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區(qū)曉敏副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 放射治療中心 臨床場景若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌，當地醫(yī)院用過好幾線藥物治療后，效果不佳，仍然出現疾病進展，后續(xù)是否有其他辦法？?晚期頭頸部鱗癌的治療現狀與困境頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤，2020年全球年新發(fā)病例878，000例，有444，000例死亡病例。頭頸部鱗狀細胞癌是最常見的病理亞型，占90%以上病例。在中國最常見的腫瘤原發(fā)部位是口腔和喉部。超過60%的頭頸部鱗癌患者初診時為局部晚期，即使接受了包括手術、放療、化療等多學科綜合治療，局部晚期的頭頸部鱗癌治療效果并不理想，2年內約有50-60%的患者局部復發(fā)，20-30%的患者遠處轉移，5年總生存率＜50%。目前，美國國立綜合癌癥網絡指南（NCCN指南）推薦，復發(fā)轉移頭頸部鱗癌的首選的一線治療方案為帕博利珠單抗（PD-1單抗）聯合化療,而對于PD-L1CPS≥1的患者推薦首選的一線治療為帕博利珠單抗單藥。NCCN專家組推薦的其他一線治療方案包括：1）順鉑或卡鉑聯合5-FU，與西妥昔單抗（1類）；2）順鉑或卡鉑，聯合紫杉醇；3）順鉑聯合西妥昔單抗；4）順鉑聯合5-FU；5）西妥昔單抗聯合順鉑和紫杉醇，等。然而，復發(fā)轉移HNSCC一線治療后的后線治療的選擇，特別是一線治療聯合PD-1單抗進展的后續(xù)治療，仍缺乏高質量的臨床證據。對于曾使用過PD-1單抗、西妥昔單抗等多線治療的患者，后續(xù)更是缺乏標準治療推薦，常規(guī)藥物治療效果不佳。這是目前晚期頭頸部鱗癌的治療困境。?卡度尼利單抗-新型免疫治療藥物的機制及臨床效果卡度尼利單抗（Cadonilimab）是一種雙特異性抗體，可特異性結合人體內的CTLA-4和PD-1蛋白，是第一個獲批的PD-1/CTLA-4雙抗。2022年6月，卡度尼利單抗被NMPA批準用于鉑類化療失敗后復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的治療。該藥物目前正在進行其他類型癌癥的臨床試驗，包括非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌。一項II期臨床研究證實（NCT04220307）{{i}}，對于二線化療失敗、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的鼻咽癌，卡度尼利單抗單藥治療具有良好的療效和安全性，客觀有效率達30%，疾病控制率達70%，對于PD-L1陽性的亞組，卡度尼利單藥有效率為50.0%。卡度尼利單抗在I期和劑量擴展研究中，確認的合適劑量為6mg/kgq2w，總體安全性較好{{ii}}。最常見的不良反應（發(fā)生率≥10%）是皮疹（23.1%），貧血（16.4%），甲狀腺功能減退癥（16.2%），AST升高（14.6%），ALT升高（13.8%），瘙癢（10.9%），疲勞（10.3%）和蛋白尿（10.0%）。20.3%的患者出現了3級或更高級別的不良反應，其中包括輸注相關反應（2.2%）和貧血（2.0%）。?低劑量放療對腫瘤免疫微環(huán)境的調節(jié)作用·????????低劑量放療對腫瘤細胞的影響低劑量放療（Low-DoseRadiotherapy,LDRT）是一種利用較低劑量輻射治療腫瘤的方法，根據不同文獻的定義，通常指短時間內吸收劑量在0.5-2Gy/分次，也有的文獻定義為短時間內吸收劑量≤0.1Gy的。放射生物學研究表明，當放療劑量≤0.3Gy時哺乳動物的細胞對放射劑量更敏感，稱為低劑量超敏性。有研究提示，低劑量放療可增加對腫瘤細胞的殺傷力，可在體外實驗模型提高對紫杉醇、多西他賽和順鉑的敏感性，在多個臨床研究提示低劑量放療聯合化療的可行性?！????????低劑量放療對免疫微環(huán)境的影響電離輻射除了可以通過DNA損傷介導直接殺死癌細胞外，還有免疫調節(jié)作用。低劑量放療上調免疫相關抗原，激活免疫系統(tǒng)。多項動物模型研究提示，低劑量放療可重塑腫瘤微環(huán)境，逆轉腫瘤免疫荒漠化，激發(fā)免疫反應，增強免疫治療的療效。胰腺癌動物模型的研究提示，低劑量放療可誘導iNOS+M1型巨噬細胞分化，M1巨噬細胞通過分泌Th1趨化因子促進效應性T細胞募集，同時誘導血管正?；瘂{iii}}。Barsoumian等在小鼠肺腫瘤模型中闡明，高劑量放療聯合低劑量放療，可在免疫檢查點抑制劑基礎上，有效控制原發(fā)病灶和轉移病灶，下調免疫抑制的TGF-β{{iv}}?！????????低劑量放療在多項臨床研究中具有良好的安全性近年來，臨床研究提示，低劑量放療與免疫檢查點抑制劑的聯合，顯示出顯著的療效和良好的安全性。2023年，華西醫(yī)院的盧鈾教授在Clinicalcancerresearch上報道了一項多中心I期研究{{v}}，采用低劑量放療聯合SBRT與信迪利單抗治療晚期非小細胞肺癌，取得良好的臨床療效，并且毒副反應輕微：客觀緩解率為60.7%，中位PFS為8.6月，中位OS未達到。2023年ASCO年會上，劉志剛教授報道了一項低劑量放療聯合PD-1單抗和TP方案新輔助治療的II期臨床研究{{vi}}，入組局部晚期頭頸部鱗癌患者，新輔助治療后進行手術治療，pCR達57%,pCR+MPR率100%，提示低劑量放療聯合免疫化療在腫瘤殺傷方面的潛力。?我院應用卡度尼利單抗聯合低劑量放療取得了良好的效果我院頭頸多學科團隊正開展一項前瞻性臨床研究，采用卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）聯合低劑量放療在一線治療進展的復發(fā)轉移頭頸部鱗狀細胞癌中進行治療。本研究入選一線及以上治療進展的晚期頭頸部鱗癌（包括鼻咽癌）。目前入組8例患者，其中7例為曾接受過PD-1單抗治療后出現進展的患者。目前所有患者至少完成1次療效評價，1例獲完全緩解（CR），3例獲得部分緩解（PR），初步數據顯示客觀緩解率高達50%，展現出低劑量放療對免疫微環(huán)境的調節(jié)作用和免疫增敏效果，展現出低劑量放療聯合卡度尼利單抗可能成為PD-1單抗耐藥者的潛在治療手段。典型病例展示如何參與若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌，至少用過一線藥物治療后出現疾病進展，則符合本研究的的參加標準?！????????郵件聯系：可將您的簡要病情和聯系方式，發(fā)送到郵箱：0456218@fudan.edu.cn·????????好大夫線上問診：可將您的簡要病情發(fā)送到區(qū)曉敏醫(yī)師的好大夫線上問診?！????????門診聯系：王宇主任、區(qū)曉敏醫(yī)師專家門診咨詢。?參與優(yōu)勢：部分贈藥治療：部分卡度尼利單抗將由康方生物公司免費提供。專業(yè)團隊：由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸部腫瘤多學科團隊負責，為您或您的親友提供專業(yè)的治療和護理。前沿藥物治療：參與本研究，您將有機會接受最新的免疫治療方案，為未來治療提供重要參考。?感謝您的關注與支持！我們期待您的參與，共同為頭頸部鱗癌的治療貢獻力量！附：區(qū)曉敏復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科副主任醫(yī)師，臨床醫(yī)學博士。擅長頭頸部腫瘤、鼻咽癌、甲狀腺癌、中樞神經系統(tǒng)腫瘤放化療。致力于局部晚期喉癌、下咽癌的保喉治療。社會任職：中華醫(yī)學會放療第十屆青年學組青年委員。中國抗癌協(xié)會第五屆鼻咽癌專業(yè)委員會青委副主委。中國抗癌協(xié)會第六屆鼻咽癌專業(yè)委員會委員。中國抗癌協(xié)會鼻咽癌整合康復協(xié)會常委。中國臨床腫瘤學會青年專家委員會委員。中國臨床腫瘤學會頭頸腫瘤委員會委員。亞洲放射腫瘤聯盟FAROETCmember。上海市抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會秘書長。上海市抗癌協(xié)會放射治療分會青年委員。門診時間：徐匯院區(qū)：周三上午，1號樓2樓202室?????????周三下午，1號樓2樓207室?????????浦東院區(qū)：周一下午，門診2樓E區(qū)5室參考文獻[i]MaiHQ,LinSJ,ChenDP,etal.AphaseIIstudyofAK104,abispecificantibodytargetingPD-1andCTLA-4,inpatientswithmetastaticnasopharyngealcarcinoma(NPC)whohadprogressedaftertwoormorelinesofchemotherapy[abstractno.436plusposter].JImmunotherCancer.2021;9(Suppl.2):A466.[ii]AkesoInc.Cadonilimab:Chineseprescribinginformation.Zhongshan:AkesoInc;2022.[iii]KlugF,PrakashH,HuberPE,etal.Low-doseirradiationprogramsmacrophagedifferentiationtoaniNOS(+)/M1phenotypethatorchestrateseffectiveTcellimmunotherapy.CancerCell2013;24:589–602.[iv]BarsoumianHB,RamapriyanR,YounesAI,etal.Low-doseradiationtreatmentenhancessystemicantitumorimmuneresponsesbyovercomingtheinhibitorystroma.JImmunotherCancer2020;8:e000537.[v]ZhouX,ZhouL,YaoZ,etal.SafetyandTolerabilityofLow-DoseRadiationandStereotacticBodyRadiotherapy+SintilimabforTreatment-Na?veStageIVPD-L1+Non-SmallCellLungCancerPatients.ClinCancerRes2023;29(20):4098-4108.[vi]LiuZ,PengY,HuangX,etal.Neoadjuvantlow-doseradiotherapy,tislelizumab,combinedwithalbumin-boundpaclitaxelandcisplatininresectablelocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinoma(NeoRTPC02):Thefirst-stageresultfromanopenlabel,single-arm,twostage,phaseIIclinicaltrial.JClinOncol.2023;41(16S):6078.02月23日
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楊雪副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內科 這個問題是鱗鱗狀細胞癌，37PD是十五四五億，單抗比KL效果更好嘛？ 嗯，其實我不知道，就是說您這個鱗癌的三期的話是什么樣的程度，因為三七的話是一位，呃，我們叫做抑制性特別高的疾病，就是三期的里邊的話會分成三種類型，一種的話就是說直接就能做手術的，一種的話就是說現在做手術可能有點困難，但是呢，我們。 做做化療，做做免疫治療以后，這個腫瘤縮小以后，有可能能做手術的，還有一種情況呢，就是根本做不了手術的，那么得看一下是哪種三期的哪種情況，然后再來判斷您的一個治療的一個方式，但是就是。 你想問我四一單抗比kia效果更好嗎？ 呃，反正這個，呃，這兩個藥物的話，其實都是有一些三期的實驗證實的，并且的話，其實安全性方面沒有太大的一個差異，這個都是可以選擇的吧，可能KL的話，它的優(yōu)勢在于就是它的這個。 呃，上市的時間是比較早的，它的一個實驗的一個數據是非常成熟的，像在晚期的患者里邊是有這種五年的生存率，都是數據非常清晰的，但是可能有一些藥物的話，它因為進行的時間開始的時間比較晚，所以的話，它的一個這種長期生存的數據目前還是缺乏的。 哦，這個問題是肺腺癌晚期，已經做了。2022年11月30日64
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陳健主任醫(yī)師 湖北省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 與常見肺癌、乳腺癌等相比，大家對頭頸部鱗癌相對比較陌生，而一談到這類腫瘤，又常認為這類患者尤其是中晚期患者預后極差，而且治療后導致生活質量急劇下降，從而影響患者治療意愿，導致病情持續(xù)進展并最終影響患者生存及生活質量。事實上，經過積極規(guī)范的治療，絕大多數的早期頭頸部鱗癌或相當部分的中晚期患者治療效果是相當好，生存10年甚至20年以上的喉癌、口腔癌等患者并不鮮見，而且隨著保喉功能手術、口腔癌等術后缺損修復重建手術和鼻內鏡等手術方式的普及，大多數患者的生活質量是可以得到保障的。1什么是頭頸部鱗癌？主要的發(fā)病因素是什么？顧名思義，頭頸部鱗癌是指位于頭頸部皮膚和粘膜的鱗狀細胞癌，常見部位包括口腔（如舌、頰粘膜、口底、牙齦等）、口咽（如扁桃體、軟腭）、喉、下咽、鼻腔、鼻竇等，還有少部分發(fā)生于外耳和中耳、頸段食道和頭面部皮膚、眼瞼等部位；在腫瘤專科醫(yī)院一般在頭頸外科或放療科就診，而在綜合性醫(yī)院，主要在耳鼻咽喉科和口腔頜面外科就診，少部分在眼科、皮膚科和整形外科等進行診治。這類疾病雖然部位不同，但腫瘤的病因、浸潤、轉移方式、預后和治療方法相似，且部位相互鄰近，因此常統(tǒng)稱為頭頸部鱗癌。雖然頭頸部各個部位的發(fā)病率不高，但綜合起來，發(fā)病和死亡常位于所有惡性腫瘤的第六、七位，并不罕見。頭頸部鱗癌的病因相對比較明確，大多與不良的生活方式和特定病毒感染等相關，如吸煙、酗酒和HPV感染等相關，但不同部位又有一定差異。如口腔癌多與煙酒刺激、咀嚼檳榔及其制品、未處理的斷牙殘牙及不合格的假牙制品引起反復炎癥和機械損傷、反復發(fā)作的口腔潰瘍有關；喉下咽癌多與煙酒不良嗜好、特定粉塵如石棉刺激有關；口咽癌除煙酒外，還可以與人乳頭長瘤病毒HPV感染相關；鼻腔鼻竇癌可能與反復鼻腔鼻竇慢性炎癥、有害氣體和粉塵污染等關系密切。因此針對病因進行預防，可以有效降低頭頸部鱗癌發(fā)生率。2口腔癌術后或導致顏面部畸形、進食、吞咽等功能障礙嗎？口腔癌手術常需要切除腫瘤受累的舌、上下頜骨、口底、頰部粘膜等組織，術后可能導致骨和軟組織缺損，進而影響外形、進食、吞咽甚至言語等功能。目前，隨著修復技術的進步，尤其數字化外科技術的發(fā)展，精準手術切除及術后應用自體皮瓣或贗復體進行修復重建可以很好修補術后軟組織及骨組織缺損，部分還可在手術同期或二期行種牙手術，基本可以滿足日常生活需要，部分甚至可以改善患者相應功能。3喉、下咽癌等手術后患者就不能說話了？喉、下咽癌位于喉及鄰近的下咽部，以往尤其是中晚期患者常需要行全喉切除術，術后失去喉也就失去了說話能力?，F在，隨著喉癌、下咽癌早期篩查和診斷的越來越多，以及對喉、下咽癌浸潤等生物學行為的認識和喉功能重建手術水平（部分甚至用到皮瓣、植入物等方式），幾乎所有的T1、T2期病人，相當部分的T3甚至T4的病人有望保留部分喉組織，通過合適的修復重建手段，有望保留部分甚至絕大多數的喉功能。當然，相當部分喉部分切除術及修補后聲音功能常常并不能完全滿意，且常伴有嗆咳、誤咽等，還可進行吞咽功能訓練和發(fā)音訓練，以改善發(fā)音和進食功能。此外，對于部分侵及范圍較廣的病變需要行全喉切除手術的病人，術后還可以通過電子喉、安裝發(fā)音管和食管發(fā)音等方法恢復部分發(fā)音功能，其中電子喉使用最為廣泛，而發(fā)音管技術在國外已非常成熟，國內部分機構正進行上市前臨床研究，有望近年在國內上市。而食管發(fā)音通過訓練后，絕大多數患者可以恢復部分發(fā)音功能，甚至可以唱歌、打電話，且無需任何輔助裝置，免去電子喉聲音單調、發(fā)音管需反復更換等問題，無疑是一種最為經濟便捷的方式，但是其需要較長時間的訓練，且聲音質量與個人也存在較大差異，我院每年免費開辦食管發(fā)音學習班，該公益活動已培訓學員近百人，得到了社會的全面認可。4鼻腔鼻竇癌也可以行鼻內鏡手術？會不會切除不徹底？鼻內鏡外科在國內發(fā)展已有近30年的歷史，為廣大鼻腔鼻竇炎和良性腫瘤等患者帶來福音，在滿足治療疾病的同時，避免了面部等切口，受到廣大患者的認可。而以往認為，鼻腔鼻竇惡性腫瘤存在手術切除不徹底且存在腫瘤種植的風險。事實上，近10年來，隨著鼻內鏡下鼻腔鼻竇及顱底解剖的快速發(fā)展，以及高清鼻內鏡甚至3D鼻內鏡、等離子刀系統(tǒng)、鼻顱底動力系統(tǒng)、導航技術以及經口內鏡的發(fā)展，在有經驗的機構和中心，采用鼻內鏡下行鼻腔鼻竇及鼻顱底手術，不僅可以在更好的視野下安全徹底切除腫瘤，且可不得擴充手術適應癥，亦可完成復雜的鼻顱底修復重建手術，在保證更好治療效果的同時，避免表面切口，部分可以更為直接到達腫瘤部位，減少周圍組織的副損傷。5局部晚期頭頸部鱗癌患者如何選擇治療模式？先開刀還是先放療？局部晚期患者常表現為局部腫瘤侵及范圍廣，常侵及鄰近多個部位，且常伴有頸部淋巴結轉移，先開刀還是先行其他治療常是大家比較糾結的問題？手術治療的結果常伴有多個器官缺損，需要復雜的修復重建，而放射等治療常常并不能殺滅腫瘤，在手術和放療后又往往面臨治療后短期復發(fā)和/或轉移等問題，產生了我們標題所說的治療效果不好，生活質量差等問題。隨著多學科聯合診療在局部晚期腫瘤包括頭頸部癌治療中的普及，大家逐步認識到由頭頸外科醫(yī)生、頭頸放療醫(yī)生、腫瘤內科醫(yī)生、影像學醫(yī)師、病理科醫(yī)師、麻醉師、?？谱o士和營養(yǎng)師等組成的多學科團隊有助于制定更為周全的治療方法，通過合理選擇外科、內科和放療等治療方法，優(yōu)化流程，加強護理及康復教育，選擇合適的營養(yǎng)治療等，大大改善了治療效果，并改善了患者的生活質量。因此單一由外科醫(yī)師先手術、放療醫(yī)師先放療等一刀切的治療模式已被臨床摒棄。近些年來，隨著免疫治療、靶向治療的進展，尤其是在聯合免疫治療、靶向治療和化學治療在局部晚期頭頸部鱗癌手術前后輔助治療中的臨床研究證實，可以大大提高腫瘤的緩解率、局部控制率和遠期效果。目前我中心定期開展多學科聯合討論會，優(yōu)化現有治療流程，療效已大幅得以提升，其中經過免疫為基礎聯合新輔助治療并達到滿意效果的患者，復發(fā)和轉移的比例已大幅降低，造福了相當部分被疾病困擾的患者?？傮w來說，絕大多數的早期患者可以被治愈，相當部分的局部晚期患者可以通過多學科聯合診療模式改善治療效果，而且通過治療方式的優(yōu)化、手術技術的改進和患者教育康復手段的普及推廣，有望達到長期生存和高質量生存。2022年11月13日523
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