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趙東升主任醫(yī)師 西安市紅會醫(yī)院 神經外科 你治療脊髓損傷都有哪些成功案例呢？這方面有很多，比如現(xiàn)在非常常見的跳舞下腰導致癱瘓的小女孩，這種病全國都很多，我收治了很多受傷早期的幾個小朋友，經過治療后，大部分可以在一到兩個月就會下地行走，但是超過一個月的患兒，如果感覺還沒有恢復到大腿，治療就比較困難了。用我這套方法雖然也有效，但是治療周期非常長，恢復也非常緩慢，所以在這里提醒各位家長，在練習跳舞時，盡量避免練習下腰動作，這是有癱瘓的風險。很多醫(yī)生不了解這個病，有的說是脊髓內血管畸形，有的診斷為脊髓炎，其實正確的名字應該是無骨折脫位型脊髓損傷，這種損傷多見于兒童以及老人，兒童因為脊柱沒有發(fā)育完全，練習下腰動作是脊柱可以暫時滑脫，導致脊髓過度牽拉，造成脊髓損傷，而老年人多見于頸部脊髓損傷，因為老年人常合并。 頸椎病頸椎管狹窄，脊髓在椎管內的活動范圍很狹小，一旦騎車摔倒或者滑倒，很容易導致頸部脊髓牽拉受損，導致四肢癱瘓。這種病早期治療效果非常好，但時間長了，脊髓受損處會長出疤痕，讓殘存的神經細胞突出，很難穿越過去，就會影響治療效果。在這里我要提示一下各位患者，在治療脊髓腫瘤時，一定要找個會治療脊髓損傷的醫(yī)生，一旦脊髓腫瘤手術后癱瘓或2022年05月04日237
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陳琳副主任醫(yī)師 北京電力醫(yī)院 神經外科 下面總結了本人20多年臨床接診的眾多患者常見的誤區(qū)，他們走的彎路和基本醫(yī)學知識的匱乏，讓我感嘆之余，更希望告訴后來的病人朋友，一定不要重蹈覆轍貽誤戰(zhàn)機！車禍脊柱骨折后我復位內固定骨科大夫開刀手術后就萬事大吉了（X）脊柱的骨折只是局部疾病外傷，但椎管內的脊髓，是人體的司令部，控制中心。打個比方：脊柱就如五角大樓，這個外表看得見的一個建筑物，脊髓就像它里面的各種網絡、軟件、信息流，這些才是關鍵，它們對全身是總體性全局性的重大影響。骨折不可怕，很多畸形愈合的人，照樣可以行走和自理！可怕是脊髓損傷，治療處理不當，可能導致終身癱瘓，生活不能自理，一輩子靠其他人幫助！脊髓的損傷沒有大腦的損害腦出血腦梗更嚴重、更難治（X）這是錯覺。大腦的縱深回旋余地一般比脊髓更大，脊髓細太精密元器件太集中了！所以，大腦可修復可塑性更高些。這也就是不少腦出血腦梗腦外傷的病人，經過科學合理治療后可以行走生活、可以自理，而不少脊髓損傷病人只能靠輪椅！摔傷脊髓損傷急性期后，我?guī)Р∪艘s緊去康復醫(yī)院/康復科去做康復了（X）您只對了一少半！隔靴搔癢，永遠不如直奔主題?，F(xiàn)在的主題是腦司令部壞了，主要應該優(yōu)先修復脊髓細胞和中樞神經網絡。而不是先跟門口的幾個“小兵”較勁。所以，急性期后，是盡早“神經修復”，效果才最好，這才是脊髓損傷截癱四肢癱治療的“正道滄桑”！脊髓損傷是不可修復的（X）這是很陳舊的過時的觀點。神經修復學提出已經多年了，中樞神經是可以修復的，這個觀點已經獲得來自全世界50多個國家的很多專家認可了。中國是這個領域的引領者！大夫，您說中樞神經可以修復，那我脊髓損傷能否立馬痊愈（X）珠穆朗瑪峰是可以登頂?shù)模惨徊揭粋€階梯，階梯治療，階梯進步?？罩袠情w，目前看是不現(xiàn)實的！內因+外因！但急性期有些病人，經過早期神經修復穿刺治療，效果確實立竿見影！我外傷脊髓損傷截癱1年了，沒希望了（X）根據(jù)“神經修復學”理論、基礎研究成果和大量病例，有些長達31年的神經損害，還有改善的可能。腦脊髓神經修復潛力，有時候會超出您的想象力！我滑雪（跳水）脊柱骨折了，我要千方百計脊柱內固定矯形好（X）有時候過猶不及，部分患者因為太過矯形復位，反而加重了脊髓損傷病情！傷后神經保護脊髓的保護永遠是第一位的。骨的手術適可而止，凡事講究一個度。手術矯形內固定+合格的脊髓減壓+神經修復注射，都要兼顧，才能有更多恢復的希望！我脊髓損傷針灸、康復了1年還沒有啥變化（X）不能怪針灸、康復不好，只能怪咱們太執(zhí)著。如果康復針灸半個月還不見好，沒啥變化，為何不盡快試試其他方法？走路、手拿東西，我似乎感覺好了，不用再管了（X）還是應該繼續(xù)定期療養(yǎng)/神經修復/神經營養(yǎng)/康復訓練，鞏固療效，這是基本常識，要鞏固學習成績。脊髓損傷修復與康復，是傷者一輩子應該經常復習和回憶的事，不要遺忘（Neverforget）。.我是高處墜落脊髓損傷后遺癥期了，沒戲了（X）有些新方法，還是值得嘗試。試，才有希望。每年還都有一些新方法出現(xiàn)。另外，我們最新觀點是用“神經損害病”，不提倡用“后遺癥”這個詞了，這out了。大夫，我截癱脊髓損傷3年了，你說能治，那我3、4次治療能好吧（X）我也是這樣希望的，但一般需要多次（若干次）治療，除非您是95分，到100分還是比較容易的，但更多的是50~60分的學生，甚至是0分的學生。但如果能從0到1，就是邁出了人生一個最關鍵的一步（“您的一小步，是人類的一大步“）。量變，質變，量變，再質變，不斷提升，不斷前進，不斷上一個新臺階。我脊髓損傷截癱后遺癥，全國各地看，都沒有辦法，看來這一輩子就這樣痛苦了（X）來首都北京吧，值得努力一試！這里才是你我的中心！科學治療，及時治療，積極治療，才能有燦爛的笑容和更獨立自由的明天！2022年03月20日1648
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張立主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 骨科 從北京冬奧會滑雪運動員的脊柱骨折談脊柱損傷的救治?據(jù)2022-02-12北京大學第三醫(yī)院官網報道，2月3日下午，準備參加北京冬奧會的日本籍單板滑雪運動員，訓練時高空墜落，胸背部著地摔傷脊柱，導致脊柱骨折，在冬奧醫(yī)療保障團隊的現(xiàn)場救治、轉運及積極的手術治療后，恢復良好！現(xiàn)在我們結合這一新聞事件，就脊柱骨折的相關醫(yī)學科普知識，給大家進行一些介紹。??脊柱骨折危害脊柱是我們人體最重要的骨骼組織，脊柱里面走行的是脊髓，脊髓從大腦走行出來后，支配四肢的感覺運動。脊髓是除了大腦之外最重要的中樞神經組織，大腦受到損傷，人就可能死亡；脊髓受到損傷，人就可能四肢癱瘓。?人的脊髓和大腦一樣，非常的嬌嫩，就像豆腐腦一樣，位于脊柱的椎管內，受到周圍非常堅固的脊柱骨骼的保護。但是諸如嚴重的車禍傷、高處墜落傷或者重物砸傷脊柱時，外來的巨大暴力沖擊可能導致脊柱骨折或者脫位，這樣，首先脊髓就失去了堅固的脊柱骨組織的保護；二來脊柱骨折后的骨折碎塊可能沖擊壓迫脊髓，導致非常難以恢復的脊髓損傷以及繼發(fā)的四肢癱瘓。?因此脊柱骨折后，有相當多的患者需要及時積極的手術治療，重建脊柱的穩(wěn)定性，保護脊髓免受外力損傷。?轉運嚴重的車禍傷或者高處墜落損傷，傷者往往可能同時合并脊柱骨折損傷，在受傷的現(xiàn)場對于傷者的救護和轉運非常重要。脊柱損傷后，不穩(wěn)定的脊柱常常成為脊髓進一步損傷的原因。甚至某些傷者雖有脊柱骨折，受傷后四肢還能完全自主活動，沒有肢體癱瘓，但卻由于不正確的搬運方式，使不穩(wěn)定的脊柱對脊髓造成損傷，導致病人不可逆轉的肢體癱瘓。因此，對于考慮到可能存在脊柱損傷的傷者，在向醫(yī)院的轉運途中，應當由專業(yè)的醫(yī)護人員或救護人員，使用專業(yè)的救治器具現(xiàn)場救治搬運，或者應當至少三人以上搬運，并避免脊柱受到扭曲等外力，嚴禁粗暴的拖、拉、抱、背等不正確的姿勢。在北京三院的官網中，并沒有詳細描述報道當時受傷運動員急救現(xiàn)場的救護和轉運過程。實際上，從北醫(yī)三院官網中以前的報道，以及冬奧醫(yī)療保障的相關報道中，我們已經非常清楚地看到了冬奧醫(yī)療保障團隊已經組織了完備的雪上救護隊，有非常專業(yè)、高素質的現(xiàn)場醫(yī)療救護隊員，以及現(xiàn)場臨時固定用的脊柱外固定支具、固定救護擔架、雪橇等專業(yè)救護裝備，相信這名受傷的日本滑雪運動員在向醫(yī)院的轉運過程中，已經先一步得到了這些優(yōu)質、高效、專業(yè)的現(xiàn)場救護和轉運處置。?手術如果脊柱骨折的程度非常輕微，對于脊柱的穩(wěn)定性沒有明顯的影響，而且不伴有四肢的麻木無力等脊髓損傷表現(xiàn)，是可以采用保守治療的。保守治療的方式，患者一般可以佩戴胸腰支具外固定兩個月左右，同時口服消炎止痛藥，加強腰背肌鍛煉，多數(shù)患者不殘留任何功能障礙。然而，由于高處墜落、嚴重車禍等巨大暴力，非常容易導致脊柱的嚴重骨折甚至脫位，從而導致嚴重的脊髓損傷肢體癱瘓，或者由于脊柱骨折脫位以后，由于脊柱的不穩(wěn)定，從而在搬運、救護過程中，或者患者自行活動中出現(xiàn)繼發(fā)性的脊髓損傷肢體癱瘓。脊髓損傷繼發(fā)出現(xiàn)的肢體癱瘓，治療困難，很多往往患者終身癱瘓，甚至由于脊髓損傷的并發(fā)癥，導致生命危險。因此，由于嚴重暴力損傷所導致的脊柱骨折甚至脫位，應當及時盡早手術，穩(wěn)定脊柱解除脊髓壓迫，搶救脊髓功能；對于那些脊柱損傷，脊柱不穩(wěn)定，但是沒有出現(xiàn)脊髓損傷肢體癱瘓的病人，也應當盡快手術內固定，重建脊柱的穩(wěn)定性，防止出現(xiàn)進一步的脊髓損傷。本次冬奧賽場上，這位還沒有進入正式比賽，而在訓練中受傷的日本滑雪運動員，從北醫(yī)三院官網的新聞報道中沒有披露他是什么滑雪項目的運動員，也沒有披露他是如何受傷的。但滑雪是屬于高危運動，每年滑雪季都有不少人在滑雪中出現(xiàn)嚴重的受傷，甚至出現(xiàn)嚴重的脊柱、脊髓損傷，肢體癱瘓的情況。因此像這位日本滑雪運動員在滑雪訓練中，出現(xiàn)嚴重的脊柱損傷也就不足為奇了。從北醫(yī)三院官網中的報道可以知道，這位日本雪運動員是“一個同時累及前后方結構的脊柱骨折，臨床角度來說是不穩(wěn)定的骨折類型。”“這樣的不穩(wěn)定骨折存在進一步移位甚至繼發(fā)脊髓損傷的風險?！睆挠邢薜男侣剤蟮乐?，我們可以得知，這位運動員估計非常幸運沒有出現(xiàn)脊髓損傷以及下肢癱瘓，否則一旦出現(xiàn)脊髓損傷后，即使非常完美的手術，也難以獲得脊髓功能的恢復和重建。對于這種只有脊柱骨折而沒有出現(xiàn)脊髓損傷和癱瘓的患者。采用的手術可以僅僅是使用椎弓根螺釘內固定穩(wěn)定脊柱，并不需要打開椎管，解除脊髓的壓迫，手術相對簡單一些。北醫(yī)三院官網的新聞報道中提到，術后“這名運動員恢復良好。”術后第五天“已經可以下床走動?！边@也是冬奧醫(yī)療保障團隊正確的現(xiàn)場救治搬運，及時正確的手術，穩(wěn)定了脊柱，才避免了繼發(fā)性脊髓損傷發(fā)生，我們也為這位運動員良好的恢復感到慶幸。以后，這位日本滑雪運動員還應當在外固定支具保護下，進行一段時間的康復鍛煉，相信她能盡快恢復自己的運動生涯，也希望她能在下屆冬奧會的雪上項目上留下英姿。脊柱損傷的回顧其實，回憶一下，我們總能想起歷史上導致脊柱骨折甚至癱瘓的事例，其中還不乏知名人物。?1976年的唐山大地震時以及2008年的汶川大地震，許多人被倒塌的房屋砸傷，導致脊柱骨折，出現(xiàn)脊髓損傷，其結果就是下肢癱瘓，大小便失禁，終身殘疾。?1985年11月18日，曾任臺灣地區(qū)領導人陳水扁的夫人吳淑珍，遭遇車禍,導致下肢癱瘓，終身須依靠輪椅。雖然從目前的報道資料中，我們不清楚吳淑珍具體傷在何處，但從脊柱外科的專業(yè)角度分析，我們認為她極有可能是脊柱骨折后導致的脊髓損傷下肢癱瘓。?1995年5月27日，因扮演“超人”角色而風靡美國乃至整個世界的好萊塢電影明星克里斯多夫·里夫，在騎馬時不慎摔下，導致頸椎嚴重粉碎骨折，使頸脊髓完全損傷，全身癱瘓，而且喪失了自主呼吸功能，只能一直依賴人工呼吸器維持生命。2004年10月9日，年僅52歲的里夫因長期癱瘓，全身衰竭而不幸去世。1998年7月22日，在美國紐約納蘇郡舉行的第四屆世界友好運動會上，我國著名體操運動員桑蘭不幸摔傷，導致第6、7頸椎骨折，頸部脊髓完全損傷，四肢癱瘓。雖然在傷后的最短時間內，桑蘭就在接受了美國專家及時徹底的手術治療，以后又在國內接受了長期艱苦的、最好的康復訓練，但至今四肢癱瘓仍未獲得有效恢復，估計終身不得不坐在輪椅上了。2002年1月4日晚，香港女星張柏芝為慈善活動進行飛車表演時，汽車落地時沖力太猛，導致第十二胸椎骨折，張柏芝經過數(shù)月的休養(yǎng)和康復鍛煉，很快就恢復正常的生活了，沒有殘留后遺癥。?2006年10月8日下午，我國著名笑星范偉在內蒙古拍攝電視劇，不慎摔入路邊一個兩米左右的溝里，導致第十二胸椎骨折，所幸骨折并不嚴重，并沒有接受手術治療。經過一段時間的療養(yǎng)就就去獲得痊愈，今后的工作和生活并沒有因此受到任何影響。?2022年02月28日1010
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陳琳副主任醫(yī)師 北京電力醫(yī)院 神經外科 “神經損害病”（Lesioned neuropathy，LN）：腦出血術后、腦梗死手術后、腦外傷手術后、脊髓損傷術后、脊髓腫瘤術后、腦瘤術后、腦脊髓手術后，不是“后遺癥”！與原來的病不是一個病！ 剛查房看一位脊髓腫瘤（脊膜瘤）切除術后2個月的女性患者，經過5次神經修復治療，令人高興的是，左腿運動已經改善。她來住院前，肌力是0級，一點都不能活動。 我們的臨床經驗： 1. 疾病的不同時期，不能按照同樣的觀點治療。 2. 腦出血術后、腦梗死手術后、腦外傷手術后、脊髓損傷術后、脊髓腫瘤術后、腦瘤術后、腦脊髓手術后等，應該認為已經不是原來的一個病了。 3. 我們新提出“神經損害病”（Lesioned neuropathy，LN），就是手術前的這些原來的疾病，應該被認為是“神經損害病”的病因。手術后出現(xiàn)的這些偏癱、截癱等，不應該認為是原來疾病的所謂的“后遺癥”，是與原來的病不是一個病了！ 4. 定義和分類：“神經損害病”（Lesioned neuropathy，LN）是一類因為各種原因（包括外傷、血管病、腫瘤、手術、炎癥等）導致的神經系統(tǒng)損害性疾病，臨床癥狀主要包括肢體癱瘓、感覺障礙、大小便功能障礙等。 表 神經損害?。↙esioned neuropathy，LN）分類 5. 治療應該積極按照“神經損害病”這個疾病的治療規(guī)范來治療，目前神經修復學治療方案不斷進步中。 上面的例子說明：對于“神經損害病”，越早治療，越規(guī)范治療，治愈的希望越大！就如一粒種子，沒有好的治療環(huán)境，也就會逐漸失去了發(fā)芽的能力，最后沉寂下來，消亡。2022年12月29日1980
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廖博副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 骨科 什么是脊髓的后鎖綜合征？ 我們顧名思義，這個后鎖的解剖位置呢，位于這個脊髓的后半部，那么當你出現(xiàn)外傷的時候，它屬于呢，表現(xiàn)的是一種脊髓的不完全性的損傷，當你出現(xiàn)這個過生性的損傷的時候，那么后方的脊髓就會受到一定的壓迫，無論是在頸椎還是在胸椎，那么出現(xiàn)了這個脊髓的后鎖綜合征，它表現(xiàn)的這個特點呢，就是第一個，那么他的這個痛，昏厥和運動還是存在的，但是呢，他的感覺是喪失的，而且有疼痛感，它表現(xiàn)出來的是四肢的疼痛，包括感覺的障礙，但是呢，他四肢的這個運動啊，還有這個痛溫覺，它是存在的，那么它屬于這個經脊髓損傷里面的不完全損傷的一種。 那么針對這類疾病呢，我們更多的是應該關注他受傷的機制，和他受傷以后這個脊髓信號改變的區(qū)域，包括我們所要涉及的減壓的范。2021年10月29日739
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廖博副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 骨科 什么是頸脊椎損傷？我們知道這個頸椎的構造包括骨骼、肌肉、韌帶，還有椎管里面的這個神經結構，那我們最擔心的是，當你這個周圍的這個骨骼系統(tǒng)，肌肉系統(tǒng)受到一定損傷的時候，對于椎管內部的這個走形的這個神經會產生一定的壓迫，從而產生一些災難性的后果。 那么頸脊髓損傷在所有的脊髓損傷，馬尾神經損傷里面呢，它是最嚴重的一種，由于它的位置比較高，那么在這么高的位置，如果出現(xiàn)了脊髓的損傷，就會出現(xiàn)四肢的一些功能的障礙，那么頸脊髓損傷實際上是給我們老百姓帶來是最嚴重影響日常生活的一個嚴重的這個病理性的問題，那么一定要得到重視，比如說像你開車的時候追尾啊，或者說是像你不小心這個跌倒之后，這個脖子扭傷啊，包括你這個高墜傷之后，這個頸椎出現(xiàn)了一定的這個骨折啊，或者脫位，那么針對這些疾病的發(fā)生呢，都會導致頸部的脊髓的損傷，那么這個時候要及時的來就診，及時的來進行評估，以得到一個科學合理的治療的方式。2021年10月21日611
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朱侗明主治醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經外科 脊髓損傷(SCIs)造成全世界數(shù)百萬個人和家庭的巨大身體、社會和經濟損失。以細胞為基礎的治療是脊髓損傷的一種令人興奮的神經保護和神經再生策略。本文總結了迄今為止最有前途的臨床前和臨床細胞療法，包括間充質干細胞、神經干細胞、少突膠質細胞祖細胞、雪旺細胞和嗅鞘細胞移植，以及激活內源性多能細胞的策略。在整個過程中，強調以細胞為基礎治療的基本生物學，脊髓損傷病理生理學的關鍵特征，以及每種方法的優(yōu)點和局限性。還強調了全球已完成和正在進行的臨床試驗及其結果的雙向轉化。然后，本文概述了關鍵的輔助策略，如營養(yǎng)因子支持以優(yōu)化移植物的存活和分化，生物工程材料提供支持支架，電場刺激遷移，以及降解膠質瘢痕的新方法。本文還討論了啟動細胞治療臨床試驗時需要重點考慮的因素，如臨床級細胞系的擴增、細胞存儲和運輸，以及移植方案。最后，本文展望了脊髓損傷細胞治療的未來以及該領域跨學科合作的機遇。1 流行病學脊髓損傷的流行病學是設計臨床試驗時要考慮的重要因素。創(chuàng)傷性脊髓損傷男性(79.8%)多于女性(20.2%)。大多數(shù)損傷是頸椎(約60%)，其次是胸(32%)和腰骶(9%)。年齡分布呈雙峰分布，一個高峰出現(xiàn)在15歲至29歲之間，第二個高峰出現(xiàn)在50歲以后，這個高峰較小但在不斷增長。高能量機動車碰撞(MVCs)和運動相關傷害主要影響年輕人。低能量創(chuàng)傷，如跌倒，在60歲以上的老年人中更常見，因為他們更容易發(fā)生退行性脊髓病。有趣的是，在北美的SCIs中，MVCs占比在減少 (38%)，而摔倒占比在增加（31%），其次是運動相關的損傷占10%到17%。2 病理生理學2.1急性損傷及傷后微環(huán)境最初的創(chuàng)傷事件引起細胞膜通透性增加，離子和小分子失調，敏感的微血管供應損傷導致缺血。這些事件一起引發(fā)繼發(fā)性損傷級聯(lián)，并產生進一步的永久性損傷。幾個小時后，進行性水腫和出血周期性地加重了的損傷后微環(huán)境。受損的血脊髓屏障(BSCB)使脆弱的脊髓暴露于炎癥細胞、血管活性肽和細胞因子，如腫瘤壞死因子和白細胞介素-1β。持續(xù)的細胞死亡釋放DNA、ATP和K+到微環(huán)境中;小膠質細胞通過分泌額外的促炎細胞因子和促進大量巨噬細胞、中性粒細胞和附近的小膠質細胞的浸潤作出反應。進而激活星形膠質細胞和內皮細胞，進而分泌BMPs、TGF-β和Notch活化配體Jagged等因子。激活的吞噬細胞可以清除損傷內的髓鞘碎片，但也產生氧自由基(如O2-、過氧亞硝酸鹽和過氧化氫)和細胞毒性副產品，通過脂質過氧化、蛋白質氧化和DNA損傷造成額外的細胞死亡。當神經元死亡時，細胞外谷氨酸積累，星形膠質細胞的再攝取能力喪失。通過NMDA、紅藻酸鹽和AMPA受體過度激活，結合ATP依賴的離子泵功能障礙和隨后的鈉失調，導致剩余神經元的興奮性毒性死亡。在全身水平上，呼吸功能差可導致缺氧，而失去對血管的交感神經支配可導致嚴重的低血壓。再加上脊髓自身調節(jié)能力受損，可能導致?lián)p傷后持續(xù)缺血數(shù)天至數(shù)周。在這種級聯(lián)損傷中，急性和亞急性細胞死亡的多種病因是基于細胞的神經保護療法的重要靶點。2.2 阻礙恢復的因素在中間及慢性階段，急性炎癥消退，脊髓經歷ECM成分的改變，試圖再髓鞘形成和神經網絡的重塑。雖然這可能導致有限的恢復，但多個障礙局部環(huán)路和長傳導束再生的因素持續(xù)存在。早期神經膠質細胞的死亡和變性破壞了脊髓的結構框架，導致微囊空泡的形成，其中包含細胞外液和薄結締組織帶。這些空腔合并成更大的集合，缺乏定向軸突再生和再生細胞遷移的基質。此外，少突細胞易發(fā)生壞死和凋亡。它們留下的剝脫的軸突不能進行快速的跳躍傳導，特別容易發(fā)生非功能性電活動，這進一步導致了不良的恢復。損傷后早期，星形膠質細胞也在病灶周圍區(qū)增殖，并緊密交織成不規(guī)則網狀的突起，以隔離損傷區(qū)域。中央管周圍的神經干細胞和祖細胞也可分化為星形膠質細胞，從而導致星形膠質細胞增生。該區(qū)域的星形膠質細胞、周細胞和室管膜細胞生成密集的硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)、NG2和腱生蛋白沉積，形成膠質瘢痕的纖維成分。雖然有文獻支持瘢痕的有益方面，但更多證據(jù)表明，慢性瘢痕通過充當物理屏障和緊密結合跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受體，有效地抑制軸突再生和神經突生長。此外，中樞神經系統(tǒng)髓鞘和神經元相關配體，如髓鞘相關糖蛋白(MAG)、少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(OMgp)、神經突生長抑制因子(NOGO)和信號量蛋白3A/4D，結合NOGO受體-p75復合物(NgR)和叢狀蛋白來激活Rho GTPase及其下游效應物Rho相關蛋白激酶(ROCK)。這導致肌動球蛋白收縮性的改變和軸突生長錐的崩潰，并進一步抑制再生。還有其他有效的軸突再生抑制劑，如在損傷脊髓中上調的斥力引導分子A。下面討論的多種細胞策略旨在保護和/或再生具有功能和髓鞘的神經回路，以增強功能恢復。3基于細胞的療法以細胞為基礎的治療包括細胞移植和利用內源性神經前體細胞的潛能。細胞治療可以免疫調節(jié)，改變微環(huán)境，并根據(jù)細胞類型、細胞狀態(tài)、給藥途徑(例如，全身還是局部)和給藥時間來替換損傷的細胞。最常被研究和最有希望的細胞類型包括間充質干細胞(MSCs)、神經干細胞(NSCs)、少突膠質細胞祖細胞(OPCs)、雪旺細胞(SCs)和嗅鞘細胞(OECs)。表1列出了關鍵的臨床前研究，表2和表3分別總結了已完成和正在進行的臨床試驗。3.1 細胞來源MSCs、SCs和OECs都可以從成年異體源中獲得，增殖成功進而標準化。MSCs、SCs和OECs也可以直接從患者體內提取，以避免移植后免疫抑制。然而，自體原代細胞通常成本較高，需要在移植前進行手術獲取、體外擴增和鑒定。CNS細胞，如NSCs、OPCs、星形膠質細胞和小膠質細胞，從成人同種異體供體中分離更具有挑戰(zhàn)性，而且一個系的表現(xiàn)受供體年齡、遺傳和獲取條件的影響。此外，自體中樞神經系統(tǒng)組織難以獲取。因此，這些細胞通常來自胚胎干細胞(ESCs)來源。ESCs可以無限繁殖，可以產生任何胚層的細胞。然而，干細胞來源的移植物的使用存在倫理問題，可能會出現(xiàn)核型不穩(wěn)定或由于不完全或異常分化而具有腫瘤發(fā)生的可能。最近，誘導多能干細胞(iPSCs)允許從自體、可獲取的細胞(如骨髓和皮膚成纖維細胞)中衍生NSCs和OPCs。這一策略已被進一步調整，可以直接重編程成人體細胞到多能神經膠質細胞，而繞過多能狀態(tài)。在最近的研究中，可以將容易獲得的體細胞直接轉化為神經元、神經元亞型和少突膠質細胞祖細胞。與這些策略相關的一些限制，如重編程效率、譜系變異、譜系特異性分化和表觀遺傳記憶保留正在研究中。3.2 神經干細胞NSCs是一種多能的可以自我更新細胞，具有替代損傷后丟失的神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞的潛能，引起了人們的極大興趣。在胚胎發(fā)育過程中，神經干細胞遍布整個神經管，根據(jù)它們的位置和對模式形態(tài)形成因子的暴露時間獲得獨特的標簽。在成人中，它們分布在數(shù)量較少的區(qū)域，如大腦的腦室下區(qū)和脊髓的中央管周圍。有兩種不同的NSC群體可以從成人脊髓中分離出來:(a)原始NSCs (pNSCs)和(b)由pNSCs產生的普通NSCs (dNSCs)(圖2)。pNSCs是表達多能性標記物Oct4的罕見細胞，體外對白血病抑制因子有反應。成人中dNSCs更為豐富，表達星形膠質細胞標記物GFAP，體外對表皮和成纖維細胞生長因子(EGF和FGF)有反應。這兩種細胞都能增殖和產生神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。大量的大、小動物臨床前研究為ESCs來源NSCs或同種異體成人來源的NSCs移植的治療效果提供了證據(jù)。最近，自體iPSC來源和直接重編程的NSCs越來越受重視，可以減輕免疫排斥反應的擔憂，并在數(shù)周內產生高度純凈的細胞群。2016年的一項薈萃分析(N = 74項研究)發(fā)現(xiàn)，所有來源的NSCs都能在脊髓損傷模型中提供顯著的運動恢復(SMD = 1.45; 95%置信區(qū)間[CI]: 1.23-1.67; P＜0.001)。盡管在臨床前研究中仍在繼續(xù)研究其恢復機制，但可能與營養(yǎng)因子(如BDNF、GDNF、IGF-1等)、軸突的再髓鞘化、神經回路的部分再生和重塑以及ECM沉積有關。最近的研究表明，將移植的脊髓NSCs自組裝成器官型的、類似背角的結構域，突出了它們的可塑性和進一步優(yōu)化治療的潛力。目前，在中國進行的I/II期研究(N = 30;NCT02688049)在慢性AIS A級C5-T12損傷患者中比較了1×106個MSCs和線性排序的膠原生物材料神經再生支架支持的NSCs。研究預計于2020年結束，并對AIS分級、體感誘發(fā)電位、運動誘發(fā)電位、功能獨立性測量和MRI評估進行報告。Neuralstem也在進行一項試驗(N = 8; NCT01772810) NSI-566，即人類胎兒脊髓NSCs，通過6次椎管內注射給1-2年胸髓損傷的患者。2016年，Stem Cells Inc公司領導的兩項II期臨床試驗在完成前就終止了。這些研究是為了評估人中樞神經系統(tǒng)干細胞移植對胸髓(NCT01321333)和頸髓(NCT02153876) SCI的影響。最近發(fā)表的一篇研究報告發(fā)現(xiàn)，將劑量增加到4.0×106，耐受性良好，與細胞或徒手注射技術相關的嚴重不良事件沒有顯著增加。根據(jù)新出現(xiàn)的臨床前數(shù)據(jù)，可能進一步修改體外細胞和/或改變局部環(huán)境將是必要的，以促進功能恢復。3.3 少突細胞祖細胞OPCs是一種多能細胞，主要分化為少突膠質細胞，再髓鞘化軸突。它們適合于脊髓損傷的再生，因為它們對損傷反應迅速，可以自我更新，并解決損傷病理生理學的一個重要組成部分。動物研究表明，移植的OPCs可促進白質保留，增加內源性少突膠質細胞的存活數(shù)量，減少空腔體積，增強運動恢復。潛在的機制可能是再髓鞘形成、局部免疫調節(jié)、營養(yǎng)因子分泌和提供支持生長軸突的物理支架的組合。這些細胞還具有一個有利的分泌組，由生長因子、神經營養(yǎng)因子、趨化因子和細胞因子組成，并能與神經元形成谷氨酸能突觸，這是一個正在研究的領域。目前尚不清楚改善的結果是由于這些因素，還是直接脫髓鞘的軸突再髓鞘化，以及損傷后再髓鞘化本身在多大程度上增強了功能。Geron公司的一項評估人類ESCs衍生OPCs的大型臨床試驗因經濟原因而中止。Asterias Biotherapeutics公司獲得了新的資金支持，延長了這些細胞(AST-OPC1)在I/IIa期開放標簽、劑量遞增研究中的試驗(N = 25; NCT02302157)。2×106、1×107或2×107細胞在C4 ~ C7處AIS A級或B級損傷的脊髓損傷患者21 ~ 42天后移植。這項研究于2019年完成，BioTime后來更名為Lineage Cell Therapeutics，收購了該公司。關鍵的發(fā)現(xiàn)是12個月時，沒有顯著不良事件的增加以及在MRI上有再生的證據(jù)。在接受1×107和2×107劑量治療12個月后，95%的患者至少改善了1個AIS等級，32%的患者至少改善了2個AIS等級。長期的跟蹤正在進行中，公司計劃進一步優(yōu)化細胞的制造過程。3.4 嗅鞘細胞嗅鞘細胞是環(huán)繞嗅覺神經元的特殊膠質細胞，在中樞神經系統(tǒng)-鼻粘膜過渡過程中清除細菌和碎片。它們還分泌神經營養(yǎng)因子，維持一個有利于神經元功能的環(huán)境。當嗅神經或嗅上皮受損時，嗅鞘細胞支持嗅上皮細胞來源的神經元進入嗅球。它們不同于典型的膠質細胞，但與星形膠質細胞和SCs有許多共同的形態(tài)學和分子標記。移植后，OECs形成一種細胞基質，損傷的軸突可以通過它在脊髓橫斷損傷部位再生。嗅鞘細胞可以從鼻粘膜或直接從嗅球移植到脊髓實質，作為一種橋接、非中繼的方法。OECs也被證明能增強神經突的生長，促進再髓鞘形成，神經保護，提供細胞生長指引，以及局部免疫調節(jié)。一些臨床試驗已經為亞急性和慢性脊髓損傷移植了嗅鞘細胞。早期工作證實了OECs純化種群的安全性; 然而，隨后使用粘膜組織的研究報告了相互矛盾的結果。為了澄清這一差異，對關鍵臨床試驗(N= 1193)進行meta分析，發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件的增加無統(tǒng)計學意義;然而，由于現(xiàn)有研究的技術和方法方面的考慮，其有效性還沒有確定。最近，一項小規(guī)模的I期試驗(N=6)對自體粘膜OECs和嗅覺成纖維細胞的研究表明，AIS A級損傷患者移植后感覺運動得到改善; 然而，需要更大的樣本量和更長的隨訪來證實安全性和有效性。3.5 雪旺細胞SCs是外周神經系統(tǒng)(PNS)中的髓鞘細胞，是PNS自發(fā)再生的重要組成部分。它們提供了一種結構支架，充當引導生長軸突的導管。它們還通過表達生長因子和細胞外蛋白產生有利的環(huán)境。在脊髓損傷動物模型中，它們已被證明能促進組織保留，減少囊性空化，增強中樞神經軸突再生，再髓鞘化軸突，并增強內源性SC髓鞘化，從而導致感覺運動恢復。SCs的促生長特性也被用于聯(lián)合治療。例如，神經保護劑D15A(一種修飾的人類NT3，可以激活TrkB和TrkC受體)與磷酸二酯酶-4抑制劑（羅立普蘭）和SCs結合，以增強軸突保留和血清素能纖維長入和長出SC移植物。SCs還與NSC、OEC和BM-MSC聯(lián)合移植，以提高細胞存活率和促進額外的再髓鞘形成。在臨床研究方面，The Miami Project to Cure Paralysis項目進行了一期開放標簽研究(N = 8;NCT02354625)對慢性AIS A-C級C5-T12損傷個體的自體SCs移植進行了研究。這項研究于2019年8月完成，結果尚待公布。同一組進行了一項開放標簽、非隨機、非控制、劑量增加的I期研究(N = 6)，將自體SCs移植到病灶中心，治療亞急性-中度AIS A級胸椎損傷。在損傷后5 ~ 30天內從腓腸神經中提取SCs，在體外擴增，并在損傷后4 ~ 7周內移植。1年后，沒有任何并發(fā)癥表明治療的不安全性。3.6 間充質干細胞骨髓間充質干細胞是一種多能、自我更新的結締組織祖細胞，遍布全身，特別是在血管周圍區(qū)域。它們有能力再生肌肉(肌細胞)、軟骨(軟骨細胞)、骨(成骨細胞)和脂肪(脂肪細胞)。具備進行臨床試驗的有利條件。多能性MSCs擴張迅速，在80℃或液氮冷凍保存后仍能存活，異體移植后表現(xiàn)出最低的免疫反應性，可以從脂肪、骨髓和骨骼肌等可獲取的組織中獲取。這促進了其在多個領域的轉化，如敗血癥，多發(fā)性硬化癥和關節(jié)炎。在脊髓損傷中，骨髓間充質干細胞已被證明可以促進血管生成，并通過神經營養(yǎng)信號傳導和免疫調節(jié)顯著增強神經組織保留。也有證據(jù)表明，直接移植到脊髓的骨髓間充質干細胞可以調節(jié)巨噬細胞的激活并促進組織保留。然而，MSCs移植顯示了相當大的可變性，一些研究顯示了積極的效果，而有些則沒有(表1)。多個脂肪細胞來源的MSCs臨床試驗正在進行中，以評估安全性、劑量和有效性。梅奧診所正在進行I期研究(N = 10; NCT03308565) ，AIS A/B/C級損傷患者，移植前有2周至1年病程，接受1×108個自體脂肪來源的間充質干細胞移植。這項研究將于2023年完成。骨髓來源的間充質干細胞也在研究中。II/III期試驗(N = 32; NCT01676441)由Pharmicell Co公司開展的對慢性頸髓AIS B級患者的1.6×107和3.2×107自體骨髓源間充質干細胞移植進行評估，隨訪12個月的ASIA運動評分、MR擴散張量成像和電生理參數(shù)。這項研究預計將于2020年結束。臍帶源MSCs(UC-MSCs)也是MSCs的替代來源。UC-MSCs可以從臍帶組織、臍帶血或華通氏膠中分離出來，華通氏膠是一種在臍帶內隔離血管的膠狀物質。臍帶組織易于獲取且經常被丟棄，來自臍帶的MSCs不太容易發(fā)生排斥反應，這證明發(fā)生移植物抗宿主病的風險較低。與成人來源相比，從臍帶血或胎盤組織中獲得的間充質干細胞數(shù)量較少，盡管它們很容易擴大，組織可以冷凍并用于以后的分離。來自臍帶的間充質干細胞也被證明具有免疫調節(jié)特性。幾個最近注冊的I/II期臨床試驗(NCT03505034;NCT02481440; NCT03521323)正在招募評估用于亞急性和慢性SCI的異體UC來源的MSCs。約旦的一項I/II期開放標簽研究(N = 14; NCT02981576)直接比較了AIS A/B/C患者受傷2周或以上時，鞘內移植脂肪與骨髓源性間質干細胞的不良反應和AIS改善。該研究于2019年1月完成，結果尚待公布。3.7 內源性干細胞治療促進神經修復的另一種方法是利用常駐干細胞的潛力，如受損的中樞神經系統(tǒng)中的NSCs。這種方法規(guī)避了免疫排斥、細胞給藥挑戰(zhàn)和管理上的障礙，如GMP等級的擴增、細胞存儲和運輸。在脊髓內，已證實NSCs對損傷的反應是增殖和遷移到損傷處，盡管這種作用可能不足以恢復。最近，人們發(fā)現(xiàn)小分子，如FDA批準的藥物環(huán)孢素A和二甲雙胍，可以增加內源性pNSC和dNSC池的大小，以增強這種內源性損傷反應。環(huán)孢素A是一種免疫抑制藥物，已被證明可以提高NSCs的存活率并促進其在腦內恢復。在脊髓中也觀察到環(huán)孢素A激活NSCs，正在進行的研究旨在闡明其在脊髓損傷后的作用。二甲雙胍，一種常用的治療II型糖尿病的藥物，也被證明可以激活內源性NSCs并引導其向神經元和少突膠質細胞分化。雖然這些作用的分子機制尚未被闡明，但二甲雙胍治療已被證明可改善腦損傷后的功能恢復。二甲雙胍在脊髓損傷動物模型中的研究正在進行中。正在探索的增強內源性NSCs反應的其它靶點是C-Kit和ErbB2信號通路。4 增強型細胞移植療法脊髓損傷動物模型的移植細胞存活率歷來較低。這通常是通過提供過量的細胞數(shù)量來彌補損失來克服的；然而，這種方法在治療中引入了可變性，將細胞死亡的細胞毒性副產品帶入到微環(huán)境中，當需要大量存活的細胞時就變得不可行。目前正在進行的研究旨在通過克服SCI微環(huán)境中的關鍵障礙來提高細胞生存、遷移和軸突生長。4.1 生長因子為了支持移植物存活，生長因子(如PDGF、EGF和IGF-1)、神經營養(yǎng)因子(如BDNF、NT3、NGF)和抗炎藥物(如二甲胺四環(huán)素)均已通過鞘內注射和泵入成功輸送。獨特的生物材料也被設計來逐漸提供支持移植的關鍵因素。生長因子和鐵蛋白等治療也與增強內源性OPC增殖和少突細胞發(fā)生有關。然而，泵容易故障，需要補充和移植操作，并使生長因子長時間暴露在哺乳動物體溫下。因此，仍需研究替代方法，如將細胞與能夠緩慢釋放生長因子的生物材料一起移植到體內。這種獨特的策略將在下面的生物材料一節(jié)中進一步討論。另一種方法是對細胞進行體外遺傳修飾或在體內轉染內源性細胞來分泌必要的因子。例如，MSCs已被成功設計成在體內表達bFGF、HGF、NT3、BDNF和GDNF等。SCs也同時被轉導過表達BDNF和NT3。同樣，人類iPSCs、ESCs和NSCs的安全高效的工程方法目前正在開發(fā)中。4.2 康復治療康復是一種經常被忽視的非侵入性促進內源性營養(yǎng)因子釋放和長期細胞存活的方法。物理康復，無論是否使用電增強術，都是脊髓損傷患者護理計劃的一個組成部分; 然而，它在臨床前試驗中未被充分呈現(xiàn)。無論康復需要進行強迫跑步機訓練，自由游泳，或特定任務的測試，如前肢伸展，功能上的好處是顯著的。除了增強心肺和肌肉骨骼功能外，跑步機運動訓練已經被發(fā)現(xiàn)通過增加IGF-1信號通路來提高移植NSC的存活率5倍以上。這一發(fā)現(xiàn)強調了多模式、跨學科的SCI護理的價值。4.3 生物材料生物材料可以在幾個方面增強以細胞為基礎的脊髓損傷治療方法。取自天然或合成聚合物的支架被植入病變腔內，橋接間隙，作為軸突生長和細胞遷移的基質。InVivo Therapeutics公司的神經-脊柱支架是一種多孔的生物可吸收聚合物支架，在臨床前脊髓損傷模型中，可促進損傷愈合、白質保留和實質內組織壓力正?；?。最近的一項病例研究(NCT02138110)隨訪6個月，報告沒有急性支架植入相關的不良反應。支架還可以為種子細胞提供物理基質，為軸突提供定向指導。此外，生物材料還可以作為運載細胞和釋放生長因子的載體，幫助移植物細胞生存、整合和分化?？勺⑸涞脑痪酆纤z可以將細胞和因子直接輸送到病變部位。例如，透明質酸/甲基纖維素(HAMC)的聚合物混合物是可注射、原位膠凝、可生物降解和無細胞毒性的。PDGF-AA修飾的HAMC可增強共移植大鼠腦源性NSCs的移植物存活率和少突膠質細胞分化，促進受體少突膠質細胞保留和改善精細運動功能。進一步用RGD肽修飾HAMC水凝膠可促進人iPSC衍生OPCs的存活、整合和分化。另一種方法是使用纖維蛋白支架，這種支架已被證明可以促進脊髓損傷后移植干細胞的存活，當與生長因子共同使用時，可以用于指導分化和促進恢復。QL6是一種令人興奮的多肽生物材料，在生理溫度下可自組裝形成類似晶格的結構。在脊髓損傷的頸椎模型中，注射NSCs的QL6改善了移植物的存活，減少了膠質瘢痕和炎癥，改善了前肢功能。4.4 趨電性電場(EFs)是存在于活組織中的物理環(huán)境線索。在發(fā)育過程中，多能細胞依賴這些場進行適當?shù)倪w移和分化。如果電場被破壞，就會產生嚴重的缺陷。電場刺激也被證明能在成體損傷后引導細胞。治療性趨電(細胞在電場中的定向遷移)利用外用電場刺激細胞的電敏感性來促進遷移。這在SCs、NSCs和許多其他類型的細胞中都是可行的。內源性和移植的NSCs，而不是它們分化的后代，都被證明在經顱直流電刺激下遷移；然而，定向遷移將需要進一步優(yōu)化，以建立理想的電流、電壓、相位、導線位置和EF應用的時間。4.5 破壞膠質瘢痕神經膠質/CSPG瘢痕在慢性損傷中很容易形成，并限制了損傷區(qū)/損傷周圍區(qū)域的軸突再生。一項關于NSCs治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在急性期(SMD = 1.80; 95% CI: 1.36-2.24)或亞急性期(SMD = 1.38;95% CI: 1.08- 1.67)比慢性期(SMD = 1.04;95%可信區(qū)間:0.47 ~ 1.60;P = .03)細胞移植能更好地促進運動功能恢復，表明慢性損傷脊髓再生困難。因此，許多實驗室都專注于在細胞移植期間或之前破壞膠質/CSPG瘢痕的方法。軟骨素酶 ABC (ChABC)是一種能在SCI迅速降解長粘多糖(GAG)側鏈CSPGs的細菌酶，鞘內或實質內 ChABC治療已被證明能夠促進神經突生長，提高解剖可塑性，通過降解神經元周圍CSPGs，促進感覺運動行為復蘇。這種方法正在進一步發(fā)展，以解決關鍵的局限性，并更好地與細胞移植結合。首先，ChABC的熱穩(wěn)定變體正在開發(fā)中，以在哺乳動物的體溫下保持較長時間的活性。第二，ChABC是通過新型載體給藥，如親和力釋放生物材料或宿主細胞慢病毒轉染。最后，正在研究具有GAG或CSPG核心蛋白降解活性的替代人類酶，以減輕使用細菌蛋白相關的免疫原性風險。另一個令人興奮的方法是抑制蛋白酪氨酸磷酸酶σ受體與其CSPG配體的結合。一個例子是細胞內西格瑪肽(ISP)，在損傷后皮下注射，通過BSCB，導致?lián)p傷脊髓內顯著的軸突再生。近年來，ISP也被證明與白細胞抗原相關受體阻滯劑相結合具有間接的免疫調節(jié)作用。5 . 轉化干細胞療法5.1 移植物存活將細胞療法應用于臨床的主要挑戰(zhàn)是評估和優(yōu)化移植存活率。與臨床試驗或臨床常規(guī)使用相比，實驗室中的培養(yǎng)和儲存條件、處理方式和移植條件有顯著不同。此外，常用的移植評估技術，如免疫組織化學和生物熒光標記，通常不可能用于人體。前面討論過的策略，如增加營養(yǎng)支持、定時康復和生物材料協(xié)同給藥，被證明是促進人體細胞治療的重要佐劑。這些已經在實施中，如InVivo Therapeutics公司的神經脊髓支架(NCT02138110)或使用神經再生支架(NCT02688049)的MSCs和NSCs的I/II期研究。隨著基于MR的新型細胞追蹤方式的開發(fā)，人體活體評估移植細胞也變得可行。5.2 免疫排斥反應另一個重要的轉化障礙是明晰和克服中樞神經系統(tǒng)內潛在的免疫排斥反應。細胞移植排斥反應在人中樞神經系統(tǒng)內的程度和時間目前尚不清楚。此外，細胞來源(如自體、異體、轉基因等)可能會顯著影響人體移植后的存活率。增強內源性細胞增殖是避免免疫排斥反應的策略之一；然而，內源性細胞池仍然有限，驅動其分化和遷移的最佳方法尚未建立。最近，修飾主要組織相容性復合體和CD47的遺傳技術已被證明可以產生免疫逃避的iPSC系。這可能成為未來保護移植物免受免疫細胞傷害的重要策略。5.3 GMP級別擴增要將細胞療法有效地轉化為臨床試驗，需要仔細規(guī)劃GMP設施和擴大策略。GMP級生產的許多挑戰(zhàn)通常不會在研究環(huán)境中遇到，而與巨大的財務成本有關。例如，所有的人工操作必須在設備之間高度重復，并在嚴格的GMP級潔凈室中進行。必須建立標準操作程序，并在整個生產鏈上追溯合規(guī)情況。培養(yǎng)物通常不含動物產品(如蛋白質、飼養(yǎng)細胞等)，除非沒有更合適的選擇，而且所有試劑都需要符合GMP級培養(yǎng)標準。普通的病毒轉導和非病毒轉染(如電穿孔、脂質體轉染)技術需要額外的步驟來驗證病毒顆?；蛲庠碊NA固有的風險已經減輕。此外，必須建立主細胞庫和工作細胞庫，并在每個制備步驟中對細菌、病毒、真菌、支原體和內毒素進行廣泛測試。值得注意的是，在這個轉化過程中，臨床前療效得到驗證的研究細胞系可能與最終的臨床細胞系不一樣，這可能需要在動物模型上進行額外的療效測試。細胞系和亞細胞系檢測在解決腫瘤形成的可能性時的重要性是顯而易見的，因為由于多種潛在致瘤病因，移植物源性腫瘤可能在嚴格檢測和儲存的細胞系中發(fā)生。作為一種活的治療方法，在個體的移植、傳代培養(yǎng)或移植技術上的微小變化都有可能改變移植物的表型。此外，細胞系的典型特征是抽樣較大群體的一部分，而腫瘤的形成可能是由于單個異常細胞。采用先進的技術，如環(huán)境控制的細胞培養(yǎng)機器人和高通量總體篩選技術，來尋求解決這些挑戰(zhàn)。幸運的是，美國FDA和歐洲藥品管理局已經提供了監(jiān)管框架，開始接近復雜的GMP細胞生產。此外，GMP設施網絡，如加拿大的細胞再生醫(yī)學和細胞治療網絡，已經建立，以幫助應對這些挑戰(zhàn)。5.4 存儲和運輸在多個地點進行臨床試驗或治療需要一個協(xié)調的儲存和運輸方法，能夠適應諸如國際航運延誤和意外的包裹處理條件等情況。例如，一項對人類間充質干細胞的研究發(fā)現(xiàn)，儲存在2℃至8℃的細胞對25 Hz振動敏感，導致細胞死亡和間充質干細胞標記物(如CD29和CD44)表達的增加。同樣，溫度和反復凍融循環(huán)對細胞活力也有顯著影響。低溫保護劑的毒性、快速的滲透轉移、冰晶的形成和凋亡的激活是細胞死亡過程中的關鍵機制。早期研究表明，人類低溫保存的多能細胞存活率只有30%或更低。因此，其他冷藏技術也被開發(fā)出來，如玻璃化冷凍，在高濃度的低溫保護劑中快速冷卻細胞以抑制結冰。研究發(fā)現(xiàn)，這些措施能夠提供大于75%的存活率，但增加了技術復雜性，并可能限制大規(guī)模的生產。此外，儲存液(如DMSO、聚乙二醇等)和添加劑(如巖石抑制劑、海藻糖、聚-L-賴氨酸等)對儲存細胞的存活和分化也有各自的作用。因此，每一種細胞類型和細胞系都需要優(yōu)化，以建立一個可靠的供應鏈。5.5 患者的選擇為脊髓損傷患者建立理想的細胞移植患者群體具有挑戰(zhàn)性。考慮到目前GMP級細胞療法的高成本和有限的可用性，一種策略是專注于有最大潛在收益的人群。頸髓損傷是最常見的，可導致日常生活活動(如進食、清理、轉運)的巨大障礙，并常伴有呼吸和自主神經并發(fā)癥。即使是握力和屈肘等關鍵肌肉群的適度改善，也能對生活質量產生深遠的好處，使其成為細胞基礎研究的重要人群。然而，重要的是要平衡這些包含的好處和潛在的風險。由于住院、治療和康復費用較高，在試驗中研究頸椎損傷人群的費用可能會更高。此外，將研究限制在高度特定的研究區(qū)域會使招募更具挑戰(zhàn)性。另一個關鍵的考慮因素是移植時機。由于生理、損傷病因、脊髓結構、患者共病和一系列微環(huán)境細胞信號的差異，動物模型移植的最佳時機可能與人類不同。此外，即使有了既定的基礎設施，也往往需要一段時間來交付儲存的細胞(如異體治療)或生成細胞系(如自體治療)。因此，現(xiàn)在許多試驗都是在損傷的中期到慢性階段進行的，在這個階段，患者的病情和神經狀態(tài)相對穩(wěn)定，研究招募也不那么復雜。然而，克服慢性脊髓損傷的再生障礙，如膠質瘢痕和囊性空化，可能需要一些前面討論過的創(chuàng)新策略。5.6 給藥技術適合的給藥技術是轉化細胞療法的一個關鍵方面。使用現(xiàn)有完善的醫(yī)療技術進行全身或鞘內治療避免了許多挑戰(zhàn)，然而，細胞的分布沒有得到很好的控制。對于實質內給藥，越來越多地使用標準化、嚴格控制的輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)必須進行計量，具備高可靠性，可以滅菌，并且作為醫(yī)療設備已獲得監(jiān)管部門批準。目前使用的兩種主要類型的注射器是臺式系統(tǒng)和脊柱式系統(tǒng)。臺式注射器提供了注射套管沿所有三個軸的高度的穩(wěn)定性，但無法考量由于通氣、心血管搏動或其他患者運動引起的脊髓運動。脊柱式注射系統(tǒng)由椎弓根螺釘固定或夾持椎弓根后椎弓，以抵消呼吸，但可能不能抵消所有的脊髓搏動。最近，一種浮動套管系統(tǒng)也被開發(fā)出來，它可以補償這些自然脈動，進一步提高瞄準能力。第三類設備也在開發(fā)中，它利用安裝在手術機器人上的工具，如達芬奇手術系統(tǒng)(Intuitive surgical Inc)，用于高度精確的定位。6 前景脊髓損傷的病理生理學和神經修復和再生的復雜性需要新的治療方法。以細胞為基礎修復SCI的治療仍然是非常有吸引力和有希望的策略。隨著我們對基本細胞生物學的理解加深，創(chuàng)新的步伐也將提速。我們預測，隨著成體和多能干細胞衍生治療的時機、劑量和給藥方式的優(yōu)化，越來越多的基于細胞的治療將被用于人類。很有可能，成功的方法是多種策略的結合，如基因工程、生物材料、趨電性和疤痕消除，使臨床效果最大化。正在進行的臨床前和臨床試驗突出了該領域已取得的令人興奮的巨大進展，并強調了全世界研究人員、臨床醫(yī)生、利益攸關方和資助機構正在開展的合作工作的重要性。此文為學術論文翻譯，特此聲明！2021年05月15日3307
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董健主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 骨科-脊柱外科 有一種頸椎外傷，普通X線和CT檢查常常無法發(fā)現(xiàn)異常，但卻有明顯的脊髓受傷癥狀，甚至導致截癱，就如同老百姓所說的“內傷”。這種頸椎損傷雖然經常在普通的X光片子上看不見，但也有一些特點，如果平時多加注意，受傷時提高警惕，就能將損害降到最低。復旦大學附屬中山醫(yī)院骨科-脊柱外科董健家住閔行的小陳一周前醉酒后在家不慎摔倒，臉撞到了地上的箱子，當時臉上立馬就鼓出一個大血包、皮也擦破了，還出現(xiàn)了雙上肢麻木、抬不起手，雙手有明顯的刺痛感，同時伴行走困難。家人把小陳送往醫(yī)院醫(yī)院，查了頭顱和頸椎的CT均沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常。醫(yī)院給預約了頸椎磁共振，但是需要到2周后才能做，在急診觀察一晚后小陳癥狀沒有加重，于是在給頸椎做頸托固定后就先回家了?；丶液笮￡惱^續(xù)口服營養(yǎng)神經藥，也自己到中醫(yī)院做針灸，癥狀沒有緩解，手部刺痛加劇，每晚疼痛難熬，難以入睡。小陳經人介紹，慕名前往復旦大學附屬中山醫(yī)院就診，脊柱外科主任董健教授了解了受傷和診療經過，經過仔細體格檢查，初步判斷小陳是發(fā)生了“頸椎過伸傷合并頸脊髓中央管綜合征”，立馬給聯(lián)系了當天頸椎磁共振來明確診斷。和董教授的判斷一致，小陳原來有頸56的椎間盤突出，外傷后導致了脊髓的損傷。（如下圖所示）頸56椎間盤突出，后方脊髓內有水腫信號診斷明確后，董教授為小陳施行了頸椎前路的椎間盤切除植骨融合內固定手術。術后當天小陳的上肢劇痛就明顯減輕，腳上力氣也大了不少。手術后3天，小陳就出院了。01 什么是頸椎過伸傷？頸椎過伸傷顧名思義就是頸椎在過伸狀態(tài)下引起的損傷，常見于車輛行駛中急踩剎車導致頭面部撞擊方向盤、追尾導致頸部向后過伸、各類意外跌倒后頭面部撞擊地面導致頸部過伸。因此很多人會合并頭面部皮膚擦傷。在追尾等情況下受傷時，頸部在經歷短暫的后伸后會再次改為屈曲位，就稱為揮鞭傷，顧名思義，就是頸椎像鞭子揮出一樣甩動，從而造成損傷。（如下圖所示）頸椎過伸傷和頸椎揮鞭傷的受力機制頸椎過伸時脊髓被前方突出的椎間盤和后方的黃韌帶“前后夾擊”導致?lián)p傷（引自：坎貝爾骨科手術學第13版）02 如何診斷頸椎過伸傷？頸椎過伸性損傷多有明確的外傷史，比如車禍、摔跤等，一些患者可能有頭面部特征性的擦傷，多發(fā)于老年人和頸椎本身存在椎間盤突出、后縱韌帶骨化等病變基礎的患者。首先部分患者會在外傷后出現(xiàn)比較明顯的頸部疼痛與頸部活動受限。如果合并脊髓損傷時，就會出現(xiàn)上下肢肌力減退，出現(xiàn)抬不起手、行走困難，同時出現(xiàn)上下肢的麻木、刺痛，一般上肢的癥狀會比下肢嚴重。X線以及CT檢查可能是陰性的結果，部分能發(fā)現(xiàn)椎間隙增寬或者上一椎節(jié)椎體的前下緣可有小骨片撕下，不仔細確認甚至可能遺漏。少數(shù)情況下CT能發(fā)現(xiàn)后方椎板骨折。MRI是最重要的檢查手段，懷疑頸椎過伸傷時應盡早行頸椎MRI檢查。頸椎MRI可以看到頸髓有沒有水腫變性、有沒有合并椎間盤突出、黃韌帶或前、后縱韌帶的骨化，這些都可以為診斷提供參考。03如何治療頸椎過伸傷？當受傷后出現(xiàn)頸部疼痛、四肢疼痛麻木和無力等情況時，應終止頸部活動，旁人也盡量不要隨意搬動傷者頸部，及時撥打急救電話，等待救援。沒有嚴重脊髓損傷的癥狀，可以考慮保守治療，局部予以封閉、戴頸托等。但是如果保守治療沒有緩解或者像小陳那樣有嚴重脊髓損傷，并且能發(fā)現(xiàn)明顯脊髓壓迫的，應該考慮盡早手術。04如何預防頸椎過伸傷？（1） 小心行駛，注意安全。選擇合適的座椅靠枕。緩慢加減速，減速讓行。（2） 上下樓梯注意安全，平地行走注意地面濕滑，防止跌倒。（3） 頸部按摩需尋找正規(guī)技師，有頸部基礎疾病者如頸椎間盤突出、頸椎退變、頸前、后縱韌帶骨化癥等要尤其注意。（4） 老年人跌倒后不要急于起身，先判斷自己上下肢以及頸部有無異常感覺或者疼痛，如果有的話及時撥打120急救送往正規(guī)醫(yī)院就診，期間使用頸托固定。（5） 避免過度飲酒，以防酒后跌倒。作者：陸佳琪 李娟指導：董健單位：復旦大學附屬中山醫(yī)院骨科復旦大學醫(yī)學科普研究所本文受以下項目資助：上海市科委科普項目（編號：20DZ2312000）上海市衛(wèi)健委優(yōu)秀學科帶頭人項目（編號：GWV-10.2-XD11）2021年04月07日1638
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