導(dǎo)語：急性白血病是一種惡性腫瘤，異基因造血干細(xì)胞移植是最有效的能治愈的方法。不過有些患者仍然在異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后會復(fù)發(fā)。什么是復(fù)發(fā)?▲▲▲在惡性血液病腫瘤中，所有的血液病每一種疾病都有本病的一些診斷標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是指惡性血液系統(tǒng)腫瘤通過治療達(dá)到緩解后，再次出現(xiàn)可檢測的腫瘤細(xì)胞。以急性白血病為例，通常狀態(tài)下，移植后的復(fù)發(fā)是指血液學(xué)復(fù)發(fā)，指患者骨髓穿刺結(jié)果顯示，骨髓形態(tài)中原始細(xì)胞或者幼稚細(xì)胞比例加起來大于5%，即達(dá)到血液學(xué)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。此外，還有一些形態(tài)學(xué)達(dá)不到血液學(xué)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，叫做殘留水平復(fù)發(fā)（MRD）。我們目前有兩種方式能檢測到殘留水平，第一種是流式檢測，第二種分子檢測。移植后只要出現(xiàn)了殘留水平的抬高或者陽性，就認(rèn)為有可能有殘留水平的復(fù)發(fā)。移植后何時會復(fù)發(fā)？▲▲▲白血病的復(fù)發(fā)是防不勝防的。一般來說，在移植之前，當(dāng)患者處于第一個緩解期，移植之前的腫瘤負(fù)荷非常低（甚至MRD陰性），這種患者在移植后的復(fù)發(fā)率就非常低。所以醫(yī)生通常關(guān)心白血病緩解的程度如何，就是因為它和預(yù)后直接相關(guān)，移植前需要盡量地降低腫瘤負(fù)荷。大部分急性白血病的復(fù)發(fā)發(fā)生在2年之內(nèi)，因此現(xiàn)在總生存和無病生存都是按兩年生存率來評估患者移植后的療效。移植后早期發(fā)生的血液學(xué)復(fù)發(fā)，如果發(fā)生在3個月之內(nèi)，對患者來說，長期生存率將低于10%。為什么會復(fù)發(fā)？▲▲▲現(xiàn)在通常我們有三個主流的觀點：1. 白血病相關(guān)抗原的丟失異基因移植術(shù)后需要供者的淋巴細(xì)胞去尋找患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，但是患者的腫瘤細(xì)胞非常狡猾，可以通過把自己偽裝起來（表面抗原丟失，抗原不表達(dá)），進(jìn)而逃脫免疫監(jiān)視細(xì)胞的追殺。2. 供者細(xì)胞對白血病細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受，使得白血病細(xì)胞逃脫供者細(xì)胞的免疫攻擊。3. 供者細(xì)胞在患者體內(nèi)特殊的微環(huán)境下惡變成白血病細(xì)胞。復(fù)發(fā)的“防”與“治”▲▲▲針對白血病復(fù)發(fā)的防治策略分“防”與“治”的策略，接下來我們分開講解。1“防”的策略“防”的策略通過針對腫瘤和針對免疫系統(tǒng)兩方面來進(jìn)行。針對腫瘤細(xì)胞本身，在移植之前要了解腫瘤的特點，比如腫瘤細(xì)胞的表面有沒有特殊的免疫標(biāo)志、分子突變基因、融合基因，一些分子標(biāo)志可通過二代測序的方法來檢測。在移植后早期針對這些基因進(jìn)行密切監(jiān)測，并通過這些基因找到一些靶向藥物，早期可以進(jìn)行搶先干預(yù)、搶先治療，可以防止其復(fù)發(fā)。針對免疫系統(tǒng)的防復(fù)發(fā)有哪些策略呢？第一是尋找“強有力”的供者。供者的免疫是需要在患者體內(nèi)重建的，重建的正常免疫對患者非常關(guān)鍵，所以尋找供者需更加細(xì)致，除了常規(guī)的性別、年齡、既往疾病史，以及一些普通的查體項目必須合格以外，目前我們尋找患者還新增了兩個我們認(rèn)為比較重要的指標(biāo)：1.免疫功能指標(biāo)正常，什么叫免疫功能呢？就是我們目前所關(guān)注的顆粒酶穿孔素，包括NK細(xì)胞、CD170A，還有NK細(xì)胞的活性，這幾個指標(biāo)，通常反應(yīng)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能是否正常，我們愿意選擇功能更正常的供者。這樣的話，供者的免疫系統(tǒng)會在患者體內(nèi)迅速重建。2.家族供者不攜帶與患者相同的“免疫相關(guān)或腫瘤相關(guān)的遺傳易感基因”。我們研究發(fā)現(xiàn)，對于家族供者來說，我們不希望他和患者攜帶相同的疾病免疫相關(guān)或者腫瘤相關(guān)的基因。實踐已經(jīng)證明，有這樣基因的家族供者，可能在移植術(shù)后無法重建患者的免疫，使得移植后感染等并發(fā)癥發(fā)生率高或是容易復(fù)發(fā)，所以說現(xiàn)在移植之前會完善供者的遺傳相關(guān)的基因的檢查。第二在采集造血干細(xì)胞時如有可能，在輸注夠完成此次造血重建的細(xì)胞數(shù)量后，剩余淋巴細(xì)胞可凍存（如移植后復(fù)發(fā)，可考慮淋巴細(xì)胞輸注抗腫瘤）。第三、利用好“排異反應(yīng)”這把“雙刃劍”。如果供者的淋巴細(xì)胞在體內(nèi)攻擊患者的正常組織，叫做移植物抗宿主?。℅VHD），但是它如果攻擊白血病細(xì)胞，就叫做移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVL），這兩個效應(yīng)是同時出現(xiàn)，所以說它是把雙刃劍。我們希望供者的淋巴細(xì)胞有抗腫瘤效應(yīng)，但是并不希望它出現(xiàn)嚴(yán)重的抗宿主作用。所以醫(yī)生需要根據(jù)病情狀態(tài)、移植的預(yù)處理方案、供者類型以及移植術(shù)后的時間、移植術(shù)后的并發(fā)癥和各種各樣的綜合因素判斷，在特定的時間來調(diào)整免疫抑制劑，盡量在避免GVHD的同時保留GVL效應(yīng)，從而達(dá)到治愈白血病的目的。2“治”的策略那么針對腫瘤治的策略是什么呢？當(dāng)移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)了，那么有可能這個腫瘤還是以前的腫瘤，它也有可能已經(jīng)有新發(fā)的基因突變。所以移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，第一要做的是重新評價腫瘤的表面標(biāo)記和有沒有攜帶新的基因突變?，F(xiàn)在的觀點是同病異治和異病同治。同病異治，是指由于腫瘤細(xì)胞的表面標(biāo)記不一樣，治療策略也不同。異病同治則是，現(xiàn)在血液系統(tǒng)腫瘤有一些疾病可能有一些通用的靶點，或者通用的基因突變或者說表面標(biāo)記物，比如常用的CD38單抗最開始是用于骨髓瘤患者，但是目前發(fā)現(xiàn)在惡性淋巴瘤、白血病等惡性血液病系統(tǒng)疾病的腫瘤上也攜帶CD38標(biāo)記，那么借鑒骨髓瘤的治療方案，將CD38單抗用于白血病也有療效，這就叫異病同治。此外，常規(guī)放化療、供者淋巴細(xì)胞輸注或NK細(xì)胞輸注的搶先治療以及現(xiàn)在最新的CAR-T細(xì)胞免疫治療，都可以一定程度地幫助一些復(fù)發(fā)的患者達(dá)到再次緩解。如果患者通過這些治療能達(dá)到再次緩解的話，就給患者鋪了一條道路，可以選擇二次移植。目前我們醫(yī)院治療的復(fù)發(fā)難治病例，二次移植已經(jīng)做了20多例，不管第一次自體移植、二次異體移植，還是兩次的二次異體移植，我們都已經(jīng)累積了非常豐富的經(jīng)驗，這20多例患者目前都是生存良好的狀態(tài)。但是每一種疾病的治療都是有一定風(fēng)險性的，需要患者和醫(yī)生共同來努力 ?？偟膩碚f，防治移植后復(fù)發(fā)需要全面的考慮、盡早的出擊。

急性髓系白血病是最常見的白血病類型，雖然是惡性疾病，但是屬于可治愈疾病。一部分患者通過規(guī)范的治療，有希望得到治愈，并且回歸社會。已經(jīng)有眾多的急性髓系白血病患者，通過珠江醫(yī)院血液科規(guī)范的治療，得到治愈。但是也要注意到，并不是所有的患者都可以達(dá)到治愈的目標(biāo)。充分了解這個疾病、積極配合治療，是獲得治愈的前提條件。以下是急性髓系白血病患者需要知道的十件事。一、知道自己的疾病危險度分層。急性髓系白血病患者在初次診斷的時候，必須做完整的MICM分型。骨髓涂片診斷只是第一步，還需要做流式細(xì)胞學(xué)、融合基因、基因突變、染色體綜合檢查。根據(jù)這些檢查結(jié)果，患者可以初步知道自己的危險度分層：低危、中危和高危。這個只是第一次的危險度分層，根據(jù)化療反應(yīng)，還會做危險度的調(diào)整，比如，一個低危的患者，如果治療反應(yīng)不理想，就會調(diào)整為高危。危險度的判斷對于后續(xù)是采用自體移植，還是異體移植是非常重要的。二、如何根據(jù)危險度決定是否需要移植？我們本次討論的是年齡小于60歲的患者，老年患者的治療，我們會另列專題討論。后面涉及到的治療，都適用于年齡小于60歲，體能好的患者。低?；颊咭话悴恍枰霎惢蛟煅杉?xì)胞移植，但是，如果治療反應(yīng)不好，殘留遲遲不達(dá)標(biāo)的患者，危險度分層會調(diào)整為高危，這部分患者同樣需要做異體移植。中?；颊呖梢赃x擇化療、自體移植、異體移植，但是大數(shù)據(jù)分析顯示異體移植長期生存最好。高危患者必須要做異體移植，不可以選擇只做化療，或自體移植。三、確診以后首次化療采取什么方案？不管后續(xù)是需要做自體移植，還是異體移植，第一步都需要接受化療。伊達(dá)比星（去甲氧柔紅霉素）聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)治療。第一次化療的目標(biāo)是要達(dá)到完全緩解，完全緩解指的是骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血看不到原始細(xì)胞，而且外周血計數(shù)恢復(fù)正常。通常初發(fā)的急性髓系白血病兩個療程獲得完全緩解的概率是80%。四、化療有哪些并發(fā)癥？髓系白血病的化療，最主要的并發(fā)癥是骨髓抑制期發(fā)生的感染、貧血和出血。骨髓抑制期出現(xiàn)在化療結(jié)束以后，通常持續(xù)2-3周左右，也有的患者，長達(dá)4-5周。髓系白血病的化療，一定有一段粒細(xì)胞缺乏期，也就是中性粒細(xì)胞小于0.5*10^9/L。這段時期非常容易合并感染?；颊咭龊们谑?，有痔瘡、肛裂的患者，要保持大便通暢，必要時可在便后用高錳酸鉀坐浴。通常我們會提前預(yù)防性給予抗細(xì)菌、抗真菌的治療。即便如此，大多數(shù)患者仍然會出現(xiàn)發(fā)熱。如果患者在粒細(xì)胞缺乏期發(fā)熱，應(yīng)該抽血培養(yǎng)，以及做相應(yīng)的微生物檢查，比如痰培養(yǎng)、大便培養(yǎng)，并且將抗生素升級為廣譜、強效抗生素，待度過粒細(xì)胞缺乏期、癥狀控制后，抗生素才可以停用。首次化療的并發(fā)癥較多，死亡率在5%左右，必須高度重視，做好防治工作，鞏固階段并發(fā)癥較少，但也不能掉以輕心。白血病的化療由于并發(fā)癥較多，需要在經(jīng)驗豐富的單位進(jìn)行。經(jīng)過規(guī)范的并發(fā)癥防治，絕大多數(shù)患者可以安全度過骨髓抑制期。五、如何評估療效？移植前，我們會在每次化療后評估化療的療效。除了骨穿涂片，我們還會做流式檢測微小殘留病變（MRD），如果有融合基因AML-ETO、CBFβ-MYH11等融合基因陽性，可以采用PCR的方法做定量，敏感性更好。此外，二次測序、數(shù)字PCR可以提供更深度的殘留病變監(jiān)測，也可以選擇。六、達(dá)到完全緩解后還需要治療嗎？達(dá)到完全緩解以后，切不可停止治療，否則一定會復(fù)發(fā)。獲得緩解以后，一定要繼續(xù)做鞏固治療，達(dá)到深度緩解。除了M3的患者，大多數(shù)的患者都需要做自體或異體移植，是否要做移植，以及做什么移植，通常在第1療程后就要決定。計劃做自體移植的患者，后續(xù)要根據(jù)治療反應(yīng)，調(diào)整治療策略。實際上，大多數(shù)患者是需要做異體移植的。需要做異體移植的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行供者的尋找、體檢，并且盡早安排移植排倉。現(xiàn)在能做異體移植的大醫(yī)院移植倉比較緊張，珠江醫(yī)院是廣東省第二大造血干細(xì)胞移植單位，有20張移植床位，每年可完成一百五十余例移植。雖然如此，也需要盡早預(yù)約。七、什么時候做自體移植？危險度為低危的患者，可采取化療或自體移植，以我們科室的臨床經(jīng)驗來說，推薦自體移植。我們通常在患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰以后，進(jìn)行自體干細(xì)胞動員，再進(jìn)行自體移植。八、什么時候做異體移植？通?；颊攉@得完全緩解后，會鞏固1-2療程，如果能獲得MRD陰性緩解，可進(jìn)行異體移植。對于高危患者，如果1-2療程不能獲得MRD陰性緩解，也要考慮及時移植，否則容易復(fù)發(fā)。高危患者或MRD陽性的患者做移植的時候，優(yōu)先選擇HLA半相合供者移植。九、移植的療效如何？造血干細(xì)胞移植治療急性髓系白血病療效較好，根據(jù)我們科室的數(shù)據(jù)，在第一次緩解的時候，做異體移植，3年無病生存，總體為70-80%，而急性髓系白血病，移植后如果3年不復(fù)發(fā)，后續(xù)很少會復(fù)發(fā)。十、復(fù)發(fā)了怎么辦？沒有做移植的患者，復(fù)發(fā)了以后，一般選擇挽救化療以獲得緩解。獲得血液學(xué)緩解后，就應(yīng)該盡早行異基因造血干細(xì)胞移植，而不需要等到MRD陰性再移植。不要等到多次復(fù)發(fā)再做移植，多次復(fù)發(fā)的患者，即便移植前能獲得緩解，長期生存仍然不理想。預(yù)計化療無效的患者，要么采用新藥聯(lián)合獲得緩解，要么直接進(jìn)行挽救性移植，即沒有緩解狀態(tài)下移植，雖然移植后復(fù)發(fā)概率很大，但是也有一定長期存活的希望。如果是移植后復(fù)發(fā)，治療比較棘手，一部分患者可在重新獲得緩解以后，做二次移植。

急性髓系白血病（簡稱AML）是成人最常見的白血病，發(fā)病率每10萬人中2-4人，中位發(fā)病年齡為64-70歲，隨著年齡的增大而增加。AML是造血系統(tǒng)的髓系原始細(xì)胞克隆性惡性增殖性疾病，具有高度異質(zhì)性。以骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征，有時也在其他組織中積聚。正常的紅細(xì)胞、血小板和成熟粒細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的減少。惡性細(xì)胞生成增加而成熟細(xì)胞減少，使患者出現(xiàn)包括貧血、出血、感染等多種全身表現(xiàn)。一、FAB分型二、臨床表現(xiàn)1、多數(shù)患者存在蒼白、乏力，常在診斷前數(shù)月就已出現(xiàn)，因為白血病細(xì)胞過度增殖，影響了正常造血，使具有運輸氧氣功能的紅細(xì)胞減少。2、發(fā)熱：過度增殖的白血病細(xì)胞，成熟障礙，不能發(fā)揮免疫功能，使患者容易感染，引起發(fā)熱。3、皮膚瘀點瘀斑，血小板減少或者由于白細(xì)胞數(shù)量過多發(fā)生了血管內(nèi)凝血。4、13%的患者也會發(fā)生白血病浸潤皮膚，常見于單核細(xì)胞白血病或者粒單細(xì)胞白血病，病變通常為紫色或灰藍(lán)色。5、口咽和牙齒可見白血病受累，如牙齦浸潤、口腔感染等。6、10%的患者出現(xiàn)肝腫大和脾腫大，淋巴結(jié)腫大不常見。7、4%的患者可出現(xiàn)對稱或游走性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，以及骨痛，可能因為痛風(fēng)、感染或白細(xì)胞直接浸潤滑膜。三、實驗室檢查血常規(guī)、血生化、出凝血檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)檢測［染色體核型分析、熒光原位雜交（FISH）］分子生物學(xué)檢測 初級檢查：PML- RARα、AML1- ETO、CBFβ-MYH11、MLL 重排、BCR-ABL 融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、 TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1 基因突變，這些檢查是急性髓系白血?。ˋML）分型和危險度分層的基礎(chǔ)。 次級檢查：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2 及RNA 剪接染色質(zhì)修飾基因突變（包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、 EZH2、BCOR、STAG2），這些檢查對于AML的預(yù)后判斷及治療藥物選擇具有一定的指導(dǎo)意義。四、診斷AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO（2016）造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞比例下限為0.200。當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t（8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15；17）（q22；q12）時，即使原始細(xì)胞<0.200，也應(yīng)診斷為AML。需結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測確診AML及分型。五、預(yù)后危險度分層六、治療各類型的AML患者除化療外還需要輸血、抗感染、預(yù)防消化道副作用、處理腫瘤溶解綜合癥等相關(guān)支持治療。參考文獻(xiàn)：1、Up To Date臨床顧問數(shù)據(jù)庫2、成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血病）中國診療指南（2011年版）［J］.中華血液學(xué)雜志,2011, 32（11）:804- 807.3、Arber DA, Orazi A, HasserjianR, et al. The 2016 revision to theWorld Health Organization classification ofmyeloid neoplasms and acute leukemia［J］. Blood, 2016, 127（20）:2391-2405.4、NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology Acute Myeloid Leukemia.

患者白細(xì)胞數(shù)量只要在正常水平?jīng)]有其他的異常，不需要擔(dān)心。如果白細(xì)胞超出了正常的范圍，要找醫(yī)生評估一下，是否出現(xiàn)感染或復(fù)發(fā)。白細(xì)胞升高也有可能是移植后正常的免疫反應(yīng)。有些病人，白細(xì)胞長期偏高，但是持續(xù)的骨穿都提示是骨髓緩解。

骨髓增生異常綜合征（MDS）為血液系統(tǒng)常見的惡性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著老齡化社會的來臨，該病發(fā)病率越來越高。研究發(fā)現(xiàn)，有近30%的MDS患者最終會轉(zhuǎn)為白血病，并且其中大部分患者將在短期內(nèi)死亡。目前，無論是中藥還是西藥，對于這種由MDS轉(zhuǎn)化的繼發(fā)白血病的治療效果不盡如人意。中醫(yī)藥具有數(shù)千年的歷史，近年來，我們從中醫(yī)藥寶庫中不斷探求能夠有效治療白血病的中藥，并且取得了一些研究成果。最近，我們以雄黃處理繼發(fā)白血病細(xì)胞株F-36P細(xì)胞 48小時，發(fā)現(xiàn)雄黃能夠顯著抑制F-36P細(xì)胞的生長，結(jié)果如下圖： 從上圖可以發(fā)現(xiàn)，雄黃能夠顯著抑制F-36P細(xì)胞的增長，濃度越高，抑制效率越強，提示雄黃可能是治療繼發(fā)性白血病的有效藥物。特別提醒，上述研究結(jié)論僅僅是體外的實驗研究，是否臨床有效還需要進(jìn)行體內(nèi)實驗以進(jìn)行驗證。上述研究僅僅是初步研究，供同行們參考以進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)：周慶兵（導(dǎo)師：麻柔）.含砷中藥對骨髓增生異常綜合征異?；蚣谆{(diào)控作用研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2014.

對于初次診斷的患者，需要做異體移植的患者，建議在第一次緩解期進(jìn)行移植。第一次緩解期的意思是患者經(jīng)過化療達(dá)到了緩解，沒有復(fù)發(fā)的時候。具體要做幾個鞏固治療，沒有統(tǒng)一的要求。我們的做法是誘導(dǎo)緩解后，做用1-2次鞏固，如果能達(dá)到MRD陰性，也就是微小殘留病變陰性，就去移植。鞏固化療的次數(shù)沒有要求，是否能達(dá)到MRD是關(guān)鍵。有些高危的患者，不能達(dá)到MRD陰性，為了避免復(fù)發(fā)，也要及時做移植。

急性髓系白血病診斷的時候，需要對骨髓進(jìn)行全面的檢測，包括涂片做形態(tài)學(xué)檢查、流式做免疫學(xué)檢查、FISH和染色體做細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、白血病融合基因篩查、二代測序檢測。根據(jù)這些檢查結(jié)果，我們可以初步進(jìn)行危險度分層，危險度分層決定后患者后續(xù)要不要做移植，以及做自體移植還是異體移植。另外，對于一些有特殊融合基因的患者，比如AML/ETO陽性的患者，我們還要對融合基因進(jìn)行定量，以后對這個融合基因進(jìn)行PCR的分子學(xué)定量，評估治療效果。

急性髓系白血病的患者，在初次診斷的時候，會接受全面的骨髓檢查，根據(jù)這些檢查以及治療反應(yīng)， 我們會進(jìn)行危險度分層，分為低危、中危、高危。低?；颊咭话悴恍枰霎惢蛟煅杉?xì)胞移植，而對于高危能耐受移植的患者必須要做異體移植，中?；颊呖梢赃x擇化療、自體移植、異體移植，但是大數(shù)據(jù)分析顯示異體移植長期生存最好。復(fù)發(fā)的患者，在獲得血液學(xué)緩解后，不需要等到MRD陰性，就應(yīng)該盡快做異體移植。從療效上看，在第一次緩解期做移植，效果最好，治愈率在80%左右。