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吉毅副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 小兒外科 近期，四川大學華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團隊在兒外科學高質量期刊JournalofPediatricSurgery發(fā)表研究型論文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通過一項隨訪長達16年的隊列研究分析了卡波西血管內皮瘤累及骨質破壞的患者的臨床特點和預后。該文第一作者為四川大學華西醫(yī)院小兒外科博士研究生邱桐、張梓欣以及護師劉捷，通信作者為吉毅教授?？úㄎ鳂友軆绕ち觯↘aposiformHemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的局部具有侵襲性血管腫瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定義不同于其他兒童血管腫瘤，通常在嬰兒期或幼兒期發(fā)病。KHE瘤體可表現(xiàn)為累及皮膚的紅紫色硬結或腫塊，最常見于四肢和軀干，也可能表現(xiàn)為累及內臟或者腹膜后的腫塊。約70%的病例可能并發(fā)表現(xiàn)為嚴重血小板減少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅現(xiàn)象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究發(fā)現(xiàn)KHE患者可能伴發(fā)骨質破壞，常見骨質破壞累及部位包括脊柱、四肢骨等，這種骨質侵犯可能是原發(fā)于骨，也有可能是深部瘤體侵犯局部造成骨質破壞。相關研究表明約70%的KHE患者在發(fā)現(xiàn)瘤體兩年內出現(xiàn)活動量降低，可能腫瘤的累及骨質破壞性生長模式以及肌肉關節(jié)周圍纖維化的發(fā)展可引起功能限制，所有這些都可能影響患者進行日?；顒拥哪芰?。但是現(xiàn)在關于KHE伴骨質破壞的研究多為病例個案，尚無累及骨質破壞的大樣本相關研究，因此本研究報告了一系列較大樣本量的KHE患者，并對這類患者進行了亞型分析，旨在探究骨質破壞KHE患者相關臨床特點、并發(fā)癥相關危險因素以及隨訪結果，以提高未來臨床醫(yī)生對于伴有骨質破壞KHE患者的臨床診治能力。這是一項從2007年1月到2023年1月在中國一家三級醫(yī)療機構對KHE患者隨訪持續(xù)進行16年的描述性隊列研究。該研究納入于四川大學華西醫(yī)院小兒外科就診的診斷為KHE的患者。納入標準：（1）病理檢查確診為KHE的患者；（2）當患兒無法耐受或拒絕活檢時，患兒通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果、影像學特征，并且均由四川大學華西醫(yī)院小兒外科、整形外科、小兒皮膚科、放射科KHE專家組成的多學科血管異常協(xié)作組確診。排除標準：（1）診斷為其他類型的血管異常，如先天性血管瘤、嬰幼兒血管瘤和其他血管畸形；（2）臨床過程中失訪；（3）因為其他原因退出研究。根據(jù)既往研究，KHE可分為淺表型、混合型和深部型3種。慢性淋巴水腫定義為KHE（和/或KMP）發(fā)病1年后淋巴水腫持續(xù)≥6個月。KMP定義為血小板水平為100109/L，伴有低纖維蛋白原血癥和消耗性凝血病?；顒臃秶鷾p少定義為≥10°的伸直障礙，＜120°屈曲障礙，或兩者兼有。關節(jié)受累定義為瘤體侵入關節(jié)腔內，關節(jié)形態(tài)不規(guī)則，伴或不伴蟲蝕樣改變；關節(jié)面受累定義為瘤體侵入關節(jié)腔內，且伴有關節(jié)面蟲蝕樣改變。我們將骨質破壞的患者分為累及骨間室內以及骨間室外。將原發(fā)灶未侵犯骨皮質、關節(jié)軟骨、關節(jié)囊等結構定義為骨室內；將原發(fā)灶突破骨皮質、關節(jié)軟骨、關節(jié)囊等結構定義為骨室外；對于脊柱受累的患者，骨腔內定義為：（1）腫瘤位于椎體或附件；（2）骨內病變侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎間盤但不穿透骨腔，而骨腔外病變定義為原發(fā)病變累及椎旁軟組織、硬膜或椎間盤外組織。持久緩解定義為治療后≥6個月血小板計數(shù)恢復正常（≥100109/L）、體征/癥狀改善和/或KHE縮小≥20%。復發(fā)性KHE定義為停用西羅莫司后KMP和相關體征/癥狀復發(fā)或腫瘤增大。本研究共納入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤體伴有骨質破壞，199例（74.0%）患者不伴有骨質破壞，兩組患者在性別、是否伴發(fā)淋巴水腫、是否并發(fā)KMP、瘤體最長直徑方面未見明顯統(tǒng)計學差異。值得注意的是，在瘤體分型方面，兩組患者最常見均為混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤體更可能伴有骨質破壞（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而淺表型的瘤體不伴有骨質破壞（P＜0.001）。伴有骨質破壞的患者發(fā)病較為隱匿，診斷中位年齡為19.0月（范圍：0.3-168.0），遠遠晚于不伴有骨質破壞的患者（5.0月，范圍：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤體部位而言，伴有骨質破壞的KHE常見累及四肢（47例，67.1%），而累及軀干的KHE更可能不伴有骨質破壞（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨質破壞的患者更容易引起活動功能障礙（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨質破壞的患者中，骨質破壞分布的部位累及最多為股骨14例，其次分別為脛腓骨12例，脊柱10例，鎖骨9例，足部骨8例，伴有骨質破壞的患者諸骨在全身分布的區(qū)域及數(shù)量見下圖。對于瘤體累及四肢骨和非四肢骨來說，兩組患者在診斷中位年齡、性別、瘤體分型、淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥、瘤體最長直徑方面未見明顯差異。在關節(jié)累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及關節(jié)（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨關節(jié)的患者中，5例患者均累及椎間關節(jié)；而在38例累及四肢骨關節(jié)的患者中，踝關節(jié)6例，膝關節(jié)12例，髖關節(jié)8例，腕關節(jié)3例，肘關節(jié)1例，肩關節(jié)10例（一個病人可能累及多個關節(jié)）。對于瘤體累及上肢及下肢骨來說，累及干骺端更有可能發(fā)生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤體更有可能發(fā)生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥中，上肢骨及下肢骨發(fā)生淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥未見明顯差異，但是下肢骨更容易伴發(fā)活動功能障礙（OR:0.682;95%CI:?0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出現(xiàn)活動功能障礙并伴發(fā)跛行。對于累及骨間室內及骨間室外瘤體來說，本研究發(fā)現(xiàn)累及骨間室外瘤體更容易發(fā)生活動功能障礙（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水腫中未見統(tǒng)計學差異（P=1.000）。盡管兩組間并發(fā)癥中可見明顯統(tǒng)計學差異，但兩組患者在既往治療史、目前治療方式以及第6、12、24個月隨訪的部分緩解率中未見明顯差異。除此之外，在兩組間復發(fā)反彈率中，雖然統(tǒng)計學未見明顯差異（P=0.343），但是骨間室內瘤體無患者復發(fā)反彈，而骨間室外的58例患者中有7例（12.1%）患者發(fā)生了瘤體的復發(fā)反彈。功能活動受限與瘤體是否累及關節(jié)面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相關，但是與是否累及骨干（P=0.258）無關。KMP、淋巴水腫的發(fā)生、患者6-24個月隨訪持續(xù)反應以及復發(fā)率與瘤體是否累及關節(jié)面、干骺端、骨干無明顯相關性。KHE通常表現(xiàn)為淺表型、混合型及深部型，其通常需要多學科脈管疾病專家綜合評估臨床病史、影像學、血液學參數(shù)和/或組織學特征進行診斷。由于不伴有骨質破壞的病例占大多數(shù)，因此在伴有骨質破壞尤其是原發(fā)性骨KHE的患者中，容易與其他骨腫瘤疾病難以鑒別從而延遲診斷。在Kuo相關骨KHE研究中發(fā)現(xiàn)其隊列從癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時間為24.1個月，表現(xiàn)為就診年齡和診斷年齡的不匹配。在我們的研究結果中同樣發(fā)現(xiàn)，伴有骨質破壞KHE患者確診年齡顯著超過不伴有骨質破壞KHE患者，而延遲診斷在KHE患者中常導致活動功能障礙、淋巴水腫以及神經受壓等相關并發(fā)癥。因此，我們強調早期識別并轉診伴骨質破壞KHE患者至專業(yè)的血管異常中心，進行及時的疾病診療從而預防或者減輕遠期后遺癥。功能活動障礙是骨KHE伴發(fā)的最常見的并發(fā)癥，在我們的研究中約90%的骨KHE患者均出現(xiàn)了活動功能受限，并且發(fā)生骨質破壞累及關節(jié)面、干骺端、骨腔室外的瘤體更有可能發(fā)生活動功能受限。有趣的是，我們研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在下肢骨的骨質破壞更可能累及干骺端及關節(jié)面，這可能也是解釋下肢骨KHE較上肢骨KHE更容易發(fā)生活動功能受限的原因。根據(jù)MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking對于肌肉骨骼腫瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我們將患者的骨質破壞分為間室內和間室外，本研究發(fā)現(xiàn)所有伴發(fā)KMP的患者均發(fā)生于間室外患者。Podoplanin是一種I型跨膜唾液酸黏蛋白樣蛋白，在多種細胞類型中表達。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表達于新形成和年輕的骨細胞中（骨樣骨細胞），并且相關研究表明，Podoplanin在骨細胞樹突形成中起功能作用。由于Podoplanin誘導血小板聚集，因此它在細胞遷移以及腫瘤細胞傳播中起著至關重要的作用，Wang在骨肉瘤相關研究中已經證明高PDPN蛋白表達與骨肉瘤患者的Enneking分期和肺轉移顯著相關。而Podoplanin又在KHE瘤體內的內皮細胞中廣泛表達，Podoplanin與CLEC-2結合可通過Src家族激酶傳遞血小板活化信號引起血小板持續(xù)聚集，伴發(fā)KMP。同時在KHE患者中，KMP的存在代表腫瘤侵襲性強，也可以解釋研究中KMP與間室外骨質破壞患者顯著相關的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信號介導的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活導致異常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前許多研究已經證實mTOR抑制劑西羅莫司對KHE的療效極佳，因此，西羅莫司是我們的KHE患者的一線藥物治療，同時加用皮質類固醇治療伴有KMP的KHE患者。西羅莫司治療KHE的過程同時具有持續(xù)的成功和持續(xù)的挑戰(zhàn)，而在我們長期隨訪研究過程中，我們可以發(fā)現(xiàn)西羅莫司對于累及骨間室內及骨間室外、關節(jié)面及非關節(jié)面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亞組分析中，組間未見明顯藥物持續(xù)反應的明顯差異，但值得注意的是，骨間室內的KHE患者瘤體復發(fā)的可能較小，而位于骨間室外的骨KHE患者在瘤體消退穩(wěn)定后仍應當給予持續(xù)關注及定期的隨訪，以對瘤體可能的復發(fā)進行及時的診治而最大限度上減少長期后遺癥。?基于KHE伴發(fā)骨質破壞患者的罕見性以及顯著異質性，我們應當及時轉診至或者建立完善的脈管異常多學科團隊，規(guī)律、嚴謹、有效、及時地對患者進行隨訪和診療，以幫助這類高風險患者降低遠期并發(fā)癥并提高患者生活質量。2024年03月23日
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董欣競副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 小兒外科 給我印象最深刻的就是一個貴州的小朋友，他生下來就有一種很嚴重的疾病，叫做卡博西氏血管內皮瘤，這個血疾病的話，是血管中間的比較惡，偏活性的一種，它的主要是讓血小板減少，減少以后，那么就會影響到小孩的凝血系統(tǒng)或成器官出血，一眨個針眼都會出血的，然后我在我們醫(yī)院治療的時候，住院做好活檢啊，這個是他當時的一個照片，這個照片大家看得出來，這個是紅顏色的，就是它的病變的區(qū)域，你看這是它的乳乳頭在這個地方，這個這個紅線就是取活檢的治療，取活檢的紅線抽出直線，這個就病變范圍很大的，血小板很低，低到有一定程度的話，他扎個針眼都會出血的，然后呢，這個病有一半能夠存活下來，有一半是沒有法存活下來的，好，這個小孩通過我的努力，然后呢，就跟他在門診治療，因為他們家家庭是西南這邊的，來一次也很不容易啊，那現(xiàn)在這個小朋友是小孩，小孩那治療了一歲多，兩歲了，今年就兩歲了，基本上疾。 就控制住了，控制住了這個爸爸每次開車自己開車嘛，啊，我都跟他及時治療了以后，他及時的回回家去打工掙錢養(yǎng)家，家里面有幾個小孩啊，這是一個，我覺得這個家長是付出的很很付出很大的，我很同情他，也想從這個方面幫助他，我記得有一次他在打工回去的2021年03月23日912
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