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王佳偉主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志2013年2月第13卷第2期Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2013, Vol. 13, No. 2中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病腦脊液檢查的臨床應(yīng)用王佳偉 宋兆慧doi：10.3969/j.issn.16726731.2013.02.001作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科通訊作者：王佳偉（Email：wangjw2000@yahoo.com.cn）【關(guān)鍵詞】中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染； 腦脊髓液； 微生物學(xué)技術(shù)； 聚合酶鏈反應(yīng)； 綜述 目前，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷仍需依賴(lài)腦脊液檢查結(jié)果，尤其是病原微生物的檢查結(jié)果。不同炎癥反應(yīng)（包括細(xì)菌性、病毒性、肉芽腫性）腦脊液成分特點(diǎn)不同。一般病原微生物培養(yǎng)最具特異性但敏感性較低，實(shí)際上，大多數(shù)病毒、寄生蟲(chóng)、真菌和慢性細(xì)菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染其腦脊液培養(yǎng)常為陰性。血清病原抗體陽(yáng)性?xún)H能證明體內(nèi)存在病原微生物感染，唯有腦脊液檢出病原抗體才表明存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性免疫反應(yīng)。腦脊液聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)病原微生物的敏感性和特異性較高，優(yōu)于病原微生物培養(yǎng)和血清學(xué)檢測(cè)，但是受到專(zhuān)業(yè)技術(shù)要求高和檢測(cè)費(fèi)用昂貴的限制而不能在臨床推廣應(yīng)用。而且PCR檢測(cè)敏感性極高，容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。總之，這些腦脊液檢查方法有時(shí)具有誤導(dǎo)性，可出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果，其敏感性和特異性亦取決于不同病種和病原微生物。因此，詳細(xì)了解這些檢測(cè)方法的敏感性和特異性對(duì)臨床診斷與治療至關(guān)重要。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的腦脊液檢測(cè)結(jié)果，臨床醫(yī)師需結(jié)合臨床癥狀與體征，以及其他輔助檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。為了規(guī)范臨床診斷程序，筆者扼要總結(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷思路如下。一、病毒性感染1.單純皰疹病毒感染（1）Ⅰ型單純皰疹病毒（HSV.1）感染：PCR檢出HSV.1對(duì)診斷單純皰疹病毒性腦炎（HSE）有幫助，并可鑒別輕癥或不典型病例。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏性疾病與感染病研究所聯(lián)合抗病毒研究組（NIAID.CASG）對(duì)54例經(jīng)病理證實(shí)為單純皰疹病毒性腦炎患者的臨床資料進(jìn)行分析顯示，53例（98.15%）患者PCR檢測(cè)HSV.1陽(yáng)性［1］；其他多項(xiàng)研究也表明，PCR檢測(cè)靈敏度高達(dá)90% ~ 100%，較少出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果［2.5］。PCR檢測(cè)的高陽(yáng)性率可能提示腦脊液病毒表達(dá)量高。Mitchell等［6］對(duì)經(jīng)分子微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的2106例腦脊液PCR結(jié)果進(jìn)行分析，HSV.1陽(yáng)性檢出率達(dá)100%，無(wú)一例出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；而且出報(bào)告平均時(shí)間也由以往的3天縮短至數(shù)小時(shí)［7］。由此可見(jiàn)，在保證實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格預(yù)防假陽(yáng)性結(jié)果和避免發(fā)生樣品遺留污染的前提下，PCR用于檢測(cè)腦脊液?jiǎn)渭儼捳畈《揪哂休^高的敏感性。但是，目前通過(guò)PCR檢測(cè)HSV.1仍存在一些困難。這是因?yàn)閱渭儼捳畈《拘阅X炎患者經(jīng)治療后其腦脊液中仍能檢測(cè)到HSV.1 DNA，且持續(xù)時(shí)間不明。一項(xiàng)回顧性研究顯示，19例HSV.1感染患者經(jīng)抗病毒治療2周后，仍有4例腦脊液PCR檢測(cè)呈陽(yáng)性［1］。PCR檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性是否提示仍存在病毒復(fù)制或僅代表在活躍期病毒感染終止后仍有病毒DNA殘留，尚不十分清楚。有研究者應(yīng)用PCR技術(shù)成功地從單純皰疹病毒性腦炎患者尸腦中檢出單純皰疹病毒，支持后者的結(jié)論。因此，腦脊液檢出HSV.1 DNA可能并不提示存在持續(xù)感染。也有個(gè)案報(bào)道，與單純皰疹病毒性腦炎同樣存在腦脊液、MRI和腦電圖異常改變的病例，經(jīng)阿昔洛韋治療后其腦脊液PCR檢測(cè)結(jié)果呈陰性［8］。但是對(duì)于可疑病例，即使已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用阿昔洛韋治療，仍然建議復(fù)查腦脊液PCR。然而抗病毒藥物治療多久方可對(duì)PCR檢測(cè)敏感性產(chǎn)生影響，尚不清楚。對(duì)于病因不明的腦炎恢復(fù)期患者，PCR檢測(cè)效果并不十分理想，而血清和腦脊液病原抗體分析可能有一定幫助。對(duì)PCR檢測(cè)結(jié)果陰性、臨床疑似單純皰疹病毒性腦炎，而病毒學(xué)檢測(cè)無(wú)法明確病原體的患者，腦脊液抗體水平升高比血清學(xué)檢測(cè)更有診斷意義［9］。綜上所述，對(duì)于單純皰疹病毒性腦炎患者，在腦炎急性期，腦脊液HSV.1 PCR檢測(cè)結(jié)果具有特異性且靈敏度高達(dá)95%，發(fā)病2 周~3 個(gè)月時(shí)，腦脊液/血清抗病毒抗體滴度比值更具診斷價(jià)值。（2）Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV.2）感染：HSV.2導(dǎo)致的單純皰疹病毒性腦炎主要好發(fā)于新生兒，而且HSV.2也是引起復(fù)發(fā)性腦膜炎的常見(jiàn)原因。采用特殊PCR引物序列可區(qū)分HSV.1和HSV.2，此法目前已常規(guī)應(yīng)用于臨床檢測(cè)。對(duì)于PCR檢測(cè)結(jié)果呈陰性的病例，尚不清楚是由于HSV.2發(fā)生逃逸還是存在其他引起復(fù)發(fā)性腦膜炎的因素。對(duì)于復(fù)發(fā)性腦膜炎患者，目前尚無(wú)關(guān)于PCR檢測(cè)的大樣本臨床試驗(yàn)證據(jù)；亦無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于腦脊液樣本采集時(shí)間對(duì)檢測(cè)敏感性影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。目前臨床一般采用發(fā)病4天內(nèi)的腦脊液樣本，也缺乏關(guān)于HSV.2復(fù)發(fā)性腦膜炎首次發(fā)病或復(fù)發(fā)后，腦脊液中是否存在或持續(xù)存在HSV.2特異性抗體的研究數(shù)據(jù)。腦脊液/血清抗病毒抗體滴度比值>1∶20則可證實(shí)病毒鞘內(nèi)合成和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。（3）重點(diǎn)提示：對(duì)于HSV.2感染導(dǎo)致的新生兒腦炎，經(jīng)腦脊液PCR檢出HSV.2具有明確診斷價(jià)值；對(duì)于復(fù)發(fā)性腦膜炎，腦脊液PCR檢測(cè)HSV.2以發(fā)病前3天特異性和敏感性較高。2. EB 病毒感染（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：EB 病毒（Epstein.Barr virus）衣殼抗原（VCA）IgM通常產(chǎn)生于發(fā)病10天內(nèi)，感染6周后消失；IgG大多出現(xiàn)于發(fā)病2周內(nèi)，可終身呈持續(xù)性低滴度陽(yáng)性?？笶B病毒核抗原（EBNA）抗體，一般在發(fā)病6周內(nèi)出現(xiàn)，終身持續(xù)陽(yáng)性。因此，若腦脊液中VCA IgG與抗EBNA抗體同時(shí)陽(yáng)性，提示患者曾經(jīng)感染并長(zhǎng)期潛伏感染EB病毒；當(dāng)腦脊液VCA IgM或IgG陽(yáng)性而抗EBNA抗體陰性時(shí)，則表明存在近期感染。一般情況下，免疫系統(tǒng)正常的患者較少出現(xiàn)EB病毒性腦炎或腦脊髓炎。EB病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，腦脊液細(xì)胞總數(shù)升高，若同時(shí)有血清學(xué)證據(jù)，則表明近期感染通過(guò)PCR檢測(cè)腦脊液EB病毒DNA更具特異性，但是由于EB病毒性腦炎臨床少見(jiàn)，故對(duì)于PCR檢測(cè)的敏感性目前尚無(wú)法提供確切的臨床證據(jù)。由于在外周血單核細(xì)胞中可檢出EB病毒DNA，因此也可因腦脊液被血液污染而導(dǎo)致其PCR檢測(cè)結(jié)果呈假陽(yáng)性。EB病毒的PCR檢測(cè)對(duì)獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病，AIDS）或器官移植者至關(guān)重要。存在局灶性腦損害或罕見(jiàn)腦膜淋巴瘤的患者，腦脊液EB病毒PCR檢測(cè)有助于明確診斷；HIV相關(guān)性淋巴瘤患者PCR檢測(cè)靈敏度可高達(dá)89%，但存在較高的假陽(yáng)性率，即使HIV血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的淋巴瘤患者也有8% ~ 10%的假陽(yáng)性率［10］。同樣，EB病毒PCR檢測(cè)陰性亦不能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的可能。（2）重點(diǎn)提示：對(duì)于EB病毒感染綜合征［如吉蘭巴雷綜合征（GBS）、脊髓病、小腦炎、腦脊髓炎］患者，若腦脊液檢測(cè)VCA IgM或VCA IgG陽(yáng)性而抗EBNA抗體陰性，則提示存在近期感染；EB病毒性腦炎或脊髓炎患者，腦脊液EB病毒PCR分析可檢測(cè)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)有無(wú)病毒入侵；器官移植或HIV相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，腦脊液EB病毒PCR檢測(cè)可協(xié)助診斷，但可出現(xiàn)假陽(yáng)性。3. 腸道病毒感染腸道病毒（enterovirus）是微小RNA（miRNA）病毒科的正鏈RNA病毒。對(duì)于腸道病毒的檢測(cè)，傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)方法平均需要6天。相比之下，實(shí)時(shí)PCR（RTPCR）分析可于檢測(cè)當(dāng)日即獲得實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，且腸道病毒RNA PCR檢測(cè)是診斷該類(lèi)疾病最為敏感的方法。4.西尼羅河病毒感染（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：感染西尼羅河病毒（WNV）后患者腦脊液成分一般無(wú)特殊改變，蛋白定量可有異常，平均（1040±1170）mg/L，葡萄糖水平正常，平均（4.44±1.11）mmol/L［11］。腦膜炎患者腦脊液細(xì)胞總數(shù)平均為226 × 106/L、腦炎患者平均為227 × 106/L，均以多形核中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)［12］。明確診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的指標(biāo)是腦脊液檢出IgM，約80%患者可于發(fā)病7 天內(nèi)檢出IgM，若檢測(cè)結(jié)果呈陰性，亦不能排除診斷；幾乎全部患者可于發(fā)病14天時(shí)呈陽(yáng)性反應(yīng)。腦脊液西尼羅河病毒IgG出現(xiàn)較晚，且可與其他黃病毒屬抗原（如圣路易斯腦炎病毒）發(fā)生交叉反應(yīng)，因此腦脊液檢出IgM更具特異性。西尼羅河病毒RNA PCR檢測(cè)的可能性相對(duì)較低，一般在發(fā)病5天內(nèi)靈敏度約55%，血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率約10%，但特異度可近100%；當(dāng)體內(nèi)尚未產(chǎn)生特異性抗體時(shí)，PCR技以幫助檢測(cè)腦脊液西尼羅河病毒RNA。（2）重點(diǎn)提示：檢測(cè)西尼羅河病毒感染性腦炎或腦膜炎患者，腦脊液IgM表達(dá)水平更具特異性。5. 水痘.帶狀皰疹病毒感染（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：?jiǎn)渭儙畎捳罡腥净颊?，即使免疫系統(tǒng)正常也會(huì)出現(xiàn)輕度腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白定量升高。腦脊液中存在水痘.帶狀皰疹病毒（VZV）表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒復(fù)制活躍。免疫功能減弱或正常的患者，其皮膚表現(xiàn)不典型，此時(shí)腦脊液檢出抗水痘.帶狀皰疹病毒抗體有助于診斷。水痘.帶狀皰疹病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀可表現(xiàn)為節(jié)段性運(yùn)動(dòng)麻痹、脊髓病變、腦神經(jīng)病變或腦膜腦炎，腦脊液PCR檢測(cè)能夠明確病因。腦脊液存在IgG，表明存在鞘內(nèi)病毒合成，并處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染活動(dòng)期［13］。存在免疫抑制的宿主可在無(wú)癥狀性感染或非臨床顯性感染過(guò)程中合成抗體而進(jìn)入腦脊液，雖然PCR檢測(cè)已經(jīng)在很大程度上取代腦脊液抗水痘.帶狀皰疹病毒抗體檢測(cè)，但抗病毒抗體檢測(cè)對(duì)明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染仍有一定作用。（2）重點(diǎn)提示：對(duì)于由水痘.帶狀皰疹病毒引起的腦膜腦炎，PCR檢測(cè)具有明確診斷價(jià)值，腦脊液/血清抗病毒抗體滴度比值也有輔助診斷意義；對(duì)于由水痘.帶狀皰疹病毒導(dǎo)致的脊髓病變、血管炎、偏癱、白質(zhì)腦炎以及無(wú)疹性帶狀皰疹，腦脊液PCR或抗體檢測(cè)可能有診斷價(jià)值，但是特異性和敏感性尚未獲得確切的臨床證據(jù)。6. JC病毒感染（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：JC病毒主要侵襲免疫功能低下的患者，引起罕見(jiàn)的亞急性脫髓鞘疾病，即進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）［14］。腦脊液檢查一般于正常水平，蛋白定量可輕度升高（<1000 mg/L），細(xì)胞總數(shù)較少升高（<20×103/L）；JC病毒培養(yǎng)多呈陰性。腦脊液PCR檢出JC病毒DNA具有特異性，靈敏度約為76%，假陰性率為2%，可能與腦脊液病毒DNA低拷貝有關(guān)。（2）重點(diǎn)提示：腦脊液PCR檢測(cè)呈陽(yáng)性反應(yīng)可支持進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的診斷，但陰性結(jié)果亦不能排除診斷。唯有腦脊液檢出JC病毒和腦組織活檢才能明確診斷進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。二、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)感染1.細(xì)菌性腦膜炎腦脊液檢測(cè)具有重要臨床評(píng)價(jià)意義，蛋白定量、葡萄糖水平、細(xì)胞總數(shù)、革蘭染色和細(xì)菌培養(yǎng)為基本檢測(cè)項(xiàng)目。細(xì)菌性腦膜炎腦脊液蛋白定量>1000 mg/L，葡萄糖水平約低于血清的40%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 500 × 106/L并以多核例占優(yōu)勢(shì)。肺炎球菌、腦膜炎球菌及疫苗相關(guān)性細(xì)菌性腦膜炎的流行病學(xué)改變均可能影響腦脊液細(xì)菌抗原試驗(yàn)（BAT）的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，因此對(duì)其臨床實(shí)用性存有疑慮［15］。大樣本回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌抗原試驗(yàn)篩選細(xì)菌性腦膜炎的診斷價(jià)值并不優(yōu)于革蘭染色［15］，因此，許多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)停用該試驗(yàn)。不過(guò)，由于該試驗(yàn)所需時(shí)間比細(xì)菌培養(yǎng)更少，且對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)陰性的細(xì)菌性腦膜炎尚有診斷價(jià)值，目前仍有實(shí)驗(yàn)室在繼續(xù)應(yīng)用。2.結(jié)核性腦膜炎（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液檢出結(jié)核分枝桿菌是目前唯一能夠明確診斷和協(xié)助治療的方法。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院等單位采用改良方法檢測(cè)腦脊液分枝桿菌，明顯提高了陽(yáng)性檢出率［16］。發(fā)病后患者腦脊液蛋白定量可升高至1000~2000 mg/L；葡萄糖水平降低或于正常值范圍，以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主，但仍有32%患者以多形核中性粒細(xì)胞反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)。其他腦脊液指標(biāo)異常還包括腺苷脫氨酶（ADA）水平升高、氯化物水平降低，但均無(wú)特異性。腦脊液抗酸染色靈敏度較低，僅為4% ~ 24%；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢出結(jié)核分枝桿菌IgG亦可協(xié)助診斷，但敏感性較差。腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)仍是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性較差、培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，故臨床應(yīng)用滯后。腦脊液PCR檢測(cè)不適用于結(jié)核性腦膜炎，故不推薦作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。目前，腦脊液結(jié)核分枝桿菌PCR檢測(cè)僅用于疑似結(jié)核性腦膜炎的患者，但不同實(shí)驗(yàn)室應(yīng)注明檢測(cè)的敏感性和特異性［17］。其他結(jié)核分枝桿菌RNA擴(kuò)增技術(shù)，如結(jié)核分枝桿菌直接試驗(yàn)（MTD）敏感性與細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率相似［18］。2004年，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）推薦采用干擾素.γ釋放試驗(yàn)（IGRA）檢測(cè)外周血結(jié)核分枝桿菌。經(jīng)結(jié)核分枝桿菌特異性蛋白早期分泌抗原靶.6（ESAT.6）和培養(yǎng)分泌蛋白.10（CFP.10）刺激后，通過(guò)T細(xì)胞免疫反應(yīng)可使外周血干擾素.γ水平升高，由此間接檢測(cè)外周血結(jié)核分枝桿菌含量。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該項(xiàng)檢測(cè)方法對(duì)抗結(jié)核藥物治療前腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)核病患者的靈敏度約達(dá)89%［19］。（2）重點(diǎn)提示：對(duì)于結(jié)核性腦膜炎，腦脊液PCR檢測(cè)速度快，但診斷價(jià)值較低，不推薦作為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目；腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)敏感性低，但具有明確診斷價(jià)值。通過(guò)改良方法檢測(cè)腦脊液分枝桿菌，可以提高陽(yáng)性率。3. Whipple ?。?）實(shí)驗(yàn)室檢查：Whipple（WD）的致病菌，是利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)從1例Whipple病患者十二指腸組織中擴(kuò)增出RNA序列信息，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行分析進(jìn)而分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)該菌為革蘭陽(yáng)性放線(xiàn)菌，與已知的任何菌屬均不十分相似，基于此而被命名為T(mén)ropheryma whipplei（T. whipplei）菌［20］。發(fā)病后患者腦脊液蛋白定量、葡萄糖水平和細(xì)胞總數(shù)可于正常值范圍，約46%患者也可有蛋白定量升高，鞘內(nèi)免疫球蛋白合成率無(wú)明顯變化；淋巴細(xì)胞比例可增多，約47%患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥ 5 ×103/L。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可通過(guò)腦脊液PCR檢測(cè)證實(shí)，即通過(guò)擴(kuò)增T. whipplei菌DNA尋找16SrRNA基因。目前該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)規(guī)范為一項(xiàng)敏感性較高并且能夠明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)Whipple病患者腦脊液是否存在T. whipplei菌的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)［2122］。腦脊液PCR檢測(cè)呈陰性反應(yīng)，非T. whipplei菌對(duì)結(jié)果的影響仍未可知；也有明確診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)Whipple病的患者腦脊液PCR檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但抗菌治療有效［2325］。（2）重點(diǎn)提示：腦脊液PCR檢測(cè)是目前獲得臨床診斷證據(jù)的最佳實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，但敏感性尚未確定。4. 弓形蟲(chóng)病腦脊液PCR檢測(cè)有助于明確腦組織內(nèi)是否存在弓形蟲(chóng)活動(dòng)性感染，疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓形蟲(chóng)感染的患者腦脊液PCR檢測(cè)靈敏度為60% ~ 80%。PCR檢測(cè)呈陽(yáng)性可以明確診斷，但陰性結(jié)果亦不能排除診斷.2013年04月26日
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