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范松主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 頭頸鱗癌（HNSCC）是一種人類常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率排名第六，每年新增病例約60萬(wàn)例，死亡病例達(dá)38萬(wàn)。目前對(duì)于多數(shù)頭頸癌其主要的治療手段是外科手術(shù)切除輔以放化療的綜合治療模式，但其療效仍不理想，許多的患者最終發(fā)生了復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不可治愈或轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)患者的中位生存期較低，患者的長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量不盡人意。因此，提高頭頸鱗癌治愈率，優(yōu)化頭頸鱗癌治療手段迫在眉睫。自2013年癌癥免疫治療被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度十大科學(xué)突破之首后，癌癥免疫治療受到了極大的關(guān)注。作為一種頗具前景的新型療法，它已逐漸被應(yīng)用到包括頭頸鱗癌在內(nèi)的多種腫瘤的臨床治療和基礎(chǔ)研究之中，對(duì)復(fù)發(fā)或已擴(kuò)散的晚期頭頸癌可能帶來(lái)意想不到的療效，無(wú)疑為抗癌治療提供了強(qiáng)有力的支撐。因免疫治療較低的毒性和耐藥性、高度特異性以及持久的療效，正逐漸成為腫瘤的第四大治療手段。免疫治療如何發(fā)揮作用？與直接通過(guò)細(xì)胞毒的作用來(lái)直接殺滅腫瘤細(xì)胞的化療不同，免疫治療是應(yīng)用各種免疫學(xué)方法，提高免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤的靶向識(shí)別能力和免疫殺傷作用，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，改善患者自身的免疫系統(tǒng)，從而治療腫瘤。經(jīng)過(guò)免疫強(qiáng)化后，體內(nèi)免疫水平處在較高且平穩(wěn)的激活水平，有利于效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮對(duì)放療后殘存的腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，提高療效。腫瘤免疫治療主要包括哪些？一、細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子是一類由活化的免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等)和相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)合成和分泌，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活與增殖，具有介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)活性的物質(zhì)，屬小分子多肽或糖蛋白，目前,應(yīng)用于腫瘤生物治療的細(xì)胞因子基因主要有白細(xì)胞介素IL-2、干擾素IFNα、粒細(xì)胞-集落刺激因子（GM-CSF）等。頭頸鱗癌的腫瘤微環(huán)境經(jīng)常失衡，免疫抑制性的細(xì)胞因子要多于免疫刺激性的細(xì)胞因子，從而促進(jìn)頭頸鱗癌細(xì)胞的免疫逃逸。在頭頸鱗癌的免疫治療之中，由于單一細(xì)胞因子基因治療效果的不確定性以及大量表達(dá)對(duì)機(jī)體的毒副作用，人們?cè)噷⒍喾N基因聯(lián)合應(yīng)用或細(xì)胞因子基因與其他治療手段相聯(lián)合以提高抗腫瘤效應(yīng)，減少毒性。二、腫瘤疫苗治療腫瘤疫苗治療是利用疫苗引發(fā)特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，從而消滅腫瘤的一種療法。腫瘤疫苗主要包括腫瘤抗原肽段疫苗和人工合成腫瘤抗原肽段，單獨(dú)或者與佐劑一起輸注入患者體內(nèi)，通過(guò)這些腫瘤抗原肽段來(lái)激發(fā)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤疫苗療法豐富了免疫治療方式，對(duì)特定的患者可能會(huì)有奇效，目前包括蛋白/多肽-樹(shù)突細(xì)胞疫苗在內(nèi)的多種腫瘤疫苗療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究中，通過(guò)基因測(cè)序找到腫瘤突變位點(diǎn)之后，如何挑選出最具有免疫原性的突變成為腫瘤疫苗開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前臨床試驗(yàn)中腫瘤疫苗也有與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。三、細(xì)胞過(guò)繼免疫治療細(xì)胞過(guò)繼免疫治療是通過(guò)采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外活化培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增，靶向性殺傷功能增強(qiáng)，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而來(lái)殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞，目前被認(rèn)為是最有潛力的免疫治療手段。該治療在細(xì)胞回輸之前可對(duì)宿主的免疫微環(huán)境等狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，如對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等進(jìn)行基因改造，使T細(xì)胞能夠識(shí)別并附著于腫瘤細(xì)胞上的特定蛋白，從而提高回輸細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。這些細(xì)胞可在體外被激活，可克服體內(nèi)一些限制其抗瘤能力的抑制性因素。但該治療有引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)，即全身性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為大量促炎癥的細(xì)胞因子水平急劇升高。四、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療人體的T細(xì)胞的殺傷力很強(qiáng)，在被激活的同時(shí)會(huì)表達(dá)某些有“免疫檢測(cè)點(diǎn)”功能的蛋白。正常細(xì)胞的表面有相應(yīng)的蛋白能與之匹配，能夠解除T細(xì)胞的攻擊性，起到免疫逃逸的作用。癌細(xì)胞也這樣表達(dá)相同的“信號(hào)”欺騙T細(xì)胞以躲避攻擊。免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療就是阻斷檢測(cè)到的癌細(xì)胞表面和其配型蛋白的連接（CTLA-4與CD80/CD86，PD-1與PD-L1/PD-L2），揭掉了癌細(xì)胞的偽裝面具。目前針對(duì)程序性細(xì)胞死亡1受體(PD-1)的抑制劑得到了廣泛關(guān)注和快速的發(fā)展，相關(guān)的抑制性抗體也已獲批進(jìn)行復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性多種實(shí)體瘤的治療。但PD-1抑制劑應(yīng)用于頭頸癌治療效果尚有待提高，想要獲得良好的預(yù)后還需要更好的腫瘤治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和多種治療手段聯(lián)合。頭頸鱗癌作為一種具有高度免疫缺陷的腫瘤，其主要機(jī)制包括免疫耐受的導(dǎo)入、局部的免疫逃逸。研究發(fā)病機(jī)制、挖掘特異抗原、探索治療靶點(diǎn)將是開(kāi)展免疫治療的關(guān)鍵，這幾種免疫治療方法應(yīng)根據(jù)患者的具體情況綜合利弊、有機(jī)結(jié)合傳統(tǒng)治療手段，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療，相信會(huì)成為未來(lái)腫瘤治療研究的主要方向。雖然腫瘤免疫治療為頭頸鱗癌的臨床治療帶來(lái)了新的思路和希望，但同時(shí)也應(yīng)該注意到免疫治療的總體緩解率仍有待提高，治療方案仍需完善，患者體內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞功能缺陷、腫瘤免疫殺傷細(xì)胞作用一過(guò)性、腫瘤免疫療效低等都會(huì)影響免疫治療效果。目前，單克隆抗體和ＣＡＲ-Ｔ療法是研究的熱門(mén)，有成為頭頸鱗癌一線治療的潛力，但ＣＡＲ-Ｔ細(xì)胞如何進(jìn)入實(shí)體瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的影響等瓶頸問(wèn)題亟待解決，進(jìn)一步的研究值得期待。鑒于癌癥的復(fù)雜性，療效的不確定性及不可預(yù)測(cè)性是一直存在的，至今尚無(wú)法通過(guò)準(zhǔn)確判斷晚期癌癥的疾病狀態(tài)與疾病分型，確?；颊攉@得最佳治療收益，免疫治療同樣如此。所以，免疫治療并非靈丹妙藥，它或許可使部分患者得以長(zhǎng)期生存甚至治愈，但仍有相當(dāng)一部分患者最終會(huì)走向死亡。同時(shí)，接受免疫治療也需要承擔(dān)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以無(wú)論是患者還是家屬都要充分考慮自身情況選擇合適的治療方式。對(duì)于早期且低復(fù)發(fā)率的癌癥患者，免疫治療的選擇與否需要綜合考慮，可考慮的治療如非特異性細(xì)胞免疫療法及胸腺肽等；對(duì)于高復(fù)發(fā)率或晚期的患者可考慮采用特異性T細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和免疫細(xì)胞（CAR-T/TCR-T療法）等。溫和安全的非特異性的免疫細(xì)胞和經(jīng)過(guò)基因工程改造為“快、準(zhǔn)、穩(wěn)、狠”的特異性免疫細(xì)胞將合理地并存，服務(wù)于不同的腫瘤病患人群。相信對(duì)頭頸鱗癌患者做好充分的分子分型以及認(rèn)真評(píng)估免疫治療與傳統(tǒng)治療方法的利弊、免疫聯(lián)合或聯(lián)合免疫治療方案的篩選，免疫治療將為提高頭頸癌患者的預(yù)后帶來(lái)新的希望。更多醫(yī)學(xué)科普文章，歡迎關(guān)注公眾號(hào)和頭條號(hào)“范松醫(yī)生”！相關(guān)疾病問(wèn)題也歡迎進(jìn)行咨詢！個(gè)人擅長(zhǎng)：口腔頜面-頭頸良惡性腫瘤，包括舌癌、牙齦癌、頰癌、口咽癌、頜骨腫瘤以及涎腺腫瘤等手術(shù)切除和同期功能性修復(fù)重建（股前外側(cè)瓣、腓骨肌皮瓣、腓骨肌筋膜瓣、前臂瓣、胸大肌瓣等各種游離和帶蒂組織瓣）；頜骨放射性骨壞死修復(fù)重建；頜面頸部?jī)?nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)；血管瘤和脈管畸形綜合治療；顱頜面外傷救治。2020年03月24日
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