生長的不多見。部分患者會出現(xiàn)腦積水，需要手術(shù)切除，如果檢查出SEGA需要每年復(fù)查。肺部的改變一般為肺淋巴管血管平滑肌瘤(LAM)和多灶小結(jié)節(jié)肺細(xì)胞增生（MMPH），LAM主要在女性中出現(xiàn)，男性很少出現(xiàn)，女性中發(fā)生率為26-49%，發(fā)生率和年齡相關(guān)，每年增長8%，21歲之前發(fā)生率在27%，40歲以后在81%。MMPH男性和女性都會出現(xiàn)。18歲檢查肺CT經(jīng)常為陰性，如果陰性可以在30歲掃描一次CT，之后5-10年掃描一次；如果陽性則2-3年監(jiān)測一次肺功能和高分辨率CT，如果不治療會逐漸出現(xiàn)肺功能下降，和嚴(yán)重的呼吸中止。LAM是患者重要的死亡原因。視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤發(fā)生在50%結(jié)節(jié)性硬化患者，病變很多年都穩(wěn)定，和年齡無關(guān)。雖然大多數(shù)視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤是靜止的，一般不會影響視力，但需要每年進(jìn)行檢查。有些患者會出現(xiàn)視力下降和疼痛。三分之二到四分之三的患者會出現(xiàn)一個或者多個心臟橫紋肌瘤，一般沒有癥狀，在產(chǎn)前B超可以檢查出。心臟橫紋肌瘤不會增長而且會在幾個月齡內(nèi)會縮小。需要定期復(fù)查，如果瘤太大會導(dǎo)致死亡。對于有癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)性硬化患者可能在醫(yī)院就診時醫(yī)生已經(jīng)建議完善腹部B超，心臟彩超，肺部CT，大腦CT，眼底等檢查，可是如果患者TSC基因突變來自家屬一方，患者家屬仍需要關(guān)注這些檢查，因為很有可能病變涉及到了其它臟器（包括大腦），只是沒有表現(xiàn)出癥狀而已。2020年04月05日3884
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馮亞梅主治醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 癲癇中心 患者男，33歲。出生3個月后出現(xiàn)成簇樣點頭動作，當(dāng)時診斷為“嬰兒痙攣癥”，口服藥物（具體不詳）未再發(fā)后自行停藥。 1986年（7歲）無明顯原因出現(xiàn)四肢強(qiáng)直抽搐，伴嘴角抽動，眼球上翻、意識喪失等動作，就診于新華醫(yī)院行頭顱CT后結(jié)果回示：雙側(cè)腦室旁多發(fā)散在斑點狀鈣化影，右側(cè)明顯，出院診斷為“結(jié)節(jié)性硬化癥”，并予以卡馬西平片（0.1gqn）口服，患者不規(guī)律服藥，此后至今全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作平均每月1-2次，近一個月口服藥物自行加為（早0.15g 晚0.2g） 患者面部出現(xiàn)丘疹具體時間不詳，平素體健。智力較同齡人差，初中畢業(yè)，在家跟隨父親修摩托車，無藥物食物過敏史，無肝炎、肺結(jié)核等傳染病史。 查體;鼻及兩側(cè)對稱分布粟粒至綠豆大圓形丘疹，咖啡色。中心較密集，周邊較散在，呈離心性分布。最上可至額部，最下達(dá)下頜，兩側(cè)可波及眉尖。一般體檢及神經(jīng)科體檢未見明顯異常。骶尾部有鯊魚皮樣稍隆起于皮膚的肥厚性斑塊，形狀不規(guī)則,邊界較清晰。其余各系統(tǒng)表現(xiàn)：心臟受累：三尖瓣輕度反流，心功能未受明顯影響。肝臟、腎臟受累：存在多發(fā)強(qiáng)回聲占位病變。腦CT檢查：雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下、右側(cè)側(cè)腦室旁室散在數(shù)個大小不等的結(jié)節(jié)狀鈣化影。腦液腔系統(tǒng)未見明顯擴(kuò)張，中線結(jié)構(gòu)居中。掃描野內(nèi)顱骨骨質(zhì)未見異常。結(jié)節(jié)性硬化概述：又稱結(jié)節(jié)性腦硬化、Bourneville病、斑痣性錯構(gòu)瘤病；歸類于神經(jīng)皮膚綜合征；源于外胚層的器官發(fā)育異常所致；病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼,也可累及中胚層和內(nèi)胚層器官如心肺、骨、腎和胃腸等；以面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為臨床主要特征；病因：常染色體顯性遺傳病,常見散發(fā)病例；基因定位于9q34或16p13.3,即TSC1和TSC2基因的突變或受精卵中攜帶有TSC的突變。臨床表現(xiàn)：常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣；以癲癇發(fā)作、面部血管纖維瘤和智力障礙最常見；可僅有三癥之一,亦有完全無癥狀而病理檢查發(fā)現(xiàn)；最常見,常為主要診斷依據(jù)：血管纖維瘤，色素脫失斑：發(fā)生率85%，葉形、卵圓形或不規(guī)則形白斑，軀干及上下肢均可出現(xiàn),在紫外線下更明顯綠色顆粒狀皮斑：發(fā)生率20%，多見于腰及下背部皮膚，局部增厚而粗糙略高出皮膚灰褐色,直徑自幾毫米至5～6cm指(趾)甲下纖維瘤：發(fā)生于青春期，自甲溝長出，有時為本病惟一的皮膚損害，可見牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等2020年01月22日2673
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化是個涉及皮膚、腎臟、肺臟、心臟、眼睛、大腦等多個系統(tǒng)的疾病，雖然涉及多個系統(tǒng)，但是由于其它臟器的疾病不易發(fā)現(xiàn)，癲癇往往是患者就醫(yī)的主要原因。當(dāng)患者表現(xiàn)為癲癇的時候，首先應(yīng)做個長程腦電圖監(jiān)測，接下來應(yīng)藥物治療，藥物治療需要根據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型而決定，往往需要2-3種藥物或者更多的藥物來控制癲癇，如果藥物控制良好，則繼續(xù)服用藥物治療。但是由于結(jié)節(jié)性硬化表現(xiàn)的癲癇中大約50%患者是藥物難治性癲癇，所以藥物治療只能控制一部分患者的病情，藥物控制不理想的患者需要手術(shù)治療，手術(shù)治療需要詳細(xì)的術(shù)前評估，需要準(zhǔn)備的檢查有長程腦電圖抓發(fā)作監(jiān)測，3T核磁掃描結(jié)果，PET結(jié)果，詳細(xì)病史包括起病年齡，發(fā)作表現(xiàn)，藥物控制情況等等。術(shù)前評估決定患者是否可以手術(shù)以及哪種手術(shù)？如果病灶明確，可以直接切除病灶；如果不明確，需要植入電極進(jìn)一步確定病灶，然后再切除病灶。手術(shù)治療結(jié)節(jié)性硬化的成功率為80%左右。另外需要注意的是，患者在診斷結(jié)節(jié)性硬化后需要做基因檢測以明確自己的基因突變類型，以及家庭中其它成員是否有基因突變。因為雖然他們沒有表現(xiàn)出癲癇，不代表就沒有結(jié)節(jié)性硬化，可能會有其它系統(tǒng)的改變，只是沒有癥狀一直沒有發(fā)現(xiàn)。如果存在基因突變，代表這個基因突變會遺傳給下一代，遺傳概率為50%，另外需要完善和患者一樣的檢查，比如：腹部B超，肺部高分辨CT，眼底檢查（圖1為視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤），皮膚檢查（圖2A為面部血管纖維瘤，B為指甲纖維瘤，C為白斑，D為鯊魚皮斑），核磁檢查，如果存在異常則需要服藥治療。結(jié)節(jié)性硬化患者的這些臟器的改變是會進(jìn)一步進(jìn)展的，需要3-5年定期復(fù)查這些檢查。2019年12月21日2863
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的，50-60%患者是TSC2基因突變，20-30%是TSC1基因突變，10%未見基因突變，也就是說大部分患者都有基因突變，并且會遺傳給下一代。有基因突變的患者中有60%-70%是新生突變，也就是說大部分患者只是自己發(fā)生了基因突變，不是由父母遺傳來的，父母往往都沒有攜帶基因突變。TSC1基因是位于9號染色體，TSC2基因位于16號染色體，也就是說兩者在人體內(nèi)染色體的位置不同。位置的不同可能導(dǎo)致了不同基因突變的患者臨床表現(xiàn)和各個臟器的病變程度不同。TSC2和TSC1基因突變患者的區(qū)別在哪里呢？首先是大腦結(jié)節(jié)數(shù)量的不同，TSC2型比TSC1型的結(jié)節(jié)數(shù)量更多，像下圖這個圖片，TSC2型雙側(cè)大腦半球彌漫性的結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)體積比較大，TSC1型的結(jié)節(jié)就比較少，體積比較小。圖1為TSC1型核磁表現(xiàn)，圖2為TSC2型核磁表現(xiàn)，高信號為結(jié)節(jié)。TSC2型比TSC1型的各個器官比如大腦、腎臟，肺，心臟，眼，皮膚病變都較重，智力也更差一些。腦電圖方面， TSC2型比TSC1型的腦電圖發(fā)作起始區(qū)域更局灶，也就是說雖然TSC2型的結(jié)節(jié)更大更多但是往往發(fā)作起始腦電圖是一個區(qū)域或者某個結(jié)節(jié)起始，更好找到致癇結(jié)節(jié)。TSC1雖然結(jié)節(jié)少，體積小，但是腦電圖發(fā)作起始比較彌漫一些，就是腦電圖起始更廣一些涉及多個腦區(qū)，這是對多個患者統(tǒng)計的一個結(jié)果，但是針對個體這也不是絕對的，如果需要手術(shù)評估是要具體評估的。另外，很多家屬都比較關(guān)心基因突變類型，因為在基因報告里經(jīng)常會有“錯義突變，無義突變，移碼突變，剪切突變，大片段缺失或者外顯子缺失”這樣的描述，目前的認(rèn)識是錯義突變的患者往往臨床表現(xiàn)相對較輕，而無義突變臨床表現(xiàn)較重，大片段缺失臨床表現(xiàn)更重。2019年12月20日3704
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化，它是一個常染色體顯性遺傳的疾病。 也就是說，不管你生的是男孩兒還是女孩兒。 他遺傳給后代的概率都是50%。 呃，那如果患者是節(jié)約硬化的呢。 我們就一定要做一個基因檢測。 檢測基因呢，主要有三個目的，第一個當(dāng)然是明確患者的診斷。 第二個就是因為現(xiàn)在很多。 而他真的放開以后很多家屬考慮。 生二胎，那如果投胎他是潔陰化的話，我們建議父母也一定要檢測基因，這樣我們就可以對患者做一個患者的家屬做一個產(chǎn)前診斷。 呃，患者的媽媽，她在生二胎的時候就可以做一個羊水穿刺。 然后就可以避免再生一個結(jié)業(yè)硬化的患者。 第三個呢，就是患者以后也要生孩子。 對他的后代也要做一個產(chǎn)前診斷。 這樣就可以避免遺傳下去。2019年11月12日1458
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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 結(jié)節(jié)性硬化的精準(zhǔn)診療和管理西京醫(yī)院 王萱 鄧艷春結(jié)節(jié)性硬化是一種罕見的遺傳性疾病，可導(dǎo)致身體多部位中正常組織的過度生長形成非癌(良性)腫瘤。結(jié)節(jié)性硬化患者的癥狀和體征大不相同，常在嬰兒期或兒童期被發(fā)現(xiàn)，但有些結(jié)節(jié)性硬化癥患者的體征和癥狀非常輕微，直到成年后才被診斷出來。雖然目前結(jié)節(jié)性硬化癥沒有治愈的方法，其病程或嚴(yán)重程度也無法預(yù)測，但藥物治療可以控制癥狀。1、癥狀結(jié)節(jié)性硬化的癥狀是由身體某些部位的非癌性增生(良性腫瘤)引起的，最常見的部位是大腦、眼睛、腎臟、心臟、肺和皮膚，根據(jù)組織增生的大小和位置，癥狀體征大不相同。雖然結(jié)節(jié)性硬化的體征和癥狀因人而異，但它們包括:（1）皮膚異常。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患者的皮膚呈淺色，或在指甲下或周圍出現(xiàn)小塊、無害、光滑的增厚或微紅腫塊。兒童時期面部就開始出現(xiàn)粉刺樣的增生也很常見。（2）癲癇發(fā)作。癲癇可以是結(jié)節(jié)性硬化的首發(fā)癥狀。在嬰幼兒中，一種表現(xiàn)為頭部和腿部的反復(fù)痙攣被稱為嬰兒痙攣的癲癇發(fā)作最為常見。（3）認(rèn)知障礙。結(jié)節(jié)性硬化患者可有發(fā)育遲緩，有時伴有智力障礙或?qū)W習(xí)障礙，也可以發(fā)生精神健康障礙，如自閉癥或注意缺陷/多動障礙(ADHD)。（4）行為問題。常見的行為問題包括多動、自殘或攻擊傾向及情緒調(diào)整問題。（5）腎臟問題。大多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化患者的腎臟會出現(xiàn)非癌性增生。（6）心臟的問題。若存在心臟組織的非癌性增生，通常在出生時癌性增生組織體積是最大的，隨著孩子年齡的增長而萎縮。（7）肺的問題。肺部的非癌性組織增生可能會引起咳嗽或呼吸短促，尤其在體育活動或鍛煉時，女性比男性更常見。（8）眼部異常。在眼睛后部(視網(wǎng)膜)的感光組織上，非癌性增生表現(xiàn)為白色斑塊。這些非癌性增生可以不影響視力。2、何時需要看醫(yī)生？結(jié)節(jié)性硬化的體征和癥狀可在出生時被發(fā)現(xiàn)，或者在兒童期疾病最初的跡象和癥狀才被發(fā)現(xiàn)，若注意到上述結(jié)節(jié)性硬化的任何跡象或癥狀，就應(yīng)及時就診。3、病因及危險因素以下兩種情況均可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化的發(fā)生：（1）細(xì)胞分裂錯誤。大約三分之二的結(jié)節(jié)性硬化癥患者的TSC1或TSC2基因(與結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的基因)發(fā)生了新的突變，而且沒有結(jié)節(jié)性硬化癥的家族史。（2）遺傳問題。大約三分之一的結(jié)節(jié)性硬化癥患者從父母那里繼承了TSC1或TSC2基因的改變。如果父母一方有結(jié)節(jié)性硬化，則有高達(dá)50%的機(jī)會把這種疾病遺給孩子。4、診斷根據(jù)患者的癥狀和體征不同，結(jié)節(jié)性硬化患者可能在神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、眼科、皮膚科或腎內(nèi)科就診，并做以下檢查以幫助診斷。（1）評估癲癇發(fā)作腦電圖可以記錄大腦的電活動情況，通過腦電圖監(jiān)測評估癲癇發(fā)作。（2）頭顱、肺部、腎臟評估ü 核磁共振（MRI）：可用于評估顱內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞非正常增生。ü CT：可用于評估顱內(nèi)/肺部組織非癌性增生。ü 超聲：多用于評估腎臟組織非癌性增生。（3）心臟評估ü 心臟彩超：使用聲波產(chǎn)生心臟的圖像。ü 心電圖：記錄心臟電活動。（4）眼部檢查重點對視網(wǎng)膜進(jìn)行檢查。（5）發(fā)育與精神行為的評估由精神病學(xué)?？漆t(yī)生、心理醫(yī)生評估患者發(fā)育、智力障礙程度及存在的行為問題。（6） 基因檢測基因檢測是精確診斷結(jié)節(jié)性硬化的重要檢查，患者只需通過抽血即可完成。如果患兒在沒有家族病史的情況下被診斷為結(jié)節(jié)性硬化，父母雙方也可以考慮進(jìn)行基因檢測篩查結(jié)節(jié)性硬化。結(jié)節(jié)性硬化患者在生育年齡之前可以進(jìn)行基因咨詢。5、治療雖然目前結(jié)節(jié)性硬化沒有治愈的方法，但通過治療仍可以控制特定的癥狀。例如：（1）藥物治療。雷帕霉素是治療結(jié)節(jié)性硬化最重要的藥物，可以用來治療某些無法通過手術(shù)切除的腦部和腎臟腫瘤?？拱d癇藥物可以用來控制癲癇發(fā)作。氨己烯酸及其他抗癲癇藥也可用于治療結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)性癲癇的治療。難治性癲癇患者還可以選擇微創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控療法，例如迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）或腦深部電刺激（DBS）。（2）手術(shù)。如果組織的異常增生影響到特定器官(如腎臟或心臟)的功能，可以通過手術(shù)切除這種生長。（3）其他治療。早期干預(yù)幫助有發(fā)育遲緩和行為問題的兒童適應(yīng)課堂和社會生活；與心理醫(yī)生交談幫助孩子接受并適應(yīng)這種疾病。2019年01月31日4897
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姜濤主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 一直有結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患兒家屬咨詢我，究竟是否可以常規(guī)打疫苗，疫苗注射是否會增加TSC癲癇的患病概率，尤其是百白破疫苗和麻疹疫苗？我一直以來對于疫苗均是正面的態(tài)度，我建議患兒盡可能的注射疫苗，注射疫苗并不會增加TSC患兒發(fā)生癲癇的概率，但是也有些患兒家屬對此表示疑惑。由于我只是一個腦外科醫(yī)生，所以一直拖到這幾天有了時間才開始檢索一下文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)301醫(yī)院鄒麗萍教授團(tuán)隊近兩年已經(jīng)發(fā)表了幾篇類似的文章和資料1-3，在此我非常感謝，下面所說的內(nèi)容也主要來自于鄒麗萍教授團(tuán)隊的文章和國外的幾篇文章。我們在GOOGLE SCHOLAR上檢索的疫苗關(guān)鍵詞是百白破（DTP，diphtheria/tetanus/pertussis）diphtheria/tetanus/pertussis， 麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗(MMR，measles/mumps/rubella vaccines)，熱性驚厥（infantile spasms）等，大家也可以自己在google 和pubmed上面檢索，文中提到的研究結(jié)果也時在國際上最為著名的雜志上面的發(fā)表文章。1.國外大宗病例的流行病學(xué)調(diào)查顯示，疫苗接種不會增加癲癇、腦病、孤獨癥等發(fā)生概率，也不會加重這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病情。2015年Lateef等4指出，絕大多數(shù)注射疫苗后發(fā)生的癲癇，其實患兒本身就已經(jīng)存在有一些病理性改變，因此導(dǎo)致了癲癇提前發(fā)作。Barlow等5的研究發(fā)現(xiàn)接種diphtheria/tetanus/pertussis引起的熱性驚厥發(fā)作風(fēng)險僅在疫苗接種的當(dāng)天增加，接種measles/mumps/rubella vaccines則在疫苗接種后8-14天熱性驚厥發(fā)作的風(fēng)險增加，但是這些風(fēng)險與長期副作用無關(guān)。2.在2016年Curatolo等6給出的建議中，認(rèn)為考慮到雷帕霉素（rapamycin）和依維莫司（everolimus）可能的免疫抑制作用，認(rèn)為盡量避免服用藥物的TSC患兒注射活疫苗，也要減少和注射過或疫苗的人接觸，如果非要注射的話，建議在接種疫苗之前和之后各停用雷帕霉素或者依維莫司兩周的時間。同時認(rèn)為如果有可能的話，建議先接種疫苗，其后給予雷帕霉素治療。附圖如下。我平時給患兒的建議，都是建議患兒應(yīng)用活疫苗之前暫且停用10天左右，然后觀察10天左右，較國外的時間要短一些，但是我也沒有做過大規(guī)模臨床試驗，所以我的建議不一定準(zhǔn)確。3.百白破疫苗和麻疹等疫苗是癲癇潛在的觸發(fā)因素，不是根本原因，不會影響其治療效果。這句話可以這么理解，注射疫苗只是誘發(fā)了那些本來就要發(fā)生癲癇的患者，導(dǎo)致癲癇提前到來，不用疫苗這些患兒也可能會發(fā)生癲癇，另外就是即使發(fā)生了癲癇，也不會改變這些患兒的治療效果。具體誘發(fā)原因可能是因為體溫升高導(dǎo)致癲癇發(fā)生，或者是由于注射疫苗導(dǎo)致體內(nèi)的抗體濃度改變，導(dǎo)致一部分患兒癲癇的提前發(fā)生。例如Sun等7調(diào)查了丹麥2003-2008年出生的378 834例兒童，文章結(jié)果在2012年在JAMA雜志上發(fā)表，注射疫苗后3-15個月內(nèi)發(fā)生熱性驚厥的概率輕度升高，但是繼續(xù)隨訪到7年的時間，總的發(fā)生概率是一樣的。還有很多其他的流行病學(xué)研究也提示了類似的結(jié)果8。4.對于絕大部分患兒，如果不注射疫苗，發(fā)生長期危險的概率會更大，所以我們建議有條件的患兒及時注射疫苗。Pruna等1,9在2013發(fā)表的意大利指南中指出: （1）疫苗不會造成無熱驚厥或癲癇；（２）沒有證據(jù)表明疫苗與某種癲癇綜合征相關(guān)；（３）在已經(jīng)出現(xiàn)特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒中，疫苗相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險不會增加; 截屏如下：5.本文是科普文章，作者為神經(jīng)外科醫(yī)生，并非疫苗注射領(lǐng)域研究學(xué)者，本文可能會有錯誤，請大家仔細(xì)甄別，咨詢專業(yè)人士，而且文章中的觀點也僅代表了目前國際上的主流觀點，作者不承擔(dān)任何法律責(zé)任。具體每一種疫苗如何注射或者是否應(yīng)該注射，大家可以與兒科醫(yī)生討論或者自己決定。另外需要注意的是，歐美國家應(yīng)用的疫苗可能和中國大陸應(yīng)用的疫苗不相同，具體區(qū)別本文沒有涉及。大家有什么問題，可以留言。參考文獻(xiàn)1.張夢娜,鄒麗萍.兒童癲癇與接種常規(guī)疫苗異常反應(yīng)研究進(jìn)展.中華實用兒科臨床雜志.2017;32(8):634-636.2.張夢娜,鄒麗萍,高陽,郭淑芳,李慧.嬰兒痙攣癥和百白破疫苗接種的相關(guān)性研究.北京醫(yī)學(xué).2016;38(8):805-807.3.高陽,鄒麗萍,張夢娜,et al.結(jié)節(jié)性硬化癥兒童免疫規(guī)劃疫苗接種率及安全性的調(diào)查研究.中華兒科雜志.2017;55(001):42-45.4.Lateef TM,Johann-Liang R,Kaulas H,et al.Seizures,encephalopathy,and vaccines:experience in the national vaccine injury compensation program.The Journal of pediatrics.2015;166(3):576-581.5.Barlow WE,Davis RL,Glasser JW,et al.The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles,mumps,and rubella vaccine.New England Journal of Medicine.2001;345(9):656-661.6.Curatolo P,Bjrnvold M,Dill PE,et al.The role of mTOR inhibitors in the treatment of patients with tuberous sclerosis complex:evidence-based and expert opinions.Drugs.2016;76(5):551-565.7.Sun Y,Christensen J,Hviid A,et al.Risk of febrile seizures and epilepsy after vaccination with diphtheria,tetanus,acellular pertussis,inactivated poliovirus,and Haemophilus influenzae type B.Jama.2012;307(8):823-831.8.Vestergaard M,Hviid A,Madsen KM,et al.MMR vaccination and febrile seizures:evaluation of susceptible subgroups and long-term prognosis.Jama.2004;292(3):351-357.9.Pruna D,Balestri P,Zamponi N,et al.Epilepsy and vaccinations:Italian guidelines.Epilepsia.2013;54(s7):13-22.2017年10月05日4155
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林久鑾副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 結(jié)節(jié)性硬化是一種常染色體顯性遺傳疾病，表現(xiàn)為多個臟器或者組織結(jié)節(jié)樣或者瘤樣改變，累及腦部、皮膚、心、肝、腎、肺等。 結(jié)節(jié)性硬化雖然累及這么多臟器，但在一定程度內(nèi)，可以不出現(xiàn)癥狀。有些患者如果沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可以沒有任何癥狀。有些孩子出現(xiàn)癲癇了，經(jīng)過檢查，發(fā)現(xiàn)是結(jié)節(jié)性硬化引起的，再去查父母或者兄弟姐妹，有可能發(fā)現(xiàn)父母或者兄弟姐妹也有結(jié)節(jié)性硬化，但是他們沒有癲癇發(fā)作，所以長期都沒有被發(fā)現(xiàn)。 一個癲癇病人，如果他的皮膚如有以下改變的話，那么就高度懷疑有結(jié)節(jié)性硬化。這就是我們所說的結(jié)節(jié)性硬化特殊的皮膚改變，這些明顯的肉眼可見的皮膚改變對我們診斷結(jié)節(jié)性硬化幫助很大，給醫(yī)生的診斷帶來一個非常有價值的線索。 比較明顯的就是口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對稱蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色，為針尖至蠶豆大小的堅硬蠟樣丘疹。這個改變，很多病人家屬可能沒當(dāng)回事，大部份把這個當(dāng)作皮脂腺瘤，其實是面部的一種血管纖維瘤。這是面部的顯而易見的皮膚改變。有了這個線索后我們可以繼續(xù)查看患者身上有沒有白斑，或者叫色素脫失斑，大概有綠豆或者黃豆大小，前胸后背四肢出來都可以出現(xiàn)。 還有的患者有腰骶部鯊魚皮斑、甲床下纖維瘤、皮膚咖啡牛奶斑和皮膚纖維瘤表現(xiàn)。 那么一個癇患者，出現(xiàn)這些皮膚改變的時候，我們就高度懷疑有結(jié)節(jié)性硬化?？梢栽僮鲆韵聶z查進(jìn)一步驗證確診。 比如頭部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有鈣化，腦室旁的鈣化或者皮質(zhì)下的鈣化；頭顱MRI可以見到多個結(jié)節(jié)樣的皮層發(fā)育異常；有些可以表現(xiàn)為腫瘤樣的占位病變即室管膜衣下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。這些腦部的病變也就是患者出現(xiàn)癲癇的病因。到此我們就找到了患者癲癇的病因，同時基本上可以給出結(jié)節(jié)性硬化繼發(fā)癲癇的診斷。 我們可以繼續(xù)關(guān)注患者的心、肝、腎及肺部的病變，通過心臟及腹部的B超進(jìn)一步明確是否有這些臟器的病變。結(jié)合病史、家族史及以上特征性的皮膚及多臟器病變的特點，就可以得出結(jié)節(jié)性硬化的診斷。如果有條件的話，進(jìn)行一下基因檢查，可以進(jìn)一步明確患者結(jié)節(jié)性硬化基因突變的類型。 本文系林久鑾醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年05月08日5151
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