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賈棟主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-陜西 神經(jīng)外科 聽多了太多類似“明天和意外哪個先來？”這種話語，但心里從未當(dāng)回事，因為我們都覺得，意外發(fā)生的概率太小了，但要真發(fā)生了，“飛來橫禍”這個詞也并非無稽之談。 就像小劉的遭遇。 飛來橫禍 近4米高空墜落致身體多處重傷 9月26日凌晨，小劉還在熬夜加班，給自家的貨車卸貨，卸貨卸到一半時，他不慎摔落車底，剎那間，著地時強大的沖擊力讓他的腦袋砸在了地上，當(dāng)即出現(xiàn)意識喪失，呼喚不應(yīng)，大約10分鐘后清醒，清醒后的他感覺兩只胳膊劇烈疼痛，且伴有頭暈頭痛等癥狀，旁邊的人當(dāng)即呼叫“120”，送至西安大興醫(yī)院急診科。 急診完善相關(guān)檢查后確診為：1、急性脊髓損傷、不完全性雙上肢癱、頸椎管狹窄，頸3/4、4/5、5/6椎間盤突出。2、閉合性顱腦損傷中型、右側(cè)顳頂部硬膜外血腫、右側(cè)顳頂骨骨折。 得知檢查結(jié)果后，小劉和家人如遭晴天霹靂、痛苦不已。年僅30歲的他作為家庭的重要經(jīng)濟來源，是家庭的頂梁柱。如果今后因傷致殘，他的后半生和整個家庭就會陷入痛苦的深淵。 術(shù)前CT 術(shù)前磁共振顯示脊髓損傷 緊急手術(shù) 受壓的脊髓神經(jīng)得到“解放” 9月26日下午，為了讓重傷的小劉能得到最大程度康復(fù)，西安大興醫(yī)院腦科醫(yī)院執(zhí)行院長賈棟教授組織全科緊急討論，一致認(rèn)為需盡快對患者進(jìn)行手術(shù)減壓、挽救脊髓及重建脊柱穩(wěn)定性，建議為患者實施頸椎板減壓植骨融合內(nèi)固定術(shù)。 對于外科醫(yī)生來說，這種手術(shù)風(fēng)險性很高。 因為手術(shù)中需要完全切開椎板，才能充分暴露脊髓組織，此時就需要用脊柱內(nèi)固定技術(shù)來重建脊柱的穩(wěn)定性。 而做內(nèi)固定手術(shù)時，首先要進(jìn)行椎管減壓，術(shù)中一旦損傷，術(shù)后脊髓水腫甚至再灌注損傷都可導(dǎo)致呼吸消失、高位截癱。 另外，做內(nèi)固定手術(shù)時，椎體內(nèi)有椎動脈，位于椎體兩側(cè)，此時最關(guān)鍵的一步是在保證不損傷血管的情況下，能不能把釘子打在最好的位置。 如果釘子稍微偏那么一丁點兒，都可能造成椎動脈破裂，椎動脈一旦破裂止血非常困難，需要生物止血材料仔細(xì)填塞才能止血。 在確保止血的同時，還要避免將椎動脈完全栓塞，一旦操作失誤，很有可能引起顱內(nèi)的大面積腦梗塞，危及到患者生命。 術(shù)后CT三維重建 “做這樣的手術(shù)每每到打釘子的時候，都能感覺到旁邊跳動的椎動脈，此刻無論對患者還是醫(yī)生都是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，所以需要術(shù)者謹(jǐn)小慎微地進(jìn)行各種操作?！彪m然手術(shù)風(fēng)險極高，但賈棟教授沒有退縮，還是堅定信念要給小劉治好，讓他能像從前一樣健康快樂生活。 賈棟教授召集了科室骨干醫(yī)生一起討論患者術(shù)中可能出現(xiàn)的各種突發(fā)情況，制定詳細(xì)的手術(shù)治療方案，在向患者及家屬溝通后，小劉被送入手術(shù)室。 手術(shù)由賈棟教授主刀，神經(jīng)外科、麻醉科、急診科協(xié)助完成“腰椎骨折切開復(fù)位、椎管探查減壓、椎弓根釘內(nèi)固定”手術(shù)。 術(shù)中C臂X片顯示 做了頸椎管的減壓之后，由于牽涉脊柱的穩(wěn)定性，神經(jīng)外科醫(yī)生給小劉打了內(nèi)固定，受壓的脊髓神經(jīng)得到“徹底解放”，斷裂的腰椎重新恢復(fù)穩(wěn)定，手術(shù)非常順利！ 所謂“傷筋動骨一百天”，術(shù)后，經(jīng)過一段時間的康復(fù)治療，小劉已能自行下地行走，自己吃飯刷牙，做一些簡單的事情，但是肌力仍然沒有恢復(fù)，至少得休養(yǎng)三個月到半年。 “脊髓損傷的患者并不少見，如果患者得不到及時有效的治療（黃金救治時間為6小時），可能造成嚴(yán)重殘疾，終生臥床，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，遇到這樣的患者，我們和希望，讓他術(shù)后CT提示內(nèi)固定完美 配合治療，正視現(xiàn)實?！辟Z棟教授說。 如今的小劉身體恢復(fù)的很好，情緒心態(tài)也不錯，但提起那天遭遇的事情，他還是心有余悸。 傷后6小時是脊髓損傷搶救的黃金時期 據(jù)了解，脊髓損傷在臨床中比較常見，發(fā)生率和致殘率較高，其中頸部損傷常導(dǎo)致四肢癱瘓，胸腰段導(dǎo)致下肢截癱。其急性期發(fā)展較快，開始時大多是組織出血、水腫，如果不及時搶救處理，將導(dǎo)致脊髓的變性壞死，所以一般情況下，傷后6小時是脊髓損傷搶救的黃金時期。 另外，賈棟教授提醒大家： 當(dāng)發(fā)生高空墜落傷時，胸背或腰部受沖擊，可引起脊柱韌帶撕裂、椎體骨折等影響脊柱穩(wěn)定性，容易伴發(fā)脊髓或神經(jīng)損傷。 此時一定要保持冷靜，立即撥打120急救電話，切不可隨意搬動傷者。 若必須要搬運或轉(zhuǎn)送傷者時，要保持傷者脊柱伸直，保證頸椎、胸椎和腰椎在一條直線上，保證同軸翻身或搬運，切勿彎曲或扭轉(zhuǎn)脊柱，禁止一人抬肩一人抬腿的搬運方法，以免加重脊髓損傷或癱瘓。2021年10月27日
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王詩軍副主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 骨科 這個病人是朋友的關(guān)系，從內(nèi)蒙古過來的，之前猶猶豫豫，已經(jīng)出現(xiàn)脊髓半切綜合征表現(xiàn)，最終做出了正確的決定。多節(jié)段的頸脊髓嚴(yán)重受壓時，有時會選擇頸椎后路單開門椎管擴大成形手術(shù)，多年前我獨立做的第一臺手術(shù)就是頸椎后路手術(shù)，可以說非常擅長。這種手術(shù)一般認(rèn)為簡單安全有效，但時不時的也會在門診或者別的醫(yī)生求助咨詢時看到一些頸后路術(shù)后脊髓減壓不充分的病例。頸后路手術(shù)的減壓原理是“弓弦原理”，后面椎板打開后脊髓后移達(dá)到減壓目的。如果脊髓后移的不充分就會減壓不充分。想要后移充分椎板的開門要盡量寬，但越往側(cè)方磨越費事也越容易出血，如果技術(shù)掌握不當(dāng)容易出現(xiàn)視野不好損傷脊髓的風(fēng)險，同時手術(shù)時間也會更長，屬于良心活也屬于理念問題，也有人認(rèn)為磨寬了容易出現(xiàn)頸5神經(jīng)根麻痹，就我的經(jīng)驗而言并非如此。頸后路手術(shù)看似簡單，想做好也不容易，就是這個道理。2021年10月20日833
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李春偉副主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)外科 嗯，我看有個病人也在問，這個脊髓損傷有什么新的好的辦法治療嘛，這個呢，就是看您具體損傷的這個程度啊，我們現(xiàn)在呢，呃。 如果已經(jīng)是完全損傷的，那其實就是后期就是康復(fù)的問題啊，如果是針對有病變的，比如說有血腫的，有占位的。 這些損傷的，那你肯定是把病因解決了，才能得到一個比較好的這樣一個恢復(fù)啊，如果是針對于只是說損傷以后的恢復(fù)，有沒有什么好的方法去減少這種損傷呢？或者減少這種殘疾呢？那就是進(jìn)行一些早期的高壓氧療，早期的這個康復(fù)訓(xùn)練啊，還可以進(jìn)行一些針灸的這個。 治療，再有就是一些現(xiàn)在的這個脊髓電刺激的一些新的這些技術(shù)啊，當(dāng)然這些技術(shù)呢，特別像脊髓電刺激呢，它是有一定的這些指針的啊，需要針對具體的病人進(jìn)行這個篩選啊，才能進(jìn)行這樣的一個操作，這樣的話呢，對脊髓損傷呢，也會得到一個比較好的幫助。2021年09月15日699
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王作偉主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 成年的。 就是陳舊性的脊髓損傷可以治療嗎？呃，我們陳舊性的脊髓損傷往往給治療帶來了一些困難，就是什么，它可能已經(jīng)進(jìn)行了一個畸形的愈合，比如說你出現(xiàn)了一個滑脫或者側(cè)彎，或者什么，呃，經(jīng)過長時間的保守治療，或什么它已經(jīng)已經(jīng)愈合了，這時候在治療呢，我們需要可能需，就是相對比較麻煩，但是實際上是可以治療的啊，我們也有很多的辦法，比如說把陳舊的骨折重新再復(fù)，重新再復(fù)位，再重新的去處理，呃，這種一定要看您現(xiàn)在有什么癥狀，跟您的這個影像學(xué)資料是不是符合，我們才能確定是不是需要手術(shù)。2021年09月15日449
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王作偉主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 呃，對于，呃，有病有問頸脊髓損傷現(xiàn)在有什么新的辦法治療嗎？呃，應(yīng)該說頸髓脊髓的損傷，現(xiàn)在的病情進(jìn)展是相對比較慢的，就是我們，呃，這個，但是確實有一定的進(jìn)展，現(xiàn)在除了常規(guī)的一些康復(fù)鍛煉一定要堅持以外，呃，主要的有一個就是相對比較新的辦法，就是脊髓的電刺激。 就是以前是，就是通過訓(xùn)練來刺激脊髓，讓它的功能恢復(fù)，現(xiàn)在我們可以用電，電刺激，脈沖的電刺激來刺激脊髓的恢復(fù)，呃，對一些病例是。 有有幫助的。 呃，對于干細(xì)胞的再生呢，還處于研究階段，現(xiàn)在沒有證明證實干細(xì)胞對脊髓損傷有特別好的療效。2021年09月15日576
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趙衛(wèi)良副主任醫(yī)師 北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)外科 創(chuàng)傷性脊髓脊柱損傷（traumatic spinal cord injury，tSCI）是嚴(yán)重危害青壯年的一種災(zāi)難性疾病，往往導(dǎo)致重度神經(jīng)損傷和生命質(zhì)量的顯著下降，對于家庭和社會均造成沉重的負(fù)擔(dān)。主要傷因包括車禍、高空墜落、跌倒、跳水滑雪等意外傷害等。據(jù)統(tǒng)計，目前全球脊髓脊柱損傷人數(shù)為300萬例，其中中國為100萬例，中國每年新發(fā)傷者高達(dá)12萬例。在美國，tSCI的年發(fā)生率為40/100萬，其中約1/3的患者入院時受傷平面感覺或運動完全喪失。對于頸部完全性脊髓損傷的患者，約80%遺留癱瘓，接近40%的患者需應(yīng)用呼吸機支持治療。2011年的一項數(shù)據(jù)顯示，全美tSCI的醫(yī)療費用支出高達(dá)190億美元。tSCI包括脊柱損傷和脊髓損傷兩部分。脊柱和脊髓損傷的治療涉及多個臨床學(xué)科，在急性期各學(xué)科的合理分工，與患者的預(yù)后顯著相關(guān)。針對脊柱損傷后出現(xiàn)的骨折或脫位，骨科（矯形外科）醫(yī)生（歐美神經(jīng)外科醫(yī)生亦收治急癥脊髓脊柱損傷患者）對于復(fù)位矯形比較擅長；但對于椎管內(nèi)部的脊髓損傷，及其并發(fā)的截癱、四肢癱等神經(jīng)功能障礙，其治療方案的選擇需要神經(jīng)外科、骨科、康復(fù)醫(yī)學(xué)、神經(jīng)修復(fù)等多學(xué)科合作。一般來說，脊髓原發(fā)性損傷后多存在繼發(fā)性損傷和相應(yīng)的病理生理改變，因此早期階段的正確處置對于患者的預(yù)后至關(guān)重要。“時間就是脊髓”（time is spine），即對于脊髓內(nèi)高壓癥及脊髓損傷急性期的救治應(yīng)爭分奪秒，因其可致患者嚴(yán)重的殘疾甚至死亡，在臨床上的重視程度應(yīng)等同于顱內(nèi)高壓癥、腦疝等。雖然循證醫(yī)學(xué)時代強調(diào)總體的臨床證據(jù)，但因個體的遺傳和環(huán)境因素的差異，臨床需實施個體化的治療措施。隨著基因測序成本的下降、各種生物標(biāo)志物的出現(xiàn)以及影像融合技術(shù)水平的大幅提升，“個性化醫(yī)療”越來越成為可能。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是個系統(tǒng)工程，即將各種現(xiàn)代科技手段集成運用于傳統(tǒng)醫(yī)療，包括組學(xué)技術(shù)、數(shù)字影像、系統(tǒng)生物學(xué)、信息科學(xué)、大數(shù)據(jù)等，通過現(xiàn)代科學(xué)手段和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的融合創(chuàng)新，最后成為精準(zhǔn)醫(yī)療的體系和范式。對于tSCI這種急性重大疾病，我們建議優(yōu)先推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療，徹底改變以往只關(guān)注脊柱骨性復(fù)位與固定，而忽視脊髓的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)等陳舊觀點和做法，努力提高神經(jīng)功能的恢復(fù)程度。近年來，隨著以下6個創(chuàng)新技術(shù)的推出，將對tSCI的早期精準(zhǔn)治療產(chǎn)生積極的推動作用，為其在臨床的早日應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。1. 生物標(biāo)志物監(jiān)測技術(shù)生物標(biāo)志物涉及神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等結(jié)構(gòu)成分，其分解產(chǎn)物和細(xì)胞因子的表達(dá)在損傷時增加。建立生物標(biāo)志物的可重復(fù)定量檢測方法，了解其損傷后的時間演變尤為重要。目前正在優(yōu)化采樣時間點，增加檢測的有效性和可行性。研究發(fā)現(xiàn)，完全性脊髓損傷患者的生物標(biāo)志物濃度高于不完全性脊髓損傷患者。當(dāng)前臨床上可以檢測的項目包括： （1）蛋白質(zhì)：包括神經(jīng)絲蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、髓鞘堿性蛋白、S100b、Tau蛋白和血影蛋白分解產(chǎn)物； （2）炎性反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子：包括白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、單核細(xì)胞趨化蛋白1和腫瘤壞死因子α。研究表明，在創(chuàng)傷早期的24 h內(nèi)，根據(jù)S100b、膠質(zhì)纖維酸性蛋白和白介素8的水平即可預(yù)測美國脊髓損傷協(xié)會（American spinal injury association，ASIA）的評分等級，其陽性率達(dá)89%。最新發(fā)明的連續(xù)動態(tài)微量腦脊液檢測可動態(tài)檢測腦脊液中的基質(zhì)金屬蛋白酶8，為tSCI的治療提供實時有價值的信息。2. 脊柱成像技術(shù)脊髓出血、水腫程度、初始壓縮的嚴(yán)重程度是影響tSCI患者預(yù)后的3大基礎(chǔ)指標(biāo)，可通過影像學(xué)技術(shù)反映。目前，磁共振成像技術(shù)日新月異，如彌散張量成像（DTI）、磁化傳遞（MT）成像、磁共振波譜（MRS）、化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（CEST）技術(shù)、功能磁共振成像（fMRI）能更好地顯示脊髓的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能以及連接性和可塑性。脊髓CT血管成像（CTA）可以清晰地顯示脊髓血管的分布情況，其在可操作性方面明顯優(yōu)于數(shù)字減影血管造影（DSA）技術(shù)。3. 脊髓血流量監(jiān)測技術(shù)脊髓血流量可反映脊髓組織的代謝需求，具有自動調(diào)節(jié)能力。與腦缺血相似，脊髓對缺血很敏感，耐受性也非常差，其臨界血流量水平為18～20 ml·100g-1·min-1。在創(chuàng)傷后即刻，脊髓血流量的自動調(diào)節(jié)功能喪失，根據(jù)受傷的嚴(yán)重程度，可發(fā)生充血或血流量降低。在臨床實踐中，醫(yī)生的治療經(jīng)驗是升高平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP），使其維持在＞80/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），旨在防治脊髓缺血。但鑒于脊髓創(chuàng)傷后可能存在血腦屏障破壞，過高的血壓可加重?fù)p傷，故在臨床針對tSCI的治療方案中，需實時監(jiān)測脊髓血流量，從而將MAP控制在一個合理的安全范圍內(nèi)。從臨床生理和治療的角度來看，開發(fā)準(zhǔn)確的實時脊髓血流量監(jiān)測工具非常重要。然而，當(dāng)前尚缺乏在急性tSCI中測量脊髓血流量的可行性臨床技術(shù)。在基礎(chǔ)研究中，研究者已經(jīng)通過將小探針置于脊髓硬脊膜上，使用激光多普勒流量計來測量脊髓的血流量。但將其應(yīng)用于臨床仍然具有挑戰(zhàn)性，因為需要在tSCI急性期手術(shù)中插入探針，其風(fēng)險性較高。也有學(xué)者采用非侵入性方法——經(jīng)皮近紅外光譜儀測量脊髓的血氧飽和度，檢測tSCI豬模型中脊髓的缺血情況，但并未評估該技術(shù)檢測局部缺血改變的空間分辨率。4. 髓內(nèi)壓+脊髓灌注壓監(jiān)測技術(shù)在脊髓創(chuàng)傷早期階段，髓內(nèi)壓（intraspinal pressure，ISP）的測量具有重要意義。基于MAP和ISP之間的差值，可得出連續(xù)脊髓灌注壓（spinal cord perfusion pressure，SCPP）的測量值，有助于在tSCI早期這一關(guān)鍵階段提供最佳的治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，單純的椎板切除術(shù)尚不能降低ISP，因其無法有效降低硬脊膜對腫脹脊髓施加的壓力。因此，硬脊膜切開術(shù)或硬脊膜成形術(shù)可能是降低ISP的首選方法，尚有待于進(jìn)一步的驗證。歐洲研究團隊近幾年已經(jīng)將這項新技術(shù)應(yīng)用于臨床研究，并初步證實脊髓外傷后進(jìn)行早期椎板減壓+脊髓減壓+硬脊膜擴大修補成形術(shù)可顯著提高患者的預(yù)后，降低致殘率。北美一項多中心前瞻性臨床試驗研究探討了SCPP能否比MAP更好地預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，共納入92例急性tSCI患者。在傷后的第1周監(jiān)測MAP和腦脊液壓力（通過腰椎管鞘內(nèi)導(dǎo)管測量），在初始基線和傷后6個月評估神經(jīng)功能缺損情況，使用logistic回歸、相對風(fēng)險比和Cox比例風(fēng)險模型來分析與神經(jīng)功能缺損改善結(jié)果相對應(yīng)的血流動力學(xué)模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SCPP（OR=1.039，P=0.002）與神經(jīng)系統(tǒng)的正?；謴?fù)相關(guān)。當(dāng)SCPP低于50 mmHg時，神經(jīng)功能恢復(fù)的相對風(fēng)險增加。提示維持SCPP在50 mm Hg以上是脊髓損傷后改善神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)測指標(biāo)，SCPP可能為tSCI患者的血液動力學(xué)管理提供有用的信息。5. 神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)體感誘發(fā)電位、運動誘發(fā)電位、接觸性熱痛刺激誘發(fā)電位、皮節(jié)體感誘發(fā)電位、定量肌電圖、肋間運動誘發(fā)電位、自主神經(jīng)檢測等組合檢測，對于精準(zhǔn)判斷脊髓灰質(zhì)損傷的動態(tài)變化非常重要。6. 基因檢測技術(shù)遺傳變異可能會影響tSCI后的病情嚴(yán)重程度和恢復(fù)程度。有研究評估了脊髓損傷患者和非脊髓損傷患者ALOX12、ApoE、BDNF和NINJ1基因多態(tài)性的頻率，發(fā)現(xiàn)ApoE等位基因中的單核苷酸多態(tài)性與脊髓損傷后運動恢復(fù)的差異有關(guān)[8]。綜上所述，tSCI是嚴(yán)重影響人類健康的重大疾病，其后期的脊髓損傷是世界性難題，早期科學(xué)合理的干預(yù)對預(yù)后至關(guān)重要，也是目前研究的熱點。在國內(nèi)，骨科擅長脊柱骨性結(jié)構(gòu)的矯形復(fù)位固定，而神經(jīng)外科更精于神經(jīng)組織顯微鏡下的精細(xì)化手術(shù)。而對于脊柱和脊髓的復(fù)合損傷，兩大學(xué)科應(yīng)團結(jié)協(xié)作，建立深度融合、雙贏發(fā)展的模式。2021年07月03日1185
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趙衛(wèi)良副主任醫(yī)師 北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)外科 上肢癱瘓嚴(yán)重限制脊髓損傷后的獨立性和生活質(zhì)量。對癱瘓患者來說，恢復(fù)對手和手臂運動的控制是最優(yōu)先的治療，比恢復(fù)行走能力高6倍。然而，目前改善上肢功能的方法通常不能恢復(fù)獨立性。脊髓刺激是一種新興的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法來恢復(fù)運動功能。最近的研究表明，手術(shù)植入電極對站立和行走的自主控制有顯著改善。在這里，我們的研究表明經(jīng)皮脊髓電刺激可導(dǎo)致手和手臂功能的快速和持續(xù)恢復(fù)。值得注意的是，這些改善的幅度與以前報道的植入手術(shù)的結(jié)果相當(dāng)或超過。此外，肌肉痙攣減少，自主功能包括心率、體溫調(diào)節(jié)和膀胱功能改善。也許最引人注目的是，所有六名參與者在接受刺激后至少保持了三到六個月的收益，這表明長期神經(jīng)可塑性介導(dǎo)了功能恢復(fù)。一些參與者恢復(fù)了他們的需要精細(xì)運動控制的愛好，比如彈吉他和油畫，這是他們受傷12年后的第一次。我們的研究結(jié)果表明，無創(chuàng)經(jīng)皮脊髓網(wǎng)絡(luò)電刺激可恢復(fù)完全性癱瘓和長期脊髓損傷患者的手和手臂的運動和功能。參考文獻(xiàn)：Inanici F, Brighton LN, Samejima S, Hofstetter CP, Moritz CT. Transcutaneous Spinal Cord Stimulation Restores Hand and Arm Function After Spinal Cord Injury. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2021;29:310-319. doi: 10.1109/TNSRE.2021.3049133. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33400652.2021年06月15日995
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趙衛(wèi)良副主任醫(yī)師 北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)外科 有一位患者咨詢，腰1脊髓損傷行腰椎骨折切開內(nèi)固定術(shù)后脊髓水腫怎么辦？雖然患者經(jīng)過了外科手術(shù)治療“腰椎骨折處行切開內(nèi)固定術(shù)”，但術(shù)后脊髓水腫明顯，臨床表現(xiàn)反而逐漸加重。 下面我們來說一說什么是脊髓水腫？ 脊髓創(chuàng)傷最初階段是移位的骨折碎片、椎間盤、韌帶或硬膜外血腫所形成的壓力施加到脊髓，傷后脊髓出現(xiàn)血管破壞和形成點狀出血，隨后出現(xiàn)脊髓水腫，髓內(nèi)間質(zhì)性壓力增減，血管活性蛋白質(zhì)釋放。這些都將導(dǎo)致動脈血管收縮，局部灌注減少和局部缺血。通過以上過程我們可知道，脊髓水腫是脊髓繼發(fā)性損傷的一種表現(xiàn)。脊髓水腫會加重脊髓壓迫，導(dǎo)致局部灌注減少和局部缺血，影響脊髓功能恢復(fù)甚至有可能誘發(fā)脊髓功能惡化。研究表明，神經(jīng)損傷的程度直接與脊髓壓迫的持續(xù)時間有關(guān)，早期減壓能夠使神經(jīng)功能成倍的改善。 治療方案：激素：指南建議在8小時內(nèi)受傷，無重大醫(yī)學(xué)禁忌癥患者，給予24h的 IV MPSS（甲基強的松龍滴注） 高壓氧：高壓氧(HBO)可提高脊髓損傷患者血氧含量、血氧張力和血氧彌散度，進(jìn)一步提高血氧的彌散距離，從而改善神經(jīng)細(xì)胞的氧供。手術(shù)減壓：硬脊膜擴大修補可明顯減輕脊髓內(nèi)壓力，改善局部灌注，增加血流量，促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。2021年06月09日1831
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張西峰主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 北京愛育華醫(yī)院 微創(chuàng)脊柱中心 患者男性37歲，主因訓(xùn)練后出現(xiàn)一側(cè)手背麻木，診斷神經(jīng)根型頸椎病。給予保守治療。 核磁診斷四五椎間盤突出，沒有看到明顯的脊髓信號改變。當(dāng)時診斷了神經(jīng)根性頸椎病。 一年后出現(xiàn)了脊髓半切的臨床表現(xiàn)，一側(cè)肢體利落，一側(cè)感覺障礙，復(fù)查核磁顯示脊髓信號改變。突出壓迫比較輕。 小節(jié) 當(dāng)時沒有及時手術(shù)。突出物造成了脊髓的信號改變，一年以后復(fù)查突出緩解了，但是脊髓已經(jīng)造成了不可逆的損傷。 患者男性主因左側(cè)腰腿痛就診。診斷腰椎間盤突出。發(fā)病期間疼痛癥狀嚴(yán)重患者堅決要求保守治療。 核磁顯示明顯的腰五骶一左側(cè)椎間盤突出神經(jīng)根受壓。 一年是隨訪，可以看到突出游離的椎間盤已經(jīng)被吸收了?；颊咧髟V急性期疼痛有八九分?，F(xiàn)在殘余增長有兩三分。 討論：如果無法目前接受兩三分殘余癥狀，當(dāng)時就應(yīng)該做手術(shù)。 當(dāng)時沒有做手術(shù)，就應(yīng)該接受兩三分的殘余癥狀。由于影像學(xué)已經(jīng)看不到突出椎間盤，這兩三分的癥狀有可能進(jìn)一步改善。醫(yī)生要預(yù)先判斷突出物可能造成的后果，讓患者對預(yù)后有一個清楚的判斷和理解。 治療建議：進(jìn)一步康復(fù)治療。2021年05月26日1154
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朱侗明主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 脊髓損傷(SCIs)造成全世界數(shù)百萬個人和家庭的巨大身體、社會和經(jīng)濟損失。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療是脊髓損傷的一種令人興奮的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生策略。本文總結(jié)了迄今為止最有前途的臨床前和臨床細(xì)胞療法，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和嗅鞘細(xì)胞移植，以及激活內(nèi)源性多能細(xì)胞的策略。在整個過程中，強調(diào)以細(xì)胞為基礎(chǔ)治療的基本生物學(xué)，脊髓損傷病理生理學(xué)的關(guān)鍵特征，以及每種方法的優(yōu)點和局限性。還強調(diào)了全球已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗及其結(jié)果的雙向轉(zhuǎn)化。然后，本文概述了關(guān)鍵的輔助策略，如營養(yǎng)因子支持以優(yōu)化移植物的存活和分化，生物工程材料提供支持支架，電場刺激遷移，以及降解膠質(zhì)瘢痕的新方法。本文還討論了啟動細(xì)胞治療臨床試驗時需要重點考慮的因素，如臨床級細(xì)胞系的擴增、細(xì)胞存儲和運輸，以及移植方案。最后，本文展望了脊髓損傷細(xì)胞治療的未來以及該領(lǐng)域跨學(xué)科合作的機遇。1 流行病學(xué)脊髓損傷的流行病學(xué)是設(shè)計臨床試驗時要考慮的重要因素。創(chuàng)傷性脊髓損傷男性(79.8%)多于女性(20.2%)。大多數(shù)損傷是頸椎(約60%)，其次是胸(32%)和腰骶(9%)。年齡分布呈雙峰分布，一個高峰出現(xiàn)在15歲至29歲之間，第二個高峰出現(xiàn)在50歲以后，這個高峰較小但在不斷增長。高能量機動車碰撞(MVCs)和運動相關(guān)傷害主要影響年輕人。低能量創(chuàng)傷，如跌倒，在60歲以上的老年人中更常見，因為他們更容易發(fā)生退行性脊髓病。有趣的是，在北美的SCIs中，MVCs占比在減少 (38%)，而摔倒占比在增加（31%），其次是運動相關(guān)的損傷占10%到17%。2 病理生理學(xué)2.1急性損傷及傷后微環(huán)境最初的創(chuàng)傷事件引起細(xì)胞膜通透性增加，離子和小分子失調(diào)，敏感的微血管供應(yīng)損傷導(dǎo)致缺血。這些事件一起引發(fā)繼發(fā)性損傷級聯(lián)，并產(chǎn)生進(jìn)一步的永久性損傷。幾個小時后，進(jìn)行性水腫和出血周期性地加重了的損傷后微環(huán)境。受損的血脊髓屏障(BSCB)使脆弱的脊髓暴露于炎癥細(xì)胞、血管活性肽和細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1β。持續(xù)的細(xì)胞死亡釋放DNA、ATP和K+到微環(huán)境中;小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌額外的促炎細(xì)胞因子和促進(jìn)大量巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和附近的小膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤作出反應(yīng)。進(jìn)而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而分泌BMPs、TGF-β和Notch活化配體Jagged等因子。激活的吞噬細(xì)胞可以清除損傷內(nèi)的髓鞘碎片，但也產(chǎn)生氧自由基(如O2-、過氧亞硝酸鹽和過氧化氫)和細(xì)胞毒性副產(chǎn)品，通過脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷造成額外的細(xì)胞死亡。當(dāng)神經(jīng)元死亡時，細(xì)胞外谷氨酸積累，星形膠質(zhì)細(xì)胞的再攝取能力喪失。通過NMDA、紅藻酸鹽和AMPA受體過度激活，結(jié)合ATP依賴的離子泵功能障礙和隨后的鈉失調(diào)，導(dǎo)致剩余神經(jīng)元的興奮性毒性死亡。在全身水平上，呼吸功能差可導(dǎo)致缺氧，而失去對血管的交感神經(jīng)支配可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓。再加上脊髓自身調(diào)節(jié)能力受損，可能導(dǎo)致?lián)p傷后持續(xù)缺血數(shù)天至數(shù)周。在這種級聯(lián)損傷中，急性和亞急性細(xì)胞死亡的多種病因是基于細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)療法的重要靶點。2.2 阻礙恢復(fù)的因素在中間及慢性階段，急性炎癥消退，脊髓經(jīng)歷ECM成分的改變，試圖再髓鞘形成和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑。雖然這可能導(dǎo)致有限的恢復(fù)，但多個障礙局部環(huán)路和長傳導(dǎo)束再生的因素持續(xù)存在。早期神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的死亡和變性破壞了脊髓的結(jié)構(gòu)框架，導(dǎo)致微囊空泡的形成，其中包含細(xì)胞外液和薄結(jié)締組織帶。這些空腔合并成更大的集合，缺乏定向軸突再生和再生細(xì)胞遷移的基質(zhì)。此外，少突細(xì)胞易發(fā)生壞死和凋亡。它們留下的剝脫的軸突不能進(jìn)行快速的跳躍傳導(dǎo)，特別容易發(fā)生非功能性電活動，這進(jìn)一步導(dǎo)致了不良的恢復(fù)。損傷后早期，星形膠質(zhì)細(xì)胞也在病灶周圍區(qū)增殖，并緊密交織成不規(guī)則網(wǎng)狀的突起，以隔離損傷區(qū)域。中央管周圍的神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞也可分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。該區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和室管膜細(xì)胞生成密集的硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)、NG2和腱生蛋白沉積，形成膠質(zhì)瘢痕的纖維成分。雖然有文獻(xiàn)支持瘢痕的有益方面，但更多證據(jù)表明，慢性瘢痕通過充當(dāng)物理屏障和緊密結(jié)合跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受體，有效地抑制軸突再生和神經(jīng)突生長。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘和神經(jīng)元相關(guān)配體，如髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白(OMgp)、神經(jīng)突生長抑制因子(NOGO)和信號量蛋白3A/4D，結(jié)合NOGO受體-p75復(fù)合物(NgR)和叢狀蛋白來激活Rho GTPase及其下游效應(yīng)物Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)。這導(dǎo)致肌動球蛋白收縮性的改變和軸突生長錐的崩潰，并進(jìn)一步抑制再生。還有其他有效的軸突再生抑制劑，如在損傷脊髓中上調(diào)的斥力引導(dǎo)分子A。下面討論的多種細(xì)胞策略旨在保護(hù)和/或再生具有功能和髓鞘的神經(jīng)回路，以增強功能恢復(fù)。3基于細(xì)胞的療法以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療包括細(xì)胞移植和利用內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞的潛能。細(xì)胞治療可以免疫調(diào)節(jié)，改變微環(huán)境，并根據(jù)細(xì)胞類型、細(xì)胞狀態(tài)、給藥途徑(例如，全身還是局部)和給藥時間來替換損傷的細(xì)胞。最常被研究和最有希望的細(xì)胞類型包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPCs)、雪旺細(xì)胞(SCs)和嗅鞘細(xì)胞(OECs)。表1列出了關(guān)鍵的臨床前研究，表2和表3分別總結(jié)了已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗。3.1 細(xì)胞來源MSCs、SCs和OECs都可以從成年異體源中獲得，增殖成功進(jìn)而標(biāo)準(zhǔn)化。MSCs、SCs和OECs也可以直接從患者體內(nèi)提取，以避免移植后免疫抑制。然而，自體原代細(xì)胞通常成本較高，需要在移植前進(jìn)行手術(shù)獲取、體外擴增和鑒定。CNS細(xì)胞，如NSCs、OPCs、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從成人同種異體供體中分離更具有挑戰(zhàn)性，而且一個系的表現(xiàn)受供體年齡、遺傳和獲取條件的影響。此外，自體中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織難以獲取。因此，這些細(xì)胞通常來自胚胎干細(xì)胞(ESCs)來源。ESCs可以無限繁殖，可以產(chǎn)生任何胚層的細(xì)胞。然而，干細(xì)胞來源的移植物的使用存在倫理問題，可能會出現(xiàn)核型不穩(wěn)定或由于不完全或異常分化而具有腫瘤發(fā)生的可能。最近，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)允許從自體、可獲取的細(xì)胞(如骨髓和皮膚成纖維細(xì)胞)中衍生NSCs和OPCs。這一策略已被進(jìn)一步調(diào)整，可以直接重編程成人體細(xì)胞到多能神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而繞過多能狀態(tài)。在最近的研究中，可以將容易獲得的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元、神經(jīng)元亞型和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞。與這些策略相關(guān)的一些限制，如重編程效率、譜系變異、譜系特異性分化和表觀遺傳記憶保留正在研究中。3.2 神經(jīng)干細(xì)胞NSCs是一種多能的可以自我更新細(xì)胞，具有替代損傷后丟失的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，引起了人們的極大興趣。在胚胎發(fā)育過程中，神經(jīng)干細(xì)胞遍布整個神經(jīng)管，根據(jù)它們的位置和對模式形態(tài)形成因子的暴露時間獲得獨特的標(biāo)簽。在成人中，它們分布在數(shù)量較少的區(qū)域，如大腦的腦室下區(qū)和脊髓的中央管周圍。有兩種不同的NSC群體可以從成人脊髓中分離出來:(a)原始NSCs (pNSCs)和(b)由pNSCs產(chǎn)生的普通NSCs (dNSCs)(圖2)。pNSCs是表達(dá)多能性標(biāo)記物Oct4的罕見細(xì)胞，體外對白血病抑制因子有反應(yīng)。成人中dNSCs更為豐富，表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP，體外對表皮和成纖維細(xì)胞生長因子(EGF和FGF)有反應(yīng)。這兩種細(xì)胞都能增殖和產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。大量的大、小動物臨床前研究為ESCs來源NSCs或同種異體成人來源的NSCs移植的治療效果提供了證據(jù)。最近，自體iPSC來源和直接重編程的NSCs越來越受重視，可以減輕免疫排斥反應(yīng)的擔(dān)憂，并在數(shù)周內(nèi)產(chǎn)生高度純凈的細(xì)胞群。2016年的一項薈萃分析(N = 74項研究)發(fā)現(xiàn)，所有來源的NSCs都能在脊髓損傷模型中提供顯著的運動恢復(fù)(SMD = 1.45; 95%置信區(qū)間[CI]: 1.23-1.67; P＜0.001)。盡管在臨床前研究中仍在繼續(xù)研究其恢復(fù)機制，但可能與營養(yǎng)因子(如BDNF、GDNF、IGF-1等)、軸突的再髓鞘化、神經(jīng)回路的部分再生和重塑以及ECM沉積有關(guān)。最近的研究表明，將移植的脊髓NSCs自組裝成器官型的、類似背角的結(jié)構(gòu)域，突出了它們的可塑性和進(jìn)一步優(yōu)化治療的潛力。目前，在中國進(jìn)行的I/II期研究(N = 30;NCT02688049)在慢性AIS A級C5-T12損傷患者中比較了1×106個MSCs和線性排序的膠原生物材料神經(jīng)再生支架支持的NSCs。研究預(yù)計于2020年結(jié)束，并對AIS分級、體感誘發(fā)電位、運動誘發(fā)電位、功能獨立性測量和MRI評估進(jìn)行報告。Neuralstem也在進(jìn)行一項試驗(N = 8; NCT01772810) NSI-566，即人類胎兒脊髓NSCs，通過6次椎管內(nèi)注射給1-2年胸髓損傷的患者。2016年，Stem Cells Inc公司領(lǐng)導(dǎo)的兩項II期臨床試驗在完成前就終止了。這些研究是為了評估人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞移植對胸髓(NCT01321333)和頸髓(NCT02153876) SCI的影響。最近發(fā)表的一篇研究報告發(fā)現(xiàn)，將劑量增加到4.0×106，耐受性良好，與細(xì)胞或徒手注射技術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件沒有顯著增加。根據(jù)新出現(xiàn)的臨床前數(shù)據(jù)，可能進(jìn)一步修改體外細(xì)胞和/或改變局部環(huán)境將是必要的，以促進(jìn)功能恢復(fù)。3.3 少突細(xì)胞祖細(xì)胞OPCs是一種多能細(xì)胞，主要分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，再髓鞘化軸突。它們適合于脊髓損傷的再生，因為它們對損傷反應(yīng)迅速，可以自我更新，并解決損傷病理生理學(xué)的一個重要組成部分。動物研究表明，移植的OPCs可促進(jìn)白質(zhì)保留，增加內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活數(shù)量，減少空腔體積，增強運動恢復(fù)。潛在的機制可能是再髓鞘形成、局部免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)因子分泌和提供支持生長軸突的物理支架的組合。這些細(xì)胞還具有一個有利的分泌組，由生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子組成，并能與神經(jīng)元形成谷氨酸能突觸，這是一個正在研究的領(lǐng)域。目前尚不清楚改善的結(jié)果是由于這些因素，還是直接脫髓鞘的軸突再髓鞘化，以及損傷后再髓鞘化本身在多大程度上增強了功能。Geron公司的一項評估人類ESCs衍生OPCs的大型臨床試驗因經(jīng)濟原因而中止。Asterias Biotherapeutics公司獲得了新的資金支持，延長了這些細(xì)胞(AST-OPC1)在I/IIa期開放標(biāo)簽、劑量遞增研究中的試驗(N = 25; NCT02302157)。2×106、1×107或2×107細(xì)胞在C4 ~ C7處AIS A級或B級損傷的脊髓損傷患者21 ~ 42天后移植。這項研究于2019年完成，BioTime后來更名為Lineage Cell Therapeutics，收購了該公司。關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是12個月時，沒有顯著不良事件的增加以及在MRI上有再生的證據(jù)。在接受1×107和2×107劑量治療12個月后，95%的患者至少改善了1個AIS等級，32%的患者至少改善了2個AIS等級。長期的跟蹤正在進(jìn)行中，公司計劃進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞的制造過程。3.4 嗅鞘細(xì)胞嗅鞘細(xì)胞是環(huán)繞嗅覺神經(jīng)元的特殊膠質(zhì)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)-鼻粘膜過渡過程中清除細(xì)菌和碎片。它們還分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，維持一個有利于神經(jīng)元功能的環(huán)境。當(dāng)嗅神經(jīng)或嗅上皮受損時，嗅鞘細(xì)胞支持嗅上皮細(xì)胞來源的神經(jīng)元進(jìn)入嗅球。它們不同于典型的膠質(zhì)細(xì)胞，但與星形膠質(zhì)細(xì)胞和SCs有許多共同的形態(tài)學(xué)和分子標(biāo)記。移植后，OECs形成一種細(xì)胞基質(zhì)，損傷的軸突可以通過它在脊髓橫斷損傷部位再生。嗅鞘細(xì)胞可以從鼻粘膜或直接從嗅球移植到脊髓實質(zhì)，作為一種橋接、非中繼的方法。OECs也被證明能增強神經(jīng)突的生長，促進(jìn)再髓鞘形成，神經(jīng)保護(hù)，提供細(xì)胞生長指引，以及局部免疫調(diào)節(jié)。一些臨床試驗已經(jīng)為亞急性和慢性脊髓損傷移植了嗅鞘細(xì)胞。早期工作證實了OECs純化種群的安全性; 然而，隨后使用粘膜組織的研究報告了相互矛盾的結(jié)果。為了澄清這一差異，對關(guān)鍵臨床試驗(N= 1193)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的增加無統(tǒng)計學(xué)意義;然而，由于現(xiàn)有研究的技術(shù)和方法方面的考慮，其有效性還沒有確定。最近，一項小規(guī)模的I期試驗(N=6)對自體粘膜OECs和嗅覺成纖維細(xì)胞的研究表明，AIS A級損傷患者移植后感覺運動得到改善; 然而，需要更大的樣本量和更長的隨訪來證實安全性和有效性。3.5 雪旺細(xì)胞SCs是外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中的髓鞘細(xì)胞，是PNS自發(fā)再生的重要組成部分。它們提供了一種結(jié)構(gòu)支架，充當(dāng)引導(dǎo)生長軸突的導(dǎo)管。它們還通過表達(dá)生長因子和細(xì)胞外蛋白產(chǎn)生有利的環(huán)境。在脊髓損傷動物模型中，它們已被證明能促進(jìn)組織保留，減少囊性空化，增強中樞神經(jīng)軸突再生，再髓鞘化軸突，并增強內(nèi)源性SC髓鞘化，從而導(dǎo)致感覺運動恢復(fù)。SCs的促生長特性也被用于聯(lián)合治療。例如，神經(jīng)保護(hù)劑D15A(一種修飾的人類NT3，可以激活TrkB和TrkC受體)與磷酸二酯酶-4抑制劑（羅立普蘭）和SCs結(jié)合，以增強軸突保留和血清素能纖維長入和長出SC移植物。SCs還與NSC、OEC和BM-MSC聯(lián)合移植，以提高細(xì)胞存活率和促進(jìn)額外的再髓鞘形成。在臨床研究方面，The Miami Project to Cure Paralysis項目進(jìn)行了一期開放標(biāo)簽研究(N = 8;NCT02354625)對慢性AIS A-C級C5-T12損傷個體的自體SCs移植進(jìn)行了研究。這項研究于2019年8月完成，結(jié)果尚待公布。同一組進(jìn)行了一項開放標(biāo)簽、非隨機、非控制、劑量增加的I期研究(N = 6)，將自體SCs移植到病灶中心，治療亞急性-中度AIS A級胸椎損傷。在損傷后5 ~ 30天內(nèi)從腓腸神經(jīng)中提取SCs，在體外擴增，并在損傷后4 ~ 7周內(nèi)移植。1年后，沒有任何并發(fā)癥表明治療的不安全性。3.6 間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能、自我更新的結(jié)締組織祖細(xì)胞，遍布全身，特別是在血管周圍區(qū)域。它們有能力再生肌肉(肌細(xì)胞)、軟骨(軟骨細(xì)胞)、骨(成骨細(xì)胞)和脂肪(脂肪細(xì)胞)。具備進(jìn)行臨床試驗的有利條件。多能性MSCs擴張迅速，在80℃或液氮冷凍保存后仍能存活，異體移植后表現(xiàn)出最低的免疫反應(yīng)性，可以從脂肪、骨髓和骨骼肌等可獲取的組織中獲取。這促進(jìn)了其在多個領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化，如敗血癥，多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎。在脊髓損傷中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以促進(jìn)血管生成，并通過神經(jīng)營養(yǎng)信號傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)顯著增強神經(jīng)組織保留。也有證據(jù)表明，直接移植到脊髓的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的激活并促進(jìn)組織保留。然而，MSCs移植顯示了相當(dāng)大的可變性，一些研究顯示了積極的效果，而有些則沒有(表1)。多個脂肪細(xì)胞來源的MSCs臨床試驗正在進(jìn)行中，以評估安全性、劑量和有效性。梅奧診所正在進(jìn)行I期研究(N = 10; NCT03308565) ，AIS A/B/C級損傷患者，移植前有2周至1年病程，接受1×108個自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植。這項研究將于2023年完成。骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞也在研究中。II/III期試驗(N = 32; NCT01676441)由Pharmicell Co公司開展的對慢性頸髓AIS B級患者的1.6×107和3.2×107自體骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞移植進(jìn)行評估，隨訪12個月的ASIA運動評分、MR擴散張量成像和電生理參數(shù)。這項研究預(yù)計將于2020年結(jié)束。臍帶源MSCs(UC-MSCs)也是MSCs的替代來源。UC-MSCs可以從臍帶組織、臍帶血或華通氏膠中分離出來，華通氏膠是一種在臍帶內(nèi)隔離血管的膠狀物質(zhì)。臍帶組織易于獲取且經(jīng)常被丟棄，來自臍帶的MSCs不太容易發(fā)生排斥反應(yīng)，這證明發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險較低。與成人來源相比，從臍帶血或胎盤組織中獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量較少，盡管它們很容易擴大，組織可以冷凍并用于以后的分離。來自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞也被證明具有免疫調(diào)節(jié)特性。幾個最近注冊的I/II期臨床試驗(NCT03505034;NCT02481440; NCT03521323)正在招募評估用于亞急性和慢性SCI的異體UC來源的MSCs。約旦的一項I/II期開放標(biāo)簽研究(N = 14; NCT02981576)直接比較了AIS A/B/C患者受傷2周或以上時，鞘內(nèi)移植脂肪與骨髓源性間質(zhì)干細(xì)胞的不良反應(yīng)和AIS改善。該研究于2019年1月完成，結(jié)果尚待公布。3.7 內(nèi)源性干細(xì)胞治療促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的另一種方法是利用常駐干細(xì)胞的潛力，如受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NSCs。這種方法規(guī)避了免疫排斥、細(xì)胞給藥挑戰(zhàn)和管理上的障礙，如GMP等級的擴增、細(xì)胞存儲和運輸。在脊髓內(nèi)，已證實NSCs對損傷的反應(yīng)是增殖和遷移到損傷處，盡管這種作用可能不足以恢復(fù)。最近，人們發(fā)現(xiàn)小分子，如FDA批準(zhǔn)的藥物環(huán)孢素A和二甲雙胍，可以增加內(nèi)源性pNSC和dNSC池的大小，以增強這種內(nèi)源性損傷反應(yīng)。環(huán)孢素A是一種免疫抑制藥物，已被證明可以提高NSCs的存活率并促進(jìn)其在腦內(nèi)恢復(fù)。在脊髓中也觀察到環(huán)孢素A激活NSCs，正在進(jìn)行的研究旨在闡明其在脊髓損傷后的作用。二甲雙胍，一種常用的治療II型糖尿病的藥物，也被證明可以激活內(nèi)源性NSCs并引導(dǎo)其向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。雖然這些作用的分子機制尚未被闡明，但二甲雙胍治療已被證明可改善腦損傷后的功能恢復(fù)。二甲雙胍在脊髓損傷動物模型中的研究正在進(jìn)行中。正在探索的增強內(nèi)源性NSCs反應(yīng)的其它靶點是C-Kit和ErbB2信號通路。4 增強型細(xì)胞移植療法脊髓損傷動物模型的移植細(xì)胞存活率歷來較低。這通常是通過提供過量的細(xì)胞數(shù)量來彌補損失來克服的；然而，這種方法在治療中引入了可變性，將細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性副產(chǎn)品帶入到微環(huán)境中，當(dāng)需要大量存活的細(xì)胞時就變得不可行。目前正在進(jìn)行的研究旨在通過克服SCI微環(huán)境中的關(guān)鍵障礙來提高細(xì)胞生存、遷移和軸突生長。4.1 生長因子為了支持移植物存活，生長因子(如PDGF、EGF和IGF-1)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(如BDNF、NT3、NGF)和抗炎藥物(如二甲胺四環(huán)素)均已通過鞘內(nèi)注射和泵入成功輸送。獨特的生物材料也被設(shè)計來逐漸提供支持移植的關(guān)鍵因素。生長因子和鐵蛋白等治療也與增強內(nèi)源性O(shè)PC增殖和少突細(xì)胞發(fā)生有關(guān)。然而，泵容易故障，需要補充和移植操作，并使生長因子長時間暴露在哺乳動物體溫下。因此，仍需研究替代方法，如將細(xì)胞與能夠緩慢釋放生長因子的生物材料一起移植到體內(nèi)。這種獨特的策略將在下面的生物材料一節(jié)中進(jìn)一步討論。另一種方法是對細(xì)胞進(jìn)行體外遺傳修飾或在體內(nèi)轉(zhuǎn)染內(nèi)源性細(xì)胞來分泌必要的因子。例如，MSCs已被成功設(shè)計成在體內(nèi)表達(dá)bFGF、HGF、NT3、BDNF和GDNF等。SCs也同時被轉(zhuǎn)導(dǎo)過表達(dá)BDNF和NT3。同樣，人類iPSCs、ESCs和NSCs的安全高效的工程方法目前正在開發(fā)中。4.2 康復(fù)治療康復(fù)是一種經(jīng)常被忽視的非侵入性促進(jìn)內(nèi)源性營養(yǎng)因子釋放和長期細(xì)胞存活的方法。物理康復(fù)，無論是否使用電增強術(shù)，都是脊髓損傷患者護(hù)理計劃的一個組成部分; 然而，它在臨床前試驗中未被充分呈現(xiàn)。無論康復(fù)需要進(jìn)行強迫跑步機訓(xùn)練，自由游泳，或特定任務(wù)的測試，如前肢伸展，功能上的好處是顯著的。除了增強心肺和肌肉骨骼功能外，跑步機運動訓(xùn)練已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)通過增加IGF-1信號通路來提高移植NSC的存活率5倍以上。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了多模式、跨學(xué)科的SCI護(hù)理的價值。4.3 生物材料生物材料可以在幾個方面增強以細(xì)胞為基礎(chǔ)的脊髓損傷治療方法。取自天然或合成聚合物的支架被植入病變腔內(nèi)，橋接間隙，作為軸突生長和細(xì)胞遷移的基質(zhì)。InVivo Therapeutics公司的神經(jīng)-脊柱支架是一種多孔的生物可吸收聚合物支架，在臨床前脊髓損傷模型中，可促進(jìn)損傷愈合、白質(zhì)保留和實質(zhì)內(nèi)組織壓力正?；Ｗ罱囊豁棽±芯?NCT02138110)隨訪6個月，報告沒有急性支架植入相關(guān)的不良反應(yīng)。支架還可以為種子細(xì)胞提供物理基質(zhì)，為軸突提供定向指導(dǎo)。此外，生物材料還可以作為運載細(xì)胞和釋放生長因子的載體，幫助移植物細(xì)胞生存、整合和分化。可注射的原位聚合水凝膠可以將細(xì)胞和因子直接輸送到病變部位。例如，透明質(zhì)酸/甲基纖維素(HAMC)的聚合物混合物是可注射、原位膠凝、可生物降解和無細(xì)胞毒性的。PDGF-AA修飾的HAMC可增強共移植大鼠腦源性NSCs的移植物存活率和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，促進(jìn)受體少突膠質(zhì)細(xì)胞保留和改善精細(xì)運動功能。進(jìn)一步用RGD肽修飾HAMC水凝膠可促進(jìn)人iPSC衍生OPCs的存活、整合和分化。另一種方法是使用纖維蛋白支架，這種支架已被證明可以促進(jìn)脊髓損傷后移植干細(xì)胞的存活，當(dāng)與生長因子共同使用時，可以用于指導(dǎo)分化和促進(jìn)恢復(fù)。QL6是一種令人興奮的多肽生物材料，在生理溫度下可自組裝形成類似晶格的結(jié)構(gòu)。在脊髓損傷的頸椎模型中，注射NSCs的QL6改善了移植物的存活，減少了膠質(zhì)瘢痕和炎癥，改善了前肢功能。4.4 趨電性電場(EFs)是存在于活組織中的物理環(huán)境線索。在發(fā)育過程中，多能細(xì)胞依賴這些場進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪w移和分化。如果電場被破壞，就會產(chǎn)生嚴(yán)重的缺陷。電場刺激也被證明能在成體損傷后引導(dǎo)細(xì)胞。治療性趨電(細(xì)胞在電場中的定向遷移)利用外用電場刺激細(xì)胞的電敏感性來促進(jìn)遷移。這在SCs、NSCs和許多其他類型的細(xì)胞中都是可行的。內(nèi)源性和移植的NSCs，而不是它們分化的后代，都被證明在經(jīng)顱直流電刺激下遷移；然而，定向遷移將需要進(jìn)一步優(yōu)化，以建立理想的電流、電壓、相位、導(dǎo)線位置和EF應(yīng)用的時間。4.5 破壞膠質(zhì)瘢痕神經(jīng)膠質(zhì)/CSPG瘢痕在慢性損傷中很容易形成，并限制了損傷區(qū)/損傷周圍區(qū)域的軸突再生。一項關(guān)于NSCs治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在急性期(SMD = 1.80; 95% CI: 1.36-2.24)或亞急性期(SMD = 1.38;95% CI: 1.08- 1.67)比慢性期(SMD = 1.04;95%可信區(qū)間:0.47 ~ 1.60;P = .03)細(xì)胞移植能更好地促進(jìn)運動功能恢復(fù)，表明慢性損傷脊髓再生困難。因此，許多實驗室都專注于在細(xì)胞移植期間或之前破壞膠質(zhì)/CSPG瘢痕的方法。軟骨素酶 ABC (ChABC)是一種能在SCI迅速降解長粘多糖(GAG)側(cè)鏈CSPGs的細(xì)菌酶，鞘內(nèi)或?qū)嵸|(zhì)內(nèi) ChABC治療已被證明能夠促進(jìn)神經(jīng)突生長，提高解剖可塑性，通過降解神經(jīng)元周圍CSPGs，促進(jìn)感覺運動行為復(fù)蘇。這種方法正在進(jìn)一步發(fā)展，以解決關(guān)鍵的局限性，并更好地與細(xì)胞移植結(jié)合。首先，ChABC的熱穩(wěn)定變體正在開發(fā)中，以在哺乳動物的體溫下保持較長時間的活性。第二，ChABC是通過新型載體給藥，如親和力釋放生物材料或宿主細(xì)胞慢病毒轉(zhuǎn)染。最后，正在研究具有GAG或CSPG核心蛋白降解活性的替代人類酶，以減輕使用細(xì)菌蛋白相關(guān)的免疫原性風(fēng)險。另一個令人興奮的方法是抑制蛋白酪氨酸磷酸酶σ受體與其CSPG配體的結(jié)合。一個例子是細(xì)胞內(nèi)西格瑪肽(ISP)，在損傷后皮下注射，通過BSCB，導(dǎo)致?lián)p傷脊髓內(nèi)顯著的軸突再生。近年來，ISP也被證明與白細(xì)胞抗原相關(guān)受體阻滯劑相結(jié)合具有間接的免疫調(diào)節(jié)作用。5 . 轉(zhuǎn)化干細(xì)胞療法5.1 移植物存活將細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床的主要挑戰(zhàn)是評估和優(yōu)化移植存活率。與臨床試驗或臨床常規(guī)使用相比，實驗室中的培養(yǎng)和儲存條件、處理方式和移植條件有顯著不同。此外，常用的移植評估技術(shù)，如免疫組織化學(xué)和生物熒光標(biāo)記，通常不可能用于人體。前面討論過的策略，如增加營養(yǎng)支持、定時康復(fù)和生物材料協(xié)同給藥，被證明是促進(jìn)人體細(xì)胞治療的重要佐劑。這些已經(jīng)在實施中，如InVivo Therapeutics公司的神經(jīng)脊髓支架(NCT02138110)或使用神經(jīng)再生支架(NCT02688049)的MSCs和NSCs的I/II期研究。隨著基于MR的新型細(xì)胞追蹤方式的開發(fā)，人體活體評估移植細(xì)胞也變得可行。5.2 免疫排斥反應(yīng)另一個重要的轉(zhuǎn)化障礙是明晰和克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)潛在的免疫排斥反應(yīng)。細(xì)胞移植排斥反應(yīng)在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的程度和時間目前尚不清楚。此外，細(xì)胞來源(如自體、異體、轉(zhuǎn)基因等)可能會顯著影響人體移植后的存活率。增強內(nèi)源性細(xì)胞增殖是避免免疫排斥反應(yīng)的策略之一；然而，內(nèi)源性細(xì)胞池仍然有限，驅(qū)動其分化和遷移的最佳方法尚未建立。最近，修飾主要組織相容性復(fù)合體和CD47的遺傳技術(shù)已被證明可以產(chǎn)生免疫逃避的iPSC系。這可能成為未來保護(hù)移植物免受免疫細(xì)胞傷害的重要策略。5.3 GMP級別擴增要將細(xì)胞療法有效地轉(zhuǎn)化為臨床試驗，需要仔細(xì)規(guī)劃GMP設(shè)施和擴大策略。GMP級生產(chǎn)的許多挑戰(zhàn)通常不會在研究環(huán)境中遇到，而與巨大的財務(wù)成本有關(guān)。例如，所有的人工操作必須在設(shè)備之間高度重復(fù)，并在嚴(yán)格的GMP級潔凈室中進(jìn)行。必須建立標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并在整個生產(chǎn)鏈上追溯合規(guī)情況。培養(yǎng)物通常不含動物產(chǎn)品(如蛋白質(zhì)、飼養(yǎng)細(xì)胞等)，除非沒有更合適的選擇，而且所有試劑都需要符合GMP級培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。普通的病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和非病毒轉(zhuǎn)染(如電穿孔、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染)技術(shù)需要額外的步驟來驗證病毒顆?；蛲庠碊NA固有的風(fēng)險已經(jīng)減輕。此外，必須建立主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫，并在每個制備步驟中對細(xì)菌、病毒、真菌、支原體和內(nèi)毒素進(jìn)行廣泛測試。值得注意的是，在這個轉(zhuǎn)化過程中，臨床前療效得到驗證的研究細(xì)胞系可能與最終的臨床細(xì)胞系不一樣，這可能需要在動物模型上進(jìn)行額外的療效測試。細(xì)胞系和亞細(xì)胞系檢測在解決腫瘤形成的可能性時的重要性是顯而易見的，因為由于多種潛在致瘤病因，移植物源性腫瘤可能在嚴(yán)格檢測和儲存的細(xì)胞系中發(fā)生。作為一種活的治療方法，在個體的移植、傳代培養(yǎng)或移植技術(shù)上的微小變化都有可能改變移植物的表型。此外，細(xì)胞系的典型特征是抽樣較大群體的一部分，而腫瘤的形成可能是由于單個異常細(xì)胞。采用先進(jìn)的技術(shù)，如環(huán)境控制的細(xì)胞培養(yǎng)機器人和高通量總體篩選技術(shù)，來尋求解決這些挑戰(zhàn)。幸運的是，美國FDA和歐洲藥品管理局已經(jīng)提供了監(jiān)管框架，開始接近復(fù)雜的GMP細(xì)胞生產(chǎn)。此外，GMP設(shè)施網(wǎng)絡(luò)，如加拿大的細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)建立，以幫助應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。5.4 存儲和運輸在多個地點進(jìn)行臨床試驗或治療需要一個協(xié)調(diào)的儲存和運輸方法，能夠適應(yīng)諸如國際航運延誤和意外的包裹處理條件等情況。例如，一項對人類間充質(zhì)干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，儲存在2℃至8℃的細(xì)胞對25 Hz振動敏感，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)記物(如CD29和CD44)表達(dá)的增加。同樣，溫度和反復(fù)凍融循環(huán)對細(xì)胞活力也有顯著影響。低溫保護(hù)劑的毒性、快速的滲透轉(zhuǎn)移、冰晶的形成和凋亡的激活是細(xì)胞死亡過程中的關(guān)鍵機制。早期研究表明，人類低溫保存的多能細(xì)胞存活率只有30%或更低。因此，其他冷藏技術(shù)也被開發(fā)出來，如玻璃化冷凍，在高濃度的低溫保護(hù)劑中快速冷卻細(xì)胞以抑制結(jié)冰。研究發(fā)現(xiàn)，這些措施能夠提供大于75%的存活率，但增加了技術(shù)復(fù)雜性，并可能限制大規(guī)模的生產(chǎn)。此外，儲存液(如DMSO、聚乙二醇等)和添加劑(如巖石抑制劑、海藻糖、聚-L-賴氨酸等)對儲存細(xì)胞的存活和分化也有各自的作用。因此，每一種細(xì)胞類型和細(xì)胞系都需要優(yōu)化，以建立一個可靠的供應(yīng)鏈。5.5 患者的選擇為脊髓損傷患者建立理想的細(xì)胞移植患者群體具有挑戰(zhàn)性?？紤]到目前GMP級細(xì)胞療法的高成本和有限的可用性，一種策略是專注于有最大潛在收益的人群。頸髓損傷是最常見的，可導(dǎo)致日常生活活動(如進(jìn)食、清理、轉(zhuǎn)運)的巨大障礙，并常伴有呼吸和自主神經(jīng)并發(fā)癥。即使是握力和屈肘等關(guān)鍵肌肉群的適度改善，也能對生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)的好處，使其成為細(xì)胞基礎(chǔ)研究的重要人群。然而，重要的是要平衡這些包含的好處和潛在的風(fēng)險。由于住院、治療和康復(fù)費用較高，在試驗中研究頸椎損傷人群的費用可能會更高。此外，將研究限制在高度特定的研究區(qū)域會使招募更具挑戰(zhàn)性。另一個關(guān)鍵的考慮因素是移植時機。由于生理、損傷病因、脊髓結(jié)構(gòu)、患者共病和一系列微環(huán)境細(xì)胞信號的差異，動物模型移植的最佳時機可能與人類不同。此外，即使有了既定的基礎(chǔ)設(shè)施，也往往需要一段時間來交付儲存的細(xì)胞(如異體治療)或生成細(xì)胞系(如自體治療)。因此，現(xiàn)在許多試驗都是在損傷的中期到慢性階段進(jìn)行的，在這個階段，患者的病情和神經(jīng)狀態(tài)相對穩(wěn)定，研究招募也不那么復(fù)雜。然而，克服慢性脊髓損傷的再生障礙，如膠質(zhì)瘢痕和囊性空化，可能需要一些前面討論過的創(chuàng)新策略。5.6 給藥技術(shù)適合的給藥技術(shù)是轉(zhuǎn)化細(xì)胞療法的一個關(guān)鍵方面。使用現(xiàn)有完善的醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行全身或鞘內(nèi)治療避免了許多挑戰(zhàn)，然而，細(xì)胞的分布沒有得到很好的控制。對于實質(zhì)內(nèi)給藥，越來越多地使用標(biāo)準(zhǔn)化、嚴(yán)格控制的輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)必須進(jìn)行計量，具備高可靠性，可以滅菌，并且作為醫(yī)療設(shè)備已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)。目前使用的兩種主要類型的注射器是臺式系統(tǒng)和脊柱式系統(tǒng)。臺式注射器提供了注射套管沿所有三個軸的高度的穩(wěn)定性，但無法考量由于通氣、心血管搏動或其他患者運動引起的脊髓運動。脊柱式注射系統(tǒng)由椎弓根螺釘固定或夾持椎弓根后椎弓，以抵消呼吸，但可能不能抵消所有的脊髓搏動。最近，一種浮動套管系統(tǒng)也被開發(fā)出來，它可以補償這些自然脈動，進(jìn)一步提高瞄準(zhǔn)能力。第三類設(shè)備也在開發(fā)中，它利用安裝在手術(shù)機器人上的工具，如達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)(Intuitive surgical Inc)，用于高度精確的定位。6 前景脊髓損傷的病理生理學(xué)和神經(jīng)修復(fù)和再生的復(fù)雜性需要新的治療方法。以細(xì)胞為基礎(chǔ)修復(fù)SCI的治療仍然是非常有吸引力和有希望的策略。隨著我們對基本細(xì)胞生物學(xué)的理解加深，創(chuàng)新的步伐也將提速。我們預(yù)測，隨著成體和多能干細(xì)胞衍生治療的時機、劑量和給藥方式的優(yōu)化，越來越多的基于細(xì)胞的治療將被用于人類。很有可能，成功的方法是多種策略的結(jié)合，如基因工程、生物材料、趨電性和疤痕消除，使臨床效果最大化。正在進(jìn)行的臨床前和臨床試驗突出了該領(lǐng)域已取得的令人興奮的巨大進(jìn)展，并強調(diào)了全世界研究人員、臨床醫(yī)生、利益攸關(guān)方和資助機構(gòu)正在開展的合作工作的重要性。此文為學(xué)術(shù)論文翻譯，特此聲明！2021年05月15日3308
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