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劉德琰副主任醫(yī)師 河北燕達陸道培醫(yī)院 造血干細胞移植科 NUP98基因定位于染色體11p15，編碼兩種經(jīng)剪切后分子質(zhì)量分別為98000和96000的核孔復(fù)合體成分蛋白，在控制細胞內(nèi)外的分子轉(zhuǎn)運和髓系造血細胞發(fā)育過程中起著重要作用。NUP98相關(guān)的融合基因（NUP98?FGs）可見于多種白血病，1996年Nakamura首先在伴有t(7;11)(p15;p15)的AML中克隆了NUP98-HOXA9融合基因，隨著分子生物學研究進展，目前NUP98伙伴基因已鑒定有30余種。2019陸道培醫(yī)院王彤教授在中華醫(yī)學雜志發(fā)表文章，顯示80例兒童AML,8例NUP98-NSD1陽性，伴FLT3-ITD5例(62.5%)，3例化療NR，5例CR，但1-19月復(fù)發(fā)。2018年四川大學學報發(fā)表國內(nèi)學者文章，197例成人AML（2014.7-2017.3），16例（8.1%）存在NUP98基因重排，NUP98-HOXA912例，NDS12例，DDX10/TOP1各1例，均未移植。中位OS為13月（3-50），LFS為5月（0-42）。伴FLT3-ITD31.25%（5/16）,死亡率80%（4/5）。由此可看，對于NUP98陽性的AML單純的化療復(fù)發(fā)率極高，很難達到長期無病生存。我院顏述教授結(jié)了我院異基因造血干細胞移植治療NUP98相關(guān)融合基因陽性的急性白血病患者生存結(jié)果，并被EBMT錄用為摘要。患者為2018.7-2020.7移植病例，21例NUP98基因（+）AML，平均年齡21歲，男16例，女5例，兒童10例（<18y）,成人11例.12例（57.1%）伴FLT3-ITD突變，6例（28.5%）WT1表達，僅3例不伴有其他基因改變。17例NUP98-NSD1，3例NUP98-HOXA9，1例NUP98-HOXD13。中位隨訪時間13（3-29）個月，兩年的OS75±9%。結(jié)合國內(nèi)外文獻統(tǒng)計結(jié)果，伴NUP98家族基因的急性白血病，預(yù)后差，單純依靠化療難以治愈，尤其同時合并FLT3-ITD突變組，而異基因造血干細胞移植更能改善NUP98融合基因AML患者預(yù)后。?04月17日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要修訂要點：·在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）的治療原則中不再以年齡作為首要分層因素，而是以能否耐受強化療作為首要分層因素。·在強化療方案中新增靶向藥物聯(lián)合強化療相關(guān)方案?！ば略鰪?fù)發(fā)難治性AML診療流程圖。一、復(fù)發(fā)、難治性AML診斷標準1．復(fù)發(fā)性AML診斷標準：AML完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細胞或骨髓中原始細胞≥5%（除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因）或髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤。2．難治性AML診斷標準：經(jīng)過標準方案治療兩個療程無效的初治病例；CR后經(jīng)過鞏固強化治療，12個月內(nèi)復(fù)發(fā)者；在12個月后復(fù)發(fā)且經(jīng)過常規(guī)化療無效者；兩次或兩次以上復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。二、復(fù)發(fā)、難治性AML預(yù)后評估AML復(fù)發(fā)后生存率低的相關(guān)因素包括持續(xù)緩解時間較短（6~12個月）、診斷時檢出預(yù)后不良核型或不良基因、年齡較大（>45歲）、既往造血干細胞移植治療史?[?1?]。此外，體能狀態(tài)差、共病存在等也與預(yù)后不良相關(guān)。對于復(fù)發(fā)難治性AML患者應(yīng)該再次進行細胞遺傳學和分子遺傳學異常的評估（如染色體分析、靶向外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組測序等），以明確是否存在或新出現(xiàn)某些特殊染色體異常、基因突變或融合基因，為再次治療方案選擇提供幫助。三、復(fù)發(fā)、難治性AML治療原則復(fù)發(fā)難治性AML異質(zhì)性強，預(yù)后極差，5年生存率約10%。符合條件的復(fù)發(fā)難治性AML患者應(yīng)首選參加臨床試驗，其他治療選擇主要包括靶向治療或化療后序貫異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。靶向治療是近年來AML領(lǐng)域的熱點，不斷上市的靶向藥物為一些復(fù)發(fā)難治性AML患者帶來再次緩解的機會，對于此類患者應(yīng)積極尋找可靶向的突變基因。對于原發(fā)耐藥或者早期復(fù)發(fā)且無法緩解的患者，也可直接采取allo-HSCT作為挽救治療措施。免疫治療（主要包括CAR-T細胞治療和雙靶點抗體治療）獲益/風險評估尚不充分，仍處于試驗階段。在選擇試驗及治療方案時，應(yīng)充分考慮患者遺傳學異常特點、復(fù)發(fā)時間、個體因素（如年齡、體能狀態(tài)、合并癥、既往治療方案）等特點以及患方的治療意愿。復(fù)發(fā)難治性AML的診療流程見?圖1?。圖1.復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療流程圖1．適合強化療的患者：患者一般狀態(tài)好，耐受性佳。（1）早期復(fù)發(fā)者（緩解后12個月以內(nèi)復(fù)發(fā)者）：①臨床試驗；②靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合化療；③挽救化療；④直接進行allo-HSCT。（2）晚期復(fù)發(fā)者（緩解后12個月以上復(fù)發(fā)者）：①重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案或在原有誘導(dǎo)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物，再次緩解后建議行allo-HSCT；②臨床試驗；③靶向藥物治療；④挽救化療。（3）難治性患者按照早期復(fù)發(fā)者方案處理。2．不適合強化療的患者：患者年齡≥75歲或因體能狀態(tài)、合并癥等因素不適合強誘導(dǎo)化療患者。（1）早期復(fù)發(fā)者：①臨床試驗；②靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合低強度治療；③最佳支持治療；④挽救化療，緩解后如體能狀態(tài)好轉(zhuǎn)可以考慮allo-HSCT。（2）晚期復(fù)發(fā)者：①臨床試驗；②重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)方案或在原有誘導(dǎo)方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物；③靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合低強度治療；④最佳支持治療（用于不能耐受或者不愿意進一步治療的患者）。（3）難治性患者按照早期復(fù)發(fā)者方案處理。四、復(fù)發(fā)、難治性AML的治療方案在前述治療原則的基礎(chǔ)上，本指南延續(xù)上一版治療指南，突出新的靶向治療藥物的重要地位，并基于新的循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合患者耐受情況，推薦針對復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療方案。需要注意的是，以下方案涉及藥物均為國內(nèi)已上市藥物，對于國內(nèi)未上市藥物的相關(guān)方案暫未列入其中。1．靶向藥物±去甲基化藥物：如患者檢測有FLT3突變或者IDH1突變，可使用針對特異性靶點的靶向藥物（如吉瑞替尼、索拉非尼、艾伏尼布等）。維奈克拉為BCL-2抑制劑，可廣泛用于AML患者。（1）靶向FLT3突變陽性：①FLT3-ITD：吉瑞替尼（Gilteritinib）?[?2?,?3?]：Ⅰ型口服FLT3抑制劑，治療劑量為120mg/d；聯(lián)合阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天（證據(jù)等級1a）。索拉菲尼（Sorafenib）：Ⅱ型口服FLT3抑制劑，治療效量為400mg，每日2次；聯(lián)合阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天（證據(jù)等級2a）。②FLT3-TKD：吉瑞替尼：治療劑量120mg/d（證據(jù)等級1a）。（2）靶向IDH1突變陽性：艾伏尼布（Ivosidenib）?[?4?]：治療劑量為500mg/d；可聯(lián)合去甲基化藥物，去甲基化藥物劑量及用法同上（證據(jù)等級2a）（僅針對IDH1突變的患者）。（3）BCL-2抑制劑：①維奈克拉（Venetoclax）+去甲基化藥物：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天開始400mg，直至第28天；合并使用唑類藥物時需調(diào)整劑量；去甲基化藥物劑量及用法同上。②維奈克拉+其他靶向藥物±去甲基化藥物：目前不同的兩藥/三藥聯(lián)合的靶向治療方案在不斷的探索研究中，并且取得了良好的療效，如維奈克拉+吉瑞替尼?[?5?]（對于FLT3突變患者）、維奈克拉+阿扎胞苷+吉瑞替尼?[?6?]（對于FLT3突變患者）、維奈克拉+艾伏尼布±阿扎胞苷?[?7?]（對于IDH1突變患者）等。2．強化療方案：既往強化療方案主要包含以嘌呤類似物（如氟達拉濱、克拉屈濱）為主的方案，緩解率為30%~45%，中位生存期8~9個月。近兩年在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用靶向藥物在復(fù)發(fā)難治性AML患者中顯示了較高的緩解率，可達40%~70%，成為臨床實踐的重要選擇。（1）化療藥物聯(lián)合靶向藥物：①維奈克拉+FLAG-IDA方案?[?8?]：維奈克拉400mg/d，14d；氟達拉濱（Fludarabine）30mg/m?2，第2~6天；阿糖胞苷（Ara-C）1.5~2.0g/m?2，第2~6天；去甲氧柔紅霉素（Idarubicin,IDA）6mg/m?2，第4~5天；G-CSF5μg/kg，第1~7天。②維奈克拉+阿扎胞苷+高三尖杉酯堿（Homoharringtonine,HHT）?[?9?]：維奈克拉100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~14天；阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；HHT1mg/m?2，第1~7天。此外，如維奈克拉+克拉屈濱+低劑量Ara-C（LDAC）?[?10?]、維奈克拉+阿扎胞苷+西達本胺?[?11?]、維奈克拉+阿扎胞苷+LDAC?[?12?]等多種聯(lián)合方案也在小隊列復(fù)發(fā)難治性AML患者的臨床探索中顯示良好的療效，等待后續(xù)更大隊列的療效驗證。而維奈克拉+DA?[?13?]、維奈克拉+CLIA?[?14?]等維奈克拉與標準化療的聯(lián)合方案在初治AML患者中顯示良好的療效，在復(fù)發(fā)難治性AML中的療效等待后續(xù)的驗證。（2）傳統(tǒng)化療方案：①HAA（HAD）：HHT2mg/m?2，第1~7天（或HHT4mg/m?2，分2次給藥，第1~3天）；Ara-C100~200mg/m?2，第1~7天；阿柔比星（Aclarubicin，Acla）20mg/d，第1~7天[或柔紅霉素（Daunorubicin,DNR）45mg/m?2?第1~3天]。②中大劑量Ara-C±蒽環(huán)類藥物：Ara-C1~3g/m?2，每12h1次，第1、3、5天；聯(lián)合DNR45mg/m?2?或IDA10mg/m?2，第2、4、6天。或Ara-C（既往沒有用過大劑量Ara-C的患者可以選擇）3g/m?2，每12h1次，第1~3天。③CLAG±IDA/米托蒽醌（Mitox）方案：克拉屈濱5mg/m?2，第1~5天；Ara-C1~2g/m?2，克拉屈濱用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m?2，第0~5天（WBC>20×10?9/L暫停）；IDA10~12mg/m?2，第1~3天，或Mitox10~12mg/m?2，第1~3天。④FLAG±IDA：氟達拉濱30mg/m?2，第1~5天；Ara-C1~2g/m?2，氟達拉濱用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m?2，第0~5天；IDA10~12mg/m?2，第1~3天。⑤EA±Mitox：依托泊苷100mg/m?2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m?2，第1~7天；Mitox10mg/m?2，第1~5天。⑥CAG：G-CSF300μg/m?2，每12h1次，第0~14天；Acla20mg/d，第1~4天；Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~14天。3．非強化療方案：①維奈克拉+去甲基化藥物：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天開始每天400mg直至第28天；阿扎胞苷75mg/m?2，皮下注射，第1~7天或者地西他濱20mg/m?2，皮下注射，第1~5天，直至出現(xiàn)疾病進展或者患者不可耐受（證據(jù)等級2a）。②維奈克拉+LDAC：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天400mg，第4天開始每天600mg直至第28天；Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~10天，直至出現(xiàn)疾病進展或者患者不可耐受（證據(jù)等級2a）。③去甲基化藥物（HMA）：阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天，28d為1個療程，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴重不良反應(yīng)；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天，28d為1個療程，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴重不良反應(yīng)（證據(jù)等級2a）。④LDAC：Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~14天（證據(jù)等級2b）。4．a(chǎn)llo-HSCT：復(fù)發(fā)難治性AML患者獲得緩解后如條件許可應(yīng)盡早進行allo-HSCT。對于某些患者，尤其是原發(fā)耐藥或早期復(fù)發(fā)且無法緩解的患者，也可以直接采取allo-HSCT作為挽救治療措施（證據(jù)等級2b）。5．免疫治療：主要包括CAR-T細胞治療和雙靶點抗體治療。目前AML的CAR-T細胞治療已有多種作用靶點報道，如CD33、CD123、CLL-1、CD70等，但尚無大規(guī)模數(shù)據(jù)結(jié)果報道，且相關(guān)產(chǎn)品均在試驗中。引自：中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療指南（2023年版）[J].中華血液學雜志,2023,44(09)：713-716.展開閱讀2024年12月09日1083
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要修訂要點：·初診急性髓系白血?。ˋML）增加BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突變的分子學檢測?！ML患者危險度在預(yù)后良好組中CEBPA雙突變更新為CEBPAbZIP框內(nèi)突變，預(yù)后不良組中增加了BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突變及t（8；16）（p11;p13）/KAT6A::CREBBP和11p15/NUP98基因易位。·增加療效評價標準?！ML治療由以年齡為分層主要標準，更新為綜合多種因素評估能夠耐受化療為分層主要標準?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML中，增加了化療聯(lián)合靶向藥物作為初始誘導(dǎo)治療方案?！た蓹z測殘留?。∕RD）指導(dǎo)分層治療中給出了MRD分層的監(jiān)測方法、時間點及閾值?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML鞏固治療中，有FLT3突變的中高危組患者可以在鞏固治療中聯(lián)合FLT3抑制劑。·在可以耐受化療AML維持治療中，強調(diào)中高危組患者可用去甲基化藥物進行維持治療?！げ荒褪軓娀烝ML治療方案增加IDH1和FLT3突變AML可以應(yīng)用IDH1或FLT3抑制劑的治療方案。第一部分 初診患者入院檢查及診斷一、病史采集及重要體征·年齡·此前有無血液病病史，主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等·是否為治療相關(guān)性（包括腫瘤放療、化療）·有無重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能等）·有無髓外浸潤[主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、皮膚浸潤、髓系肉瘤]·有無白血病或者腫瘤家族史，有無遺傳代謝性疾病病史二、實驗室檢查·血常規(guī)、血生化、出凝血檢查·骨髓細胞形態(tài)學（包括細胞形態(tài)學、細胞化學、組織病理學）·免疫分型·細胞遺傳學（染色體核型），必要時熒光原位雜交（FISH）·分子學檢測PML::RARα、RUNX1::RUNX1T1、CBFβ::MYH11、KMT2A重排、BCR::ABL1、C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2、IDH1、IDH2、DNMT3a基因突變，這些檢查是AML分型、危險度分層及指導(dǎo)治療方案的基礎(chǔ)?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?]（證據(jù)等級1a）。·對于有CEBPA、RUNX1、DDX41、GATA2等基因突變的患者，建議進行同一基因的胚系突變檢查以除外胚系易感急性髓系白血?。ˋML）·有意愿行異基因造血干細胞移植的患者行HLA配型三、診斷及分類AML的診斷標準參照WHO2016造血和淋巴組織腫瘤分類標準，外周血或骨髓原始細胞≥20%是診斷AML的必要條件。但當患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學異常t（8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15;17）（q24;q21）時，即使原始細胞<20%，也應(yīng)診斷為AML?[?2?]。2022年WHO更新了造血和淋巴組織腫瘤分類標準（WHO2022）?[?6?]，同時國際上一個由臨床、病理及遺傳學方面專家組成的小組發(fā)布了國際共識分類（InternationalConsensusClassification，ICC）?[?7?]。本指南制定專家組注意到這些國際上新的標準建議，兩個最新的國際分類有關(guān)AML的診斷標準有部分不同，國內(nèi)外專家都期待國際上能夠統(tǒng)一造血和淋巴組織腫瘤分類標準，我們?nèi)孕枰M一步評估這些新的標準。因此，在這一版國內(nèi)AML指南中，我們?nèi)圆捎肳HO2016造血和淋巴組織腫瘤分類標準。四、AML的預(yù)后和分層因素1．AML不良預(yù)后因素：·年齡≥60歲·有MDS或MPN病史·治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML·高白細胞（WBC≥100×10?9/L）·合并CNSL·合并髓外浸潤（除外肝、脾、淋巴結(jié)受累）2．細胞遺傳學/分子遺傳學指標危險度分級：目前國內(nèi)主要是根據(jù)初診時AML細胞遺傳學和分子遺傳學的改變進行AML遺傳學預(yù)后分組，具體分組見?表1?[?3?,?4?,?5?,?8?,?9?]。表1.急性髓系白血?。ˋML）患者的預(yù)后危險度第二部分 AML（非急性早幼粒細胞白血?。┗颊叩闹委熕蠥ML患者，在能夠參加臨床研究的情況下，均建議首選參加臨床研究。缺乏臨床研究者，可以參照下述建議進行治療。AML的治療以化療、造血干細胞移植及聯(lián)合新近出現(xiàn)的靶向治療為主要治療方法，目前強化療仍然是可以耐受化療AML患者的推薦治療方案。AML患者化療的耐受性要根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、共病等多種因素進行綜合評估，且在治療過程中進行動態(tài)評估，調(diào)整治療策略。對于不耐受化療患者的評估，指南推薦參照Ferrara2013標準進行篩選，具體篩選標準見?表2?。初診不能耐受強烈治療的患者經(jīng)過低強度誘導(dǎo)治療達完全緩解后，如果可以耐受強化療，應(yīng)按照可以耐受強化療患者的治療方案選擇。表2.急性髓系白血病不適合進行強化療標準一、可以耐受強化療AML（一）誘導(dǎo)治療1．常規(guī)的誘導(dǎo)治療方案：標準劑量阿糖胞苷（Ara-C）100~200mg·m?-2·d?-1×7d聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg·m?-2·d?-1×3d或柔紅霉素（DNR）60~90mg·m?-2·d?-1×3d?[?10?,?11?,?12?]（證據(jù)等級1a）。2．含中劑量Ara-C的誘導(dǎo)治療方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m?-2·d?-1×7d，DNR40mg·m?-2·d?-1×3d，Ara-C前4d為100mg·m?-2·d?-1，第5、6、7天為1g·m?-2·12h?-1?[?13?,?14?]（證據(jù)等級1a）。3．其他化療方案：IA、DA、MA及HA+蒽環(huán)類藥物組成的方案，如HAA（HA+阿克拉霉素）、HAD（HA+DNR）等?[?15?]。HHT（或三尖杉酯堿）聯(lián)合標準劑量Ara-C的方案（HA）。化療藥物推薦使用劑量：標準劑量Ara-C100~200mg·m?-2·d?-1×7d。IDA10~12mg·m?-2·d?-1×3d、DNR45~90mg·m?-2·d?-1×3d、米托蒽醌（Mitox）6~10mg·m?-2·d?-1×3d、阿克拉霉素（Acla）20mg/d×7d、HHT2~2.5mg·m?-2·d?-1×7d（或4mg·m?-2·d?-1×3d）。臨床工作中可以參照上述方案，具體藥物劑量可根據(jù)患者情況調(diào)整。對于有嚴重合并癥患者，參照老年不耐受強烈化療患者的治療方案。4．聯(lián)合靶向藥物的治療方案：研究顯示在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物可以提高緩解率及MRD轉(zhuǎn)陰比例?[?16?,?17?,?18?]，因此，可以酌情考慮在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物，中高危組聯(lián)合維奈克拉（1~2周）；高危組接受標準強化誘導(dǎo)治療緩解率低于低中危組，亦可采用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物誘導(dǎo)治療；FLT3突變患者可以聯(lián)合FLT3抑制劑；IDH突變患者可以聯(lián)合IDH抑制劑（證據(jù)等級2b）。（二）誘導(dǎo)治療后監(jiān)測誘導(dǎo)治療后恢復(fù)期（?；熀蟮?1~28天左右）復(fù)查骨髓以評價療效，根據(jù)骨髓情況決定下一步的治療方案。對于接受標準劑量，特別是低強度誘導(dǎo)治療的患者，可以在誘導(dǎo)治療過程骨髓抑制期（?；熀蟮?~14天）復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓原始細胞殘留情況，調(diào)整治療方案。1．標準劑量Ara-C誘導(dǎo)治療后監(jiān)測：（1）停化療后第7~14天復(fù)查骨髓：①存在明顯的殘留白血病細胞（≥10%），可以考慮雙誘導(dǎo)治療，建議方案：·標準劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類等藥物（IDA或DNR、Mitox等）·含G-CSF的預(yù)激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla）·等待觀察（尤其是處于骨髓增生低下時）②殘留白血病細胞<10%，但無增生低下，可給予雙誘導(dǎo)治療，采用標準劑量Ara-C+IDA或DNR、Mitox等；或等待恢復(fù)。③增生低下，殘留白血病細胞<10%時，等待恢復(fù)。（2）?；熀蟮?1~28天（骨髓恢復(fù)）復(fù)查骨髓、血象：①完全緩解，進入緩解后治療。②增生低下，殘留白血病細胞<10%時，等待恢復(fù)。③骨髓已恢復(fù)，未達到完全緩解標準的，按治療失敗對待。2．含中大劑量Ara-C方案的誘導(dǎo)治療后監(jiān)測：?；熀蟮?1~28天（骨髓恢復(fù)）復(fù)查骨髓、血象。（1）完全緩解，進入緩解后治療。（2）增生低下，殘留白血病細胞<10%時，等待恢復(fù)。（3）骨髓已恢復(fù)，未達到完全緩解標準的，按治療失敗對待。（三）療效評價標準完全緩解（CR）：骨髓原始細胞小于5%，外周血原始細胞及髓外病灶消失，中性粒細胞≥1×10?9/L，PLT≥100×10?9/L。完全緩解伴部分血液學恢復(fù)（CRh）：骨髓原始細胞小于5%，外周血原始細胞及髓外病灶消失，中性粒細胞≥0.5×10?9/L，PLT≥50×10?9/L。完全緩解伴不完全血液學恢復(fù)（CRi）：骨髓原始細胞小于5%，外周血原始細胞及髓外病灶消失，中性粒細胞<1×10?9/L，或PLT<100×10?9/L。如果同時使用CRh和CRi，CRi只包括不符合CRh的患者。骨髓無白血病狀態(tài)（MLFS）：骨髓原始細胞小于5%，外周血原始細胞及髓外病灶消失，對血象恢復(fù)沒有要求。部分緩解：中性粒細胞≥1×10?9/L，PLT≥100×10?9/L，骨髓原始細胞百分比下降≥50%，并且原始細胞比例為5%~25%。（四）完全緩解后治療的選擇按對化療的耐受性、遺傳學預(yù)后危險度及可檢測殘留?。∕easurableresidualdisease,MRD）相結(jié)合分層治療，MRD既往稱微小殘留?。∕inimalresidualdisease,MRD）。伴有FLT3突變的中高危組患者可以在鞏固治療中聯(lián)合FLT3抑制劑。對化療的耐受性應(yīng)進行動態(tài)評估，緩解后應(yīng)再次綜合年齡、體力狀態(tài)、共病等多種因素評估其耐受性。對強化療耐受好、從化療中獲益大的患者可以積極進行大劑量化療；對強化療耐受好、從化療中獲益不大的高危組患者可以積極進行異基因造血干細胞移植；對強化療耐受差、從化療中獲益不大的患者可以選擇新的靶向及免疫治療策略。MRD可以采用多參數(shù)流式細胞術(shù)、定量PCR等方法進行檢測。在進行危險度分層時，除按照治療前遺傳學檢測結(jié)果進行危險度分層外，可根據(jù)治療后MRD檢測結(jié)果進行動態(tài)危險度分層調(diào)整。對于MRD持續(xù)陽性，或MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽性，尤其是鞏固治療完成后MRD陽性的患者，雖然遺傳學分層屬于預(yù)后中低危組，仍然建議進行異基因造血干細胞移植。核心結(jié)合因子（CBF）白血病2個療程化療后，融合基因下降<3個log，建議行異基因造血干細胞移植，無初診融合基因表達數(shù)據(jù)時，以>0.1%為閾值?[?8?,?19?]。應(yīng)用流式細胞術(shù)進行MRD檢測時，初診預(yù)后低危組2個療程化療后，MRD陽性患者，建議行異基因造血干細胞移植；預(yù)后中等組1個療程化療后，MRD陽性患者，建議行異基因造血干細胞移植。1．預(yù)后良好組：（1）多療程的大劑量Ara-C：大劑量Ara-C（3g·m?-2·12h?-1，6個劑量），3~4個療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]?（證據(jù)等級1a）。（2）其他緩解后治療方案：①中大劑量Ara-C（1~2g·m?-2·12h?-1，6個劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類、氟達拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，2~3個療程后行標準劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個療程?[?13?,?14?,?15?,?22?]（證據(jù)等級1b）。②2~3個療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案鞏固，繼而行自體造血干細胞移植?[?23?,?24?,?25?,?26?]（證據(jù)等級1b）。③標準劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期≥6個療程或標準劑量化療鞏固3~4個療程后行（或不行）自體造血干細胞移植?[?26?,?27?]（證據(jù)等級2b）。2．預(yù)后中等組：（1）異基因造血干細胞移植。尋找供者期間行1~2個療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標準劑量化療?[?28?]（證據(jù)等級1a）。（2）多療程的中大劑量Ara-C。中大劑量Ara-C（1.5~3g·m?-2·12h?-1，6個劑量），3~4個療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]?（證據(jù)等級1a）。（3）2~3個療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的鞏固治療后行自體造血干細胞移植?[?23?,?24?,?25?,?29?]（證據(jù)等級1b）。（4）其他鞏固治療方案：①中大劑量Ara-C（1~2g·m?-2·12h?-1，6個劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類等藥物聯(lián)合應(yīng)用，2~3個療程后行標準劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個療程?[?13?,?14?,?15?,?22?]（證據(jù)等級1b）。②標準劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期≥6個療程或標準劑量化療鞏固3~4個療程后行（或不行）自體造血干細胞移植?[?27?,?29?]（證據(jù)等級2b）。3．預(yù)后不良組：（1）盡早行異基因造血干細胞移植。尋找供者期間行1~2個療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標準劑量化療?[?28?]（證據(jù)等級1a）。（2）無條件移植者予中大劑量Ara-C（1.5~3g·m?-2·12h?-1，6個劑量），3~4個療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]（證據(jù)等級1a）。（3）其他鞏固治療方案：①2~3個療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療，或標準劑量化療鞏固，繼而行自體造血干細胞移植?[?23?,?24?,?25?]（證據(jù)等級1b）。②標準劑量化療鞏固（≥6個療程）?[?27?]（證據(jù)等級1a）。③維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物（如阿扎胞苷或地西他濱）或者去甲基化藥物單藥治療，直至疾病進展?[?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]（證據(jù)等級2b）。4．未進行染色體核型及相關(guān)基因等檢查、無法進行危險度分層者：參考預(yù)后中等細胞遺傳學或分子異常組患者治療。若診斷時WBC≥100×10?9/L，則按預(yù)后不良組治療（證據(jù)等級5）。（五）維持治療1．經(jīng)過誘導(dǎo)和鞏固治療后，中高危組患者可用去甲基化藥物（如阿扎胞苷或地西他濱）進行維持治療，直至疾病進展?[?35?,?36?]（證據(jù)等級1b）。2．異基因造血干細胞移植后，視復(fù)發(fā)風險及造血重建狀態(tài)，F(xiàn)LT3-ITD陽性患者可以選擇FLT3抑制劑維持，其他患者可以選擇去甲基化藥物維持治療?[?37?,?38?]（證據(jù)等級1b）。二、不耐受強化療AML（一）誘導(dǎo)治療1．低強度治療方案：（1）維奈克拉（100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d）或地西他濱（20mg·m?-2·d?-1，5d），每28d1個周期?[?33?,?34?]（證據(jù)等級1a）。（2）阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d）或地西他濱（20mg·m?-2·d?-1，5d）?[?30?,?31?,?32?]。（3）阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌）?[?39?,?40?]（證據(jù)等級2b）。2．IDH1突變AML：除前述治療方案，可以選擇艾伏尼布（500mg，第1~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d），每28d1個周期（證據(jù)等級1a）或艾伏尼布單藥治療?[?41?]（證據(jù)等級2b）。3．FLT3突變AML：除前述治療方案，可以選擇吉瑞替尼（120mg，第1~28天）聯(lián)合維奈克拉（100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~28天），每28d1個周期，或吉瑞替尼（120mg，第1~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d），每28d1個周期?[?42?,?43?]（證據(jù)等級2b）。4．支持治療。（二）完全緩解后的治療選擇1．繼續(xù)前期的低強度治療方案。2．對于預(yù)后良好患者，達到完全緩解后，能夠耐受標準劑量化療，可以按照可耐受強化療AML部分提供的方案進行治療，包括減劑量/減毒性預(yù)處理方案的造血干細胞移植。三、AML患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的預(yù)防和治療AML患者CNSL的發(fā)生率遠低于急性淋巴細胞白血?。ˋLL），一般不到3%。參考NCCN的意見，在診斷時對無癥狀的患者不建議常規(guī)行腰椎穿刺（腰穿）檢查。有頭痛、精神癥狀、感覺異常的患者應(yīng)先行影像學檢查（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或占位。這些癥狀也可能由于白細胞淤滯引起，可通過白細胞分離去除等降低白細胞計數(shù)的措施解決。若體征持續(xù)存在、無顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持下行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細胞者，應(yīng)在全身化療的同時鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C（40~50mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，5~15mg/次）+地塞米松（5~10mg/次）。若癥狀持續(xù)存在，腦脊液無異常，應(yīng)復(fù)查放射學檢查及腦脊液。（一）診斷時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首先應(yīng)進行CT/MRI檢查，除外顱內(nèi)出血或占位。1．沒有發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊者，進行腰穿及腦脊液檢查。（1）腦脊液正常者：觀察。如果癥狀持續(xù)存在，可以再次腰穿檢查。（2）腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細胞者：鞘注化療藥物（2次/周）直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。2．發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊或顱壓增高者：建議先行放射治療；然后鞘注藥物（2次/周）直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。（二）無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CR?1后腰穿篩查腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細胞者2次/周鞘注化療藥物直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。若患者接受大劑量Ara-C治療，應(yīng)于治療完成后復(fù)查腦脊液（證實腦脊液正常）；也可以配合腰穿、鞘注，至腦脊液恢復(fù)正常。（三）無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CR?1后腰穿篩查腦脊液正常者已達完全緩解的患者，建議行腰穿及預(yù)防性鞘注，進行CNSL的篩查。無CNSL患者建議進行4次鞘注治療。特別是對治療前WBC≥40×10?9/L或單核細胞白血?。∕?4和M?5）、FLT3-ITD、t（8;21）/RUNX1::RUNX1T1、inv（16）及治療過程中有顱內(nèi)出血患者。四、特別說明在AML的整個治療過程中應(yīng)特別注意化療藥物的心臟毒性問題，注意監(jiān)測心功能（包括心電圖、心肌酶、超聲心動圖等）。DNR的最大累積劑量550mg/m?2。對于具有活動性或隱匿性心血管疾病、目前或既往接受過縱隔/心臟周圍區(qū)域放療、既往使用其他蒽環(huán)類或蒽二酮類藥物治療、同時使用其他抑制心肌收縮功能藥物或具有心臟毒性藥物（如曲妥珠單抗）的患者，累積劑量一般不超過400mg/m?2。IDA的最大累積劑量290mg/m?2，Mitox的最大累積劑量160mg/m?2。計算累積劑量時還應(yīng)考慮整個治療周期的持續(xù)時間、同類藥物（如不同的蒽環(huán)類藥物）的使用情況。引自：中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血?。┲袊\療指南（2023年版）[J].?中華血液學雜志,2023,44(09)：705-712.展開閱讀2024年12月09日335
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周浩主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 目前國內(nèi)外均有某些臨床試驗中在嘗試以氯法拉賓替代阿糖胞苷。氯法拉賓是第二代嘌呤核苷類似物。核苷酸類似物常與正常代謝中的一些代謝物具有相似的化學結(jié)構(gòu)，所以可以與正常代謝物競爭發(fā)生化學反應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前氯法拉賓被批準用于復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。但一些臨床試驗表明，單獨使用氯法拉賓對急性髓系白血?。ˋML）也是有效的，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能確定氯法拉賓是否是比阿糖胞苷具有更高療效的方案。此外，還有新型脂質(zhì)體化療藥物CPX-351(Vyxeos)，是將兩種常用的化療藥物阿糖胞苷和柔紅霉素以5:1的分子比例混合起來的脂質(zhì)體形式的制劑。近年在權(quán)威期刊《Blood》雜志上發(fā)表的一項關(guān)于CPX-351療效的臨床試驗顯示，對于難治型AML的患者群體，其總體存活率有所提高。目前，納入更大樣本數(shù)和更多研究中心的CPX-351與“7+3”方案相比較的隨機對照臨床試驗正在進行中。2020年09月26日2040
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周慶兵副主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 老年病科 骨髓增生異常綜合征（MDS）為血液系統(tǒng)常見的惡性疾病。流行病學調(diào)查顯示，隨著老齡化社會的來臨，該病發(fā)病率越來越高。研究發(fā)現(xiàn)，有近30%的MDS患者最終會轉(zhuǎn)為白血病，并且其中大部分患者將在短期內(nèi)死亡。目前，無論是中藥還是西藥，對于這種由MDS轉(zhuǎn)化的繼發(fā)白血病的治療效果不盡如人意。中醫(yī)藥具有數(shù)千年的歷史，近年來，我們從中醫(yī)藥寶庫中不斷探求能夠有效治療白血病的中藥，并且取得了一些研究成果。最近，我們以雄黃處理繼發(fā)白血病細胞株F-36P細胞 48小時，發(fā)現(xiàn)雄黃能夠顯著抑制F-36P細胞的生長，結(jié)果如下圖： 從上圖可以發(fā)現(xiàn)，雄黃能夠顯著抑制F-36P細胞的增長，濃度越高，抑制效率越強，提示雄黃可能是治療繼發(fā)性白血病的有效藥物。特別提醒，上述研究結(jié)論僅僅是體外的實驗研究，是否臨床有效還需要進行體內(nèi)實驗以進行驗證。上述研究僅僅是初步研究，供同行們參考以進行進一步深入研究。參考文獻：周慶兵（導(dǎo)師：麻柔）.含砷中藥對骨髓增生異常綜合征異?；蚣谆{(diào)控作用研究[D].北京：中國中醫(yī)科學院，2014.2020年03月20日1924
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急性白血病相關(guān)科普號
王亮醫(yī)生的科普號
王亮 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院
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