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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）是由IL2RG中半合子的致病性變異引起的細(xì)胞與體液聯(lián)合免疫缺陷綜合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能導(dǎo)致幾乎是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）和非功能性B細(xì)胞的完全缺乏。常見癥狀是口腔/尿布念珠菌病，沒有扁桃體和淋巴結(jié)反應(yīng)，反復(fù)感染，機(jī)遇性生物感染如肺囊蟲，盡管常規(guī)治療仍然存在感染；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血、發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴(yán)重細(xì)菌感染。X-SCID在生命的頭兩年，幾乎全都是致命的。在無X-SCID家族史和實(shí)施X-SCID新生兒篩查之前，大多數(shù)有典型X-SCID癥狀的男性在3-6個(gè)月之間的治療，是沒有成功的。非典型X-SCID的男性可能有免疫失調(diào)和與自身免疫性有關(guān)的皮疹、胃腸道吸收不良和身材矮小。在新生兒X-SCID的發(fā)病率為1/5萬至10萬。通過骨髓移植或基因治療實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的重建。二、臨床特征?（一）典型的X-SCID出生時(shí)受影響的男性表現(xiàn)正常。隨著通過胎盤傳送給胎兒的母體血清抗體濃度下降，患有X-SCID的嬰兒越來越容易感染。大多數(shù)嬰兒在3-6個(gè)月之間開始看病;然而，在3個(gè)月之前出現(xiàn)威脅生命的感染并不罕見。由于超過75％的州參加了新生兒篩查SCID，現(xiàn)在常見有這種病的個(gè)體是無癥狀，貌似健康的孩子。延遲診斷可導(dǎo)致諸如生長遲緩；早期的感染有鵝口瘡、中耳炎、呼吸道病毒感染及導(dǎo)致腹瀉的胃腸疾??；繼而出現(xiàn)口腔/尿布念珠菌病、缺少扁桃體和淋巴結(jié)，反復(fù)感染，機(jī)遇性生物體如肺囊蟲感染和持續(xù)感染等特征；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血，發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴(yán)重細(xì)菌感染。（二）非典型X-SCID這類患者比較少見。其致病性基因突變導(dǎo)致產(chǎn)生少量基因產(chǎn)物，或有殘余活性的蛋白質(zhì)。這些個(gè)體可能有以T+B+NK-為特征的非典型疾?。ㄅc典型的X-SCID相反，稱T-B+NK-）。如果懷疑非典型X-SCID時(shí)，進(jìn)行功能檢測(cè)是至關(guān)重要。這些個(gè)體可能有與皮疹、脾腫大、胃腸道吸收不良和或身材矮小相關(guān)的免疫失調(diào)和自身免疫。（三）基因型-表型相關(guān)性導(dǎo)致典型X-SCID的大多數(shù)致病變異是無義突變，而錯(cuò)義突變或其他潛在非功能喪失性變異的個(gè)體，表現(xiàn)的是非典型X-SCID。基因結(jié)構(gòu)?IL2RG基因有8個(gè)外顯子。IL2RG編碼不變區(qū)γ(c)，這是白介素2、4、7、9、15和21的受體的重要組成部分?；蛑虏⌒曰蛴性?個(gè)外顯子，已超過200個(gè)致病性突變位點(diǎn)。主要的是單核苷酸的改變或一些核苷酸的改變有小的插入、缺失和剪切位點(diǎn)缺陷。三、診斷（一）遺傳學(xué)檢查在先證者確定X-SCID的診斷，通過分子檢測(cè)鑒定IL2RG中半合子的致病性變異。分子檢測(cè)方法可以包括單基因檢測(cè)，使用表型靶向檢測(cè)，以及更全面的基因組測(cè)試。1.單基因檢測(cè)?首先進(jìn)行IL2RG的序列分析，如果沒有發(fā)現(xiàn)致病性變異，再進(jìn)行基因靶向缺失/重復(fù)分析。2.表型靶向檢測(cè)?包括IL2RG和其他感興趣基因表型靶向檢測(cè)。3.全基因檢測(cè)?在有X-SCID特征的個(gè)體中，如果系列單基因檢測(cè)（或用包含IL2RG的表型靶向檢測(cè)）未能確定致病變異，則可考慮包括外顯子組測(cè)序、基因組測(cè)序和線粒體測(cè)序在內(nèi)的更全面的基因組測(cè)試進(jìn)行診斷。（二）實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查1.新生兒篩查中，T細(xì)胞受體低于正常值，顯著的淋巴細(xì)胞減少癥（0-3個(gè)月<3400個(gè)細(xì)胞/mm3）或T細(xì)胞（CD3+）減少癥（<1500個(gè)細(xì)胞/mm3），對(duì)有絲分裂藥物PHA有嚴(yán)重T細(xì)胞增殖缺陷。2.胸腺功能明顯下降：CD4+CD45RA+幼稚T細(xì)胞或TRECs減少或缺失。3.胸部X光片缺乏胸腺影。4.在功能測(cè)試中，IL-21誘導(dǎo)的STAT3磷酸化與健康對(duì)照相比有降低，這表明B細(xì)胞中的共有γ鏈功能缺陷。陰性HIV病毒荷載測(cè)試（RNA/DNA測(cè)定）。四、治療原則治療目標(biāo)是在癥狀出現(xiàn)之前對(duì)感染的預(yù)防和骨髓移植。臨時(shí)治療感染和使用免疫球蛋白輸注和抗生素。1.骨髓移植（BMT）?對(duì)于X-SCID患兒的生存需及時(shí)的免疫重建，是免疫重建的標(biāo)準(zhǔn)手段?；蛐偷腍LA相同的骨髓移植，超過90％的SCID個(gè)體可以重建T細(xì)胞免疫。2.注射免疫球蛋白?移植后未能發(fā)展同種異體功能性B淋巴細(xì)胞的患者，可能需要長期定期給予免疫球蛋白。3.基因治療?基因治療主要是BMT失敗后的個(gè)體。五、遺傳咨詢???1.遺傳方式?X-SCID以X連鎖（X-linked）的方式遺傳。超過一半的受累男性沒有母親家族中男性患兒早期死亡的家族史。如果先證者的母親是雜合子(攜帶者)，每次懷孕致病性基因遺傳男孩的概率是50％;致病性基因遺傳給女性是雜合體（攜帶者），一般不發(fā)病。X-SCID的男性患者傳遞給所有的女兒，不會(huì)遺傳給其兒子。如果家族性致病變異是已知的，產(chǎn)前檢測(cè)可用于這些高危妊娠。2.雜合子（攜帶者）檢測(cè)?如果在先證者確定了致病性變異，對(duì)高危家族中女性親屬進(jìn)行分子基因檢測(cè)，以確定其遺傳狀態(tài)，是最有價(jià)值的。這種X連鎖的疾病（X-linked）來說，雜合的（攜帶者）女性不會(huì)發(fā)病。鑒定女性雜合子需要兩個(gè)條件：（1）先前確定了家族中患者IL2RG致病性變異；（2）如果沒有受累的男性可以做檢測(cè)，則首先做序列分析；如果未檢測(cè)出致病性變異，則通過基因-靶向缺失/重復(fù)分析。3.產(chǎn)前檢查和基因診斷?受累的家庭成員中確定了IL2RG致病性變異，要對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)和植入前遺傳診斷。妊娠臍帶血采樣（PUBS）因?yàn)槟赣H的血液污染會(huì)產(chǎn)生誤診為正常結(jié)果。建議經(jīng)驗(yàn)豐富的高危圍產(chǎn)期醫(yī)師，遺傳學(xué)專家和免疫學(xué)家共同參與處理。2022年10月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病01全世界有超過600萬人受到原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficieneydiseases,PID)影響，其中70%至90%仍未得到確診。目前已知超過430種不同類型的PID，可分為十大類疾病，原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病是其中一類。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病(Primarycombinedimmunodeficiency,CID)是一組以T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷為主，同時(shí)可伴有不同程度其他細(xì)胞缺陷，由多個(gè)不同的遺傳物質(zhì)改變所引起疾病。其中最為嚴(yán)重的類型稱為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefiency,SCID)，臨床通常表現(xiàn)為出生后2～5個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)生長發(fā)育停滯、持續(xù)性腹瀉、鵝口瘡、細(xì)菌感染、肺囊蟲肺炎、和播散性卡介苗感染等。CID總患病率為1/10萬～1/7.5萬，美國發(fā)病率為1/5.8萬。由于多數(shù)致病基因?yàn)槌Ｈ旧w隱性遺傳模式，中東地區(qū)近親結(jié)婚現(xiàn)象高發(fā)，因此發(fā)病率較高，約為1/1萬。目前亞洲人群和國內(nèi)尚缺乏大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病病因02CID由T細(xì)胞發(fā)育和(或)功能相關(guān)基因缺陷所致，由于B細(xì)胞的成熟依賴于T細(xì)胞的輔助，所以CID尤其是SCID患者B細(xì)胞即使數(shù)目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM產(chǎn)生低下或親和力降低或體液免疫記憶功能缺陷。SCID患者根據(jù)是否存在B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞缺陷，目前發(fā)現(xiàn)的能引起SCID的突變基因主要有17個(gè)。其中X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病最常見，占所有SCID患者總數(shù)的50％左右，其次為ADA缺陷，約占SCID患者總數(shù)的20％，其他常染色體隱性遺傳SCID占40％左右。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病癥狀03感染癥狀CID患者均有不同程度的感染。典型SCID患兒出生時(shí)一般沒有特別表現(xiàn)，由于患兒存在細(xì)胞免疫異常，感染部位及病原多種多樣，包括反復(fù)肺炎，反復(fù)鵝口瘡，持續(xù)腹瀉，反復(fù)中耳炎，持續(xù)病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊蟲等條件致病菌感染也較常見。SCID患者多在2歲內(nèi)出現(xiàn)致死性感染，危及生命。一般CID感染頻率及嚴(yán)重度較SCID輕。疫苗病癥狀SCID免疫功能極度低下，可發(fā)生減毒活疫苗感染和播散。我國計(jì)劃免疫均需接種卡介苗，且接種往往在患者出現(xiàn)臨床癥狀前按計(jì)劃接種卡介苗，可能造成SCID患兒發(fā)生嚴(yán)重播散性卡介苗病，造成移植困難。減毒脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種后可發(fā)生小兒麻痹癥，且長期排毒，可能造成病毒變異而復(fù)毒，危害公共衛(wèi)生安全。SCID患兒接種減毒輪狀病毒疫苗也可發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。發(fā)育癥狀CID顯著特征是生長發(fā)育落后或停滯。尤其SCID患者表現(xiàn)更突出。均與患兒反復(fù)感染、腹瀉和相應(yīng)基因缺陷有關(guān)。極少患兒于生后1歲才出現(xiàn)生長發(fā)育落后的報(bào)道。其它癥狀SCID患兒還可伴有皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大類似紅皮病表現(xiàn)，另一部分患兒可出現(xiàn)類似紅皮病、肝脾腫大、脂溢性皮炎、血細(xì)胞減少癥，硬化性膽管炎。部分CID也可有自身免疫性表現(xiàn)、血管炎、壞疽性膿皮病、炎癥、過敏、特殊面容、畸形及腫瘤等。CID患兒癥狀一般比SCID稍輕，存活時(shí)間較長。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病檢查04CID一般會(huì)通過血常規(guī)、免疫蛋白、基因測(cè)定等分析診斷。血常規(guī)檢測(cè)SCID患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)可明顯降低，而其他CID患者淋巴細(xì)胞比例可無明顯差別，對(duì)診斷具有提示意義。淋巴細(xì)胞分類根據(jù)不同的基因突變可呈現(xiàn)不同的淋巴細(xì)胞表型分析，可以初步對(duì)CID患者的類型進(jìn)行判斷。免疫球蛋白測(cè)定SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生時(shí)IgG可正常，3月齡后逐漸下降。需注意進(jìn)行血清IgG水平評(píng)估時(shí)須除外丙種球蛋白輸注的影響。部分CID患兒免疫球蛋白水平可正常。免疫功能檢測(cè)通過分析特異性抗體反應(yīng)結(jié)果及T細(xì)胞增殖反應(yīng)是否存在異常，判斷患者的細(xì)胞/體液免疫功能，對(duì)診斷具有重要意義。T細(xì)胞受體檢測(cè)通過定量PCR的方法進(jìn)行TREC檢測(cè)，可早期發(fā)現(xiàn)SCID患兒。該手段可用于新生兒篩查，敏感性高，可早期發(fā)現(xiàn)SCID。母源性細(xì)胞植入測(cè)定幾乎所有X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病均存在母源性淋巴細(xì)胞植入，因此，通過HLA分型、DNA多態(tài)性標(biāo)記檢測(cè)等方法，可以確定患者體內(nèi)是否存在母源性細(xì)胞植入，對(duì)診斷具有重要提示意義?；蚍治霰硇兔鞔_的患者可采用Sanger測(cè)序，表型不明患者可采用高通量測(cè)序。鑒別：需要排除繼發(fā)性免疫缺陷病，尤其是繼發(fā)性免疫缺陷綜合征(AIDS)，和其它類似CID臨床表現(xiàn)的免疫缺陷病相鑒別。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病治療05對(duì)于SCID患者一旦確診，應(yīng)積極防治感染和并發(fā)癥。造血干細(xì)胞移植是有望根治本病的最有效治療方法。另外，基因新療法也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。對(duì)癥治療SCID為兒科急診，一旦確診，應(yīng)迅速完成對(duì)患兒的評(píng)估，包括詳細(xì)病史、生長發(fā)育狀況、感染情況等。同時(shí)患者宜嚴(yán)格保護(hù)性隔離、限制不必要外出，防止交叉感染，積極支持治療，1月齡以上宜以復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺囊蟲，發(fā)生感染時(shí)，需注意SCID患者感染往往嚴(yán)重、遷延、難治，宜早期經(jīng)驗(yàn)性強(qiáng)有力聯(lián)合殺菌劑清除感染。另外，特別注意真菌、結(jié)核、EBV、CMV、卡氏肺囊蟲、原蟲的篩查和治療。禁止接種一切減毒活疫苗，輸注血液制品應(yīng)經(jīng)過輻照清除具有增殖能力的細(xì)胞。盡量延長患者壽命，保護(hù)臟器功能，盡可能為移植準(zhǔn)備。替代治療積極規(guī)律靜注人免疫球蛋白（IVIG）替代治療。注意免疫球蛋白代謝個(gè)體差異較大，宜根據(jù)患者輸注前的谷濃度調(diào)整免疫球蛋白替代劑量及間隔時(shí)間。干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是目前可根治各型SCID的唯一方法，已廣泛應(yīng)用于臨床，目的在于實(shí)現(xiàn)T、B、NK細(xì)胞免疫功能的長期重建。移植的預(yù)后可能受多種因素的影響。研究顯示B+SCID患者移植后具有更好的免疫重建質(zhì)量，存活率高于B-患者。基因治療目前SCID的基因治療主要針對(duì)IL2RG缺乏(X1-SCID)的患者，并已取得了一定成效。盡管該領(lǐng)域仍然存在未解決的問題和許多挑戰(zhàn)，但是基因編輯在原發(fā)性免疫缺陷病根治中具有巨大的潛力毋庸置疑。相關(guān)藥物人免疫球蛋白部分診療機(jī)構(gòu)06重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院趙曉東?主任醫(yī)師、教授擅長：小兒免疫缺陷、風(fēng)濕性疾病、過敏性疾病和腎炎、腎病診治?！境鲈\科室】腎病免疫科【出診時(shí)間】周一上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王曉川?主任醫(yī)師、教授擅長領(lǐng)域：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時(shí)間】周三上午周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師擅長：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風(fēng)濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復(fù)感染、反復(fù)發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等?！境鲈\科室】風(fēng)濕免疫科【出診時(shí)間】周一上午周二下午周三上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長：兒童疑難病的診治，包括風(fēng)濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時(shí)間】周一上午周二下午周三上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）?深圳市兒童醫(yī)院楊軍副主任醫(yī)師擅長領(lǐng)域：擅長兒童腎臟及免疫系統(tǒng)疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,急性腎炎,狼瘡性腎炎,小兒腎病綜合癥等.【出診科室】小兒免疫科【出診時(shí)間】周一周二下午周三上午周五周日全天（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）相關(guān)組織PID加油寶貝關(guān)愛中心簡介PID加油寶貝關(guān)愛中心成立于2017年2月8日，由熱心公益事業(yè)的患者及家屬組成。網(wǎng)址：http://www.chinapid.org.cn日常1.嚴(yán)格遵循醫(yī)囑用藥，不可以擅自停藥或自行調(diào)整藥量，也不能擅自加用其他藥物或保健品。一旦發(fā)生不適反應(yīng)，要及時(shí)就醫(yī)，按醫(yī)生調(diào)整劑量或改變的方案治療。2.避免接種麻疹、風(fēng)疹、水痘等減毒活疫苗或菌苗，以防發(fā)生嚴(yán)重感染。3.要注意室內(nèi)清潔，定期消毒，保持皮膚清潔、干燥，勤洗手、洗澡和更換衣物，養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣。4.患者可以適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行體育鍛煉，有助于增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體的抗病能力，但要注意勞逸結(jié)合，避免做劇烈運(yùn)動(dòng)。5.進(jìn)行針對(duì)新生兒篩查的可以改變疾病狀況，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。2022年07月15日445
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 X-SCID為一種由IL2RG基因變異致外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞缺失，雖有B細(xì)胞但功能障礙的疾病。絕大部分病例免疫學(xué)表型為T-B+NK-。X-SCID是PID中最嚴(yán)重的類型，病死率極高。 1.臨床表現(xiàn)：本病以反復(fù)嚴(yán)重多病原感染和生長落后為主要表現(xiàn)，可有母系男性早期死亡家族史。患兒通常在3~6月齡出現(xiàn)嚴(yán)重感染，但也可新生兒期發(fā)病。表現(xiàn)為與抗菌藥物無關(guān)的口腔念珠菌病，持續(xù)性腹瀉，呼吸道各種細(xì)菌、病毒（如呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒、巨細(xì)胞病毒等）、卡氏肺囊蟲、真菌、卡介苗與結(jié)核、寄生蟲等廣泛病原和機(jī)會(huì)感染。感染部位以呼吸道為主，但其他組織部位甚至全身型感染也常見。如果不進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，X-SCID患兒通常在生后2歲內(nèi)死亡。患兒由于長期感染、腹瀉等，大多有明顯生長落后。部分非典型X-SCID患兒起病偏晚，臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，具有相當(dāng)數(shù)量的T淋巴細(xì)胞，可能與IL2RG基因輕型錯(cuò)義變異有關(guān)。另外部分患兒由于母體細(xì)胞植入，可發(fā)生植物抗宿主病表現(xiàn)，如皮疹、腹瀉等。 2.實(shí)驗(yàn)室檢查與診斷：絕大部分患兒外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)2021年08月11日2515
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