（一）微小殘留病灶及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）是一種極其異質(zhì)性的疾病，其特征和預(yù)后各不相同，由多種惡性細(xì)胞生物學(xué)因素驅(qū)動(dòng)，包括基因突變和染色體畸變的不同組合，以及細(xì)胞表面抗原的異常表達(dá)。在超過(guò)90%的病例中存在的一種或多種此類異常的檢測(cè)在診斷、治療期間以及在形態(tài)學(xué)完全緩解（CR）患者的隨訪中具有預(yù)后意義，可被用于微小殘留病灶（MinimalResidueDisease，MRD）的檢測(cè)。MRD也稱為最小殘留病灶（minimalresidualdisease），可測(cè)量殘留疾病（MRD），是指按目前的療效標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)治療取得完全緩解（CR）后體內(nèi)殘存微量腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)，評(píng)估MRD被認(rèn)為是接受強(qiáng)化治療方案的新診斷AML患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和治療決策的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。支持使用MRD作為低強(qiáng)度方法（包括新藥物）治療的患者的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的證據(jù)仍然有限。這可能反映了一個(gè)事實(shí)，即大多數(shù)“不適合”的患者預(yù)計(jì)不會(huì)通過(guò)目前可用的低強(qiáng)度治療獲得深度緩解。（二）對(duì)接受低強(qiáng)度含VEN治療方案的AML患者，MRD監(jiān)測(cè)對(duì)于預(yù)后判斷是否重要？MRD評(píng)價(jià)對(duì)AML患者的治療決策和預(yù)后具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。ELNAML-MRD工作組最近更新的建議：針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鞏固結(jié)束時(shí)MRD持續(xù)陽(yáng)性的預(yù)后良好和中等ELN風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)給予同種異體SCT，并在可能的情況下進(jìn)行維持治療，ELN預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相同且MRD陰性的CR患者治愈率高。兩項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示同種異體SCT前MRD狀態(tài)與同種異體SCT后復(fù)發(fā)和生存密切相關(guān)。但移植前CRMRD陽(yáng)性轉(zhuǎn)換為CRMRD陰性潛在的益處必須通過(guò)前瞻性研究來(lái)證明?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，移植后移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)在MRD陽(yáng)性和MRD陰性患者中相似?？傮w而言，接受強(qiáng)化治療方案的AML患者M(jìn)RD評(píng)估與預(yù)后相關(guān)，但MRD陰性患者中也有25%-30%復(fù)發(fā)。因此，MRD還不能為每一個(gè)患者做出精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，它的使用需要改進(jìn)和驗(yàn)證，以更好地個(gè)性化開展緩解后治療。在低強(qiáng)度化療方案中，VEN聯(lián)合HMA顯著改善了“不適合”強(qiáng)化療和AlloSCT的患者的結(jié)局。Viale-A試驗(yàn)的結(jié)果表明，未經(jīng)治療的老年不適合強(qiáng)化療AML患者中，與單獨(dú)使用Aza相比，VEN和Aza聯(lián)合使用顯著提高了細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率（CRc）和MFC-MRD陰性緩解率。Pratz等對(duì)Viale-A試驗(yàn)患者進(jìn)行了更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪（中位數(shù)＞20個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，獲得CRc且MFC-MRD陰性的患者也顯示出比CRc且MFC-MRD陽(yáng)性的患者更長(zhǎng)的緩解時(shí)間（DOR）、OS和無(wú)事件生存期（EFS）。含VEN治療組190例獲得了CRc，其中86%通過(guò)MFC評(píng)估了MRD。41%MRD陰性。MRD陰性患者的DOR、EFS和OS中位數(shù)未達(dá)到，MRD陽(yáng)性患者的DOR、EFS和OS中位數(shù)分別為9.7、10.6和18.7個(gè)月。用NGS對(duì)100例患者的MOL-MRD進(jìn)行了評(píng)估：50%的FLT3突變患者、49%的IDH1/2突變患者、30%的TP53突變患者和88%的NPM1突變患者獲得CR-MRD陰性。多因素分析顯示CR-MRD陰性是OS的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)（HR0.285）。值得注意的是，25%的患者在第1個(gè)周期結(jié)束時(shí)獲得CRMRD陰性，27%在第2個(gè)周期和第4個(gè)周期之間，另有21%在此后獲得應(yīng)答。因此，MRD反應(yīng)的時(shí)間可能與血液學(xué)緩解的時(shí)間無(wú)關(guān)，并且可能發(fā)生在患者獲得CR之后?？傊瑏?lái)自VIALE-A的數(shù)據(jù)表明，在低強(qiáng)度和長(zhǎng)時(shí)間治療的情況下，治療期間任何時(shí)候的MRD反應(yīng)都可以預(yù)測(cè)OS。包括在VEN和HMA的基礎(chǔ)上添加第三種藥物在內(nèi)的策略正在研究中，以評(píng)估MRD陰性和患者預(yù)后的可能好處。在已發(fā)表的研究中值得注意的是，DiNardo等人。VEN和FLAG-IDA聯(lián)合方案在96%的未治療AML和69%的R/RAML中達(dá)到CRMRD陰性，在94%和78%的移植患者中，未治療和R/R分別達(dá)到CRMRD陰性。類似地，另一項(xiàng)單中心、單臂、2期試驗(yàn)評(píng)估了VEN聯(lián)合克拉去濱、伊達(dá)比星和阿糖胞苷強(qiáng)化化療對(duì)未經(jīng)治療的AML或高危MDS患者的療效。該聯(lián)合方案誘導(dǎo)了較高的分子緩解率：37/45例患者（82%）。在這項(xiàng)研究中，經(jīng)過(guò)13.5個(gè)月的中位隨訪，中位DOR、EFS和OS均未達(dá)到。此外，所有預(yù)后亞組都獲得了持久的MRD陰性緩解。（三）MRD是探索基于VEN的低強(qiáng)度治療益處的相關(guān)研究的可靠替代終點(diǎn)嗎？為什么要選擇替代治療終點(diǎn)？所有腫瘤學(xué)藥物的最終目標(biāo)是改善以病人為中心的“硬”終點(diǎn)，如OS、生活質(zhì)量或兩者兼而有之。然而，當(dāng)主要終點(diǎn)是生存時(shí)，臨床試驗(yàn)可能需要長(zhǎng)達(dá)10年的時(shí)間來(lái)證明實(shí)驗(yàn)性藥物的益處，并可能要求大量患者“需要治療”，這對(duì)成本要求有相當(dāng)大的影響。由于這樣的原因，需要替代（代理）終點(diǎn)，它可以比主要終點(diǎn)更早地給出相同的與治療效果相關(guān)的信息。使用替代終點(diǎn)來(lái)衡量新藥是否有效，可以促進(jìn)更快地獲得新的治療方法。近年來(lái)，在癌癥治療領(lǐng)域，替代終點(diǎn)幾乎占所有支持監(jiān)管批準(zhǔn)的臨床研究的80%，部分原因是美國(guó)和歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥物批準(zhǔn)方面越來(lái)越多地使用“快速”監(jiān)管途徑。有價(jià)值的替代終點(diǎn)應(yīng)該與真實(shí)結(jié)果密切相關(guān)，位于最終結(jié)果的因果路徑中，可早期呈現(xiàn)且相對(duì)容易測(cè)量。已經(jīng)開發(fā)了幾種方法來(lái)評(píng)估替代終點(diǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。在AML患者中，MRD將是作為生存受益的替代終點(diǎn)一個(gè)理想的候選指標(biāo)。一篇Meta分析支持將MRD狀態(tài)作為替代終點(diǎn)，該分析納入81篇文獻(xiàn)，11，151例未經(jīng)治療的AML患者，證實(shí)MRD陰性對(duì)AML的預(yù)后具有重要意義，可能是DFS和OS的有效替代標(biāo)志，而與年齡、AML亞型、樣本類型、MRD評(píng)估時(shí)間和MRD檢測(cè)方法無(wú)關(guān)。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明MRD作為一個(gè)替代終點(diǎn)可以指導(dǎo)AML的治療選擇，但還需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證，尤其是在接受低強(qiáng)度治療的患者中。（四）探討AML深度緩解的檢測(cè)價(jià)值是什么？盡管大多數(shù)AML患者在誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR，但仍需進(jìn)行緩解后治療以防止復(fù)發(fā)。選擇最佳的鞏固，特別是對(duì)于中度危險(xiǎn)的AML患者，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。通過(guò)任何方法（MFC/MOL）檢測(cè)的MRD是改善預(yù)后、監(jiān)測(cè)和形態(tài)學(xué)緩解期間療效-反應(yīng)評(píng)估的重要生物標(biāo)志物。特別是MRD分析對(duì)于在獲得CR的患者中識(shí)別初次化療后預(yù)后不良的亞組至關(guān)重要。盡管ELNMRD小組做了大量的工作，但仍然需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化MRD分析和分析工具，以允許更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。方法的差異和缺乏標(biāo)準(zhǔn)化限制了不同實(shí)驗(yàn)室之間MRD評(píng)估的可比性。例如，盡管NGS仍然是一種有希望的MRD分析方法，但它在實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性尚未得到評(píng)估。關(guān)于MOL和MFC檢測(cè)的結(jié)合，一些研究表明，每一項(xiàng)技術(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)接受強(qiáng)化方案治療的年輕AML患者的復(fù)發(fā)率和生存率具有獨(dú)立和附加的預(yù)后價(jià)值。需要進(jìn)一步研究將多種MRD檢測(cè)結(jié)果整合為一個(gè)預(yù)后評(píng)分。重要的是，在MRD陽(yáng)性的中危組患者中，還沒有進(jìn)行常規(guī)治療或AlloSCT之間的隨機(jī)比較，移植后MRD的有效性也沒有得到驗(yàn)證。由于這個(gè)原因，ELN指南建議所有AML臨床試驗(yàn)在治療期間的任何BM評(píng)估和對(duì)CR患者的隨訪中包括MRD監(jiān)測(cè)。此外，在非強(qiáng)化AML治療中MRD與預(yù)后的相關(guān)性尚未得到證實(shí)。所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持以下結(jié)論：以VEN為基礎(chǔ)的低強(qiáng)度治療中監(jiān)測(cè)MRD可用于預(yù)測(cè)CRc患者的生存率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是雖然與標(biāo)準(zhǔn)治療相比包括VEN在內(nèi)的低強(qiáng)度治療提高了老年/“不適合”患者存活率和生活質(zhì)量，但尚仍并不能轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期治愈的證據(jù)。為什么要在沒有治療前景的“不適合”患者群體中進(jìn)行MRD研究呢？（1）大多數(shù)接受低強(qiáng)度治療的AML患者通常會(huì)持續(xù)接受低強(qiáng)度治療，直到其失敗和/或不可接受的毒性。那么在不影響預(yù)后的情況下有沒有停止治療的可能性呢？最近的觀察表明，在兩個(gè)小的隊(duì)列中，由于不同的原因，其中一些人停止了治療，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和RFS和OS的持續(xù)時(shí)間相似。在“停止”隊(duì)列中，有利于持續(xù)無(wú)治療緩解的因素包括診斷時(shí)的NPM1和/或IDH2突變，MRD陰性CR，以及停藥前至少12個(gè)月的基于VEN的聯(lián)合治療。但進(jìn)一步確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，需前瞻性隨機(jī)停藥研究來(lái)澄清。（2）一些最初認(rèn)為“不適合”強(qiáng)化治療的患者（主要是由于疾病本身）可以在疾病緩解后變得“適合”，因?yàn)轶w能狀況、工具性日常生活活動(dòng)（instrumentalactivityofdailyliving）、感染和器官功能顯著改善。根據(jù)疾病的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，這些患者可以重新適應(yīng)AlloSCT的鞏固。這部分最初用VEN-HMA聯(lián)合治療后接受AlloSCT的患者達(dá)到CRMRD陰性被認(rèn)為是一個(gè)有利的預(yù)后因素，這和移植前接受強(qiáng)化治療的那部分患者一樣。因此，CRMRD陰性的實(shí)現(xiàn)被列為研究高危AML患者接受VEN聯(lián)合強(qiáng)化化療后AlloSCT的臨床試驗(yàn)的目標(biāo)之一，（3）未來(lái)的分析應(yīng)該確定在探索低強(qiáng)度治療的臨床試驗(yàn)中，哪一個(gè)終點(diǎn)實(shí)際上可以被識(shí)別為合格的MRD作為替代終點(diǎn)。例如，治療期間MRD水平的降低，實(shí)現(xiàn)MRD陰性，以及患者M(jìn)RD陰性的頻率的改善。結(jié)論：基于VEN的聯(lián)合治療AML患者CRMRD陰性的提高與生存率的提高有關(guān)。然而，在這些患者中使用MRD作為替代終點(diǎn)需要隨機(jī)研究等進(jìn)一步的驗(yàn)證，以確定其在臨床管理和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的明確作用。治療或隨訪期間的長(zhǎng)期MRD監(jiān)測(cè)應(yīng)基于個(gè)體臨床特征。對(duì)MRD陰性亞群的治療去強(qiáng)化/停止的研究可以進(jìn)一步擴(kuò)大MRD監(jiān)測(cè)的臨床益處的證據(jù)。參考文獻(xiàn)：1.FrontOncol.2022Jul18;12:890871.doi:10.3389/fonc.2022.890871.eCollection2022.2.Blood(2021)138(26):2753–67.doi:10.1182/blood.2021013626

Leukemia|骨髓移植時(shí)的全身放療預(yù)處理對(duì)急淋（ALL）患兒繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有何影響曾輝醫(yī)生按：在TOMO時(shí)代我們已經(jīng)用TMI（全骨髓照射）±HP-CSI（海馬保護(hù)下的全中樞軸）取代了TBI（全身照射）。精準(zhǔn)放療時(shí)代劑量投照更精準(zhǔn)也更確切，期待我們做些有益的探索工作。盡管考慮到在無(wú)白血病生存上的優(yōu)點(diǎn)，全身放療依然可作為ALL患兒預(yù)處理的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于高危險(xiǎn)病人應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的長(zhǎng)期隨訪和癌癥預(yù)防策略。在未來(lái)的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中，需要制定減少或優(yōu)化全身放療的預(yù)處理策略，以預(yù)防不利后果。Found1resultforDOI:10.1038/s41375-022-01693-z

目的用多參數(shù)十色流式細(xì)胞術(shù)（MFC）監(jiān)測(cè)異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）前微小殘留?。∕RD）是否能夠預(yù)測(cè)急性髓系白血病（AML）患者的預(yù)后？什么深度水平的MRD可以用來(lái)幫助指導(dǎo)HSCT的時(shí)機(jī)？單倍體HSCT能否改善MRD陽(yáng)性AML患者的預(yù)后？為了解決這些問題，我們啟動(dòng)了這項(xiàng)回顧性研究。方法回顧性分析96例AML患者，根據(jù)移植前MRD水平（從5×10-2到<1×10-4）分為5組，分析OS、DFS和CIR,其次我們比較了MRD陰性和陽(yáng)性AML患者（臨界值=1×10-3）接受allo-HSCT的預(yù)后，并進(jìn)一步分析了MRD陽(yáng)性患者在接受不同移植方式后的預(yù)后。結(jié)果結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRD陰性組2年OS和DFS均高于MRD陽(yáng)性組，移植前MRD根除越深，AML患者預(yù)后越好，隨后，在HSCT時(shí)MRD仍呈陽(yáng)性的AML患者中，我們發(fā)現(xiàn)單倍體HSCT比HLA全相合移植（MSDT和MUDT）具有更好的預(yù)后。結(jié)論在allo-HSCT前實(shí)現(xiàn)MFC-MRD<10-3（10-4更好）可以減少AML患者的復(fù)發(fā)，并顯著改善OS和DFS，而對(duì)于移植前未達(dá)到MRD陰性的患者，單倍體HSCT可以推薦作為首選的移植方式。

曾輝醫(yī)生按：感謝信任，在壬寅年重陽(yáng)節(jié)前夜（2022-10-03）在一位T細(xì)胞白血?。═-ALL）患者身上完成放療技術(shù)集大成：全身骨髓照射（TMI）+海馬保護(hù)下的全中樞照射(HP-CSI)+全淋巴結(jié)照射(TNI)。放療是白血病/淋巴瘤移植前的神助攻。王某（W），男，36歲（出生時(shí)間：1986-07-17）放療方案：治療時(shí)間軸：2022-09-27入院當(dāng)日定位，2022-10-03（壬寅年重陽(yáng)節(jié)周一放療），2022-10-04進(jìn)倉(cāng)，7個(gè)日歷日搞定全套放療。T-ALL1.全淋巴結(jié)照射（TNI）:殘留區(qū)：前縱膈(HFRT16Gy/2FBED=28.8Gy);其余淋巴結(jié)區(qū)域含脾臟和肝門區(qū)12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海馬保護(hù)的全中樞軸（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)

網(wǎng)上盛傳120萬(wàn)一針的抗癌藥，是CAR-T（細(xì)胞免疫療法）的一種藥品，這種療法是治療癌癥的新型免疫療法，號(hào)稱能“一針清零癌細(xì)胞”。雖然此藥對(duì)某些腫瘤效果良好，但價(jià)格昂貴一般家庭負(fù)擔(dān)不起。幸運(yùn)的是，有很多患者通過(guò)加入臨床試驗(yàn)的方法可以免費(fèi)應(yīng)用到此類藥物，即治療了疾病又不用支付藥物的費(fèi)用，狠賺了一把。過(guò)去的CAR-T產(chǎn)品主要是針對(duì)B淋巴細(xì)胞或骨髓瘤，而對(duì)于急性髓系白血病或復(fù)發(fā)T急性淋巴沒有相應(yīng)的CAR-T。目前我中心已有針對(duì)此方面的CAR-T藥物，對(duì)于復(fù)發(fā)急性髓系白血病應(yīng)用傳統(tǒng)治療復(fù)發(fā)難治藥物仍不能控制，以及T淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)卻沒有更好的方案，可嘗試應(yīng)用此方法治療，如果幸運(yùn)控制病情可使自己有進(jìn)一步進(jìn)行移植的機(jī)會(huì)。參與此試驗(yàn)的好處是：藥物是免費(fèi)的，大部分化驗(yàn)檢查是免費(fèi)的；相比較于化療治療，這是最新的方法，對(duì)于大部分化療治療無(wú)效的急性髓系白血病或T淋巴細(xì)胞白血病是有效的；治療成功能使自己橋接到移植，提高移植療效。需要加入的條件：注意自己發(fā)病時(shí)免疫表型是否表達(dá)CD7。年齡一定是大于14歲而不超過(guò)60歲的患者。如果有意愿會(huì)有進(jìn)一步篩查化驗(yàn)（具體費(fèi)用大部分是報(bào)銷的)。

急髓白血病（AML）為老年患者高發(fā)疾病，近年總體預(yù)后雖有所改善，但老年患者的生存狀況仍然不佳。我國(guó)AML的發(fā)病率約為2.57/10萬(wàn)人AML患病的中位年齡為68歲以上，其中65歲以上患者占總發(fā)病人群58％；NCCN指南：老年AML治療方案的選擇逐步從7+3經(jīng)典化療方案過(guò)渡至基于患者耐受性分子生物學(xué)特征的個(gè)體化治療；隨著精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)和藥物的開發(fā)，老年unfitAML治療迎來(lái)更多新選擇，不同靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合使用可進(jìn)一步增強(qiáng)療效，降低耐藥性靶向FLT3、IDH和BCL-2抑制劑的引入，證明了AML患者精準(zhǔn)治療藥物的成功開發(fā)。其他進(jìn)入臨床實(shí)踐的藥物包括表觀遺傳療法(阿扎胞苷、地西他濱、新型口服制劑CC-486和ASTX727)和Hedgehog(HH)通路抑制劑glasdegib單藥使用時(shí)，這些抑制劑顯示出適度的抗白血病活性。當(dāng)它們與靶向表觀遺傳和/或其他致癌信號(hào)通路的作用機(jī)制更廣泛的藥物或傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用時(shí)，臨床活性得到了增強(qiáng)去甲基化藥物阿扎胞苷/地西他濱因具有對(duì)腫瘤及微環(huán)境的多重作用成為AML新藥聯(lián)合治療的“黃金搭檔”HMA通過(guò)基因啟動(dòng)子下調(diào)致癌基因、上調(diào)抑癌基因從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化凋亡，并使其對(duì)化療敏感同時(shí)促使內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列(ERV)重新激活并上調(diào)腫瘤抗原的表達(dá)以提高免疫治療的敏感性HMA一方面上調(diào)免疫應(yīng)答從而提高免疫治療的敏感性另一方面抑制血管生成進(jìn)而造成對(duì)干細(xì)胞龕的抑制Bcl-2抑制劑與阿扎胞苷聯(lián)合在AML細(xì)胞中存在協(xié)同作用，可能改變不適合強(qiáng)化療患者生存阿扎胞苷通過(guò)活化STING/cGAS，增敏T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用維奈克拉提升ROS表達(dá)增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)維奈克拉+阿扎胞苷(AZA)治療老年新診斷AML，3期研究顯示OS和CR率顯著優(yōu)于AZA單藥，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且高危分子學(xué)突變患者CR率也有顯著提高真實(shí)世界數(shù)據(jù)：維奈克拉聯(lián)合方案用于一線和R/RAML及HR-MDS患者，均獲得較高緩解率，且可作為R/R患者橋接alloSCT的有效方案真實(shí)世界數(shù)據(jù)：NPM1和IDH1/2突變與較高的CR/CRi率相關(guān)，且12個(gè)月生存率NPM1，RUNX1，IDH1/2突變型均優(yōu)于野生型?NPM1和IDH1/2突變的一線患者CR/CRi分別為85.7%和84.6%，R/R患者分別為100%和81.8%TP53突變患者緩解率較差（一線62%，R/R40%)新BCL-2抑制劑(BGB-11417)具備更強(qiáng)的選擇性和顯著抗腫瘤活性BGB-11417對(duì)BCL-2抑制劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化帶來(lái)更強(qiáng)選擇性增加異丙基有助于對(duì)Bcl-2具更好的作用，同時(shí)提高對(duì)Bcl-xL的選擇性臨床前數(shù)據(jù)顯示，BGB-11417除對(duì)Bcl-2具有較高選擇性外，其對(duì)Bcl-XL、Bcl-w的選擇性也均較高。新BCL-2抑制劑(BGB-11417)具備更強(qiáng)的選擇性和顯著抗腫瘤活性體外數(shù)據(jù)提示BGB-11417具有顯著抗腫瘤活性BGB-11417對(duì)在人類ALL、DLBCL,MCL的異種移植小鼠模型中均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)抑制作用均顯著高于維奈克拉（圖1）新BCL-2抑制劑(BGB-11417)聯(lián)合阿扎胞苷治療AML及MDS的全球、多中心1b/2期研究（103研究）103研究：安全性數(shù)據(jù)顯示常見的3級(jí)及以上AE為血液學(xué)毒性，可通過(guò)劑量調(diào)整和給予細(xì)胞因子進(jìn)行管理103研究：初步療效數(shù)據(jù)顯示未達(dá)到臨床試驗(yàn)2期推薦劑量RP2D階段已經(jīng)顯示出較好的抗腫瘤活性CR+CRi中有38.5%的患者獲得了MRD陰性緩解隨著劑量增加，無(wú)論TN還是R/R，更高劑量的160mg組均觀察到CR+CRi更高的趨勢(shì)HMA聯(lián)合PD-1單抗HMA治療后MDS/CMML/AML患者的PD-1，PD-L1，PD-L2的mRNA表達(dá)增加PD-1,PD-L1,andPD-L2的高表達(dá)和AML患者的OS不佳相關(guān)PD-1信號(hào)通路參與了AML細(xì)胞的腫瘤免疫逃逸，與AML患者的HMA治療耐藥和預(yù)后不佳可能相關(guān)。TCGA數(shù)據(jù)：PD-1,PD-L1,andPD-L2表達(dá)高的3年OS顯著低于低表達(dá)組，23%vs38%,19%vs46%,15%vs40%,P<0.05).驗(yàn)證組得到相似的結(jié)論l?PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的主要機(jī)制。l?抗體阻斷PD-1和PD-L1，可逆轉(zhuǎn)并增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。PD-1抑制劑聯(lián)合HMA+CAG方案治療高危AML患者的單中心2期研究：中期分析評(píng)估至少1個(gè)治療周期后對(duì)替雷利珠單抗+阿扎胞苷/地西他濱+CAG方案的安全性和反應(yīng)患者必須至少經(jīng)歷一次誘導(dǎo)療程失敗或復(fù)發(fā)或在鞏固治療持續(xù)的MRD陽(yáng)性患者在第1-7天每天皮下接受阿扎胞苷75mg/m2或地西他濱20mg/m2每天靜脈注射，第1-5天加CAG方案（阿糖胞苷100mg每12小時(shí)靜脈注射，第1-5天；阿柔比星20mg每天靜脈注射，第1-5天；同時(shí)使用G-CSF5mg/kg/天皮下注射）替雷利珠單抗200mg從化療停止后的第二天開始，此后每4周一次替雷利珠單抗+阿扎胞苷/地西他濱+CAG方案對(duì)高危AML患者安全有效，IRAE級(jí)別較低，需要特別注意發(fā)生移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)增加的患者2級(jí)IRAEs發(fā)生率13.3%（其中1名患者出現(xiàn)2級(jí)皮疹，用類固醇消退，另一名患者出現(xiàn)2級(jí)周圍感覺神經(jīng)病變）所有患者都出現(xiàn)了與治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性兩名患者在PD治療后34天和56天死于肺部感染。1例在接受HLA半相合PBSCT后35天死于胃腸道急性GVHDIDH突變：老年患者更常見，與其他靶向新藥可能存在協(xié)同作用IDH是三羧酸循環(huán)中的一種關(guān)鍵酶三種類型：IDH1在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，IDH2/3在線粒體表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，IDHi與BCL-2i存在協(xié)同作用，可能與IDH1/2突變抑制線粒體傳遞鏈中COX活性有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IDHi與AZA存在協(xié)同作用，增加細(xì)胞殺傷和分化AGILE研究：阿扎胞苷+IVOSIDENIB治療新診斷的AML患者國(guó)際多中心，隨機(jī)，雙盲，III期研究AGILE研究證實(shí)了IVO+AZA治療的臨床有效性，中性粒細(xì)胞恢復(fù)更快，骨髓原始細(xì)胞占比迅速下降并維持穩(wěn)定AGILE研究證實(shí)了IVO+AZA治療的臨床有效性，且可更好更快實(shí)現(xiàn)血液學(xué)改善，發(fā)熱性中心粒細(xì)胞減少及感染發(fā)生率低于對(duì)照組HMA+抗CD47單抗增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能CD47是一種腫瘤表面的“donoteatme”信號(hào)，可引起巨噬細(xì)胞的免疫逃避。AML患者CD47表達(dá)增加提示預(yù)后不良。阿扎胞苷(AZA)能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面生成利于吞噬的“eatme”信號(hào)，如鈣網(wǎng)蛋白CD47阻斷“don’teatme”信號(hào)，與阿扎胞苷生成的“eatme”信號(hào)增加協(xié)同作用，加強(qiáng)吞噬功能TP53突變是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，患者生存預(yù)后差，尚需更有效的治療方案TP53突變發(fā)生在~10%的原發(fā)性MDS/AML，25-40%的治療相關(guān)MDS/AML。1在Fusion研究中所有患者都接受了HMA治療，發(fā)現(xiàn)AML/MDS患者±TP53突變?cè)贠RR未見差異。2AML?隊(duì)列:ORR:35.1vs.34.1%MDS隊(duì)列:ORR:41.7%vs.60.0%但伴有TP53突變AML/MDS患者的OS顯著低于未伴TP53突變患者。5F9005研究：阿扎胞苷聯(lián)合MAGROLIMAB一線治療TP53突變AML及未經(jīng)治療/unfit(TN/U)?HRMDS一線治療TP53突變AML：CR/CRi41.7%，中位OS10.8個(gè)月，整體耐受良好患者整體耐受良好，常見AE包括胃腸道不良反應(yīng)，血細(xì)胞減少、感染等分別有29.7%和45.8%的患者擺脫RBC和血小板的輸注依賴；AMLTP53變異等位基因頻率(VAF)評(píng)估和8人中有5人(63%)的VAF降低至≤5%未經(jīng)治療/unfit(TN/U)HRMDS：ORR達(dá)到74.7%,整體患者未達(dá)中位OS，TP53突變型和野生型患者中均觀察到有利結(jié)果MDS患者在TP53突變型（CR率，40%；中位OS，16.3個(gè)月）和野生型（CR率，31%；中位OS，NR)患者中均觀察到有利的治療結(jié)果。MDS患者12個(gè)月和24個(gè)月的總生存率(OS)分別為75%和52%；在17.1個(gè)月的隨訪中未達(dá)到中位OS(NR)。AML為老年患者高發(fā)疾病，治療方案的選擇逐步從7+3經(jīng)典化療方案過(guò)渡至基于患者耐受性，分子生物學(xué)特征的個(gè)體化治療，且隨著精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)和藥物的開發(fā)為治療帶來(lái)更多的選擇；去甲基化藥物因具有對(duì)腫瘤及微環(huán)境的多重作用成為AML新藥聯(lián)合治療的“黃金搭檔”，對(duì)不同藥物組合協(xié)同機(jī)制，耐藥機(jī)制的研究，為治療方案的選擇提供更豐富的思路。

2022年3月，北京華信醫(yī)院（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院）血液腫瘤科主任郭振興的專家門診迎來(lái)了一位心急如焚、坐立不安的中年男子，他告訴郭振興，是心臟中心主任吳清玉教授介紹他來(lái)的。原來(lái)，這位男子66歲的母親，自2021年12月開始出現(xiàn)輕度貧血，不久前因貧血、血小板減少在北京某三甲醫(yī)院接受骨穿等相關(guān)檢查后被診斷為急性髓系白血病-M2型。她的母親2006年曾因主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤在我院接受了升主動(dòng)脈+全弓置換+象鼻子術(shù)手術(shù)，手術(shù)非常成功。2016年，患者主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤又一次出現(xiàn)，目前無(wú)法再進(jìn)行手術(shù)治療。在這種棘手的情況下，如果進(jìn)行白血病化療風(fēng)險(xiǎn)極大，此前就診的醫(yī)院告知無(wú)法為其進(jìn)一步治療。得知消息的患者家屬感覺天都要塌了，非常無(wú)助。就在幾乎絕望時(shí)，患者的兒子突然想到可以求助于世界著名心臟外科專家，清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院首席顧問專家吳清玉教授。吳清玉教授是我國(guó)心外科事業(yè)的“墾荒者”，中國(guó)先心病外科“終身成就獎(jiǎng)”獲得者，在國(guó)內(nèi)外心臟外科領(lǐng)域享有盛譽(yù)。16年前，正是時(shí)任院長(zhǎng)吳清玉教授妙手仁心，給了她母親第二次生命。于是，患者的兒子立即來(lái)到我院，再次找到救命恩人吳清玉教授。于是，也就有了本文開始的那一幕。郭振興深知給他母親治療的風(fēng)險(xiǎn)，主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤就像一顆定時(shí)炸彈，但是“急性白血病”俗稱“血癌”，更是頭號(hào)腫瘤殺手，且病情進(jìn)展非常快，老年白血病預(yù)后則更差，很多患者尚未開始治療就已經(jīng)死于感染、出血等并發(fā)癥。如果患者不能及時(shí)接受化療，病情必定迅速發(fā)展，危及生命。近年來(lái)，郭振興主任團(tuán)隊(duì)不斷挑戰(zhàn)高難度，接收了很多外院治療效果不佳、不遠(yuǎn)千里來(lái)京就醫(yī)的患者，獲得了良好的治療效果。相關(guān)研究結(jié)果先后發(fā)表于一系列國(guó)內(nèi)外知名期刊，受到國(guó)內(nèi)外同行的高度認(rèn)可，達(dá)到了先進(jìn)水平。郭振興分析，這例患者盡管病情復(fù)雜、兇險(xiǎn)，但并非無(wú)法醫(yī)治，我院擁有國(guó)際一流的心臟外科團(tuán)隊(duì)做后盾，可以為綜合治療提供強(qiáng)大支撐。作為醫(yī)者，要敢于接受挑戰(zhàn)，不能輕言放棄，于是，當(dāng)天郭振興就果斷地把患者收入院。入院后，血液腫瘤科立即與心臟中心心外科醫(yī)師全面評(píng)估患者的治療風(fēng)險(xiǎn)以及注意事項(xiàng)，于3月11日啟動(dòng)針對(duì)患者的個(gè)體化化療。盡管化療方案強(qiáng)度很小，但是因?yàn)榛颊呱眢w情況較差，仍然出現(xiàn)了一些胸悶癥狀，血液腫瘤科進(jìn)行密切觀察。就在化療第二天，患者指尖血氧飽和度僅為83%～89%（正常值95%～100%），并出現(xiàn)低熱，偶有咳嗽。急查血?dú)夥治?，?dòng)脈血氧分壓僅有46.2mmHg（正常值80mmHg～100mmHg）?；焺傞_始就遭遇了I型呼吸衰竭，時(shí)間仿佛凝固了一般，大家的心都糾結(jié)在了一起?？此破届o的海面下隱藏著洶涌的暗流，治療上稍有差池，便是對(duì)患者致命性的打擊！化療被迫按下“暫停鍵”。緊急邀請(qǐng)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、心臟中心、腎內(nèi)科、放射影像科、輸血科等相關(guān)科室進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，明確患者為肺部感染、肺動(dòng)脈高壓、心功能不全、貧血等多種因素導(dǎo)致的I型呼吸衰竭。在吳清玉教授的指導(dǎo)下采取積極利尿、抗感染、輸血、控制血壓、保證腎臟灌注等有效支持和治療，患者呼吸衰竭一周內(nèi)得以糾正。3月29日，郭振興團(tuán)隊(duì)再次根據(jù)患者的具體情況，制定了個(gè)體化的白血病化療方案。治療過(guò)程中主治醫(yī)生鄭力與副主任醫(yī)師劉莉密切觀察患者的出入量、體重、血壓及血氧飽和度，盡管化療過(guò)程中患者曾兩度再次出現(xiàn)I型呼吸衰竭、腎功能不全、心功能不全的加重，但在血液腫瘤科全體醫(yī)護(hù)人員的積極治療和精心護(hù)理下，患者一次次轉(zhuǎn)危為安，順利完成化療。一個(gè)療程后復(fù)查骨穿，白血病得到緩解。聽到這個(gè)好消息，患者兒子心情激動(dòng)地說(shuō)：“謝謝你們！是清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院給了我母親第三次生的機(jī)會(huì)！”2022年8月9日，患者已經(jīng)順利完成了4個(gè)療程化療，血象大致恢復(fù)正常，一般狀況良好，回家休養(yǎng)，以備下一個(gè)療程的治療。后續(xù)的治療仍是十分艱辛的歷程，盡管治療難度極大，但是郭振興團(tuán)隊(duì)從不輕言放棄任何一位患者，勇于挑戰(zhàn)，迎難而上。雄關(guān)漫道真如鐵，而今邁步從頭越，未來(lái)的路上，在全院兄弟科室鼎力協(xié)作支持下，在郭振興主任的帶領(lǐng)下，血液腫瘤科全體醫(yī)護(hù)人員必將克服重重困難，與患者及家屬共同努力，向一個(gè)又一個(gè)禁區(qū)發(fā)起沖擊，創(chuàng)造一個(gè)又一個(gè)生命的奇跡。

維奈克拉，于2020年底在中國(guó)上市，立刻成為了血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療藥物中的“萬(wàn)金油”。它是小分子BCL-2抑制劑，可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的。那么什么是凋亡，什么是BCL-2？讓我們從頭說(shuō)起。腫瘤凋亡，是指為維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。這個(gè)詞來(lái)自希臘文apoptosis，意即“深秋的枯葉凋落”。凋亡由基因調(diào)控來(lái)引導(dǎo)細(xì)胞死亡，通過(guò)凋亡，機(jī)體能清除衰老細(xì)胞及異常突變細(xì)胞（也就是腫瘤細(xì)胞的源頭）。人體存在很多促凋亡機(jī)制和抗凋亡機(jī)制，并保持兩種機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)抗凋亡機(jī)制占上風(fēng)時(shí)，發(fā)生變異的細(xì)胞不會(huì)通過(guò)凋亡而自我毀滅，因此存活下來(lái)，并不斷增殖，發(fā)展為腫瘤。人體內(nèi)的BCL-2家族，既包括促凋亡蛋白，也包括抗凋亡蛋白。其中的BCL-2就是主要的抗凋亡蛋白，對(duì)腫瘤的發(fā)生起重要的作用。這時(shí)主角維奈克拉該登場(chǎng)了！！維奈克拉是BCL-2抑制劑，它與BCL-2結(jié)合使其喪失了抗凋亡功能；并釋放促凋亡蛋白（BIM）；釋放的促凋亡蛋白相互作用并啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致在線粒體外膜上形成孔洞；細(xì)胞色素C從線粒體釋放并激活半胱天冬酶，從而分解細(xì)胞，導(dǎo)致惡性細(xì)胞死亡（凋亡）。因此，維奈克拉被用于慢性淋巴細(xì)胞、多發(fā)性骨髓瘤以及不適合強(qiáng)化療的急性髓系白血病的治療上，并取得了不錯(cuò)的效果。例如維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物（HMAs）——阿扎胞苷治療老年性急性髓系白血病。另外，維奈克拉也可以與其他藥物聯(lián)合，治療一些因基因突變而難治的急性髓系白血病，如FLT3-ITD、IDH1/2及TP53突變的患者。目前維奈克拉的各種臨床試驗(yàn)也在如火如荼的進(jìn)行中。希望得到更好的試驗(yàn)結(jié)果，給復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者帶來(lái)福音??！