脊髓損傷(SCIs)造成全世界數(shù)百萬(wàn)個(gè)人和家庭的巨大身體、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)損失。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療是脊髓損傷的一種令人興奮的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生策略。本文總結(jié)了迄今為止最有前途的臨床前和臨床細(xì)胞療法，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和嗅鞘細(xì)胞移植，以及激活內(nèi)源性多能細(xì)胞的策略。在整個(gè)過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)以細(xì)胞為基礎(chǔ)治療的基本生物學(xué)，脊髓損傷病理生理學(xué)的關(guān)鍵特征，以及每種方法的優(yōu)點(diǎn)和局限性。還強(qiáng)調(diào)了全球已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)及其結(jié)果的雙向轉(zhuǎn)化。然后，本文概述了關(guān)鍵的輔助策略，如營(yíng)養(yǎng)因子支持以優(yōu)化移植物的存活和分化，生物工程材料提供支持支架，電場(chǎng)刺激遷移，以及降解膠質(zhì)瘢痕的新方法。本文還討論了啟動(dòng)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)時(shí)需要重點(diǎn)考慮的因素，如臨床級(jí)細(xì)胞系的擴(kuò)增、細(xì)胞存儲(chǔ)和運(yùn)輸，以及移植方案。最后，本文展望了脊髓損傷細(xì)胞治療的未來(lái)以及該領(lǐng)域跨學(xué)科合作的機(jī)遇。1 流行病學(xué)脊髓損傷的流行病學(xué)是設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)要考慮的重要因素。創(chuàng)傷性脊髓損傷男性(79.8%)多于女性(20.2%)。大多數(shù)損傷是頸椎(約60%)，其次是胸(32%)和腰骶(9%)。年齡分布呈雙峰分布，一個(gè)高峰出現(xiàn)在15歲至29歲之間，第二個(gè)高峰出現(xiàn)在50歲以后，這個(gè)高峰較小但在不斷增長(zhǎng)。高能量機(jī)動(dòng)車(chē)碰撞(MVCs)和運(yùn)動(dòng)相關(guān)傷害主要影響年輕人。低能量創(chuàng)傷，如跌倒，在60歲以上的老年人中更常見(jiàn)，因?yàn)樗麄兏菀装l(fā)生退行性脊髓病。有趣的是，在北美的SCIs中，MVCs占比在減少 (38%)，而摔倒占比在增加（31%），其次是運(yùn)動(dòng)相關(guān)的損傷占10%到17%。2 病理生理學(xué)2.1急性損傷及傷后微環(huán)境最初的創(chuàng)傷事件引起細(xì)胞膜通透性增加，離子和小分子失調(diào)，敏感的微血管供應(yīng)損傷導(dǎo)致缺血。這些事件一起引發(fā)繼發(fā)性損傷級(jí)聯(lián)，并產(chǎn)生進(jìn)一步的永久性損傷。幾個(gè)小時(shí)后，進(jìn)行性水腫和出血周期性地加重了的損傷后微環(huán)境。受損的血脊髓屏障(BSCB)使脆弱的脊髓暴露于炎癥細(xì)胞、血管活性肽和細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1β。持續(xù)的細(xì)胞死亡釋放DNA、ATP和K+到微環(huán)境中;小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌額外的促炎細(xì)胞因子和促進(jìn)大量巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和附近的小膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)作出反應(yīng)。進(jìn)而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而分泌BMPs、TGF-β和Notch活化配體Jagged等因子。激活的吞噬細(xì)胞可以清除損傷內(nèi)的髓鞘碎片，但也產(chǎn)生氧自由基(如O2-、過(guò)氧亞硝酸鹽和過(guò)氧化氫)和細(xì)胞毒性副產(chǎn)品，通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷造成額外的細(xì)胞死亡。當(dāng)神經(jīng)元死亡時(shí)，細(xì)胞外谷氨酸積累，星形膠質(zhì)細(xì)胞的再攝取能力喪失。通過(guò)NMDA、紅藻酸鹽和AMPA受體過(guò)度激活，結(jié)合ATP依賴的離子泵功能障礙和隨后的鈉失調(diào)，導(dǎo)致剩余神經(jīng)元的興奮性毒性死亡。在全身水平上，呼吸功能差可導(dǎo)致缺氧，而失去對(duì)血管的交感神經(jīng)支配可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓。再加上脊髓自身調(diào)節(jié)能力受損，可能導(dǎo)致?lián)p傷后持續(xù)缺血數(shù)天至數(shù)周。在這種級(jí)聯(lián)損傷中，急性和亞急性細(xì)胞死亡的多種病因是基于細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)療法的重要靶點(diǎn)。2.2 阻礙恢復(fù)的因素在中間及慢性階段，急性炎癥消退，脊髓經(jīng)歷ECM成分的改變，試圖再髓鞘形成和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑。雖然這可能導(dǎo)致有限的恢復(fù)，但多個(gè)障礙局部環(huán)路和長(zhǎng)傳導(dǎo)束再生的因素持續(xù)存在。早期神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的死亡和變性破壞了脊髓的結(jié)構(gòu)框架，導(dǎo)致微囊空泡的形成，其中包含細(xì)胞外液和薄結(jié)締組織帶。這些空腔合并成更大的集合，缺乏定向軸突再生和再生細(xì)胞遷移的基質(zhì)。此外，少突細(xì)胞易發(fā)生壞死和凋亡。它們留下的剝脫的軸突不能進(jìn)行快速的跳躍傳導(dǎo)，特別容易發(fā)生非功能性電活動(dòng)，這進(jìn)一步導(dǎo)致了不良的恢復(fù)。損傷后早期，星形膠質(zhì)細(xì)胞也在病灶周?chē)鷧^(qū)增殖，并緊密交織成不規(guī)則網(wǎng)狀的突起，以隔離損傷區(qū)域。中央管周?chē)纳窠?jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞也可分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。該區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和室管膜細(xì)胞生成密集的硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)、NG2和腱生蛋白沉積，形成膠質(zhì)瘢痕的纖維成分。雖然有文獻(xiàn)支持瘢痕的有益方面，但更多證據(jù)表明，慢性瘢痕通過(guò)充當(dāng)物理屏障和緊密結(jié)合跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受體，有效地抑制軸突再生和神經(jīng)突生長(zhǎng)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘和神經(jīng)元相關(guān)配體，如髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白(OMgp)、神經(jīng)突生長(zhǎng)抑制因子(NOGO)和信號(hào)量蛋白3A/4D，結(jié)合NOGO受體-p75復(fù)合物(NgR)和叢狀蛋白來(lái)激活Rho GTPase及其下游效應(yīng)物Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)。這導(dǎo)致肌動(dòng)球蛋白收縮性的改變和軸突生長(zhǎng)錐的崩潰，并進(jìn)一步抑制再生。還有其他有效的軸突再生抑制劑，如在損傷脊髓中上調(diào)的斥力引導(dǎo)分子A。下面討論的多種細(xì)胞策略旨在保護(hù)和/或再生具有功能和髓鞘的神經(jīng)回路，以增強(qiáng)功能恢復(fù)。3基于細(xì)胞的療法以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療包括細(xì)胞移植和利用內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞的潛能。細(xì)胞治療可以免疫調(diào)節(jié)，改變微環(huán)境，并根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞狀態(tài)、給藥途徑(例如，全身還是局部)和給藥時(shí)間來(lái)替換損傷的細(xì)胞。最常被研究和最有希望的細(xì)胞類(lèi)型包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPCs)、雪旺細(xì)胞(SCs)和嗅鞘細(xì)胞(OECs)。表1列出了關(guān)鍵的臨床前研究，表2和表3分別總結(jié)了已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。3.1 細(xì)胞來(lái)源MSCs、SCs和OECs都可以從成年異體源中獲得，增殖成功進(jìn)而標(biāo)準(zhǔn)化。MSCs、SCs和OECs也可以直接從患者體內(nèi)提取，以避免移植后免疫抑制。然而，自體原代細(xì)胞通常成本較高，需要在移植前進(jìn)行手術(shù)獲取、體外擴(kuò)增和鑒定。CNS細(xì)胞，如NSCs、OPCs、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從成人同種異體供體中分離更具有挑戰(zhàn)性，而且一個(gè)系的表現(xiàn)受供體年齡、遺傳和獲取條件的影響。此外，自體中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織難以獲取。因此，這些細(xì)胞通常來(lái)自胚胎干細(xì)胞(ESCs)來(lái)源。ESCs可以無(wú)限繁殖，可以產(chǎn)生任何胚層的細(xì)胞。然而，干細(xì)胞來(lái)源的移植物的使用存在倫理問(wèn)題，可能會(huì)出現(xiàn)核型不穩(wěn)定或由于不完全或異常分化而具有腫瘤發(fā)生的可能。最近，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)允許從自體、可獲取的細(xì)胞(如骨髓和皮膚成纖維細(xì)胞)中衍生NSCs和OPCs。這一策略已被進(jìn)一步調(diào)整，可以直接重編程成人體細(xì)胞到多能神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而繞過(guò)多能狀態(tài)。在最近的研究中，可以將容易獲得的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元、神經(jīng)元亞型和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞。與這些策略相關(guān)的一些限制，如重編程效率、譜系變異、譜系特異性分化和表觀遺傳記憶保留正在研究中。3.2 神經(jīng)干細(xì)胞NSCs是一種多能的可以自我更新細(xì)胞，具有替代損傷后丟失的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，引起了人們的極大興趣。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)干細(xì)胞遍布整個(gè)神經(jīng)管，根據(jù)它們的位置和對(duì)模式形態(tài)形成因子的暴露時(shí)間獲得獨(dú)特的標(biāo)簽。在成人中，它們分布在數(shù)量較少的區(qū)域，如大腦的腦室下區(qū)和脊髓的中央管周?chē)?。有兩種不同的NSC群體可以從成人脊髓中分離出來(lái):(a)原始NSCs (pNSCs)和(b)由pNSCs產(chǎn)生的普通NSCs (dNSCs)(圖2)。pNSCs是表達(dá)多能性標(biāo)記物Oct4的罕見(jiàn)細(xì)胞，體外對(duì)白血病抑制因子有反應(yīng)。成人中dNSCs更為豐富，表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP，體外對(duì)表皮和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF和FGF)有反應(yīng)。這兩種細(xì)胞都能增殖和產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。大量的大、小動(dòng)物臨床前研究為ESCs來(lái)源NSCs或同種異體成人來(lái)源的NSCs移植的治療效果提供了證據(jù)。最近，自體iPSC來(lái)源和直接重編程的NSCs越來(lái)越受重視，可以減輕免疫排斥反應(yīng)的擔(dān)憂，并在數(shù)周內(nèi)產(chǎn)生高度純凈的細(xì)胞群。2016年的一項(xiàng)薈萃分析(N = 74項(xiàng)研究)發(fā)現(xiàn)，所有來(lái)源的NSCs都能在脊髓損傷模型中提供顯著的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)(SMD = 1.45; 95%置信區(qū)間[CI]: 1.23-1.67; P＜0.001)。盡管在臨床前研究中仍在繼續(xù)研究其恢復(fù)機(jī)制，但可能與營(yíng)養(yǎng)因子(如BDNF、GDNF、IGF-1等)、軸突的再髓鞘化、神經(jīng)回路的部分再生和重塑以及ECM沉積有關(guān)。最近的研究表明，將移植的脊髓NSCs自組裝成器官型的、類(lèi)似背角的結(jié)構(gòu)域，突出了它們的可塑性和進(jìn)一步優(yōu)化治療的潛力。目前，在中國(guó)進(jìn)行的I/II期研究(N = 30;NCT02688049)在慢性AIS A級(jí)C5-T12損傷患者中比較了1×106個(gè)MSCs和線性排序的膠原生物材料神經(jīng)再生支架支持的NSCs。研究預(yù)計(jì)于2020年結(jié)束，并對(duì)AIS分級(jí)、體感誘發(fā)電位、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、功能獨(dú)立性測(cè)量和MRI評(píng)估進(jìn)行報(bào)告。Neuralstem也在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)(N = 8; NCT01772810) NSI-566，即人類(lèi)胎兒脊髓NSCs，通過(guò)6次椎管內(nèi)注射給1-2年胸髓損傷的患者。2016年，Stem Cells Inc公司領(lǐng)導(dǎo)的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)在完成前就終止了。這些研究是為了評(píng)估人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞移植對(duì)胸髓(NCT01321333)和頸髓(NCT02153876) SCI的影響。最近發(fā)表的一篇研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，將劑量增加到4.0×106，耐受性良好，與細(xì)胞或徒手注射技術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件沒(méi)有顯著增加。根據(jù)新出現(xiàn)的臨床前數(shù)據(jù)，可能進(jìn)一步修改體外細(xì)胞和/或改變局部環(huán)境將是必要的，以促進(jìn)功能恢復(fù)。3.3 少突細(xì)胞祖細(xì)胞OPCs是一種多能細(xì)胞，主要分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，再髓鞘化軸突。它們適合于脊髓損傷的再生，因?yàn)樗鼈儗?duì)損傷反應(yīng)迅速，可以自我更新，并解決損傷病理生理學(xué)的一個(gè)重要組成部分。動(dòng)物研究表明，移植的OPCs可促進(jìn)白質(zhì)保留，增加內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活數(shù)量，減少空腔體積，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。潛在的機(jī)制可能是再髓鞘形成、局部免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)因子分泌和提供支持生長(zhǎng)軸突的物理支架的組合。這些細(xì)胞還具有一個(gè)有利的分泌組，由生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子組成，并能與神經(jīng)元形成谷氨酸能突觸，這是一個(gè)正在研究的領(lǐng)域。目前尚不清楚改善的結(jié)果是由于這些因素，還是直接脫髓鞘的軸突再髓鞘化，以及損傷后再髓鞘化本身在多大程度上增強(qiáng)了功能。Geron公司的一項(xiàng)評(píng)估人類(lèi)ESCs衍生OPCs的大型臨床試驗(yàn)因經(jīng)濟(jì)原因而中止。Asterias Biotherapeutics公司獲得了新的資金支持，延長(zhǎng)了這些細(xì)胞(AST-OPC1)在I/IIa期開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增研究中的試驗(yàn)(N = 25; NCT02302157)。2×106、1×107或2×107細(xì)胞在C4 ~ C7處AIS A級(jí)或B級(jí)損傷的脊髓損傷患者21 ~ 42天后移植。這項(xiàng)研究于2019年完成，BioTime后來(lái)更名為L(zhǎng)ineage Cell Therapeutics，收購(gòu)了該公司。關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是12個(gè)月時(shí)，沒(méi)有顯著不良事件的增加以及在MRI上有再生的證據(jù)。在接受1×107和2×107劑量治療12個(gè)月后，95%的患者至少改善了1個(gè)AIS等級(jí)，32%的患者至少改善了2個(gè)AIS等級(jí)。長(zhǎng)期的跟蹤正在進(jìn)行中，公司計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞的制造過(guò)程。3.4 嗅鞘細(xì)胞嗅鞘細(xì)胞是環(huán)繞嗅覺(jué)神經(jīng)元的特殊膠質(zhì)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)-鼻粘膜過(guò)渡過(guò)程中清除細(xì)菌和碎片。它們還分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，維持一個(gè)有利于神經(jīng)元功能的環(huán)境。當(dāng)嗅神經(jīng)或嗅上皮受損時(shí)，嗅鞘細(xì)胞支持嗅上皮細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元進(jìn)入嗅球。它們不同于典型的膠質(zhì)細(xì)胞，但與星形膠質(zhì)細(xì)胞和SCs有許多共同的形態(tài)學(xué)和分子標(biāo)記。移植后，OECs形成一種細(xì)胞基質(zhì)，損傷的軸突可以通過(guò)它在脊髓橫斷損傷部位再生。嗅鞘細(xì)胞可以從鼻粘膜或直接從嗅球移植到脊髓實(shí)質(zhì)，作為一種橋接、非中繼的方法。OECs也被證明能增強(qiáng)神經(jīng)突的生長(zhǎng)，促進(jìn)再髓鞘形成，神經(jīng)保護(hù)，提供細(xì)胞生長(zhǎng)指引，以及局部免疫調(diào)節(jié)。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)為亞急性和慢性脊髓損傷移植了嗅鞘細(xì)胞。早期工作證實(shí)了OECs純化種群的安全性; 然而，隨后使用粘膜組織的研究報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。為了澄清這一差異，對(duì)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)(N= 1193)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;然而，由于現(xiàn)有研究的技術(shù)和方法方面的考慮，其有效性還沒(méi)有確定。最近，一項(xiàng)小規(guī)模的I期試驗(yàn)(N=6)對(duì)自體粘膜OECs和嗅覺(jué)成纖維細(xì)胞的研究表明，AIS A級(jí)損傷患者移植后感覺(jué)運(yùn)動(dòng)得到改善; 然而，需要更大的樣本量和更長(zhǎng)的隨訪來(lái)證實(shí)安全性和有效性。3.5 雪旺細(xì)胞SCs是外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中的髓鞘細(xì)胞，是PNS自發(fā)再生的重要組成部分。它們提供了一種結(jié)構(gòu)支架，充當(dāng)引導(dǎo)生長(zhǎng)軸突的導(dǎo)管。它們還通過(guò)表達(dá)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外蛋白產(chǎn)生有利的環(huán)境。在脊髓損傷動(dòng)物模型中，它們已被證明能促進(jìn)組織保留，減少囊性空化，增強(qiáng)中樞神經(jīng)軸突再生，再髓鞘化軸突，并增強(qiáng)內(nèi)源性SC髓鞘化，從而導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。SCs的促生長(zhǎng)特性也被用于聯(lián)合治療。例如，神經(jīng)保護(hù)劑D15A(一種修飾的人類(lèi)NT3，可以激活TrkB和TrkC受體)與磷酸二酯酶-4抑制劑（羅立普蘭）和SCs結(jié)合，以增強(qiáng)軸突保留和血清素能纖維長(zhǎng)入和長(zhǎng)出SC移植物。SCs還與NSC、OEC和BM-MSC聯(lián)合移植，以提高細(xì)胞存活率和促進(jìn)額外的再髓鞘形成。在臨床研究方面，The Miami Project to Cure Paralysis項(xiàng)目進(jìn)行了一期開(kāi)放標(biāo)簽研究(N = 8;NCT02354625)對(duì)慢性AIS A-C級(jí)C5-T12損傷個(gè)體的自體SCs移植進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究于2019年8月完成，結(jié)果尚待公布。同一組進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、非控制、劑量增加的I期研究(N = 6)，將自體SCs移植到病灶中心，治療亞急性-中度AIS A級(jí)胸椎損傷。在損傷后5 ~ 30天內(nèi)從腓腸神經(jīng)中提取SCs，在體外擴(kuò)增，并在損傷后4 ~ 7周內(nèi)移植。1年后，沒(méi)有任何并發(fā)癥表明治療的不安全性。3.6 間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能、自我更新的結(jié)締組織祖細(xì)胞，遍布全身，特別是在血管周?chē)鷧^(qū)域。它們有能力再生肌肉(肌細(xì)胞)、軟骨(軟骨細(xì)胞)、骨(成骨細(xì)胞)和脂肪(脂肪細(xì)胞)。具備進(jìn)行臨床試驗(yàn)的有利條件。多能性MSCs擴(kuò)張迅速，在80℃或液氮冷凍保存后仍能存活，異體移植后表現(xiàn)出最低的免疫反應(yīng)性，可以從脂肪、骨髓和骨骼肌等可獲取的組織中獲取。這促進(jìn)了其在多個(gè)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化，如敗血癥，多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎。在脊髓損傷中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以促進(jìn)血管生成，并通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)顯著增強(qiáng)神經(jīng)組織保留。也有證據(jù)表明，直接移植到脊髓的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的激活并促進(jìn)組織保留。然而，MSCs移植顯示了相當(dāng)大的可變性，一些研究顯示了積極的效果，而有些則沒(méi)有(表1)。多個(gè)脂肪細(xì)胞來(lái)源的MSCs臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估安全性、劑量和有效性。梅奧診所正在進(jìn)行I期研究(N = 10; NCT03308565) ，AIS A/B/C級(jí)損傷患者，移植前有2周至1年病程，接受1×108個(gè)自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植。這項(xiàng)研究將于2023年完成。骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞也在研究中。II/III期試驗(yàn)(N = 32; NCT01676441)由Pharmicell Co公司開(kāi)展的對(duì)慢性頸髓AIS B級(jí)患者的1.6×107和3.2×107自體骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞移植進(jìn)行評(píng)估，隨訪12個(gè)月的ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分、MR擴(kuò)散張量成像和電生理參數(shù)。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將于2020年結(jié)束。臍帶源MSCs(UC-MSCs)也是MSCs的替代來(lái)源。UC-MSCs可以從臍帶組織、臍帶血或華通氏膠中分離出來(lái)，華通氏膠是一種在臍帶內(nèi)隔離血管的膠狀物質(zhì)。臍帶組織易于獲取且經(jīng)常被丟棄，來(lái)自臍帶的MSCs不太容易發(fā)生排斥反應(yīng)，這證明發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)較低。與成人來(lái)源相比，從臍帶血或胎盤(pán)組織中獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量較少，盡管它們很容易擴(kuò)大，組織可以冷凍并用于以后的分離。來(lái)自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞也被證明具有免疫調(diào)節(jié)特性。幾個(gè)最近注冊(cè)的I/II期臨床試驗(yàn)(NCT03505034;NCT02481440; NCT03521323)正在招募評(píng)估用于亞急性和慢性SCI的異體UC來(lái)源的MSCs。約旦的一項(xiàng)I/II期開(kāi)放標(biāo)簽研究(N = 14; NCT02981576)直接比較了AIS A/B/C患者受傷2周或以上時(shí)，鞘內(nèi)移植脂肪與骨髓源性間質(zhì)干細(xì)胞的不良反應(yīng)和AIS改善。該研究于2019年1月完成，結(jié)果尚待公布。3.7 內(nèi)源性干細(xì)胞治療促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的另一種方法是利用常駐干細(xì)胞的潛力，如受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NSCs。這種方法規(guī)避了免疫排斥、細(xì)胞給藥挑戰(zhàn)和管理上的障礙，如GMP等級(jí)的擴(kuò)增、細(xì)胞存儲(chǔ)和運(yùn)輸。在脊髓內(nèi)，已證實(shí)NSCs對(duì)損傷的反應(yīng)是增殖和遷移到損傷處，盡管這種作用可能不足以恢復(fù)。最近，人們發(fā)現(xiàn)小分子，如FDA批準(zhǔn)的藥物環(huán)孢素A和二甲雙胍，可以增加內(nèi)源性pNSC和dNSC池的大小，以增強(qiáng)這種內(nèi)源性損傷反應(yīng)。環(huán)孢素A是一種免疫抑制藥物，已被證明可以提高NSCs的存活率并促進(jìn)其在腦內(nèi)恢復(fù)。在脊髓中也觀察到環(huán)孢素A激活NSCs，正在進(jìn)行的研究旨在闡明其在脊髓損傷后的作用。二甲雙胍，一種常用的治療II型糖尿病的藥物，也被證明可以激活內(nèi)源性NSCs并引導(dǎo)其向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。雖然這些作用的分子機(jī)制尚未被闡明，但二甲雙胍治療已被證明可改善腦損傷后的功能恢復(fù)。二甲雙胍在脊髓損傷動(dòng)物模型中的研究正在進(jìn)行中。正在探索的增強(qiáng)內(nèi)源性NSCs反應(yīng)的其它靶點(diǎn)是C-Kit和ErbB2信號(hào)通路。4 增強(qiáng)型細(xì)胞移植療法脊髓損傷動(dòng)物模型的移植細(xì)胞存活率歷來(lái)較低。這通常是通過(guò)提供過(guò)量的細(xì)胞數(shù)量來(lái)彌補(bǔ)損失來(lái)克服的；然而，這種方法在治療中引入了可變性，將細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性副產(chǎn)品帶入到微環(huán)境中，當(dāng)需要大量存活的細(xì)胞時(shí)就變得不可行。目前正在進(jìn)行的研究旨在通過(guò)克服SCI微環(huán)境中的關(guān)鍵障礙來(lái)提高細(xì)胞生存、遷移和軸突生長(zhǎng)。4.1 生長(zhǎng)因子為了支持移植物存活，生長(zhǎng)因子(如PDGF、EGF和IGF-1)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如BDNF、NT3、NGF)和抗炎藥物(如二甲胺四環(huán)素)均已通過(guò)鞘內(nèi)注射和泵入成功輸送。獨(dú)特的生物材料也被設(shè)計(jì)來(lái)逐漸提供支持移植的關(guān)鍵因素。生長(zhǎng)因子和鐵蛋白等治療也與增強(qiáng)內(nèi)源性O(shè)PC增殖和少突細(xì)胞發(fā)生有關(guān)。然而，泵容易故障，需要補(bǔ)充和移植操作，并使生長(zhǎng)因子長(zhǎng)時(shí)間暴露在哺乳動(dòng)物體溫下。因此，仍需研究替代方法，如將細(xì)胞與能夠緩慢釋放生長(zhǎng)因子的生物材料一起移植到體內(nèi)。這種獨(dú)特的策略將在下面的生物材料一節(jié)中進(jìn)一步討論。另一種方法是對(duì)細(xì)胞進(jìn)行體外遺傳修飾或在體內(nèi)轉(zhuǎn)染內(nèi)源性細(xì)胞來(lái)分泌必要的因子。例如，MSCs已被成功設(shè)計(jì)成在體內(nèi)表達(dá)bFGF、HGF、NT3、BDNF和GDNF等。SCs也同時(shí)被轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)表達(dá)BDNF和NT3。同樣，人類(lèi)iPSCs、ESCs和NSCs的安全高效的工程方法目前正在開(kāi)發(fā)中。4.2 康復(fù)治療康復(fù)是一種經(jīng)常被忽視的非侵入性促進(jìn)內(nèi)源性營(yíng)養(yǎng)因子釋放和長(zhǎng)期細(xì)胞存活的方法。物理康復(fù)，無(wú)論是否使用電增強(qiáng)術(shù)，都是脊髓損傷患者護(hù)理計(jì)劃的一個(gè)組成部分; 然而，它在臨床前試驗(yàn)中未被充分呈現(xiàn)。無(wú)論康復(fù)需要進(jìn)行強(qiáng)迫跑步機(jī)訓(xùn)練，自由游泳，或特定任務(wù)的測(cè)試，如前肢伸展，功能上的好處是顯著的。除了增強(qiáng)心肺和肌肉骨骼功能外，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)通過(guò)增加IGF-1信號(hào)通路來(lái)提高移植NSC的存活率5倍以上。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了多模式、跨學(xué)科的SCI護(hù)理的價(jià)值。4.3 生物材料生物材料可以在幾個(gè)方面增強(qiáng)以細(xì)胞為基礎(chǔ)的脊髓損傷治療方法。取自天然或合成聚合物的支架被植入病變腔內(nèi)，橋接間隙，作為軸突生長(zhǎng)和細(xì)胞遷移的基質(zhì)。InVivo Therapeutics公司的神經(jīng)-脊柱支架是一種多孔的生物可吸收聚合物支架，在臨床前脊髓損傷模型中，可促進(jìn)損傷愈合、白質(zhì)保留和實(shí)質(zhì)內(nèi)組織壓力正常化。最近的一項(xiàng)病例研究(NCT02138110)隨訪6個(gè)月，報(bào)告沒(méi)有急性支架植入相關(guān)的不良反應(yīng)。支架還可以為種子細(xì)胞提供物理基質(zhì)，為軸突提供定向指導(dǎo)。此外，生物材料還可以作為運(yùn)載細(xì)胞和釋放生長(zhǎng)因子的載體，幫助移植物細(xì)胞生存、整合和分化?？勺⑸涞脑痪酆纤z可以將細(xì)胞和因子直接輸送到病變部位。例如，透明質(zhì)酸/甲基纖維素(HAMC)的聚合物混合物是可注射、原位膠凝、可生物降解和無(wú)細(xì)胞毒性的。PDGF-AA修飾的HAMC可增強(qiáng)共移植大鼠腦源性NSCs的移植物存活率和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，促進(jìn)受體少突膠質(zhì)細(xì)胞保留和改善精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能。進(jìn)一步用RGD肽修飾HAMC水凝膠可促進(jìn)人iPSC衍生OPCs的存活、整合和分化。另一種方法是使用纖維蛋白支架，這種支架已被證明可以促進(jìn)脊髓損傷后移植干細(xì)胞的存活，當(dāng)與生長(zhǎng)因子共同使用時(shí)，可以用于指導(dǎo)分化和促進(jìn)恢復(fù)。QL6是一種令人興奮的多肽生物材料，在生理溫度下可自組裝形成類(lèi)似晶格的結(jié)構(gòu)。在脊髓損傷的頸椎模型中，注射N(xiāo)SCs的QL6改善了移植物的存活，減少了膠質(zhì)瘢痕和炎癥，改善了前肢功能。4.4 趨電性電場(chǎng)(EFs)是存在于活組織中的物理環(huán)境線索。在發(fā)育過(guò)程中，多能細(xì)胞依賴這些場(chǎng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪w移和分化。如果電場(chǎng)被破壞，就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的缺陷。電場(chǎng)刺激也被證明能在成體損傷后引導(dǎo)細(xì)胞。治療性趨電(細(xì)胞在電場(chǎng)中的定向遷移)利用外用電場(chǎng)刺激細(xì)胞的電敏感性來(lái)促進(jìn)遷移。這在SCs、NSCs和許多其他類(lèi)型的細(xì)胞中都是可行的。內(nèi)源性和移植的NSCs，而不是它們分化的后代，都被證明在經(jīng)顱直流電刺激下遷移；然而，定向遷移將需要進(jìn)一步優(yōu)化，以建立理想的電流、電壓、相位、導(dǎo)線位置和EF應(yīng)用的時(shí)間。4.5 破壞膠質(zhì)瘢痕神經(jīng)膠質(zhì)/CSPG瘢痕在慢性損傷中很容易形成，并限制了損傷區(qū)/損傷周?chē)鷧^(qū)域的軸突再生。一項(xiàng)關(guān)于NSCs治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在急性期(SMD = 1.80; 95% CI: 1.36-2.24)或亞急性期(SMD = 1.38;95% CI: 1.08- 1.67)比慢性期(SMD = 1.04;95%可信區(qū)間:0.47 ~ 1.60;P = .03)細(xì)胞移植能更好地促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，表明慢性損傷脊髓再生困難。因此，許多實(shí)驗(yàn)室都專注于在細(xì)胞移植期間或之前破壞膠質(zhì)/CSPG瘢痕的方法。軟骨素酶 ABC (ChABC)是一種能在SCI迅速降解長(zhǎng)粘多糖(GAG)側(cè)鏈CSPGs的細(xì)菌酶，鞘內(nèi)或?qū)嵸|(zhì)內(nèi) ChABC治療已被證明能夠促進(jìn)神經(jīng)突生長(zhǎng)，提高解剖可塑性，通過(guò)降解神經(jīng)元周?chē)鶦SPGs，促進(jìn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)行為復(fù)蘇。這種方法正在進(jìn)一步發(fā)展，以解決關(guān)鍵的局限性，并更好地與細(xì)胞移植結(jié)合。首先，ChABC的熱穩(wěn)定變體正在開(kāi)發(fā)中，以在哺乳動(dòng)物的體溫下保持較長(zhǎng)時(shí)間的活性。第二，ChABC是通過(guò)新型載體給藥，如親和力釋放生物材料或宿主細(xì)胞慢病毒轉(zhuǎn)染。最后，正在研究具有GAG或CSPG核心蛋白降解活性的替代人類(lèi)酶，以減輕使用細(xì)菌蛋白相關(guān)的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)令人興奮的方法是抑制蛋白酪氨酸磷酸酶σ受體與其CSPG配體的結(jié)合。一個(gè)例子是細(xì)胞內(nèi)西格瑪肽(ISP)，在損傷后皮下注射，通過(guò)BSCB，導(dǎo)致?lián)p傷脊髓內(nèi)顯著的軸突再生。近年來(lái)，ISP也被證明與白細(xì)胞抗原相關(guān)受體阻滯劑相結(jié)合具有間接的免疫調(diào)節(jié)作用。5 . 轉(zhuǎn)化干細(xì)胞療法5.1 移植物存活將細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床的主要挑戰(zhàn)是評(píng)估和優(yōu)化移植存活率。與臨床試驗(yàn)或臨床常規(guī)使用相比，實(shí)驗(yàn)室中的培養(yǎng)和儲(chǔ)存條件、處理方式和移植條件有顯著不同。此外，常用的移植評(píng)估技術(shù)，如免疫組織化學(xué)和生物熒光標(biāo)記，通常不可能用于人體。前面討論過(guò)的策略，如增加營(yíng)養(yǎng)支持、定時(shí)康復(fù)和生物材料協(xié)同給藥，被證明是促進(jìn)人體細(xì)胞治療的重要佐劑。這些已經(jīng)在實(shí)施中，如InVivo Therapeutics公司的神經(jīng)脊髓支架(NCT02138110)或使用神經(jīng)再生支架(NCT02688049)的MSCs和NSCs的I/II期研究。隨著基于MR的新型細(xì)胞追蹤方式的開(kāi)發(fā)，人體活體評(píng)估移植細(xì)胞也變得可行。5.2 免疫排斥反應(yīng)另一個(gè)重要的轉(zhuǎn)化障礙是明晰和克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)潛在的免疫排斥反應(yīng)。細(xì)胞移植排斥反應(yīng)在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的程度和時(shí)間目前尚不清楚。此外，細(xì)胞來(lái)源(如自體、異體、轉(zhuǎn)基因等)可能會(huì)顯著影響人體移植后的存活率。增強(qiáng)內(nèi)源性細(xì)胞增殖是避免免疫排斥反應(yīng)的策略之一；然而，內(nèi)源性細(xì)胞池仍然有限，驅(qū)動(dòng)其分化和遷移的最佳方法尚未建立。最近，修飾主要組織相容性復(fù)合體和CD47的遺傳技術(shù)已被證明可以產(chǎn)生免疫逃避的iPSC系。這可能成為未來(lái)保護(hù)移植物免受免疫細(xì)胞傷害的重要策略。5.3 GMP級(jí)別擴(kuò)增要將細(xì)胞療法有效地轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)，需要仔細(xì)規(guī)劃GMP設(shè)施和擴(kuò)大策略。GMP級(jí)生產(chǎn)的許多挑戰(zhàn)通常不會(huì)在研究環(huán)境中遇到，而與巨大的財(cái)務(wù)成本有關(guān)。例如，所有的人工操作必須在設(shè)備之間高度重復(fù)，并在嚴(yán)格的GMP級(jí)潔凈室中進(jìn)行。必須建立標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并在整個(gè)生產(chǎn)鏈上追溯合規(guī)情況。培養(yǎng)物通常不含動(dòng)物產(chǎn)品(如蛋白質(zhì)、飼養(yǎng)細(xì)胞等)，除非沒(méi)有更合適的選擇，而且所有試劑都需要符合GMP級(jí)培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。普通的病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和非病毒轉(zhuǎn)染(如電穿孔、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染)技術(shù)需要額外的步驟來(lái)驗(yàn)證病毒顆?；蛲庠碊NA固有的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)減輕。此外，必須建立主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)，并在每個(gè)制備步驟中對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌、支原體和內(nèi)毒素進(jìn)行廣泛測(cè)試。值得注意的是，在這個(gè)轉(zhuǎn)化過(guò)程中，臨床前療效得到驗(yàn)證的研究細(xì)胞系可能與最終的臨床細(xì)胞系不一樣，這可能需要在動(dòng)物模型上進(jìn)行額外的療效測(cè)試。細(xì)胞系和亞細(xì)胞系檢測(cè)在解決腫瘤形成的可能性時(shí)的重要性是顯而易見(jiàn)的，因?yàn)橛捎诙喾N潛在致瘤病因，移植物源性腫瘤可能在嚴(yán)格檢測(cè)和儲(chǔ)存的細(xì)胞系中發(fā)生。作為一種活的治療方法，在個(gè)體的移植、傳代培養(yǎng)或移植技術(shù)上的微小變化都有可能改變移植物的表型。此外，細(xì)胞系的典型特征是抽樣較大群體的一部分，而腫瘤的形成可能是由于單個(gè)異常細(xì)胞。采用先進(jìn)的技術(shù)，如環(huán)境控制的細(xì)胞培養(yǎng)機(jī)器人和高通量總體篩選技術(shù)，來(lái)尋求解決這些挑戰(zhàn)。幸運(yùn)的是，美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局已經(jīng)提供了監(jiān)管框架，開(kāi)始接近復(fù)雜的GMP細(xì)胞生產(chǎn)。此外，GMP設(shè)施網(wǎng)絡(luò)，如加拿大的細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)建立，以幫助應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。5.4 存儲(chǔ)和運(yùn)輸在多個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)或治療需要一個(gè)協(xié)調(diào)的儲(chǔ)存和運(yùn)輸方法，能夠適應(yīng)諸如國(guó)際航運(yùn)延誤和意外的包裹處理?xiàng)l件等情況。例如，一項(xiàng)對(duì)人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，儲(chǔ)存在2℃至8℃的細(xì)胞對(duì)25 Hz振動(dòng)敏感，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)記物(如CD29和CD44)表達(dá)的增加。同樣，溫度和反復(fù)凍融循環(huán)對(duì)細(xì)胞活力也有顯著影響。低溫保護(hù)劑的毒性、快速的滲透轉(zhuǎn)移、冰晶的形成和凋亡的激活是細(xì)胞死亡過(guò)程中的關(guān)鍵機(jī)制。早期研究表明，人類(lèi)低溫保存的多能細(xì)胞存活率只有30%或更低。因此，其他冷藏技術(shù)也被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如玻璃化冷凍，在高濃度的低溫保護(hù)劑中快速冷卻細(xì)胞以抑制結(jié)冰。研究發(fā)現(xiàn)，這些措施能夠提供大于75%的存活率，但增加了技術(shù)復(fù)雜性，并可能限制大規(guī)模的生產(chǎn)。此外，儲(chǔ)存液(如DMSO、聚乙二醇等)和添加劑(如巖石抑制劑、海藻糖、聚-L-賴氨酸等)對(duì)儲(chǔ)存細(xì)胞的存活和分化也有各自的作用。因此，每一種細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞系都需要優(yōu)化，以建立一個(gè)可靠的供應(yīng)鏈。5.5 患者的選擇為脊髓損傷患者建立理想的細(xì)胞移植患者群體具有挑戰(zhàn)性?？紤]到目前GMP級(jí)細(xì)胞療法的高成本和有限的可用性，一種策略是專注于有最大潛在收益的人群。頸髓損傷是最常見(jiàn)的，可導(dǎo)致日常生活活動(dòng)(如進(jìn)食、清理、轉(zhuǎn)運(yùn))的巨大障礙，并常伴有呼吸和自主神經(jīng)并發(fā)癥。即使是握力和屈肘等關(guān)鍵肌肉群的適度改善，也能對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)的好處，使其成為細(xì)胞基礎(chǔ)研究的重要人群。然而，重要的是要平衡這些包含的好處和潛在的風(fēng)險(xiǎn)。由于住院、治療和康復(fù)費(fèi)用較高，在試驗(yàn)中研究頸椎損傷人群的費(fèi)用可能會(huì)更高。此外，將研究限制在高度特定的研究區(qū)域會(huì)使招募更具挑戰(zhàn)性。另一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素是移植時(shí)機(jī)。由于生理、損傷病因、脊髓結(jié)構(gòu)、患者共病和一系列微環(huán)境細(xì)胞信號(hào)的差異，動(dòng)物模型移植的最佳時(shí)機(jī)可能與人類(lèi)不同。此外，即使有了既定的基礎(chǔ)設(shè)施，也往往需要一段時(shí)間來(lái)交付儲(chǔ)存的細(xì)胞(如異體治療)或生成細(xì)胞系(如自體治療)。因此，現(xiàn)在許多試驗(yàn)都是在損傷的中期到慢性階段進(jìn)行的，在這個(gè)階段，患者的病情和神經(jīng)狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定，研究招募也不那么復(fù)雜。然而，克服慢性脊髓損傷的再生障礙，如膠質(zhì)瘢痕和囊性空化，可能需要一些前面討論過(guò)的創(chuàng)新策略。5.6 給藥技術(shù)適合的給藥技術(shù)是轉(zhuǎn)化細(xì)胞療法的一個(gè)關(guān)鍵方面。使用現(xiàn)有完善的醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行全身或鞘內(nèi)治療避免了許多挑戰(zhàn)，然而，細(xì)胞的分布沒(méi)有得到很好的控制。對(duì)于實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥，越來(lái)越多地使用標(biāo)準(zhǔn)化、嚴(yán)格控制的輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)必須進(jìn)行計(jì)量，具備高可靠性，可以滅菌，并且作為醫(yī)療設(shè)備已獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。目前使用的兩種主要類(lèi)型的注射器是臺(tái)式系統(tǒng)和脊柱式系統(tǒng)。臺(tái)式注射器提供了注射套管沿所有三個(gè)軸的高度的穩(wěn)定性，但無(wú)法考量由于通氣、心血管搏動(dòng)或其他患者運(yùn)動(dòng)引起的脊髓運(yùn)動(dòng)。脊柱式注射系統(tǒng)由椎弓根螺釘固定或夾持椎弓根后椎弓，以抵消呼吸，但可能不能抵消所有的脊髓搏動(dòng)。最近，一種浮動(dòng)套管系統(tǒng)也被開(kāi)發(fā)出來(lái)，它可以補(bǔ)償這些自然脈動(dòng)，進(jìn)一步提高瞄準(zhǔn)能力。第三類(lèi)設(shè)備也在開(kāi)發(fā)中，它利用安裝在手術(shù)機(jī)器人上的工具，如達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)(Intuitive surgical Inc)，用于高度精確的定位。6 前景脊髓損傷的病理生理學(xué)和神經(jīng)修復(fù)和再生的復(fù)雜性需要新的治療方法。以細(xì)胞為基礎(chǔ)修復(fù)SCI的治療仍然是非常有吸引力和有希望的策略。隨著我們對(duì)基本細(xì)胞生物學(xué)的理解加深，創(chuàng)新的步伐也將提速。我們預(yù)測(cè)，隨著成體和多能干細(xì)胞衍生治療的時(shí)機(jī)、劑量和給藥方式的優(yōu)化，越來(lái)越多的基于細(xì)胞的治療將被用于人類(lèi)。很有可能，成功的方法是多種策略的結(jié)合，如基因工程、生物材料、趨電性和疤痕消除，使臨床效果最大化。正在進(jìn)行的臨床前和臨床試驗(yàn)突出了該領(lǐng)域已取得的令人興奮的巨大進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了全世界研究人員、臨床醫(yī)生、利益攸關(guān)方和資助機(jī)構(gòu)正在開(kāi)展的合作工作的重要性。此文為學(xué)術(shù)論文翻譯，特此聲明！

【概述】 脊髓損傷是由于外傷、疾病和先天性因素，導(dǎo)致神經(jīng)損傷平面以下的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能部分或全部障礙，使患者喪失部分或全部工作能力、活動(dòng)能力和生活自理能力的神經(jīng)損傷，是康復(fù)治療的主要對(duì)象之一。 【診斷要點(diǎn)】 1．癥狀主要為肌肉運(yùn)動(dòng)控制障礙和行動(dòng)困難、大小便控制障礙、感覺(jué)障礙。部分患者有異常疼痛和幻覺(jué)痛。高位脊髓損傷患者可伴呼吸困難。有骨折、脫位、壓瘡等并發(fā)癥的患者，可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。 2．體征主要表現(xiàn)為肌力減弱或消失、肌肉張力異常(低張力、高張力、痙攣)、腱反射異常(無(wú)反射、弱反射、反射亢進(jìn))、病理反射（Hoffman征和Babinski征)、皮膚感覺(jué)異常(無(wú)感覺(jué)、感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏)、皮膚破損或壓瘡等。高位脊髓損傷可出現(xiàn)呼吸運(yùn)動(dòng)障礙和自主神經(jīng)過(guò)反射現(xiàn)象。 3．臨床分類(lèi) (1)創(chuàng)傷性 1)頸脊髓損傷：屈曲型旋轉(zhuǎn)脫位或骨折脫位最常見(jiàn)，最好發(fā)部位為C5-6，過(guò)伸型損傷最常見(jiàn)于老年人，占頸椎損傷的30％左右，最常見(jiàn)于C4-5，屬于穩(wěn)定性損傷。 2)胸腰脊髓損傷：多位于T12一L1，導(dǎo)致脊髓、圓錐或馬尾神經(jīng)功能的完全性障礙。 3)開(kāi)放性損傷：脊髓損傷部位有開(kāi)放性傷口，較少見(jiàn)。 4)揮鞭性損傷：多見(jiàn)于上身在高速運(yùn)動(dòng)時(shí)突然靜止，導(dǎo)致頭部由于慣性繼續(xù)向前運(yùn)動(dòng)，造成脊髓損傷。X線片往往無(wú)陽(yáng)性征象，脊髓損傷多為不完全性。 (2)非創(chuàng)傷性 1)血管性：動(dòng)脈炎、脊髓血栓性靜脈炎、動(dòng)靜脈畸形等。 2)感染性：吉蘭一巴雷綜合征、橫賈I生脊髓炎、脊髓前角灰質(zhì)炎等。 3)退行性：脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓空洞癥等。 4)腫瘤：原發(fā)性腫瘤，如腦(脊)膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)纖維瘤、多發(fā)性骨髓瘤等；繼發(fā)性腫瘤，如繼發(fā)于肺癌、前列腺癌等的脊髓腫瘤。 4．臨床綜合征典型的橫貫性損傷按損傷水平分為截癱和四肢癱。但一些不完全性損傷具有特殊的表現(xiàn)，包括： (1)中央束綜合征：常見(jiàn)于頸脊髓血管損傷。上肢神經(jīng)受累和功能障礙重于下肢?；颊哂锌赡芸梢圆叫?，但上肢部分或完全麻痹。 (2)半切綜合征：常見(jiàn)于刀傷或槍傷。損傷同側(cè)肢體本體感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)喪失，對(duì)側(cè)溫痛覺(jué)喪失。 (3)前束綜合征：脊髓前部損傷，損傷平面以下運(yùn)動(dòng)和溫痛覺(jué)喪失，而本體感覺(jué)存在。 (4)后束綜合征：脊髓后部損傷，損傷平面以下本體感覺(jué)喪失，而運(yùn)動(dòng)和溫痛覺(jué)存在。 (5)脊髓圓錐綜合征：主要為脊髓骶段圓錐損傷，可引起膀胱、腸道和下肢反射消失。偶爾可以保留骶段反射。 (6)馬尾綜合征：椎管內(nèi)腰骶神經(jīng)根損傷，可引起膀胱、腸道及下肢反射消失，表現(xiàn)為外周神經(jīng)損傷的特征(遲緩型癱瘓)。 (7)脊髓震蕩：指暫時(shí)I生和可逆性脊髓或馬尾神經(jīng)生理功能喪失，可見(jiàn)于只有單純性壓縮性骨折，甚至影像學(xué)檢查陰性的患者。脊髓并沒(méi)有機(jī)械性壓迫，也沒(méi)有解剖上的損害。此型患者可有反射亢進(jìn)但沒(méi)有肌肉痙攣。 【康復(fù)評(píng)定】 1．損傷程度分類(lèi) 脊髓功能損害分級(jí) A完全性損害：骶段感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能均喪失 B不完全性損害：神經(jīng)平面以下包括骶段(＆s)有感覺(jué)功能，但無(wú)運(yùn)動(dòng)功能 C不完全性損害：神經(jīng)平面以下有運(yùn)動(dòng)功能，大部分關(guān)鍵肌肌力

脊髓損傷恢復(fù)期如何正確訓(xùn)練肌肉? 急性期應(yīng)以主動(dòng)運(yùn)動(dòng)為主。胸腰髓損傷者用啞鈴等進(jìn)行上肢肌肉力強(qiáng)化訓(xùn)練和下肢主動(dòng)及助動(dòng)訓(xùn)練；頸髓損傷者用重錘、輪滑、橡皮帶或徒手阻力法進(jìn)行訓(xùn)練，更重要的方法有坐位訓(xùn)練法及支撐動(dòng)作。除肌力訓(xùn)練外，還要保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度， 預(yù)防用攣縮。脊髓損傷急性期如何正確訓(xùn)練肌肉? 急性期應(yīng)以被動(dòng)運(yùn)動(dòng)力主。預(yù)防臥床期間的肌肉力下降和肌肉萎縮。早期主要進(jìn)行下肢肌肉按摩，包括臀肌、大腿肌、小腿用及屈趾肌。同時(shí)根據(jù)出現(xiàn)功能障礙的肌肉不同進(jìn)行有目的被動(dòng)訓(xùn)練。

定義：無(wú)骨折脫位型脊髓損傷是一種特殊類(lèi)型的脊髓損傷，又名無(wú)放射學(xué)影像異常的脊髓損傷（SCIWORA），是指創(chuàng)傷后X線檢查無(wú)骨折和脫位，但卻有明顯的脊髓損傷的臨床癥狀。病因和損傷機(jī)制:無(wú)骨折脫位型脊髓損傷受傷最常見(jiàn)直接損傷的原因多為交通事故、高處墜落、體育運(yùn)動(dòng)、摔跤等。研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)損傷是兒童損傷最常見(jiàn)的原因,在成人的損傷中主要是由于機(jī)動(dòng)車(chē)事故造成的。有研究表明，兒童型無(wú)骨折脫位型脊髓損傷的潛在病因?yàn)榻K絲變性牽拉。當(dāng)受到輕微外傷如下腰摔倒、扭動(dòng)后，這種外力作用很小但可使終絲進(jìn)一步牽拉脊髓，造成脊髓損傷。（大多分終絲牽拉的患兒體表存在異常標(biāo)志，如皮膚凹陷、色素沉著、血管瘤、瘢痕樣皮膚或異常毛發(fā)生長(zhǎng)等，其中腰骶部皮膚凹陷最為常見(jiàn)。）影像學(xué)檢查：盡管在臨床上無(wú)骨折脫位型脊髓損傷有神經(jīng)損傷的臨床表現(xiàn),但是無(wú)論是X 線檢查還是CT 檢查都不會(huì)顯示患者存在無(wú)脫位及骨折。 MR 檢查具有良好的組織分辨能力,在診斷無(wú)骨折脫位頸髓揮鞭樣損傷中具有極其重要的作用,能夠比較清晰地顯示出椎間盤(pán)、前后縱韌帶、頸椎小關(guān)節(jié)囊及頸椎前后軟組織損傷程度和脊髓損傷后的不同信號(hào)改變。MRI 檢查發(fā)現(xiàn)92% 的患者脊髓損傷節(jié)段出現(xiàn)信號(hào)強(qiáng)度的變化, 這為脊髓的損傷提供了影像學(xué)依據(jù)。臨床表現(xiàn)：成人無(wú)骨折脫位型脊髓損傷可出現(xiàn)多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括偏癱、感覺(jué)異常、腱反射改變和腸道一場(chǎng)，其中最常見(jiàn)的是脊髓中央型損傷綜合征。兒童無(wú)骨折脫位型脊髓損傷多表現(xiàn)為大小便失禁、雙下肢癱瘓等中高位截癱癥狀。治療：保守治療：脊柱制動(dòng)（在12周左右，這樣才能使損傷的韌帶愈合，避免脊髓病變的進(jìn)一步惡化）大劑量甲基強(qiáng)的松龍（預(yù)防或減少創(chuàng)傷性損傷后可能導(dǎo)致的脊髓水腫，改善損傷后脊髓血流和防治脊髓細(xì)胞凋亡等）手術(shù)治療：目的主要是使椎管充分減壓，受壓的脊髓完全松解，固定不穩(wěn)定的錐體，以利于脊髓損傷的恢復(fù)。如發(fā)現(xiàn)存在脊髓栓系表現(xiàn)，行終絲松解術(shù)可部分改善患者癥狀。預(yù)后：無(wú)骨折脫位型脊髓損傷的預(yù)后與損傷程度密切相關(guān)，嚴(yán)重的完全性脊髓損傷幾乎無(wú)好轉(zhuǎn)；嚴(yán)重的不完全損傷者可有所好轉(zhuǎn)，但不能完全恢復(fù)；輕度損傷者可能完全恢復(fù)。

近年來(lái)，脊柱脊髓損傷發(fā)病率逐年增高，該病致死率及殘率高，其中著名案例當(dāng)屬一位中國(guó)著名體操運(yùn)動(dòng)員頸椎損傷的案例。1998年這位運(yùn)動(dòng)員在美國(guó)參加跳馬比賽熱身時(shí)，不幸頭部著地，導(dǎo)致第6、7節(jié)頸椎骨折、錯(cuò)位，壓迫脊髓神經(jīng)組織。雖經(jīng)過(guò)積極治療，但是仍然出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，至今只能整日與輪椅相伴。脊髓損傷的治療時(shí)間窗是損傷后8小時(shí)，期間進(jìn)行有效的脊柱脊髓功能重建手術(shù)，神經(jīng)功能可以得到有效保留。 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院北部脊柱骨科 脊柱脊髓功能重建中心，在開(kāi)展常規(guī)脊柱功能重建手術(shù)的基礎(chǔ)上，發(fā)揮我院特色優(yōu)勢(shì)技術(shù)，成功開(kāi)展各種脊柱導(dǎo)航、人工智能、3D打印及Mazor脊柱機(jī)器人輔助微創(chuàng)手術(shù)，以更加精準(zhǔn)、微創(chuàng)、有效的手術(shù)技術(shù)完成脊柱椎弓根螺釘置入，重建脊柱脊髓功能。團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用最先進(jìn)的骨科康復(fù)理念-ERAS理念，指導(dǎo)患者術(shù)后快速康復(fù)，達(dá)到術(shù)中失血少、疼痛小、感染率低、早期康復(fù)活動(dòng)、早期出院的手術(shù)目標(biāo)，極大提高脊髓損傷患者生活質(zhì)量。

有一種頸椎外傷，普通X線和CT檢查常常無(wú)法發(fā)現(xiàn)異常，但卻有明顯的脊髓受傷癥狀，甚至導(dǎo)致截癱，就如同老百姓所說(shuō)的“內(nèi)傷”。這種頸椎損傷雖然經(jīng)常在普通的X光片子上看不見(jiàn)，但也有一些特點(diǎn)，如果平時(shí)多加注意，受傷時(shí)提高警惕，就能將損害降到最低。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科-脊柱外科董健家住閔行的小陳一周前醉酒后在家不慎摔倒，臉撞到了地上的箱子，當(dāng)時(shí)臉上立馬就鼓出一個(gè)大血包、皮也擦破了，還出現(xiàn)了雙上肢麻木、抬不起手，雙手有明顯的刺痛感，同時(shí)伴行走困難。家人把小陳送往醫(yī)院醫(yī)院，查了頭顱和頸椎的CT均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯異常。醫(yī)院給預(yù)約了頸椎磁共振，但是需要到2周后才能做，在急診觀察一晚后小陳癥狀沒(méi)有加重，于是在給頸椎做頸托固定后就先回家了?；丶液笮￡惱^續(xù)口服營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥，也自己到中醫(yī)院做針灸，癥狀沒(méi)有緩解，手部刺痛加劇，每晚疼痛難熬，難以入睡。小陳經(jīng)人介紹，慕名前往復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診，脊柱外科主任董健教授了解了受傷和診療經(jīng)過(guò)，經(jīng)過(guò)仔細(xì)體格檢查，初步判斷小陳是發(fā)生了“頸椎過(guò)伸傷合并頸脊髓中央管綜合征”，立馬給聯(lián)系了當(dāng)天頸椎磁共振來(lái)明確診斷。和董教授的判斷一致，小陳原來(lái)有頸56的椎間盤(pán)突出，外傷后導(dǎo)致了脊髓的損傷。（如下圖所示）頸56椎間盤(pán)突出，后方脊髓內(nèi)有水腫信號(hào)診斷明確后，董教授為小陳施行了頸椎前路的椎間盤(pán)切除植骨融合內(nèi)固定手術(shù)。術(shù)后當(dāng)天小陳的上肢劇痛就明顯減輕，腳上力氣也大了不少。手術(shù)后3天，小陳就出院了。01 什么是頸椎過(guò)伸傷？頸椎過(guò)伸傷顧名思義就是頸椎在過(guò)伸狀態(tài)下引起的損傷，常見(jiàn)于車(chē)輛行駛中急踩剎車(chē)導(dǎo)致頭面部撞擊方向盤(pán)、追尾導(dǎo)致頸部向后過(guò)伸、各類(lèi)意外跌倒后頭面部撞擊地面導(dǎo)致頸部過(guò)伸。因此很多人會(huì)合并頭面部皮膚擦傷。在追尾等情況下受傷時(shí)，頸部在經(jīng)歷短暫的后伸后會(huì)再次改為屈曲位，就稱為揮鞭傷，顧名思義，就是頸椎像鞭子揮出一樣甩動(dòng)，從而造成損傷。（如下圖所示）頸椎過(guò)伸傷和頸椎揮鞭傷的受力機(jī)制頸椎過(guò)伸時(shí)脊髓被前方突出的椎間盤(pán)和后方的黃韌帶“前后夾擊”導(dǎo)致?lián)p傷（引自：坎貝爾骨科手術(shù)學(xué)第13版）02 如何診斷頸椎過(guò)伸傷？頸椎過(guò)伸性損傷多有明確的外傷史，比如車(chē)禍、摔跤等，一些患者可能有頭面部特征性的擦傷，多發(fā)于老年人和頸椎本身存在椎間盤(pán)突出、后縱韌帶骨化等病變基礎(chǔ)的患者。首先部分患者會(huì)在外傷后出現(xiàn)比較明顯的頸部疼痛與頸部活動(dòng)受限。如果合并脊髓損傷時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)上下肢肌力減退，出現(xiàn)抬不起手、行走困難，同時(shí)出現(xiàn)上下肢的麻木、刺痛，一般上肢的癥狀會(huì)比下肢嚴(yán)重。X線以及CT檢查可能是陰性的結(jié)果，部分能發(fā)現(xiàn)椎間隙增寬或者上一椎節(jié)椎體的前下緣可有小骨片撕下，不仔細(xì)確認(rèn)甚至可能遺漏。少數(shù)情況下CT能發(fā)現(xiàn)后方椎板骨折。MRI是最重要的檢查手段，懷疑頸椎過(guò)伸傷時(shí)應(yīng)盡早行頸椎MRI檢查。頸椎MRI可以看到頸髓有沒(méi)有水腫變性、有沒(méi)有合并椎間盤(pán)突出、黃韌帶或前、后縱韌帶的骨化，這些都可以為診斷提供參考。03如何治療頸椎過(guò)伸傷？當(dāng)受傷后出現(xiàn)頸部疼痛、四肢疼痛麻木和無(wú)力等情況時(shí)，應(yīng)終止頸部活動(dòng)，旁人也盡量不要隨意搬動(dòng)傷者頸部，及時(shí)撥打急救電話，等待救援。沒(méi)有嚴(yán)重脊髓損傷的癥狀，可以考慮保守治療，局部予以封閉、戴頸托等。但是如果保守治療沒(méi)有緩解或者像小陳那樣有嚴(yán)重脊髓損傷，并且能發(fā)現(xiàn)明顯脊髓壓迫的，應(yīng)該考慮盡早手術(shù)。04如何預(yù)防頸椎過(guò)伸傷？（1） 小心行駛，注意安全。選擇合適的座椅靠枕。緩慢加減速，減速讓行。（2） 上下樓梯注意安全，平地行走注意地面濕滑，防止跌倒。（3） 頸部按摩需尋找正規(guī)技師，有頸部基礎(chǔ)疾病者如頸椎間盤(pán)突出、頸椎退變、頸前、后縱韌帶骨化癥等要尤其注意。（4） 老年人跌倒后不要急于起身，先判斷自己上下肢以及頸部有無(wú)異常感覺(jué)或者疼痛，如果有的話及時(shí)撥打120急救送往正規(guī)醫(yī)院就診，期間使用頸托固定。（5） 避免過(guò)度飲酒，以防酒后跌倒。作者：陸佳琪 李娟指導(dǎo)：董健單位：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)科普研究所本文受以下項(xiàng)目資助：上海市科委科普項(xiàng)目（編號(hào)：20DZ2312000）上海市衛(wèi)健委優(yōu)秀學(xué)科帶頭人項(xiàng)目（編號(hào)：GWV-10.2-XD11）

頸段脊髓損傷常導(dǎo)致患者出現(xiàn)節(jié)段性感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)高位截癱，甚至面臨生命危險(xiǎn)。圖：脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類(lèi)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)脊柱創(chuàng)傷學(xué)組關(guān)于脊髓損傷的多中心、前瞻性研究指出，18.9%的患者早期（＜24小時(shí)）減壓術(shù)后神經(jīng)功能 （AIS）等級(jí)至少提高2級(jí)，而晚期手術(shù)組只有8.8%。美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì) (ASIA)脊髓損傷神經(jīng)功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)但對(duì)于24小時(shí)內(nèi)哪一時(shí)間段術(shù)后效果最好，尚缺乏相關(guān)研究。2020年5月，斯洛文尼亞Ljubljana大學(xué)的Marko Jug， Nataa Kejar等人的前瞻性研究《Window of opportunity for surgical decompression in patients with acute traumatic cervical spinal cord injury》（急性創(chuàng)傷性頸脊髓損傷患者手術(shù)減壓時(shí)間窗）對(duì)急性頸脊髓損傷的手術(shù)減壓的最佳時(shí)間窗和影響因素的進(jìn)行分析，結(jié)果被發(fā)布在《J Neurosurg Spine》上。目的探討急性創(chuàng)傷性頸脊髓損傷（traumatic cervical spinal cord injury，tSCI）患者在受傷后24小時(shí)內(nèi)手術(shù)減壓（surgical decompression，SD）的最佳時(shí)機(jī)。方法選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)、AIS等級(jí)為A-C的外傷性頸椎骨折和/或伴有下頸椎脫位的患者。通過(guò)ROC曲線分析確定頸椎脊髓損傷后24小時(shí)內(nèi)SD的最佳時(shí)間，以獲得至少兩個(gè)AIS級(jí)別的神經(jīng)恢復(fù)；使用多因素logistic回歸模型分析SD的時(shí)間、椎管狹窄程度（SCC）和損傷嚴(yán)重程度對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。結(jié)果64例患者中，損傷后4小時(shí)內(nèi)（95%可信區(qū)間為4-9小時(shí)）接受SD的患者神經(jīng)功能顯著改善。SD時(shí)間延遲和椎管狹窄程度增加是降低患者神經(jīng)功能改善的顯著因素。頸脊髓損傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)與椎管狹窄程度顯著相關(guān)，損傷的嚴(yán)重程度是神經(jīng)功能恢復(fù)的重要預(yù)測(cè)因子。結(jié)論研究表明，AIS分級(jí)A-C的急性tSCI患者SD的最佳時(shí)間窗為損傷發(fā)生后4–9小時(shí)，且受脊髓損傷和椎管狹窄嚴(yán)重程度影響。同時(shí)，需要進(jìn)一步研究SD時(shí)間、損傷嚴(yán)重程度和SCC嚴(yán)重程度之間的相互關(guān)系。紙上得來(lái)終覺(jué)淺，絕知此事要躬行。春節(jié)后，西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院神經(jīng)脊柱外科連續(xù)接診三例相關(guān)患者。病例一患者老年男性，68歲，陜西渭南人。騎自行車(chē)摔倒，面部著地，致頸部及四肢活動(dòng)障礙。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為頸椎管狹窄+脊髓損傷?；颊邽檫M(jìn)一步診療前來(lái)我院。23點(diǎn)入院后，緊急完善相關(guān)檢查，診斷為“頸椎過(guò)伸傷+脊髓不完全性損傷+脊髓中央管損傷綜合征”（脊髓損傷ASIA分級(jí)：C級(jí)）并盡快手術(shù)。圖1：頸椎過(guò)伸傷；圖2、3：脊髓解剖結(jié)構(gòu)術(shù)后，脊髓完全減壓，患者癥狀緩解明顯（脊髓損傷ASIA分級(jí)：D級(jí)）。病例二患者老年男性，56歲，陜西西安人?；颊呷朐呵八男r(shí)發(fā)生車(chē)禍致四肢麻木、感覺(jué)障礙。凌晨2點(diǎn)半，患者來(lái)我院就診。入院時(shí)，患者肢體活動(dòng)障礙，脊髓損傷ASIA分級(jí)C級(jí)，結(jié)合核磁共振診斷為：脊髓損傷+脊髓中央損傷綜合征+椎管狹窄。收治后根據(jù)患者情況建議盡快手術(shù)。術(shù)后，脊髓減壓完全，患者癥狀顯著改善（脊髓損傷ASIA分級(jí)：D級(jí)）。左圖：術(shù)前；右圖：術(shù)后圖：術(shù)后CT病例三患者老年男性，58歲，陜西漢中人。四肢麻木無(wú)力半年加重一月，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予保守治療無(wú)效。病情呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，入院前十天，出現(xiàn)雙手持物不能及行走困難，每次僅能行走50米?；颊邽檫M(jìn)一步診治，前來(lái)我科就診，診斷為“脊髓型頸椎病”（C5/6髓核脫出）。術(shù)后，患者四肢麻木無(wú)力癥狀明顯緩解。圖：術(shù)前影像及術(shù)中操作術(shù)后影像：脫出髓核完全摘除，脊髓受壓緩解討論1脊髓損傷的手術(shù)時(shí)間窗頸段脊髓損傷引起的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是導(dǎo)致患者病情加重甚至死亡的重要原因。高位的頸段脊髓損傷常引起膈肌、肋間肌癱瘓，頸下段脊髓損傷也可因?yàn)閯?chuàng)傷引起的出血或水腫，使脊髓損傷上升１～２個(gè)節(jié)段，導(dǎo)致呼吸肌癱瘓。當(dāng)患者神經(jīng)損傷平面在Ｃ４及以上（病例一和二）時(shí)常發(fā)生呼吸肌功能受損，嚴(yán)重者可誘發(fā)呼吸衰竭。在人體中，膈肌是最重要的呼吸肌，支配膈肌運(yùn)動(dòng)的膈神經(jīng)由Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５神經(jīng)前支組成，神經(jīng)損傷平面在Ｃ４及以上時(shí)可嚴(yán)重影響膈肌的神經(jīng)支配，同時(shí)患者的咳嗽功能及清理氣管分泌物的能力也明顯減弱。有研究指出，神經(jīng)損傷平面在Ｃ４及以上可顯著增加頸脊髓損傷患者呼吸衰竭發(fā)生可能。此兩例患者入院時(shí)均出現(xiàn)呼吸障礙、血氧飽和度低；術(shù)前脊髓高信號(hào)，術(shù)中可見(jiàn)纖維環(huán)破裂，患者病情危急，需要在最佳手術(shù)時(shí)間窗內(nèi)干預(yù)。圖：頸2-4解剖結(jié)構(gòu)圖：頸3-4解剖結(jié)構(gòu)前路顯露C2-4血管神經(jīng)密集，是個(gè)“螺螄殼里做道場(chǎng)”的功夫。兩例患者入院時(shí)雖已是深夜，但還是需要嚴(yán)格把握手術(shù)時(shí)間窗，盡快安排手術(shù)，緩解患者癥狀的同時(shí)更重要的是保證患者術(shù)后神經(jīng)功能獲得較好恢復(fù)。脊髓型頸椎病和脊髓損傷：脊髓型頸椎病是各類(lèi)型頸椎病中最嚴(yán)重的！脊髓型頸椎病其對(duì)人體的影響不僅是頸椎病變導(dǎo)致脊髓受壓后出現(xiàn)的下肢踩棉花感等肢體癥狀，更表現(xiàn)在此類(lèi)患者在受到外傷，甚至只是急剎車(chē)、猛回頭等揮鞭傷或按摩等外力后導(dǎo)致本就受壓的脊髓發(fā)生急性脊髓損傷。臨床上，很多患者因此影響了正常生活，甚至因此錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)間窗導(dǎo)致難以恢復(fù)脊髓功能障礙。因此建議脊髓型頸椎病患者在明確診斷后向病例三的患者學(xué)習(xí)，考慮盡快手術(shù)。目前，神經(jīng)脊柱外科對(duì)此類(lèi)患者多建議在顯微鏡下手術(shù)給受壓的脊髓減壓，從臨床效果來(lái)看，顯微鏡下手術(shù)更安全，減壓更徹底、有效。圖：ACDF示意圖脊柱不僅是人體的主要支撐之一，更有脊髓和神經(jīng)走行。頸椎上承頭顱下啟四肢，手術(shù)中稍有不慎可能損傷周?chē)鷭赡鄣募顾?神經(jīng)，導(dǎo)致人體出現(xiàn)相應(yīng)功能障礙。因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，脊柱醫(yī)生也被稱為“脊柱上的舞者”“刀鋒戰(zhàn)士”。西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院神經(jīng)脊柱外科作為專門(mén)診斷和治療脊柱脊髓疾病的臨床科室擁有豐富的脊柱脊髓損傷、頸胸腰椎退變性疾病及椎管內(nèi)腫瘤等脊柱手術(shù)經(jīng)驗(yàn)并配備有先進(jìn)的手術(shù)顯微鏡、脊柱內(nèi)鏡、超聲骨刀、神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等手術(shù)設(shè)備為患者保駕護(hù)航。神經(jīng)脊柱外科——始終守護(hù)您的脊柱健康！參考文獻(xiàn)：1.Marko Jug，Nataa Kejar……Window of opportunity for surgical decompression inpatients with acute traumatic cervical spinal cord injury，JNeurosurgSpine32:633–641, 2020，DOI: 10.3171/2019.10.SPINE19888.2.Salman Abbasi Fard……Anterior upper cervical spine approach，Journal of Clinical Neuroscience，20150506.3.孫大衛(wèi)、張正豐，頸脊髓損傷后氣管切開(kāi)危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展，國(guó)際骨科學(xué)雜志，2021年1月，第42卷，第1期.

脊柱骨折是否會(huì)癱瘓是日常生活中人們非常關(guān)心的一個(gè)問(wèn)題。醫(yī)學(xué)上所說(shuō)的脊柱就是我們平常所說(shuō)的脊梁骨，由32個(gè)椎骨、23個(gè)椎間盤(pán)和許多長(zhǎng)短不同的韌帶組成。從解剖結(jié)構(gòu)上講，脊柱是人體的中軸和支柱，是連接四肢的紐帶，具有負(fù)重、平衡、吸收震蕩和對(duì)內(nèi)臟器官起到保護(hù)作用。脊柱各椎骨的椎孔連接在一起，形成椎管，內(nèi)有脊髓，嚴(yán)重的脊柱骨折可殃及脊髓，造成不同程度的截癱。癱瘓，即脊髓損傷，是脊柱骨折或者脫位的常見(jiàn)并發(fā)癥，是否會(huì)癱瘓取決于脊柱骨折損傷的程度。較輕的脊柱骨折是壓縮性骨折，骨折壓縮程度<1/3，不影響脊柱的穩(wěn)定性，不會(huì)出現(xiàn)脊柱癱。脊柱爆裂性骨折，脊柱整體前柱、中柱以及后壁椎管出現(xiàn)骨折，可以損傷椎管內(nèi)神經(jīng)，可導(dǎo)致完全性癱瘓或不完全性癱瘓。脊柱骨折脫位，是最嚴(yán)重的脊柱損傷，常因高處墜落、重物砸傷或者車(chē)禍傷等高能量損傷所致，骨折同時(shí)伴有錯(cuò)位，絕大部分會(huì)出現(xiàn)脊髓損傷，即嚴(yán)重性癱瘓。

每天接診，每次查房，病人問(wèn)的最多的就是，我什么時(shí)候能站起來(lái)走路？我治療還需要多久？下面的問(wèn)答，相信會(huì)有幫助：1. 脊髓損傷是小病嗎？錯(cuò)！脊髓損傷是重大疾病，是世界性醫(yī)學(xué)難題，因?yàn)榧顾璞旧砑?xì)小的解剖斷面，有了太多的重要結(jié)構(gòu)，回旋余地很小，“寸土寸金”，一旦損傷，修復(fù)難度很大。某種意義上，比癌癥更難。2. 我做過(guò)脊柱手術(shù)了，為何還不能好？你脊髓處理了嗎？脊柱（硬，spine）是重要的，固定好，但里面的脊髓（軟，cord）才真正是“命根子”，是支配你胳膊腿活動(dòng)和大小便的關(guān)鍵。受傷當(dāng)時(shí)的固定、減壓，脊髓的減輕水腫治療，脊髓的神經(jīng)保護(hù)治療，顯微鏡下脊髓內(nèi)部的徹底建議手術(shù)，都至關(guān)重要?！坝病焙汀败洝倍家骖櫶幚?，一樣不能少，脊髓（spinal cord），在某種角度說(shuō)，更重要！脊柱（spine）釘子內(nèi)固定復(fù)位再漂亮，對(duì)脊髓（cord）來(lái)說(shuō)，只可能僅僅解決了非重要的病情。根基不牢，地動(dòng)山搖。3. 我的脊髓斷了嗎？這個(gè)問(wèn)題，是非專業(yè)問(wèn)題。對(duì)脊髓損傷專業(yè)大夫來(lái)看，脊髓本身真正的完全解剖橫斷非常少見(jiàn)，一般見(jiàn)于刀傷和槍傷，但刀傷和槍傷也不容易導(dǎo)致脊髓的完全解剖斷裂。但從功能評(píng)定上，國(guó)內(nèi)外專家一致認(rèn)為，可以分為完全性脊髓損傷和不全性脊髓損傷，這是一個(gè)從受傷節(jié)段以下運(yùn)動(dòng)、針刺覺(jué)、溫度覺(jué)、肛門(mén)括約肌收縮、肛周感覺(jué)綜合專業(yè)評(píng)定出來(lái)的脊髓損傷程度的判定。完全性脊髓損傷，跟“脊髓斷了”，完全不是一個(gè)內(nèi)容內(nèi)涵，不能劃等號(hào)。但功能上表現(xiàn)為完全性脊髓損傷，是國(guó)際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，其恢復(fù)程度和速度以及預(yù)后，比不全性脊髓損傷差不少，甚至很多。4. 做完手術(shù)，我躺在等肢體活動(dòng)就好了？錯(cuò)！特別是對(duì)于運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)，康復(fù)訓(xùn)練非常關(guān)鍵。我們一般說(shuō)，要先積極坐起來(lái)，然后站起來(lái)，最后力爭(zhēng)走起來(lái)。5. 我天天做康復(fù)，為何還沒(méi)有什么變化？這里面兩層情況，一個(gè)是脊髓損傷的恢復(fù)，是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，是按照幾個(gè)月來(lái)觀察變化一次。期待立竿見(jiàn)影，特別是肢體的活動(dòng)，基本上是不切實(shí)際的（但，感覺(jué)功能的變化有時(shí)候較快）；另外，必須強(qiáng)調(diào)，在神經(jīng)修復(fù)基礎(chǔ)上的康復(fù)，才是正確的。沒(méi)有神經(jīng)修復(fù)，康復(fù)事倍功半。6. 我做了神經(jīng)修復(fù)，為何還沒(méi)有變化？這兩個(gè)問(wèn)題可以談?wù)?，首先，神?jīng)修復(fù)必須跟康復(fù)治療、康復(fù)訓(xùn)練緊密結(jié)合起來(lái)，每天要訓(xùn)練6個(gè)小時(shí)以上；第二，有些非常嚴(yán)重的脊髓損傷，確實(shí)目前還沒(méi)有更有效的方法，但一般來(lái)說(shuō)，積極的早期神經(jīng)保護(hù)，隨后的神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)康復(fù)，會(huì)改善很多病人的預(yù)后，提高更多的生活能力和質(zhì)量。7. 脊髓損傷的治療是持久戰(zhàn)嗎？對(duì)！病來(lái)如山倒，病去如抽絲，多數(shù)脊髓損傷的治療，就是走“萬(wàn)里長(zhǎng)征”，就是八年抗戰(zhàn)，十三年抗戰(zhàn)，只有在最新科技和技術(shù)的治療下，才能不斷獲得進(jìn)步。道路曲折，自強(qiáng)不息，克服各種困難，才能看到曙光在前方。