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鄭家偉主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 口腔頜面-頭頸腫瘤科 Treatment of lymphatic malformations with scleroterapy 淋巴管畸形(lymphatic malformations, LMs)以往被稱為淋巴管瘤、囊性水瘤、淋巴管瘤樣增生癥、局限性淋巴管瘤等,是兒童和青少年最常見的脈管畸形之一。Waner 和 Suen[1] 于 1995 年提出新的分類,并得到國際脈管疾病研究學(xué)會(International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA)的認(rèn)可,將淋巴管瘤統(tǒng)稱為淋巴管畸形,并根據(jù)其組織學(xué)結(jié)構(gòu),分為大囊型(macrocystic)、微囊型(microcystic)和兩者兼有的混合型(mixed)3種。淋巴系統(tǒng)由來源于靜脈系統(tǒng)或其鄰近間質(zhì)的5 組原始淋巴囊發(fā)育而成,計有2組頸淋巴囊、1組腹膜后淋巴囊和2組后淋巴囊。淋巴系統(tǒng)將組織液、大分子和免疫細(xì)胞從組織傳遞到血液循環(huán)系統(tǒng),自開口至末端是單向通道。淋巴管系統(tǒng)在液體重吸收中發(fā)揮重要作用,能調(diào)節(jié)組織液體的動態(tài)平衡、脂質(zhì)吸收及免疫反應(yīng)。淋巴管畸形常發(fā)生于人體含豐富淋巴管組織的部位,其發(fā)病原因尚不明確,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為系淋巴管的先天性發(fā)育畸形。Balakrishnan 等推斷起源于原始淋巴胚胎始基的游離部分,這些組織以局限的淋巴團塊存在,或者某些原因(如局部或全身感染、外傷、激素水平改變或內(nèi)出血等后天因素)引起發(fā)病部位淋巴液排出障礙及潴留,導(dǎo)致淋巴管擴張、增生而形成腫塊。Descamp 在頸部淋巴管畸形研究中發(fā)現(xiàn),62%胎兒伴有不同程度的染色體異常,推斷該畸形發(fā)生可能與患兒染色體數(shù)目或其亞型異常有關(guān)。近年來,隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)與淋巴管畸形發(fā)生的有關(guān)突變基因,如,如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子家族中的VEGF-G參與原始淋巴囊的形成,其特異性配體VEGFR-3在淋巴管形成中起著十分重要的作用。同時還發(fā)現(xiàn),VEGFR-3僅在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達,推測其可能在淋巴組織的形成中起主要作用。Prospero同源異形盒蛋白1(Prox-1)被認(rèn)為是調(diào)控淋巴管生長發(fā)育的主要因子,并與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表型改變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),敲除Prox-1基因的小鼠將無法生成淋巴管。由于其在淋巴管形成中的必要性,Prox-1被作為淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的特異標(biāo)志物,但其具體作用機制尚不清楚。淋巴管畸形是間葉組織的原始淋巴囊和淋巴管在發(fā)育過程中, 某些原始淋巴腔隙或原始淋巴管缺乏與淋巴干的交通而形成的一種先天性良性錯構(gòu)瘤, 屬腫瘤樣畸形, 并非實性腫瘤,具有畸形和腫瘤的雙重特點,可引起組織畸形和功能障礙,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,并給家長帶來嚴(yán)重的思想負(fù)擔(dān)。淋巴管畸形的發(fā)病率約為 1.2‰~2.8‰,男女發(fā)病相當(dāng)[2]。多在出生時即有,少數(shù)在年齡較大時表現(xiàn)出臨床癥狀。據(jù) Gross(1953)[3]報道,65%~75%的病例在出生時即可確診,80%~90%在2 歲時確診。感染、創(chuàng)傷或激素水平改變、放射治療或者某些結(jié)締組織疾病等,可造成淋巴回流受阻,導(dǎo)致病變增大,加重病變發(fā)展。頸淋巴囊是最大的原始囊,所以頭頸部成為好發(fā)部位[4],約占全身病變的 70%以上,其臨床癥狀取決于病變類型、范圍、深度以及周圍纖維化的程度。微囊型病變多好發(fā)于唇、頰、舌等口腔黏膜,表現(xiàn)為孤立或多發(fā)性散在的質(zhì)地較軟的黃色小圓形囊性結(jié)節(jié)狀或點狀病損,一般與皮下或黏膜下深在的淋巴管相通,偶伴靜脈或微靜脈畸形,臨床表現(xiàn)為紅、黃相間的小皰狀突起。組織深部的病變多發(fā)生于唇、頰、舌、耳等部位的面下2/3 的軟組織。受累部位深淺不一,常致患處肥厚,引起畸形,如巨舌癥、巨唇癥等,有時伴頜骨肥大畸形。Boyd 等(1984)[5]發(fā)現(xiàn),淋巴管畸形伴骨肥大畸形者約占83%,伴骨形態(tài)異常的患者約占33%。下頜骨肥大者,可出現(xiàn)下頜前突和錯合畸形。局限的大囊型病變多發(fā)生于下頜下、口底、腮腺區(qū)以及頸上部,單囊或多囊,一般為多房性囊腔,彼此間隔,內(nèi)有透明、淡黃色水樣液體。伴有出血或感染時,可為血性或膿性液體。病損大小不一,表面皮膚色澤正常,呈充盈狀態(tài),捫診柔軟,有波動感。與深層靜脈畸形不同的是體位移動試驗陰性,但透光試驗陽性。根據(jù)病史和臨床表現(xiàn),淋巴管畸形的診斷并不困難。為了確定其部位、大小,除常規(guī)檢查外,可以采用彩超、磁共振等評估病變血供及范圍。淋巴管畸形偶見自行消退,可能是靜脈-淋巴管系統(tǒng)之間短路造成,極少數(shù)情況是臨床醫(yī)師將皮下自行血管瘤誤診為淋巴管畸形,兩者鑒別診斷有時相當(dāng)困難。手術(shù)治療曾是淋巴管畸形的主流化療方法[67],但病變廣泛的淋巴管畸形常無法徹底切除,且術(shù)后遺留明顯瘢痕。近年來,隨著對淋巴管畸形組織病理學(xué)特點的進一步認(rèn)識和科學(xué)技術(shù)的進步, 對口腔頜面部淋巴管畸形的分型與治療亦有所創(chuàng)新。目前治療淋巴管畸形的方法很多,各有優(yōu)點和不足。平陽霉素的使用、Nd:YAG激光治療以及手術(shù)切除等, 使不同類型的淋巴管畸形在治療上有了更多的選擇余地,治療方法簡化,療效明顯提高。對于復(fù)雜病例,主張綜合運用多種治療手段,充分發(fā)揮各種方法的優(yōu)勢,提倡多學(xué)科序列治療理念[8],包括口腔頜面外科、矯形外科、脈管外科、整形外科、兒童內(nèi)外科、康復(fù)理療科、介入放射科、心理學(xué)等10余個學(xué)科組成的專家治療組,根據(jù)患者的臨床特點,制定個體化治療方案,以期獲得最佳治療效果[9]。硬化治療已經(jīng)成為淋巴管畸形的主要治療手段。其目的在于病變區(qū)由于藥物產(chǎn)生無菌性炎癥,破壞內(nèi)皮襯里,減少淋巴液的產(chǎn)生,刺激成纖維細(xì)胞和膠原纖維的增生,淋巴管道閉塞。硬化治療可作為單獨治療手段應(yīng)用, 也可在手術(shù)中或手術(shù)后作為補充治療, 或硬化治療后進行手術(shù)切除。傳統(tǒng)的硬化療法早在1964年由Watson和 McCarthy倡導(dǎo),硬化劑包括有5%碘水、10%四環(huán)素、20%高滲鹽水、強力霉素、多西環(huán)素、聚乙烯吡咯烷酮碘、纖維蛋白黏合劑、醇溶蛋白、無水乙醇、奎寧、魚肝油酸鈉、消痔靈、尿素、糖皮質(zhì)激素[10]等。 1977年Yura等[11]和1987年Ogita等[12]分別率先報道用博萊霉素和OK-432病變內(nèi)注射治療淋巴管畸形,取得較滿意的療效。國內(nèi)采用平陽霉素注射治療淋巴管畸形也取得了較好療效[13],為淋巴管畸形的治療提供了有效手段。平陽霉素注射治療平 陽 霉 素 (pingyangmycin) 是 從 平 陽 鏈 球 菌(Streptomycin pingyangensisn,SP)產(chǎn)生的15種博萊霉素組分中篩選出的抗腫瘤抗生素,其成分與bleomycin A5 相似,其作用機制主要是與鐵絡(luò)合劑形成自由基,作用于DNA使其分解,引起DNA單鏈斷裂,同時還可抑制腫瘤血管的生成。兒童頜面部淋巴管畸形多數(shù)為孤立隔離的淋巴管團塊,多不與全身淋巴系統(tǒng)或血管系統(tǒng)直接通連,通過平陽霉素注射, 其在病變內(nèi)能夠保持高濃度、長時間的存留,一方面可抑制淋巴內(nèi)皮細(xì)胞生長,另一方面使病變間質(zhì)纖維化,兩者協(xié)同作用抑制病變生長,使之縮小、甚至消失。平陽霉素注射對舌背、舌腹、唇、頰、口底、腭等部位的中小面積的微囊型淋巴管畸形有很好的治療效果,單純平陽霉素局部注射可以治愈。對組織深部的微囊型淋巴管畸形,小劑量多次注射平陽霉素,也可起到控制或縮小病變的顯著效果。一般主張在3歲以后開始治療,注射劑量和次數(shù)不宜過多,以免造成組織發(fā)育缺陷。成人1次最大劑量為8mg,兒童劑量應(yīng)酌情減少。面積較大者需分次、分部位治療,間隔3~4周重復(fù)注射,3~5次為1個療程。治療期間應(yīng)定期復(fù)查胸片及血象,觀察有無肺纖維病變及血象改變。注射時,將平陽霉素8mg溶解于2%利多卡因2mL及地塞米松1mL(5mg)中,用生理鹽水稀釋至1 mg∕mL(建議配方:M平陽霉素 8 mg+2%利多卡因3 mL+生理鹽水4 mL+地塞米松1 mL)[14],用10 mL注射針行多點局部浸潤注射,將藥液注射于病變基底黏膜下,至病變區(qū)變白,顆粒狀病變發(fā)亮、鼓脹、滲液為止。治療皮膚下深部病變時,局部常規(guī)消毒,抽取所需平陽霉素溶液(1 mg∕mL),用5號針頭斜行刺入淋巴管畸形病變內(nèi)1~2cm,沿不同方向呈放射狀邊進針邊注射藥物,使藥物均勻分布于病變包內(nèi)。切記將藥液注射于皮下組織或肌肉內(nèi),不能注射過淺,否則會引起皮膚糜爛、愈合后遺留色素沉著。 治療大囊型病變時,先用針管穿刺抽盡囊液,保持針頭原位,再用另外注射器向囊腔內(nèi)注入高濃度(2mg/mL)平陽霉素溶液(建議配方:平陽霉素8 mg+2%利多卡因1 mL+2 mL注射用水+1 mL地塞米松)。注射結(jié)束后,注射點以棉球或紗布壓迫5 min,以免藥液外滲。不良反應(yīng):偶有少數(shù)病例出現(xiàn)皮疹、低熱、食欲下降以及罕見的過敏性休克,為避免引起嚴(yán)重后果,臨床醫(yī)師應(yīng)有充分的思想準(zhǔn)備。過敏反應(yīng)一般發(fā)生于平陽霉素多次反復(fù)局部注射后,體內(nèi)可能會蓄積 M平陽霉素 致敏原,再次用藥時可誘發(fā)致敏原產(chǎn)生過敏反應(yīng)。所以使用 M平陽霉素 治療時,應(yīng)詳詢患者用藥史、個人過敏史,注射過程中要嚴(yán)密觀察患者精神狀態(tài)并備有搶救措施。注射過程中患者如出現(xiàn)煩躁不安、面色蒼白、呼吸短促、脈搏細(xì)弱、意識模糊、血壓下降等癥狀,應(yīng)立即停止局部注射,使患者平臥位,迅速給氧,同時建立靜脈輸液通道,給予靜點抗過敏和抗休克藥物,及時補充血容量,同時給以心電監(jiān)護,密切觀察生命體征變化。如出現(xiàn)心搏驟停危急情況,應(yīng)立即行心臟按壓、人工呼吸及面罩加壓給氧,靜脈注射腎上腺素等藥物給予急救。平陽霉素治療淋巴管畸形的優(yōu)點:治療不受年齡限制,方法簡便,見效快;局部無創(chuàng)傷,無手術(shù)瘢痕,患者家屬容易接受。避免損傷病變周圍的血管神經(jīng)等組織,同時也降低治療后的復(fù)發(fā)率??煞磸?fù)注射,療程短,局部注射后, 全身吸收藥物少,副作用小,是一種安全、有效,值得推廣的方法。平陽霉素?zé)o免疫抑制作用,幾乎不抑制骨髓的造血功能。因此,可作為治療口腔頜面部淋巴管畸形的首選治療方法。對于手術(shù)難以切除而殘留的病變及手術(shù)后復(fù)發(fā)的病例,也可通過平陽霉素注射而進一步提高療效。OK-432注射治療OK-432亦稱picibanil,正式品名為注射用A群鏈球菌(日本中外制藥公司生產(chǎn))。0K-432是從溶血性鏈球菌A組Ⅲ型低毒變異株Su株開發(fā)而來的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,國產(chǎn)同類藥物為沙培林。該藥最初作為非特異性免疫增強劑應(yīng)于惡性腫瘤,特別是惡性胸、腹水的治療。1987年,日本京都醫(yī)科大學(xué)小兒外科專家荻田(Ogita)等[12]首先將其應(yīng)用于小兒淋巴管畸形的治療,取得較好的臨床療效。淋巴管畸形采用0K-432(溶鏈菌)作為硬化劑行病變內(nèi)注射治療后,可立即激發(fā)無菌性炎癥反應(yīng),中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤到囊腔內(nèi),誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6和TNF,NK細(xì)胞活性增強等,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,促使纖維組織增生,淋巴管閉塞而達到縮小病變的目的。文獻報道大囊型病變的療效優(yōu)于彌漫性微囊型病變。小的病變僅需1次治療,較大的病變則需2次以上的治療。OK-432注射療法具有操作簡便易行,組織破壞程度較少,患者手術(shù)痛苦小,術(shù)后恢復(fù)快,并避免手術(shù)后可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥的優(yōu)勢。該方法可作為治療大囊型淋巴管畸形的首選治療方法之一[15-17],無效者才施行手術(shù),或先經(jīng)注射療法,使病變體積縮小,以利手術(shù)進行。使用前須做青霉素皮試,青霉素過敏者禁用。常用濃度為0.01 mg/1 mL生理鹽水。注射時,選擇某一點或多點穿刺,盡量將囊內(nèi)液體抽盡,然后更換注射器,向囊腔內(nèi)注射OK-432溶液,總量不超過20 mL。如注射后3~6周病變無縮小,可行第2次注射,每次最多注射量可增加到0.3mg。開始顯效后,每1~1.5個月重復(fù)注射1次。不良反應(yīng):幾乎所有患者注射后6h出現(xiàn)38℃~39℃的發(fā)熱以及乏力,但這種內(nèi)源性發(fā)熱反應(yīng)通常較為短暫,一般僅維持2~4d,對癥治療可緩解癥狀;同時,大多數(shù)患者出現(xiàn)持續(xù)3~7d的輕微觸痛及病變區(qū)腫脹的局部炎癥反應(yīng)。應(yīng)用沙培林治療,病變開始消退早,治療周期較短。對多發(fā)的較大的淋巴管畸形,可多次分別大劑量給藥,相對更安全合理,但受青霉素過敏反應(yīng)限制,少數(shù)病例出現(xiàn)休克樣癥狀。過敏體質(zhì)者,要做好搶救準(zhǔn)備,如采取吸氧、抗過敏藥物及糖皮質(zhì)激素注射等治療。參考文獻:[1] Waner M, Suen JY. 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李海波主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 介入血管瘤科 淋巴管畸形是淋巴管發(fā)育畸形所形成的,屬于先天性脈管畸形,既往稱淋巴管瘤。Waner和Suen在Mulliken等分類的基礎(chǔ)上,根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)和組織病理學(xué)研究建立了新的脈管畸形的細(xì)胞生物學(xué)分類。將淋巴管瘤統(tǒng)稱淋巴管畸形,分為微囊型和大囊型。它由充滿透明液體的擴張淋巴管組成,管腔內(nèi)含少量淋巴細(xì)胞甚或紅細(xì)胞,內(nèi)襯單層扁平的內(nèi)皮細(xì)胞。病變隨患兒年齡增長而增大,一般不會出現(xiàn)自行消退。頭頸部是淋巴管畸形的常見發(fā)病部位。約有90%的病變在2歲內(nèi)發(fā)生,占20歲以下人群軟組織良性病變的6%。其發(fā)病原因不明,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與淋巴系統(tǒng)發(fā)育不全有關(guān)。淋巴管畸形對機體的影響取決于發(fā)生部位、生長速度及大小。微囊型淋巴管畸形好發(fā)于舌、頰、口底、舌根等部位,大囊型主要發(fā)生在頸部、頜下區(qū)及口底,出生時就存在。小的淋巴管畸形可無癥狀及不適,大者可引起頜骨畸形、美容缺陷,或因感染、創(chuàng)傷、出血而迅速增大引起呼吸道壓迫、進食及言語困難等,導(dǎo)致身體或心理障礙,影響生活質(zhì)量甚至危及生命。淋巴管畸形的治療目前主要包括介入硬化、激光及手術(shù)。手術(shù)治療適合于大囊型,多數(shù)可完全切除,但由于淋巴管畸形的管壁薄,術(shù)中易撕裂,常與重要結(jié)構(gòu)相連以及具有局部浸潤性,手術(shù)容易損傷重要的血管、神經(jīng),并發(fā)癥發(fā)生率12%一33%,切除不徹底又容易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率達15%一53%。手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥和高復(fù)發(fā)率給臨床治療帶來了很大的困難。激光治療適合于淺表黏膜病變,但多數(shù)淋巴管畸形病變的囊泡往往與深部擴張的小池相連,這些小池往往深入至肌組織中。由于淋巴管畸形的這一病理特點以及激光穿透深度的限制,深部的病變難以根除,容易復(fù)發(fā)。目前廣泛應(yīng)用于臨床的是介入硬化治療。介入硬化治療具有微創(chuàng)、經(jīng)濟、可重復(fù)性強及療效確切等優(yōu)點。硬化劑包括魚肝油酸鈉、四環(huán)素、無水乙醇、醇溶蛋白、消痔靈、脲素等,近年來應(yīng)用較多、并發(fā)癥較少、療效肯定的硬化劑是博萊霉素(bleomycin)和溶血性鏈球菌制劑(0K一432)。國內(nèi)生產(chǎn)的平陽霉素和沙培林分別是博萊霉索和0K一432的同類藥物。硬化劑除了能抑制淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而使瘤體消失外,尚可因瘤腔內(nèi)注射而導(dǎo)致藥物在局部積累,高濃度藥物化學(xué)刺激可破壞淋巴管畸形內(nèi)壁的上皮細(xì)胞,使之壞死脫落,囊內(nèi)產(chǎn)生無菌性炎癥,導(dǎo)致結(jié)締組織增生,形成瘢痕性纖維粘連閉鎖,使瘤腔逐步吸收縮小。我科目前已完成兒童淋巴管畸形介入硬化治療近千例,取得了可喜的療效。我們建議大囊型的淋巴管畸形可首選介入硬化治療。微囊型也可先行介入硬化治療而后結(jié)合手術(shù)切除。 圖片說明 6月兒童,左上眼瞼淋巴管畸形,行介入硬化后療效顯著。 治療前術(shù)中抽液 治療后2010年12月24日
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