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2023年08月01日
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關(guān)宇光主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 是個男孩兒！”7年前的某一天，河南新鄉(xiāng)市劉女士一家人在產(chǎn)房里終于等來了期盼已久的孩子閎閎。對他們來說，這是全家的希望。但僅僅48天后，閎閎無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作癥狀，雙上肢快速抖動，持續(xù)約1-2秒后緩解，約一天發(fā)作5次，后發(fā)作加重，頻率增多至一天十余次。至出生后86天時，閎閎被確診為結(jié)節(jié)性硬化癥——一種非常罕見的神經(jīng)皮膚綜合征。仿佛一瞬間，大喜就到了大悲。之后的7年，全家走上了漫漫求醫(yī)路……閎閎患病后，劉女士查閱了各種關(guān)于該疾病的資料，幾乎成了百事通——“這是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，多發(fā)于兒童，可以累及腦、皮膚、腎臟、心臟等全身多器官組織，發(fā)病率約為1/6000-14000，男女之比為2：1，臨床癥狀表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、智力低下和癲癇發(fā)作，其中癲癇最為常見?！闭劦皆摷膊r，劉女士說得頭頭是道。閎閎的臨床表現(xiàn)癥狀正是結(jié)節(jié)性硬化癥最為常見的癲癇發(fā)作，雙上肢強直，雙眼斜視，呼之沒有反應(yīng)，一天發(fā)作十余次甚至數(shù)十次。劉女士帶兒子幾乎試遍了國內(nèi)所有的抗癲癇藥物，效果都不理想，找不到可靠藥物，只能眼睜睜看著孩子忍受病痛折磨。一次偶然機會，劉女士從病友那里嘗試借來國外研制的“喜寶寧”藥物讓兒子服用，結(jié)果癲癇發(fā)作得到了有效控制。但該藥到目前為止仍未在中國取得藥品批準(zhǔn)文號。由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關(guān)注其治療藥物的研發(fā)，而且價格昂貴，沒有納入醫(yī)保。很多治療罕見病的藥物甚至無法在中國注冊，絕大多數(shù)要依賴國外進口。劉女士想買到治療結(jié)節(jié)性硬化癥的“喜寶寧”藥物，只能托親朋好友在土耳其、加拿大、臺灣等地代購后捎回國內(nèi)。從2013年國外代購至今，一直沒有中斷，每個月平均花費2000元。國外代購藥物。這讓人想起了不久前大火的電影《我不是藥神》，片中很多白血病友就通過演員徐崢飾演的藥店店主從國外代購救命藥物，淋漓盡致地展現(xiàn)了罕見病病人這一群體的生存困境?！拔覜]看過這個電影，但我知道里面的劇情，我覺得我們這些人(患者和家屬)很像電影里的病友，窮盡各種辦法，但依然無法阻止病情，軟弱無助。”劉女士有些無奈地說道。劉女士介紹，服用藥物后，孩子的癲癇雖然得到了有效控制，發(fā)作頻率明顯降低，但發(fā)作程度很嚴(yán)重，只要出現(xiàn)發(fā)燒超過37.5℃的情況，就會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，不僅有抽搐抖動，而且上吐下瀉，呼吸也受到了嚴(yán)重抑制，甚至還出現(xiàn)過呼吸暫停、送往急救的情況。由于癲癇發(fā)作，也對閎閎的智力發(fā)育造成了嚴(yán)重影響，7歲的孩子目前只有2歲的智力，無法和爸爸媽媽進行正常的言語交流，只是活在自己的世界中。這個“不食人間煙火”的孩子，讓人看著很是心疼。劉女士一家?guī)чb閎跑遍了國內(nèi)各大醫(yī)院，但治療效果均不理想。經(jīng)過多方打聽和病友推薦，他們今年8月來到首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院入院治療。通過腦CT及核磁共振檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，閎閎腦內(nèi)長滿了結(jié)節(jié)點，密密麻麻多達數(shù)百個，大的有雞蛋大小，小的如玉米粒般，布滿了整個腦部。在充分研判了患兒病情后，神經(jīng)外科一病區(qū)關(guān)宇光主任團隊成員決定實施外科手術(shù)治療。8月31日，關(guān)宇光主任團隊成員為閎閎進行了手術(shù)，右側(cè)腦部4個大的結(jié)節(jié)點被成功切除，術(shù)后患兒情況穩(wěn)定，恢復(fù)良好，最讓家長擔(dān)心的癲癇發(fā)作也得到了有效改善，即使發(fā)高燒到39℃，也不再出現(xiàn)癲癇抽搐發(fā)作，多年的心結(jié)終于放下。據(jù)了解，結(jié)節(jié)性硬化癥由基因突變引起，致病基因主要為TSC1和TSC2基因突變，80%患者都在此基因位點找到突變位點。結(jié)節(jié)硬化癥屬神經(jīng)皮膚綜合征，可累及全身多個系統(tǒng)，最常見癥狀為皮膚改變。90%結(jié)節(jié)硬化患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，除失神發(fā)作外，幾乎所有發(fā)作類型都可出現(xiàn)，且結(jié)節(jié)硬化患者癲癇發(fā)作約1/3在一歲內(nèi)，若不盡早控制，可對孩子智力和運動造成影響。結(jié)節(jié)硬化確診后須盡早治療控制癲癇發(fā)作。1.腦部病變：存在室管膜下巨細胞星形細胞瘤，出現(xiàn)腦積水，嚴(yán)重時危害生命；2.癲癇發(fā)作：結(jié)節(jié)硬化90%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中50%智力障礙，癲癇較難控制；3.眼部病變：易造成視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤，影響視力，應(yīng)定期檢查；4.心臟橫紋肌瘤：較小者通常無影響，但較大或數(shù)目多，易引起心肌收縮功能異常，導(dǎo)致心律失常，甚至猝死。結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者如果癲癇灶的位置較為明確，是具有手術(shù)根治的可能性。統(tǒng)計資料顯示，結(jié)節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者通過手術(shù)切除治療的效果如下：1.癲癇灶獲得治愈的幾率約為60%-70%或70%-80%；3.癲癇發(fā)作次數(shù)減少、癲癇仍然發(fā)作或治療效果不佳的幾率約為20%-30%。結(jié)節(jié)性硬化癥是一種遺傳性疾病。大部分病人都是從父母那邊遺傳下來的，它是一種常染色體顯性遺傳，遺傳過來的大概能占到60%?，F(xiàn)在可以通過一些基因檢查發(fā)現(xiàn)主要有兩種基因的一個發(fā)生突變，一個叫TSC1基因，還有一個叫TSC2基因，這兩個基因發(fā)生突變以后，造成結(jié)節(jié)性硬化疾病。另外，一些環(huán)境因素可能也會造成病人自己基因發(fā)生突變以后形成這種結(jié)節(jié)性硬化疾病。結(jié)節(jié)性硬化癥主要有三個臨床表現(xiàn)，癲癇發(fā)作、智力減退、皮膚改變。大概有60%-70%的病人都會有癲癇發(fā)作，根據(jù)結(jié)節(jié)硬化累及的大腦不同部位，臨床上可以出現(xiàn)各種各樣的癲癇發(fā)作類型。根據(jù)年齡的不同，比如嬰幼兒的時候，癲癇發(fā)作大部分會表現(xiàn)為嬰兒痙攣形式，隨著年齡的增長癲癇發(fā)作類型也會發(fā)生改變，可以成為復(fù)雜部分發(fā)作或者各種其他的癲癇綜合征也有可能出現(xiàn)。60%的病人會有智力的下降，也有部分病人智力減退或者智力改變不是很明顯。還有皮膚改變?？拱d癇藥物：一般根據(jù)患者的癲癇類型給予相應(yīng)的抗癲癇藥物，如嬰幼兒患者出現(xiàn)嬰兒痙攣，可通過廣譜抗癲癇藥物進行治療，如德巴金、妥泰、奧卡西平、開浦蘭、喜保寧等。抑制結(jié)節(jié)生長的藥物：患者通過服用雷帕霉素，可抑制結(jié)節(jié)的產(chǎn)生和生長，以期控制結(jié)節(jié)的數(shù)量和體積，緩解癲癇等癥狀以及對其他臟器的影響。綜合評估結(jié)節(jié)性硬化癥的病情，如明確引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可通過傳統(tǒng)的開顱手術(shù)切除結(jié)節(jié)進行根治手術(shù)治療；臨床數(shù)據(jù)顯示，85%以上的患兒可以得到有效的控制發(fā)作。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可能需通過侵襲性方法將顱內(nèi)電極埋藏至腦內(nèi)，探測導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)，明確位置后可能需進行二次開顱切除手術(shù)。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位節(jié)點并進行局灶性切除手術(shù)，可通過刺激迷走神經(jīng)抑制放電進行姑息性治療，也稱神經(jīng)調(diào)控治療。那么，患者腦內(nèi)的結(jié)節(jié)是一直生長的嗎？不排除這種情況，有結(jié)節(jié)彌漫性生長，甚至累及全身多個系統(tǒng)。但頭部結(jié)節(jié)在5歲以后會相對穩(wěn)定。2021年09月02日1184
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方鐵主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕見，是一種以多器官組織缺陷和錯構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常， 有40%左右的患者由遺傳所致， 其余患者大多數(shù)為基因自發(fā)突變產(chǎn)生。 結(jié)節(jié)硬化癥（TSC）主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）。因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常，主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷。在神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作， 絕大多數(shù)患者癲癇發(fā)作是首發(fā)癥狀。TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%，部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示TSC患者癲癇發(fā)生越早， 病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。 TSC發(fā)病的根本機制是基因問題產(chǎn)生的系統(tǒng)性病變。某些基因表達失控，產(chǎn)生一系列的后續(xù)產(chǎn)物，造成臨床癥狀。因此，TSC的治療需要從抑制基因異常表達著手，這也是目前TSC治療最有前景的研究進展。臨床研究證明，使用雷帕霉素類藥物，比如西羅莫斯，依維莫司等，可以有效的抑制結(jié)節(jié)生長和癲癇發(fā)生發(fā)展。 氨己烯酸（喜寶寧）:氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增強GABA神經(jīng)元的抑制作用，更好的控制癲癇。 在系統(tǒng)用藥無效時，對于部分結(jié)節(jié)硬化癲癇患者，手術(shù)治療是一個有效的選擇。目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細胞、膠質(zhì)細胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。使用外科傳統(tǒng)手術(shù)切除或者微創(chuàng)熱凝毀損結(jié)節(jié)，可以在一定程度上控制或者治愈癲癇。因為結(jié)節(jié)硬化患者常常顱內(nèi)存在多發(fā)結(jié)節(jié)，因此，需要首先確認(rèn)同癲癇產(chǎn)生最相關(guān)的責(zé)任結(jié)節(jié)位置。在影像學(xué)（頭顱核磁），PET以及電生理（腦電圖）等無創(chuàng)檢查輔助下，微創(chuàng)的SEEG（立體定向腦電圖）技術(shù)可以精準(zhǔn)的明確責(zé)任結(jié)節(jié)位置。即使責(zé)任結(jié)節(jié)是多個時，SEEG技術(shù)仍然可以通過熱凝毀損多個責(zé)任結(jié)節(jié)達到治療目的。在極個別的條件下，如果結(jié)節(jié)過多，范圍過大，可以選擇大范圍的半球或者多腦葉離斷手術(shù)來治療，這種情況下神經(jīng)系統(tǒng)損傷常常較大。對于不能進行顱內(nèi)病變處理時，迷走神經(jīng)刺激手術(shù)也可以對患兒的癲癇控制和認(rèn)知改善起到明顯的治療效果。 因為結(jié)節(jié)硬化是基因問題造成的系統(tǒng)性病變，在手術(shù)后，患者仍然需要系統(tǒng)的藥物治療，尤其需要抑制結(jié)節(jié)發(fā)展，這樣才能保證治療效果。 結(jié)節(jié)硬化治療的核心在于系統(tǒng)的多學(xué)科聯(lián)合治療，早期系統(tǒng)的使用藥物常常能夠有效的抑制結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展，避免臨床癥狀出現(xiàn)。在系統(tǒng)的使用藥物無效時，手術(shù)治療是合理的選擇，手術(shù)后仍然需要系統(tǒng)的藥物治療。從目前的研究來看，在不遠的將來，會有新型的藥物出現(xiàn)，從根本上改變結(jié)節(jié)硬化的治療狀態(tài)，更好的控制結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，獲得最好的治療效果。2021年05月25日3196
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王海祥副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 小珂（化名）生后4個多月時出現(xiàn)左側(cè)口角抽搐、雙眼一側(cè)斜、左手握拳抖動，持續(xù)5秒緩解，當(dāng)時就去醫(yī)院行頭顱MRI，診斷了癲癇、結(jié)節(jié)性硬化癥，開始口服奧卡西平，發(fā)作隨后就終止了?？刂屏?月后再發(fā)，表現(xiàn)為點頭、雙上肢上抬（抱球樣動作），成串出現(xiàn)，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡著時出現(xiàn)，醫(yī)生診斷為嬰兒痙攣癥，醫(yī)生說嬰兒痙攣癥一般很難治療，還可能導(dǎo)致智力發(fā)育落后，小珂開始服用多種針對嬰兒痙攣的藥物喜保寧等，10個半月時又出現(xiàn)另一種類型發(fā)作，表現(xiàn)為眼向一側(cè)斜、左上肢硬、持物跌落，持續(xù)10秒緩解，有時發(fā)作過程中還有發(fā)笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3個月無發(fā)作。約15個月時再次發(fā)作，癥狀大致同前，發(fā)作過程中牙關(guān)緊閉，少時2次/周，頻繁時3-4次/天。后調(diào)整喜保寧、德巴金、拉莫三嗪等藥物治療，控制不佳，發(fā)作漸多。近1年每天都有發(fā)作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡著時發(fā)作。小珂用了多種抗癲癇藥物，都只能維持一段時間藥效，還不斷出現(xiàn)新的發(fā)作形式，最終還是想通過手術(shù)治療。手術(shù)的先決條件是找到導(dǎo)致發(fā)作的癲癇灶，進行術(shù)前評估。小珂的父母了解到清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心通過手術(shù)治愈了很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者，于是帶著她來到北京進一步治療。 隨后她參加了清華大學(xué)玉泉醫(yī)院癲癇中心的會診，有來自北大醫(yī)院、天壇醫(yī)院、玉泉醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科、小兒神經(jīng)科、癲癇外科及腦電圖專家一起為小珂進行會診。專家們經(jīng)過詳細的討論，首先認(rèn)為雖然有多種發(fā)作形式，甚至嬰兒痙攣癥，但目前的發(fā)作是局灶性發(fā)作，可以考慮手術(shù)治療，但小珂顱內(nèi)有多個結(jié)節(jié)，需要進行立體定向腦電圖（SEEG）將電極直接放在結(jié)節(jié)處，確定哪個結(jié)節(jié)是致癇結(jié)節(jié)。 高分辨磁共振后顯示多個致癇結(jié)節(jié) 于是小珂在清華大學(xué)玉泉醫(yī)院進行SEEG電極植入，共植入8根電極，在腦內(nèi)尋找導(dǎo)致發(fā)作的根源，確認(rèn)致癇結(jié)節(jié)。SEEG結(jié)果如何呢？ 立體定向腦電圖電極示意圖 立體定向腦電圖提示發(fā)作起始于右側(cè)島蓋結(jié)節(jié) 最終，通過SEEG精準(zhǔn)探查找到了導(dǎo)致小珂發(fā)作的癲癇病灶，位于一個腦內(nèi)很深的結(jié)節(jié)。小珂的治療終于有了希望。SEEG不僅能找病灶，還能治療小的病灶。因此，找到“元兇”后緊接著進行了SEEG精確引導(dǎo)下射頻熱凝治療（一種微創(chuàng)治療方法，不需要開顱）。 結(jié)節(jié)性硬化癥是一種神經(jīng)皮膚綜合征，常常在皮膚出現(xiàn)白斑、鯊魚皮樣斑等，腦內(nèi)出現(xiàn)多個結(jié)節(jié)。是一種由于基因突變引起的疾病。癲癇發(fā)作是其最主要的表現(xiàn)，也常常導(dǎo)致難治性癲癇。通過本例可以看出，在小珂的病史中出現(xiàn)多種形式的癲癇發(fā)作，有部分性發(fā)作，有痙攣發(fā)作，部分性發(fā)作形式也不完全一樣。因此，我們建議結(jié)節(jié)性硬化癥患者一般先進行藥物治療，在2歲以后再進行手術(shù)評估。手術(shù)評估常常需要在多個結(jié)節(jié)處置入顱內(nèi)電極以明確起源。除此之外，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)可能不只有一個，可能有2個以上。需要在有經(jīng)驗的癲癇中心仔細評估。2021年03月31日1898
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方鐵主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯構(gòu)瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)控失常。 TSC主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯(lián)征）；主要病理改變?yōu)榻Y(jié)締組織結(jié)構(gòu)缺陷，可能因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學(xué)基礎(chǔ)為大腦皮質(zhì)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切的是大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。 一、TSC致癲癇的發(fā)病機制 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見不一。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報道認(rèn)為，與TSC有關(guān)的癲癇發(fā)作特點主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。關(guān)于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內(nèi)，且在1歲以內(nèi)起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴(yán)重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現(xiàn)的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結(jié)節(jié)所在的皮質(zhì)位置，或與其所在皮質(zhì)的功能及成熟程度有關(guān)。另需注意，嬰幼兒時期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經(jīng)元放電也會影響谷氨酸鹽神經(jīng)元突觸功能，進一步對智力發(fā)育產(chǎn)生負面影響。 目前研究顯示，皮質(zhì)結(jié)節(jié)是導(dǎo)致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質(zhì)結(jié)節(jié)喪失了正常皮質(zhì)細胞的6層結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為發(fā)育不良的神經(jīng)元、巨大星形細胞、膠質(zhì)細胞或包含膠質(zhì)成分，引起神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機制的研究，目前仍處于討論中。 TSC致癲癇的基因遺傳機制（TSC1/2的基因變異）：錯構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復(fù)合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復(fù)合物減少，HT與細胞內(nèi)TB1D7形成復(fù)合物負向調(diào)節(jié)mT0Rl。受mTORl調(diào)節(jié)，促使大腦皮質(zhì)脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應(yīng)和神經(jīng)細胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認(rèn)為TSC形成的重要信號通路。同時，mTORl也是神經(jīng)細胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機制中的重要信號通路。 mTORl引起神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)異常，細胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴(yán)重，結(jié)節(jié)數(shù)量更多。無論是成人還是胎兒時期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)的發(fā)生和進展。同時有研究表明，給TSC大鼠模型應(yīng)用mTORl抑制劑時，能夠使皮質(zhì)結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)甚至消失。其研究進一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質(zhì)病變的重要發(fā)病機制。 TSC致癲癇的細胞異型性：腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)以神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞異常增生以及皮質(zhì)正常6層結(jié)構(gòu)的消失為特點，結(jié)節(jié)中較明顯的異常細胞包括大型發(fā)育不良神經(jīng)元、巨型細胞以及異形的星形膠質(zhì)細胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結(jié)節(jié)內(nèi)的多量異形細胞通過向鄰近腦組織釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元調(diào)節(jié)物質(zhì)，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結(jié)節(jié)內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的表達降低會加重該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)電傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在某些持續(xù)的、復(fù)雜的炎性反應(yīng)激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結(jié)節(jié)周邊皮質(zhì)或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）或神經(jīng)元異位。以細胞內(nèi)黏附因子-1為例，它能夠影響細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可由炎性反應(yīng)激活。研究發(fā)現(xiàn)，該因子在皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的濃度增加，而結(jié)節(jié)周圍的皮質(zhì)則正常。提示兩種結(jié)構(gòu)中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質(zhì)中，也許廣泛遍布著異形細胞，擴大了癲癇灶的范圍，而結(jié)節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。 TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機制：巨型細胞和異形神經(jīng)元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機制。GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經(jīng)發(fā)育的興奮性傳遞機制中起著重要作用。皮質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)的異形神經(jīng)元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現(xiàn)。GABA能中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)皮質(zhì)谷氨酸鹽能神經(jīng)興奮程度，在過濾傳人沖動的同時調(diào)節(jié)傳出信號。GABA能中間神經(jīng)元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時，GABA能中間神經(jīng)元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運體數(shù)目進一步減少、細胞外的谷氨酸水平增加以及神經(jīng)元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內(nèi)抑制性神經(jīng)元數(shù)目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經(jīng)元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機制之一。 TSC致癲癇的離子通道機制：近年來，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時鈣離子內(nèi)流增加，瞬時受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度的非特異性陽離子通道，其功能研究備受關(guān)注。TRPC3是非選擇性陽離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細胞膜受體激活磷脂酶C后所介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在TSC致癇區(qū)的細胞中存在鈣離子內(nèi)流而引起神經(jīng)元電活動異常，可能參與了TSC的致癇機制。因此，推論TRPC3表達上調(diào)是TSC引起癲癇灶致癇細胞內(nèi)鈣離子變化的關(guān)鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質(zhì)腦組織中表達的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關(guān)，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點，但具體機制有待研究。 目前，mTOR信號通路參與細胞凋亡、吞噬、膠質(zhì)增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應(yīng)蛋白分子直接導(dǎo)致癲癇的明確證據(jù)，有待于進一步基礎(chǔ)實驗的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導(dǎo)致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關(guān)系值得期待；而大部分癲癇相關(guān)性疾病mTOR信號通路異常激活的具體原因，尚需進一步探討。 二、TSC所致癲癇的治療策略 由于目前檢查手段和篩查意識的提高，TSC患者的發(fā)現(xiàn)年齡越來越早。而對于已確診的TSC患者，應(yīng)盡早實施視頻腦電檢查，以發(fā)現(xiàn)潛在的癲癇放電。同時，因為癲癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨立危險因素，更應(yīng)盡早對TSC的患者實施早期干預(yù)治療，以預(yù)防或減少癲癇的發(fā)生。 1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應(yīng)作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉(zhuǎn)氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強GABA神經(jīng)元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實驗中已經(jīng)證明該藥可預(yù)防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實踐中也證實了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活的特異性意義，從而發(fā)現(xiàn)了可能逆轉(zhuǎn)、甚至治愈TSC的耙點。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國外多中心臨床試驗結(jié)果證實，依維莫司可有效逆轉(zhuǎn)TSC相關(guān)室管膜下巨細胞型星形細胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問題，例如治療的持續(xù)時間以及其不良反應(yīng)等，目前尚未有成熟的用藥指導(dǎo)。 3.難治性癲癇的外科干預(yù)：對于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時需行外科干預(yù)治療。國外報道，對TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認(rèn)知和社會適應(yīng)能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應(yīng)早期手術(shù)。因此，對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術(shù)治療，必要時術(shù)前埋藏顱內(nèi)電極，明確致癇結(jié)節(jié)進行切除或者熱凝，以減輕反復(fù)發(fā)作對患者認(rèn)知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質(zhì)可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術(shù)后數(shù)年，余結(jié)節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結(jié)節(jié)能長期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關(guān)的癲癇手術(shù)適應(yīng)證也在增加。 由于TSC患者顱內(nèi)皮質(zhì)結(jié)節(jié)數(shù)量眾多，在病程發(fā)展的不同時期都有可能成為致癇灶，并可能導(dǎo)致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預(yù)TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質(zhì)結(jié)節(jié)是影響手術(shù)療效的關(guān)鍵；國外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計算機斷層顯像術(shù)（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結(jié)節(jié)，但其中一個為較大結(jié)節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學(xué)資料一致的患者手術(shù)療效更佳。 對于藥物治療效果不佳，手術(shù)治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對于兒童復(fù)雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數(shù)據(jù)相近。目前，針對TSC致癲癇的外科手術(shù)治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術(shù)：適用于難治性癲癇，術(shù)中找到能夠明確癲癇起源的一個或多個腦內(nèi)結(jié)節(jié)，最好是皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其手術(shù)效果比較肯定。在進行術(shù)前評估時，應(yīng)考慮實現(xiàn)減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來進行癲癇責(zé)任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術(shù)對癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開術(shù)：是一種姑息性外科手術(shù)治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應(yīng)用在兒童時期，可減少癲癇發(fā)作導(dǎo)致的自我傷害。盡可能緩解嚴(yán)重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開術(shù)還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。姑息性手術(shù)治療必須綜合權(quán)衡癲癇發(fā)作帶來的風(fēng)險和生活質(zhì)量問題。若術(shù)后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術(shù)切除致癇結(jié)節(jié)。（3）迷走神經(jīng)刺激術(shù)：迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術(shù)的抗癲癇作用是通過改變迷走神經(jīng)的傳入活動，也可能改變了網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括改變活動中央自主網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經(jīng)刺激術(shù)針對TSC引起癲癇的手術(shù)效果術(shù)后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報道。 三、總結(jié)與展望 癲癇發(fā)作是TSC的一個主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經(jīng)認(rèn)知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗表明，TSC導(dǎo)致的癲癇可考慮應(yīng)用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點。未來的研究應(yīng)著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級聯(lián)過程，并以此為依據(jù)探討更佳的無創(chuàng)治療方法。2021年02月28日5067
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周健主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 小強今年24歲，從出生后第二個月開始突然出現(xiàn)哆嗦、抽搐，當(dāng)時家人以為孩子缺鈣，就帶孩子去醫(yī)院治療，但一直無法確診。直到1歲2個月的時候，才被診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥。這是一種非常罕見的疾病，發(fā)病率為1/100000~3/100000，而且是一種遺傳性疾病，小強的爸爸從小就患有這種疾病。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院功能神經(jīng)外科周健這種病的臨床癥狀表現(xiàn)多為面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智力低下。小強的面部臉上有以鼻子為中心、向鼻翼兩段延伸長出蝴蝶形狀的結(jié)節(jié)點，因此這個病也叫作“蝴蝶結(jié)癥”。除了臉上有結(jié)節(jié)，小強脖子上、腰背上都長有一大片、一大片的皮脂腺瘤。（這也是很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者的特點）兒子被醫(yī)生判“死刑”后媽媽不離不棄癲癇發(fā)作是困擾小強最厲害的。每天早晨睡醒后就會抽搐發(fā)作，形式為每次發(fā)作都有右側(cè)腋窩有過電感，然后右側(cè)上肢不自主抽動，最后全身抽搐，完全沒有了意識。而且發(fā)作頻率異常頻繁，每天有幾十次之多，每次都要持續(xù)兩三個小時之久。曾經(jīng)有兩次，小強的癲癇發(fā)作異常嚴(yán)重，從前一天晚上11點一直抽到第二天上午12點，抽搐了有12小時之長，被推進ICU重癥監(jiān)護室搶救，當(dāng)時醫(yī)生已經(jīng)告訴他們要做好心理準(zhǔn)備。好在最后搶救過來。在小強一兩歲的時候，媽媽帶著他去北京各大醫(yī)院就診，很多醫(yī)生都勸她放棄，更有醫(yī)生斷言：孩子活不過十三歲，除非有奇跡發(fā)生。但媽媽只聽到了“有奇跡發(fā)生”這句話，沒有放棄，帶孩子跑遍了北京、天津很多醫(yī)院治療，聽說哪兒可以治好，就去哪兒。但遺憾的是，醫(yī)生都告訴他們無法手術(shù)，只能吃藥治療，但癲癇一直沒有控制住。這二十多年帶孩子去各醫(yī)院治療掏空了家里積蓄，小強媽媽由于文化水平較低、年齡偏大，只能做一些保潔、后廚工作，收入很低。即使這樣，她仍不放棄孩子的治療。這些年奔波操勞，媽媽臉上皺紋很多，白頭發(fā)也有不少，看起來比同齡人老了很多。4月底，媽媽抱著最后一搏的心態(tài)帶著小強來到我院癲癇中心找到了我。多技術(shù)精確定位致癇“石頭”結(jié)節(jié) 實施定點清除詳細評估檢查后發(fā)現(xiàn)，患者顱內(nèi)有多發(fā)結(jié)節(jié)，甚至達到了幾十個。如何找到引起癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)是治療最重要的一步。進一步評估發(fā)現(xiàn)，小強腦內(nèi)有一些像“大石頭”一樣的鈣化結(jié)節(jié)點，最突出的位于左額和右頂?shù)膬蓧K大結(jié)節(jié)，但腦電監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)左側(cè)額部的“石頭”（鈣化結(jié)節(jié)點）才是引起癲癇放電的元兇，也叫致癇結(jié)節(jié)。只有將這塊“大石頭”取出，小強的癲癇發(fā)作才有可能控制住。但是左額這塊“大石頭”位于腦深部，通過腦表面，肉眼無法看到，而且這塊“大石頭”表面還覆蓋著支配胳膊腿活動的大腦組織，那么如何精確找到這塊“大石頭”，定點清除而又保護好大腦組織是手術(shù)成功的關(guān)鍵。手術(shù)時應(yīng)用術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)，精確定位了“石頭”部位，發(fā)現(xiàn)這塊石頭就在運動區(qū)，手術(shù)稍有不慎就會造成小強下肢活動出現(xiàn)問題。小強的體重有200多斤，如果真的出現(xiàn)運動障礙，對本人及家屬將是一個沉重負擔(dān)。術(shù)中又應(yīng)用了電生理監(jiān)測，精確定位到小強大腦皮層的運動區(qū)及與“大石頭”之間的關(guān)系選擇好了手術(shù)的路經(jīng)，經(jīng)過4個多小時手術(shù)，順利將這塊“大石頭”完整取出。術(shù)后小強癲癇沒有再發(fā)作，就連右側(cè)腋窩的過電感也消失了，已經(jīng)可以自主下地行走，沒有任何不適感覺，目前已順利出院。手術(shù)切除帶來新希望結(jié)節(jié)性硬化癥又稱結(jié)節(jié)性腦硬化，本病可歸類于神經(jīng)皮膚綜合征（亦稱斑痣性錯構(gòu)瘤?。窃从谕馀邔拥钠鞴侔l(fā)育異常所致，病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼，也可累及中胚層、內(nèi)胚層器官如心、肺、骨、腎和胃腸等。臨床以面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為特征。我國有20多萬的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。針對結(jié)節(jié)性硬化癥的治療，過去多認(rèn)為結(jié)節(jié)性硬化患者顱內(nèi)結(jié)節(jié)多發(fā)，有的甚至達到幾十個，無法采取手術(shù)治療，只有反復(fù)調(diào)整藥物，但實際上這樣治療多數(shù)效果不佳。很多結(jié)節(jié)性硬化癥患者也只能常年忍受癲癇發(fā)作的痛苦。應(yīng)當(dāng)綜合評估患者結(jié)節(jié)性硬化癥的病情，如可以明確找到引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，就可通過手術(shù)切除結(jié)節(jié)而獲得癲癇的根治。三博癲癇中心近15年來手術(shù)治療了100多例結(jié)節(jié)性硬化癥患者，隨診觀察切除性手術(shù)后患者癲癇發(fā)作得到良好控制的比例達85%以上，證明手術(shù)可以有效緩解甚至治愈結(jié)節(jié)性硬化引起的癲癇。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結(jié)節(jié)位置，可將顱內(nèi)電極埋藏至腦內(nèi)，探測導(dǎo)致癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)，明確位置后再行開顱切除手術(shù)。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位結(jié)節(jié)點，可通過迷走神經(jīng)刺激手術(shù)抑制放電進行姑息性治療，也稱神經(jīng)調(diào)控治療，可在一定程度上控制癲癇發(fā)作。2020年05月26日8493
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杜躍軍主治醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 泌尿外科 本文以2017版中國結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎血管平滑肌脂肪瘤診療與管理專家共識為藍本，希望通過通俗化的解讀幫助患者朋友及其親屬對單純的腎錯構(gòu)瘤及結(jié)節(jié)硬化癥相關(guān)性腎錯構(gòu)瘤在診療上的異同有一些初步的了解，從而更好地促進醫(yī)患雙方的溝通。但相關(guān)疾病的具體診療措施仍需在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下根據(jù)患者的個體情況進行抉擇。如若有患者朋友以之為依據(jù)對自身病情進行機械的“自我診療”，則和筆者科普的目的南轅北轍了。2020年05月07日5002
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 癲癇發(fā)生在80-95%結(jié)節(jié)性硬化患者，很多患者家屬都比較關(guān)注患者的癲癇發(fā)作。當(dāng)然，癲癇發(fā)作是結(jié)節(jié)性硬化患者最主要的臨床表現(xiàn)，并且癲癇會導(dǎo)致智力低下，如果患者獨處還有可能發(fā)生生命危險。但是，結(jié)節(jié)性硬化它是一個多系統(tǒng)的疾病，會涉及到皮膚，腎，肺，心，眼睛，大腦等多個臟器，如果病灶涉及大腦會導(dǎo)致癲癇及智力低下，但是如果其它臟器也有病變同樣需要引起關(guān)注。接下來總結(jié)一下結(jié)節(jié)性硬化各個臟器的病變情況。色素脫失斑是最常見、最早出現(xiàn)的皮膚病，在正常人群發(fā)生率是4.7%，在結(jié)節(jié)性硬化患者是97%。面部血管纖維瘤是第二常見皮膚異常，大約在3-5歲至青春期出現(xiàn)，70-75%患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤。甲周纖維瘤會隨著年齡增長會發(fā)展，大概會到50歲停止生長。60-80%患者出現(xiàn)腎的問題，主要為腎血管平滑肌瘤，腎囊腫，腎細胞癌。腎血管平滑肌瘤(AML）是多發(fā)的，發(fā)生在雙側(cè)腎皮質(zhì)，出現(xiàn)年齡一般在10.5歲，在10-20歲之間數(shù)量和大小可逐漸增長，臨床表現(xiàn)比較多但是大多對身體沒有什么影響。但有可能會發(fā)生腹膜后出血。有部分會發(fā)生終末期腎病。腎血管平滑肌瘤是結(jié)節(jié)性硬化患者最常見的死亡原因。20-50%患者出現(xiàn)良性上皮囊腫，3%患者囊腫和多囊腎一起出現(xiàn)。2-4%的TSC患者發(fā)生腎細胞癌。室管膜下星形細胞瘤（SEGA）經(jīng)常在兒童或者青少年期生長，在20歲之后生長的不多見。部分患者會出現(xiàn)腦積水，需要手術(shù)切除，如果檢查出SEGA需要每年復(fù)查。肺部的改變一般為肺淋巴管血管平滑肌瘤(LAM)和多灶小結(jié)節(jié)肺細胞增生（MMPH），LAM主要在女性中出現(xiàn)，男性很少出現(xiàn)，女性中發(fā)生率為26-49%，發(fā)生率和年齡相關(guān)，每年增長8%，21歲之前發(fā)生率在27%，40歲以后在81%。MMPH男性和女性都會出現(xiàn)。18歲檢查肺CT經(jīng)常為陰性，如果陰性可以在30歲掃描一次CT，之后5-10年掃描一次；如果陽性則2-3年監(jiān)測一次肺功能和高分辨率CT，如果不治療會逐漸出現(xiàn)肺功能下降，和嚴(yán)重的呼吸中止。LAM是患者重要的死亡原因。視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤發(fā)生在50%結(jié)節(jié)性硬化患者，病變很多年都穩(wěn)定，和年齡無關(guān)。雖然大多數(shù)視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤是靜止的，一般不會影響視力，但需要每年進行檢查。有些患者會出現(xiàn)視力下降和疼痛。三分之二到四分之三的患者會出現(xiàn)一個或者多個心臟橫紋肌瘤，一般沒有癥狀，在產(chǎn)前B超可以檢查出。心臟橫紋肌瘤不會增長而且會在幾個月齡內(nèi)會縮小。需要定期復(fù)查，如果瘤太大會導(dǎo)致死亡。對于有癲癇發(fā)作的結(jié)節(jié)性硬化患者可能在醫(yī)院就診時醫(yī)生已經(jīng)建議完善腹部B超，心臟彩超，肺部CT，大腦CT，眼底等檢查，可是如果患者TSC基因突變來自家屬一方，患者家屬仍需要關(guān)注這些檢查，因為很有可能病變涉及到了其它臟器（包括大腦），只是沒有表現(xiàn)出癥狀而已。2020年04月05日3879
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馮亞梅主治醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 癲癇中心 患者男，33歲。出生3個月后出現(xiàn)成簇樣點頭動作，當(dāng)時診斷為“嬰兒痙攣癥”，口服藥物（具體不詳）未再發(fā)后自行停藥。 1986年（7歲）無明顯原因出現(xiàn)四肢強直抽搐，伴嘴角抽動，眼球上翻、意識喪失等動作，就診于新華醫(yī)院行頭顱CT后結(jié)果回示：雙側(cè)腦室旁多發(fā)散在斑點狀鈣化影，右側(cè)明顯，出院診斷為“結(jié)節(jié)性硬化癥”，并予以卡馬西平片（0.1gqn）口服，患者不規(guī)律服藥，此后至今全身強直陣攣發(fā)作平均每月1-2次，近一個月口服藥物自行加為（早0.15g 晚0.2g） 患者面部出現(xiàn)丘疹具體時間不詳，平素體健。智力較同齡人差，初中畢業(yè)，在家跟隨父親修摩托車，無藥物食物過敏史，無肝炎、肺結(jié)核等傳染病史。 查體;鼻及兩側(cè)對稱分布粟粒至綠豆大圓形丘疹，咖啡色。中心較密集，周邊較散在，呈離心性分布。最上可至額部，最下達下頜，兩側(cè)可波及眉尖。一般體檢及神經(jīng)科體檢未見明顯異常。骶尾部有鯊魚皮樣稍隆起于皮膚的肥厚性斑塊，形狀不規(guī)則,邊界較清晰。其余各系統(tǒng)表現(xiàn)：心臟受累：三尖瓣輕度反流，心功能未受明顯影響。肝臟、腎臟受累：存在多發(fā)強回聲占位病變。腦CT檢查：雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下、右側(cè)側(cè)腦室旁室散在數(shù)個大小不等的結(jié)節(jié)狀鈣化影。腦液腔系統(tǒng)未見明顯擴張，中線結(jié)構(gòu)居中。掃描野內(nèi)顱骨骨質(zhì)未見異常。結(jié)節(jié)性硬化概述：又稱結(jié)節(jié)性腦硬化、Bourneville病、斑痣性錯構(gòu)瘤??；歸類于神經(jīng)皮膚綜合征；源于外胚層的器官發(fā)育異常所致；病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼,也可累及中胚層和內(nèi)胚層器官如心肺、骨、腎和胃腸等；以面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為臨床主要特征；病因：常染色體顯性遺傳病,常見散發(fā)病例；基因定位于9q34或16p13.3,即TSC1和TSC2基因的突變或受精卵中攜帶有TSC的突變。臨床表現(xiàn)：常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣；以癲癇發(fā)作、面部血管纖維瘤和智力障礙最常見；可僅有三癥之一,亦有完全無癥狀而病理檢查發(fā)現(xiàn)；最常見,常為主要診斷依據(jù)：血管纖維瘤，色素脫失斑：發(fā)生率85%，葉形、卵圓形或不規(guī)則形白斑，軀干及上下肢均可出現(xiàn),在紫外線下更明顯綠色顆粒狀皮斑：發(fā)生率20%，多見于腰及下背部皮膚，局部增厚而粗糙略高出皮膚灰褐色,直徑自幾毫米至5～6cm指(趾)甲下纖維瘤：發(fā)生于青春期，自甲溝長出，有時為本病惟一的皮膚損害，可見牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等2020年01月22日2661
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 面部長時間的“青春痘”可能為痤瘡，但是還有一種可能是面部血管纖維瘤，它是結(jié)節(jié)性硬化皮膚改變的一種。面部纖維瘤經(jīng)常長在鼻翼兩側(cè)，呈"蝴蝶狀"，使用各種激素及抗生素并不能使其消除，反而隨著年齡的增長還會繼續(xù)擴大，它不是僅在青春期出現(xiàn)。如果出現(xiàn)這種情況就要警惕是不是患結(jié)節(jié)性硬化。結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous Sclerosis Complex,TSC）是一個累及多系統(tǒng)的疾病，主要臨床特征包括皮膚方面疾病，癲癇發(fā)作和智力低下，另外還有心臟、腎臟和肺等多臟器受累。發(fā)病率為1/6000-1/10000，沒有性別的區(qū)分。皮膚方面會出現(xiàn)鯊魚皮斑，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊；甲床下纖維瘤；色素脫失斑；牛奶咖啡斑；另外還有今天所說的血管纖維瘤。肺出現(xiàn)淋巴管肌瘤病，心臟出現(xiàn)橫紋肌瘤，腎出現(xiàn)血管平滑肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫，50%患者有視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤，稱為晶體瘤。并不是所有患者都會在以上多個系統(tǒng)有病變，有些患者僅累及皮膚，正因為如此很多患者并沒有引起重視，也不知道自己得了結(jié)節(jié)性硬化。那么結(jié)節(jié)性硬化是由什么原因?qū)е碌模瑸槭裁闯霈F(xiàn)如此廣泛的臨床表現(xiàn)？它是由TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，它根據(jù)致病基因的不同，將結(jié)節(jié)性硬化分為TSC1和TSC2。TSC1基因和TSC2基因均為腫瘤抑制基因，他們編碼的蛋白質(zhì)不同，編碼的蛋白質(zhì)在組織中廣泛表達，于體內(nèi)形成Hamartin-Tuberin復(fù)合體，基因突變后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化的發(fā)生。如果發(fā)現(xiàn)自身有面部血管纖維瘤，建議做個基因檢測，重點關(guān)注TSC基因，如果檢測出有基因突變，則會有遺傳給下一代的風(fēng)險，概率大約為50%。目前沒有辦法進行基因治療的，但是各個系統(tǒng)的改變可以治療。血管纖維瘤也不例外，它是可以減少的，比如下圖在涂抹了雷帕霉素后病變會減少。雷帕霉素是一種免疫抑制劑，對結(jié)節(jié)性硬化的各個臟器病變都可以起到減少甚至消失的作用，建議在醫(yī)生的建議下使用。2019年12月26日2841
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