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鮑時華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 臨床案例：女性，34歲，已婚，懷孕三次，第一次懷孕6個多月胎死宮內(nèi)，第二次第三次懷孕均1個多月自然流產(chǎn)。檢查后發(fā)現(xiàn)抗β2糖蛋白-1（抗β2-GP-1）抗體陽性，醫(yī)生診斷她為“抗磷脂綜合征”，經(jīng)過阿司匹林、低分子肝素等治療，第四次懷孕后順利分娩一健康孩子。1. 抗磷脂綜合征為什么會導(dǎo)致流產(chǎn)？答：懷孕時胚胎在子宮內(nèi)不斷地生長，一直到順利分娩，如同種子種在土壤里，經(jīng)歷生根、發(fā)芽、開花、結(jié)果，最終瓜熟蒂落，這一過程胚胎需要通過胎盤汲取足夠的營養(yǎng)和氧份。目前已知的抗磷脂綜合征的致病機制是：抗磷脂抗體可通過多種途徑促進血栓形成，可以引起胎盤血管內(nèi)血栓形成，影響了胚胎的血液供應(yīng)而導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良、甚至死胎等，除此以外抗磷脂抗體還可以抑制滋養(yǎng)細胞增殖，減弱滋養(yǎng)細胞移動、侵蝕能力，影響子宮螺旋動脈的血管重鑄,胎盤HCG合成和分泌減少，HCG增長緩慢，胚胎在生根發(fā)芽階段就受到影響，有些胚胎在早期就會停止發(fā)育。還有一些患者因為胎盤功能不良，胎兒缺乏足夠的營養(yǎng)和血供，表現(xiàn)為孕中期、孕晚期的胎兒發(fā)育遲緩、羊水減少、早產(chǎn)或死胎發(fā)生。2. 抗磷脂綜合征怎么治療？答：抗磷脂綜合征的治療主要防止血栓形成和病理妊娠（自然流產(chǎn)、死胎、胎兒發(fā)育緩慢、羊水減少和早產(chǎn)等等）的再次發(fā)生。最常用的藥物是抗血小板制劑和抗凝劑，兩種藥物都有改善血液循環(huán)的作用?？寡“逅幬锇ㄐ┝堪⑺酒チ只蚵冗粮窭祝鼓齽┌ㄈA法林、肝素和低分子肝素。合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可給予羥氯喹，病情嚴(yán)重或者嚴(yán)重的血小板減少，需要用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療或免疫球蛋白?？沽字C合征常用的兩種抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可以降低抗磷脂綜合征患者發(fā)生血栓的風(fēng)險，但是對于已經(jīng)發(fā)生過血栓事件的患者，阿司匹林起不到預(yù)防再次發(fā)生血栓的風(fēng)險。阿司匹林的的作用類似于減少血管內(nèi)塊狀物聚集的作用，減少血管堵塞，但是已經(jīng)形成的塊狀物（血栓）是沒有效果的；氯吡格雷作為一種口服抗血小板藥物，對于孕婦的應(yīng)用目前還缺乏隨機臨床試驗的研究或數(shù)據(jù)來證明它的安全性和有效性。因此，目前對于抗磷脂綜合征患者首選的抗血小板藥物是阿司匹林。孕婦用藥與普通人不同，需在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，阿司匹林過敏、血小板減少、哮喘史、消化性潰瘍等患者禁忌使用阿司匹林?？沽字C合征患者發(fā)生急性血栓，首選的治療措施是肝素溶栓。肝素的作用就是把血管內(nèi)已經(jīng)形成的塊狀物（血栓）溶解，從而使得血管通暢。目前低分子肝素已經(jīng)取代了普通肝素，成為大多數(shù)血栓的首選治療。很多孕婦擔(dān)心用了肝素會不會導(dǎo)致胎兒異常，這個藥物不能透過胎盤，對胎兒比較安全，不影響乳汁，哺乳期亦可用藥。因此低分子肝素在患有抗磷脂綜合征孕婦的治療中起到關(guān)鍵作用，美中不足的是低分子肝素只能通過皮下注射的方式給藥，又因為藥物代謝時間短，需要每天打針，給孕婦使用帶來不便。低分子肝素也有副作用，會引起過敏、血小板減少、肝功能異常、骨質(zhì)疏松等，需在醫(yī)生指導(dǎo)下確保安全使用。除了肝素和低分子肝素以外，目前醫(yī)學(xué)上有口服的抗凝劑華法林，抗磷脂綜合征合并血栓的患者如果沒有生育打算，可以長期應(yīng)用華法林，并定期查凝血功能，其中INR應(yīng)當(dāng)控制在2.0-3.0之間，以防止凝血事件的再次發(fā)生。華法林易通過胎盤，妊娠期使用可致“胎兒華法林綜合征”，發(fā)生率可達5～30%。表現(xiàn)為骨骺分離、鼻發(fā)育不全、視神經(jīng)萎縮、智力遲純，心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形。妊娠后期應(yīng)用可致出血和死胎，故妊娠早期3個月及妊娠后期3個月禁用本品。少量華法林可由乳汁分泌，哺乳期婦女每日服5～10mg，血藥濃度一般為0.48-1.8μg/ml，乳汁及嬰兒血漿中藥物濃度極低，對嬰兒影響較小。除去核心的抗凝和抗血小板治療，必要時仍需加用免疫抑制劑，可進一步減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。羥氯喹在不少研究中顯示具有降低抗磷脂綜合征患者發(fā)生流產(chǎn)的概率。它在抗磷脂綜合征患者或沒有臨床癥狀而僅僅是抗磷脂抗體陽性患者中，預(yù)防血栓是否有效還沒有確定，醫(yī)學(xué)的用藥講究證據(jù)，動物實驗發(fā)現(xiàn)羥氯喹可以降低靜脈血栓的大小和持續(xù)時間，減少血小板的活性從而降低血栓的風(fēng)險。對于具有高危因素（既往血栓史、多種抗磷脂抗體陽性）的患者，需經(jīng)過風(fēng)濕科醫(yī)生評估后聯(lián)用羥氯喹、糖皮質(zhì)激素等改善妊娠結(jié)局，。綜上所述，有生育要求和沒有生育要求的抗磷脂綜合征患者，治療藥物選擇和劑量上是不同的，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。（李國華 撰寫， 鮑時華 審校）2019年10月02日
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