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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 慢性粒細胞單核細胞白血?。–MML）是一種骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性重疊腫瘤，其特征是持續(xù)的外周血單核細胞增多癥和轉(zhuǎn)化為急性粒細胞白血?。ˋML；3-5年內(nèi)15-30%）的風(fēng)險。CMML在CMML-0、1和2中是根據(jù)外周血和骨髓原代細胞/母細胞計數(shù)進行形態(tài)學(xué)分類的，根據(jù)白細胞計數(shù)將其分為發(fā)育不良（dCMML,MDS型）和增殖性（pCMML，MPN型）亞型有助于預(yù)測和治療。CMML是一種與衰老相關(guān)的腫瘤，發(fā)生在克隆性造血的背景下，TET2和SRSF2突變是CMML早期啟動事件。隨后獲得的ASXL1、RUNX1、SF3B1和DNMT3A突變通常會產(chǎn)生dCMML，而ASXL1，JAK2V617F和RAS途徑突變會產(chǎn)生pCMML。pCMML患者的病程更具侵襲性，AML轉(zhuǎn)化率更高。異基因干細胞移植仍然是CMML的唯一潛在治療方法，然而，考慮到CMML出現(xiàn)時的中位年齡（73歲）和合并癥，只有少數(shù)患者（10%）可以選擇異基因干細胞移植。雖然去甲基化藥物地西他濱阿扎胞苷被批準(zhǔn)用于CMML的治療，但總有效率為40-50%，真正的完全緩解率<20%。這些藥物似乎對具有RAS突變的pCMML亞型特別無效，而TET2突變/ASXL1野生型基因型似乎是反應(yīng)的最佳預(yù)測因子。但這些藥物不能改變突變等位基因負荷，也無法逆轉(zhuǎn)疾病進展。非常需要具有個性化/靶向治療。目前看來盧可替尼，維奈克拉可能是一個值得探索的靶向藥物。2024年03月09日
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何珂駿副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 小兒血液腫瘤科 呃，之前在問過，就是一到兩歲中性粒細胞缺乏癥只有零點幾對吧，啊，這個這這這個問題就是很多家長都會問哦，在嬰幼兒時期的中性粒細胞減少癥其實很常見，嗯，就是慢性的粒細胞減少癥，嗯，那這種孩子我在門診也花了很多時間跟他們解釋。 這種孩子大部分可能是某一次感染之后，查出來粒細胞數(shù)數(shù)值是低的，但是這些孩子呢，總體來說一般情況都比較好，呃，生長發(fā)育的有多好啊，我我也會問小孩子經(jīng)常有沒有感冒發(fā)燒啊，這種情況，誒，家長說確實我有經(jīng)常感冒發(fā)燒，但是我問就是有沒有大的感染啊，嚴(yán)重的感染，但是這種一般都沒有嚴(yán)重的感染，我們是指的是肺炎啊，中耳炎啊，呃，或者是化膿性的感染啊，這個呃敗血癥啊之類的這種大部分都沒有，那么這個說明什么呢？就是這些孩子的免疫功能總體上來說是好的，那么為什么中性粒細胞會低呢？呃，大家我們要我想跟家長說啊，就是我們的中性粒細胞，它是在骨髓造血造出來之后呢，它從骨髓到到外周血，它是需要一個釋放的。 過程，然后在骨髓，骨髓這個粒細胞成熟的過程當(dāng)中，釋放到外周，它會經(jīng)過一個邊緣區(qū)，呃，很多很多嬰幼兒呢，因為免疫功能不成熟呢，所以很多中這個成熟的中性粒細胞，成熟過程中的中性粒細胞，它從骨2022年09月30日509
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段明輝主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 新診斷的費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期成年患者中開展的口服ABL001的III期研究此研究已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書，并經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，在我院開展臨床研究，現(xiàn)面向社會招募受試者。??主要入選標(biāo)準(zhǔn)如下，最終是否符合標(biāo)準(zhǔn)將由研究者根據(jù)您的身體狀況進行詳細評估后確定。1）≥18歲的中國男性或女性患者；2）3個月內(nèi)診斷為CML-CP患者；3）診斷為CML-CP并經(jīng)細胞遺傳學(xué)證實為費城染色體（9；22）易位4）篩選時存在典型的BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本[e14a2和/或e13a2]證據(jù)，可通過標(biāo)準(zhǔn)化實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RQ-PCR）定量。???本試驗主要排除標(biāo)準(zhǔn)如下，最終是否符合標(biāo)準(zhǔn)將由研究者根據(jù)您的身體狀況進行詳細評估后確定。1)?既往經(jīng)任何其他抗腫瘤藥物（包括化療和/或生物制劑）或干細胞移植治療的CML，但羥基脲和/或阿那格雷治療除外。在入組研究之前允許使用伊馬替尼治療≤2周，但不允許使用其他酪氨酸激酶抑制劑治療。2)?已知經(jīng)細胞病理學(xué)證實的CNS浸潤（如果不懷疑CNS受累，則不需要進行腰椎穿刺）??有意參加上述研究的患者，請來北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科段明輝教授門診篩查，北京協(xié)和醫(yī)院地址：北京市東城區(qū)帥府園一號（東單院區(qū)）。聯(lián)系電話：13654285947，周女士2022年07月16日1321
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 成人慢性粒細胞白血?。–ML/慢粒）慢性髓細胞白血病(chronicemyelogenousleukemia,CML)是一種起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病。病變細胞以攜帶Ph染色體為特點，在DNA水平表現(xiàn)為9號染色體上ABLI基因與22號染色體上BCR基因斷裂重排形成BCR-ABLI融合基因。此融合基因所表達的異常升高的ABLI酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性是致細胞惡變的原因?；颊咧饕憩F(xiàn)為髓系細胞過度增殖。自然病程分為慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratephase,AP)和急變期(blasticcris,BC)。不經(jīng)治療，患者終將發(fā)生急變而死亡。但自酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的出現(xiàn)，CML的預(yù)后得到了根本的轉(zhuǎn)變http://bdsjw.cn/neirong/wenzhang/9388784558.html慢性粒細胞白血病(chronicmyelogenousleuke-mia,CML)是第一個發(fā)現(xiàn)的具有特定染色體異常的惡性疾病。1960年在CML患者骨髓細胞發(fā)現(xiàn)異常染色體一t(9;22)(q34;q11)，命名為Ph1染色體;Ph1染色體可在95%的CML患者中檢出9號和22號染色體長臂的易位形成一個持續(xù)異常活化的bcr/abl酪氨酸激酶，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。20世紀(jì)90年代以前CML的干擾素治療的患者最終多出現(xiàn)對治療耐藥，表現(xiàn)為染色體克隆演變、嗜堿細胞增多、外周血原粒和早幼粒細胞增多，3~18個月后75%的患者將發(fā)生急變，其表現(xiàn)類似于高?；蚶^發(fā)性急性白血病，90%將在6個月內(nèi)死亡。近年來隨著對bcr/abl融合基因的研究，對其酪氨酸激酶的功能有了深人的了解，從而將靶向治療的概念引入CML的治療。第一個靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)，酪氨酸激酶抑制劑)的開發(fā)不僅改變了疾病的預(yù)后，而且還促進了療效監(jiān)測方法的進步，在細胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)上引人了分子生物學(xué)技術(shù)，能更好地檢測微小殘留疾病。二、流行病學(xué)全球CML占所有成人白血病的15%~20%，年發(fā)病率為1/10萬~2/10萬人口。CML患者中位發(fā)病年齡為55~60歲，發(fā)病率隨年齡增長而上升，60歲以上患者占到30%占所有白血病死亡的3.7%。三、分子病理生理學(xué)研究1982年Heisterkamp等報告在9號染色體上發(fā)現(xiàn)來自Abelson小鼠白血病病毒的c-abl癌基因同源序列，提示Ph染色體不僅是CML的標(biāo)志，還可能是CML發(fā)病的關(guān)鍵因素。近年來的研究結(jié)果證明，Ph染色體包含bcr/abl融合基因，這一異?；蚴怯?q34上的abl原癌基因斷片移至22q11上的bcr基因斷端而成。正常情況下，在大多數(shù)細胞abl基因位于細胞核，參與細胞周期的調(diào)控，抑制G1期細胞增殖、G1/S期轉(zhuǎn)化，并可能通過RNA多聚酶II磷酸化增加S期基因轉(zhuǎn)錄。abl基因有非受體型酪氨酸激酶編碼，bcr/abl融合基因編碼的BCR/ABL嵌合蛋白具有失控的酪氨酸激酶活性，它的表達導(dǎo)致CML細胞轉(zhuǎn)化。abl基因斷裂點位于5’端，最多于前兩個外顯子;bcr/ablmRNA無1號外顯子，故ber直接與abl外顯子a2融合。22號染色體的bcr基因斷裂點發(fā)生在三個區(qū)域，95%的CML和1/3的ALL發(fā)生在5.8-kb區(qū)域，稱主要斷裂點群集區(qū)，此區(qū)有5個外顯子，以往稱b1-b5,現(xiàn)在按其在基因的真正位置命名為e12-e16，大多數(shù)斷裂點發(fā)生在e13(b2)或e14(b3)，形成el3a2(b2a2)或e14a2(b3a2)融合基因。2/3PhALL和少數(shù)CML、AML的bcr斷裂點發(fā)生在主要斷裂點群集區(qū)的上游，稱次要斷裂點群集區(qū)，斷裂發(fā)生在外顯子e2‘和e2之間。第三個斷裂點區(qū)域在bcr基因3’端外顯子e19和e20之間。三種不同類型的bcr/abl基因轉(zhuǎn)染動物均同樣能導(dǎo)致CML樣骨髓增殖綜合征。BCR/ABL酪氨酸激酶磷酸化，生長信號主要通過Ras和PI3K途徑下傳，導(dǎo)致癌樣過度增殖:Raf和JNK/SAPK也是酪氨酸信號傳導(dǎo)途徑。此外腫瘤細胞轉(zhuǎn)化還需NF-KB、c-myc、c-jun的轉(zhuǎn)錄:而轉(zhuǎn)化的腫瘤細胞生長增殖則需STAT5磷酸化62BCR/ABL嵌合蛋白的分子量依bcr基因斷裂點不同而不同，大多數(shù)CML患者表達210000蛋白，而Ph+急性淋巴細胞白血病既可表達210000蛋白也可表達190000蛋白。P190BCR/ABL酪氨酸激酶活性較P210BCR-ABL強。另外在部分特殊亞類CML患者中還發(fā)現(xiàn)更大分子量的BCR/ABL嵌合蛋白P230BCR-ABL，臨床表現(xiàn)為白細胞不增高甚至減少。四、臨床表現(xiàn)半數(shù)CML患者在發(fā)病時無癥狀。常見的癥狀包括乏力、厭食、左上腹不適、腹脹、消瘦和盜汗。雖然白細胞極度增高較少見，但一旦發(fā)生患者可能會出現(xiàn)高黏血癥、頭痛、意識恍惚、耳鳴、陰莖異常勃起等。體格檢查50%以上的患者有脾腫大，部分患者可有輕度的肝大。隨著疾病的進展，患者可出現(xiàn)不明原因發(fā)熱。骨痛、脾進行性腫大，部分患者可有白血病皮膚浸潤、出血、其他部位髓外浸潤等。實驗室檢查:白細胞常＞10x109/L，分類中幼粒至成熟粒細胞增多，貧血少見，部分患者可有血小板增多。骨髓可見髓系增生極度活躍，以中、晚幼粒增生為主，伴有嗜酸、嗜堿性細胞比例增加。組化堿性磷酸酶積分減低甚至缺如。骨髓活檢部分患者可有不同程度纖維化。95%患者能檢出Ph染色體，100%患者均能查到bcr/abl融合基因。五、臨床分期CML臨床上分慢性期、加速期、急變期三期，部分患者可無明顯的加速期而直接進人急變期。隨著疾病的進展，臨床及實驗室表現(xiàn)有所不同。最近WHO提出加速期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上尚未普遍采用，其特點及與其他分類標(biāo)準(zhǔn)的差別詳見表1六、診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)，有脾大，外周血白細胞增高，中晚幼粒細胞，骨髓髓系增生明顯~極度活躍，中晚幼粒細胞為主，細胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色或分子生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)bcr/abl融合基因，CML斷即可確立。以往Ph染色體是診斷CML的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢查費時，不能及時報告，且敏感性不能達到100%，有5%的CML患者用常規(guī)方法不能發(fā)現(xiàn)Ph染色體。近年來分子生物學(xué)方法的改進使臨床檢驗更快捷準(zhǔn)確。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)不僅可以發(fā)現(xiàn)bcr/abl融合基因，而且可以確定融合基因確切斷裂點;熒光原位雜交(FISH)也有較高的靈敏度，可重復(fù)性強，且操作簡單，當(dāng)日即可報告結(jié)果。分子生物學(xué)手段現(xiàn)已越來越多用于臨床診斷和疾病監(jiān)測。七、預(yù)后因素評估CML患者臨床過程差異很大，有些患者單純化療可存活5~10年以上，而有些患者則很快發(fā)生急變。有很多臨床特征與預(yù)后相關(guān)，利用這些預(yù)后指標(biāo)建立了一些預(yù)后評價模型，目前常用的有Sokal評分系統(tǒng)和歐洲評分系統(tǒng)Sokal系統(tǒng)是根據(jù)單純口服羥基脈和白消安惠者臨床特點建立的，分低、中、高危，4年生存率分別為62%、43%和33%。干擾素的應(yīng)用極大改善了CML的預(yù)后，Sokal系統(tǒng)已不能滿足臨床需要，因此Hastfert等根據(jù)歐洲干擾素治療CML協(xié)作組資料提出新的分期系統(tǒng)(表4)。甲磺酸伊馬替尼改變了CML的治療現(xiàn)狀，即使干擾素治療失敗的患者接受伊馬替尼治療后，半數(shù)以上仍能獲得完全細胞遺傳學(xué)緩解，以上指標(biāo)對預(yù)后的影響已不再顯著。接受伊馬替尼治療的患者，對治療的反應(yīng)、有無克隆演變、治療45~90天有無嚴(yán)重粒細胞缺乏可能對長期生存有一定影響?，F(xiàn)已建立伊馬替尼預(yù)后評價模型，由于此藥上市時間尚短，其對預(yù)后影響的顯著性尚無法確定。八、治療(一)治療目標(biāo)與監(jiān)測CML的預(yù)后近年來得到了很大改善，常規(guī)化療患者的生存期只有35~65個月，ɑ干擾素的出現(xiàn)使得中位生存期延長到65~90個月，而獲得細胞遺傳學(xué)完全緩解(CCR)的患者10年生存率高達78%,其中PCR持續(xù)陰性者為100%，PCR一過性陰性者為76%，而PCR持續(xù)陽性者僅為46%（P＜0.001）因此CML治療目標(biāo)應(yīng)是細胞遺傳學(xué)完全緩解甚至分子生物學(xué)完全緩解。MDAnder.son腫瘤中心資料顯示，獲細胞遺傳學(xué)完全緩解者5年生存率90%，而部分緩解者為88%，次要緩解者僅為76%;IRIS研究在6個月達到主要細胞遺傳學(xué)緩解(MCR)的患者2年半有97%在持續(xù)慢性期，而6個月未達MCR患者只有89%在慢性期(P＜0.001)，30個月生存率分別為97%和92%(P=0.0162)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，對CML治療基本目標(biāo)應(yīng)為在6個月達到MCR,12個月達到CCR，最好達到bcr/abl＞3log下降(表5)。一般初期疾病監(jiān)測間隔為3個月，主要監(jiān)測細胞遺傳學(xué)、bcrlabl融合基因的變化。染色體檢查雖然有不足，如必須中期分裂象、費時間、不能達到100%敏感、化療后骨髓抑制使檢查失敗等，但由于能發(fā)現(xiàn)細胞遺傳學(xué)克隆演變、方法標(biāo)準(zhǔn)化，目前仍是評價療效的金標(biāo)準(zhǔn)。FISH和實時定量PCR具有較高靈敏度(FISH可發(fā)現(xiàn)1200~1/250細胞，Q-RT-PCR為1/105細胞)，且可用外周血標(biāo)本檢測，但不能發(fā)現(xiàn)細胞遺傳學(xué)克隆演變。染色體與分子生物學(xué)方法結(jié)合是目前的趨勢。常用監(jiān)測方法的優(yōu)缺點比較見表6。(二)CML的傳統(tǒng)治療1.白消安和羥基脲白消安是烷化劑，而羥基脲則選擇性抑制細胞DNA合成，兩個口服化療藥過去曾是CML的主要治療手段。50%~80%的患者治療后可達到血液學(xué)緩解，但很少達到細胞遺傳學(xué)緩解，并且不能延緩疾病進展。目前多用于聯(lián)合方案中，不再單獨作為一線治療方案。另外由于羥基脲副作用較白消安少，并具有生存優(yōu)勢，已代替白消安成為首選。羥基脲用量一般每次0.5~2.0g,每日2~3次，劑量依白細胞數(shù)調(diào)整。2.α-干擾素α-干擾素是第一個報告能使CML患者達到細胞遺傳學(xué)緩解的藥物。在德國CML研究組項大規(guī)模隨機試驗中，比較了干擾素、白消安和羥基脲的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干擾素組生存期明顯優(yōu)于白消安組(63.2個月vs45.4個月，P=0.008)，但與羥基脲相似(63.2個月vs56月，P=0.44);為了確定干擾素是否對患者手益，隨后對世界范圍內(nèi)7個大規(guī)模隨機臨床試驗1554例病例進行了meta分析,干擾素組生存期明顯優(yōu)于羥基脲(P=0.001)及白消安組P0.00007)。干擾素的劑量各家報告不一。MDAnderson腫瘤中心治療CML-CP患者274例，干擾素劑量為500萬U/(m2.d)，血液學(xué)緩解率80%，細胞遺傳學(xué)緩解率58%(完全緩解率26%)；CALGB同樣采用500萬U/(m2.d)，18%細胞遺傳學(xué)完全緩解，21%細胞遺傳學(xué)部分緩解;Schofield嘗試干擾素200萬U/m2,每周3次，雖然血液學(xué)緩解率達70%，但細胞遺傳學(xué)完全緩解率僅7%，部分緩解率22%。因此干擾素劑量推薦500萬U/m2。為探討聯(lián)合化療是否增加干擾素的療效，德國CML-II研究對比了干擾素聯(lián)合羥基脲與單純羥基脲治療，聯(lián)合治療組生存期明顯優(yōu)于單藥化療。而法國和意大利協(xié)作組對比了干擾素聯(lián)合小劑量阿糖胞苷與單純干擾素的療效，在法國721例初治CML患者中，接受干擾素+阿糖胞苷治療的患者在12個月主要細胞遺傳學(xué)緩解(MCR)率35%，單純干擾素組為21%(P=0.001),中位生存分別為89個月和77個月(P=0.01);意大利組538例接受干擾素+阿糖胞苷治療的患者24個月MCR為28%，干擾素組18%(P=0.003),但生存期無明顯差別。以上結(jié)果證實干擾素聯(lián)合化療優(yōu)于干擾素單藥治療，但意大利協(xié)作組生存期結(jié)果留下了疑問，是病例數(shù)或觀察時間的差別尚需進一步探索。歐洲干擾素治療CML協(xié)作組報告了317例CML患者，治療目標(biāo)是CCR，平均干擾素每周用量300萬~7400萬U(中位3700萬U)，從開始干擾素治療至達CCR中位時間19個月(17~21個月)，獲CCR后5年總生存率86%，10年生存率72%;其中Sokal低危組自獲CCR后5年生存率93%，10年生存率89%，Sokal高?；颊?年生存率54%，10年則寥寥無幾，幾乎無人能達到10年。說明干擾素治療主要使中，低危CML獲益，高?；颊唠m能延長慢性期，但很少能達到10年，應(yīng)考慮更強烈的治療。為達到CCR目標(biāo)，干擾素應(yīng)足劑量。長效干擾素(PEGIFN)可每周1次，減少了普通干擾素頻繁注射的不便。在PEGIFNα-2b(每周6ug/kg)與IFNox-2b[500萬U/(m2.d)]隨機臨床試驗中，兩者安全性及療效均無明顯差別。而在PEGIFNα-2a(每周450ug)與IFNα-2a(900萬U/d)的隨機臨床試驗中，PEGIFNα-2a血液學(xué)完全緩解率明顯高于IFN0:-2a(69%vs41%，P=0.008)，MCR率PEGIFN0-2a也優(yōu)于IFNα-2a(35%vs18%，P=0.0162)，隨訪兩年P(guān)EGIFNα-2a組死亡率10%，IFNα-2a組死亡率14%。干擾素治療CML主要適用于慢性期，以慢性期早期療效最好，加速期患者雖有療效，但多為一過性，對于急變期患者只有20%血液學(xué)緩解，無細胞遺傳學(xué)緩解。0.干擾素的副作用最常見的是流感樣癥候群，經(jīng)解熱鎮(zhèn)痛藥對癥處理一般兩周后可消失;長期用藥還可出現(xiàn)乏力、食欲減退、脫發(fā)、體重減輕、抑郁、性欲減低、陽痿;老年人和以往有精神病史的患者還可出現(xiàn)注意力不集中、精神異常;少數(shù)患者還可出現(xiàn)免疫學(xué)異常，如抗核抗體陽性、甲狀腺功能亢進或低下、自身免疫性溶血性貧血等。造血干細胞移植異基因造血干細胞移植目前認為是唯一能治愈CML的方法，但符合條件的很少?；颊咝枰蠬LA相合的同胞供者，年齡一般小于55歲，最好在診斷CML1年內(nèi)移植。慢性期患者5年生存率50%~90%，加速期、急變期患者隨著疾病進展而生存率降低。在-組131例接受移植的CML患者，移植后3年無病生存率78%，而患病1年以上移植者死亡率增加:盡管60%患者發(fā)生了廣泛型cGVHD,但中位Kanofski評分95%，僅10%評分＜80%。非親緣造血干細胞增加了CML移植的機會，相合的非親緣干細胞移植生存率低于相合的同胞移植。預(yù)后也與患者年齡、疾病階段、開始移植時間相關(guān)。非清髓性(包括降低強度預(yù)處理方案)造血干細胞移植通過抑制患者的免疫系統(tǒng)使供者干細胞植人，而不徹底清除患者的骨髓，通過移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)清除白血病細胞。長期生存率40%~85%，I~IV度GVHD20%~54%，非復(fù)發(fā)死亡率0~35%。(三)CML分子靶向治療長期以來人們期望腫瘤治療藥物只針對腫瘤細胞，而對正常細胞作用很小或無作用。隨著對CML的研究，白血病發(fā)生的基礎(chǔ)BCR/ABL酪氨酸激酶活性成為最具吸引力的靶點。甲磺酸伊馬替尼是第一個分子靶向藥，它是ATP模擬物，較ATP有更強的親和力，競爭性與BCR/ABL酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點結(jié)合，從而阻止ATP結(jié)合與水解，阻斷bcr/abl磷酸化使其失活，阻斷BCR/ABL活化的信號傳導(dǎo)通路下傳。在II期臨床試驗中，伊馬替尼的劑量為400~600mg/d。在干擾素治療失敗的慢性期、加速期、急變期患者血液學(xué)完全緩解率(HCR)分別為95%、34%、8%，主要細胞遺傳學(xué)緩解率(MCR)分別為60%、24%、16%，完全細胞遺傳學(xué)緩解率(CCR)分別為41%、17%、7%。2000年7月至2001年1月進行了一項大規(guī)模臨床試驗，共1106例新診斷CML-CP患者進人干擾素和STI571國際隨機對照研究(IRIS)中，患者隨機接受伊馬替尼400mg或干擾素加小劑量阿糖胞苷治療。30個月時，伊馬替尼組CHR95%，MCR83%，CCR68%，而干擾素加阿糖胞苷組CHR56%，MCR16%，CCR5%;30個月無進展生存(PS)分別為88%和68%(P＜0.001)總生存率分別為95%和192%。42個月時隨訪伊馬替尼組CHR升至98%，91%獲MCR,84%達CCR,94%仍在慢性期，僅4.5%細胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，2.4%血液學(xué)復(fù)發(fā)。細胞遺傳學(xué)緩解(尤其是在療程早期)是PFS延長的預(yù)后因素，同樣12個月時分子生物學(xué)緩解也是預(yù)測PFS改善的指標(biāo)。為探討提高伊馬替尼劑量是否能改善CML預(yù)后，TIDEL研究對比了伊馬替尼600mg與IRIS研究400mg的差別，MCR(94%與83%，P=0.0004)和CCR(89%與60%，p＜0.0001)均有顯著改善:雖然BCR/ABL＞3log下降差別不大(TIDEL47%，IRIS40%)，但在TIDEL研究中更多的患者達到＞4log下降。MDAnderson腫瘤中心采用伊馬替尼800mg/d治療CML慢性期患者，使患者更早達到分子生物學(xué)緩解，而除骨髓抑制外其他毒副作用未見明顯增加。伊馬替尼適應(yīng)證包括:①新診斷的CML慢性期患者:②慢性期干擾素治療失敗的患者:⑧加速期、急變期。伊馬替尼的劑量推薦每天400~800mg，療效與劑量呈正相關(guān)。伊馬替尼的副作用包括水腫、惡心、乏力、腹瀉、皮疹、肌肉震顫、呼吸困難、粒細胞缺乏、血小板減少、貧血等。部分患者可對伊馬替尼產(chǎn)生耐藥，表現(xiàn)為治療無效(原發(fā)或內(nèi)源性耐藥)或緩解后復(fù)發(fā)(繼發(fā)性耐藥)。主要見于病情進展患者，加速期有24%治療無效，51%緩解后復(fù)發(fā);急變期患者66%無效，88%復(fù)發(fā)。對藥物抵抗的機制包括BCR/ABL酪氨酸激酶功能區(qū)基因突變、bcr/abl過度表達擴增、克隆演變、多藥耐藥蛋白(MRP-1)表達等?；蛲蛔兛梢娪?0%~90%繼發(fā)性伊馬替尼耐藥的患者，導(dǎo)致伊馬替尼無法與酪氨酸激酶潔合，從而失去療效。目前已確定20個以上不同氨基酸改變，主要集中在ATP結(jié)合區(qū)(P-loop)，其次是活化區(qū)(activationloop)和羧基端?；蛔兛砂l(fā)生在未接受伊馬替尼治療前。在一組56例從未接受伊馬替尼治療的CML患者中，15例(22.7%)發(fā)現(xiàn)基因突變，均為加速期、急變期患者，慢性期未發(fā)現(xiàn);經(jīng)多變量回歸分析，細胞遺傳學(xué)克隆演變、血小板減少、以往接受6-硫鳥嘌呤治療三項指標(biāo)與基因突變有顯著相關(guān)性，但由于例數(shù)太少，尚需大規(guī)模的觀察。在德國的一研究中，不僅用FISH方法發(fā)現(xiàn)bcr/abl在基因組水平擴增，隨后的報告中還發(fā)現(xiàn)bcr/ablmRNA在耐藥病例中過度表達，這兩種機制均能導(dǎo)致BCR/ABL蛋白表達增加。此外還發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上耐藥患者有附加染色體核型異常。另外藥理學(xué)機制也耐藥有關(guān)，MRP-1水平是伊馬替尼療效的一個獨立預(yù)后指標(biāo)，液相層析檢查發(fā)現(xiàn)P-gp陽性患者細胞內(nèi)伊馬替尼濃度降低;AGP水平也與伊馬替尼有效率有關(guān)，但目前尚無證據(jù)證實AGP-伊馬替尼結(jié)合能直接導(dǎo)致耐藥。除伊馬替尼外，還有些新的激酶抑制劑在臨床試驗中。AMN107是一新的氨基嘧啶ATP競爭抑制物，對ber/abl表達細胞株的作用是伊馬替尼的10~50倍。在1期臨床試驗中有119例伊馬替尼耐藥CML、Ph+ALL患者接受AMN107治療，治療時間1~385天(中位120天);bcr/abl突變CML患者60%獲血液學(xué)緩解，41%獲細胞遺傳學(xué)緩解;而治療前無bcr/abl突變者72%獲血液學(xué)緩解，59%細胞遺傳學(xué)緩解。II期臨床試驗推薦劑量400mg,bid。達沙替尼(dasatinib)是多靶點激酶抑制劑，同時作用于bcr/abl和SRC家族激酶活性，對野生型bcr/abl轉(zhuǎn)染細胞的作用是伊馬替尼的325倍。對伊馬替尼耐藥的CML慢性期患者治療后88%CHR,40%MCR,33%CCR;加速期50%CHR,急粒變?yōu)?8%，急淋變/Ph+ALL為50%。劑量70mg(范圍50~100mg),1日2次。2022年05月14日2925
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薛愷主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 一．什么是慢性粒細胞白血病 慢性粒細胞白血?。–ML）是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點是產(chǎn)生大量不成熟的白細胞，這些白細胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。 二．病理病因機制 慢性粒細胞白血病是發(fā)生于造血干細胞水平上的克隆性疾病，細胞呈惡性增生，以細胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細胞浸潤引起脾臟明顯腫大以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。 三．臨床分期 四．臨床表現(xiàn) 1．患者發(fā)病年齡以30-40歲居多，兒童少見。 2．CML進展緩慢，所以很多病人沒有癥狀，但根據(jù)骨髓中白血病細胞的數(shù)量和癥狀的嚴(yán)重程度，分為三個期：慢性期、加速期和急變期。其中，大約有90%病人診斷時為慢性期，每年約3%至4%慢性期進展為急變期。早期的病人，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有： a.貧血：表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等； b.反復(fù)感染且不易治好：主要由于缺少正常的白細胞，尤其是中性粒細胞； c.出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起； d.脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。 五．臨床治療 1．慢性期 治療的目的是控制疾病進展和維持血細胞在正常范圍，可以使用羥基尿、干擾素或格列衛(wèi)等。某些年輕病人可以考慮干細胞移植以獲得治愈的機會。 治療方案： 1）酪氨酸激酶抑制劑（最佳推薦） （1）伊馬替尼 400mg 口服 1/日。 （2）尼羅替尼 300mg 口服 2/日 （3）達沙替尼 100mg 口服 1/日。 2）配型相合的相關(guān)或無關(guān)供者的異基因造血干細胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無法耐受時考慮）。 加速期和急變期 2．疾病進展加快，需要更加強烈的方案，治療的目的是清除白血病細胞，恢復(fù)骨髓造血功能或回到慢性期。 治療方案: 1）酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼 或者達沙替尼 2）配型相合的相關(guān)或無關(guān)供者的異基因造血干細胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無法耐受時考慮）。 3）可采用新藥臨床試驗。 一些病人診斷時外周血出現(xiàn)大量的白細胞，引起血液循環(huán)阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血癥等，需要通過白細胞分離術(shù)或化療來降低白血病細胞數(shù)量。同時需要大量補液，將細胞壞死釋放出來的毒性物質(zhì)排除體外。2021年06月28日2688
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 慢?；颊呖梢宰⑸湫鹿谝呙鐔?？3月29日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》，該指南從官方角度首次以指南的形式對新冠疫苗的種類、推薦免疫程序、接種的注意事項以及特定人群接種建議作了全面權(quán)威的闡述，意義重大。大家可前往官方網(wǎng)站仔細閱讀全文：http://www.gov.cn/xinwen/2021-03/29/content_5596577.htm3月29日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》，該指南從官方角度首次以指南的形式對新冠疫苗的種類、推薦免疫程序、接種的注意事項以及特定人群接種建議作了全面權(quán)威的闡述，意義重大。慢性粒細胞白血病患者是一個相對特殊的群體，絕大多數(shù)患者均處于慢性期且疾病得到良好控制。慢粒患者能不能接種新冠疫苗？要注意哪些事項？下面我將結(jié)合官方指南來談?wù)剛€人看法，意見僅供參考，最終是否接種，大家應(yīng)結(jié)合自身情況，經(jīng)充分考慮后自行決定。慢?；颊呓臃N新冠疫苗要點：（黎緯明教授個人總結(jié)，意見僅供參考）1、除沒有得到控制的加速或急變期患者外，其他慢?；颊呔ㄗh接種疫苗；2、盡量選擇接種滅活疫苗（國藥中生北京公司、國藥中生武漢公司、北京科興中維公司生產(chǎn)）或重組亞單位疫苗（智飛生物生產(chǎn)）。慎重考慮選用腺病毒載體疫苗（天津康希諾生產(chǎn)）；3、小于18歲的患者暫不推薦接種疫苗；4、60歲以上的患者建議接種疫苗；5、既往新冠肺炎病毒感染者（患者或無癥狀感染者），在充分告知基礎(chǔ)上，可在6個月后接種1劑。問題一：慢?；颊吣懿荒芙臃N疫苗？答：能！但沒有得到控制的加速或急變期患者除外。慢性病人群接種建議：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）慢性病人群為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險人群。健康狀況穩(wěn)定，藥物控制良好的慢性病人群不作為新冠病毒疫苗接種禁忌人群，建議接種。免疫功能受損人群接種建議：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）免疫功能受損人群是感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險人群。目前尚無新冠病毒疫苗對該人群（例如惡性腫瘤、腎病綜合征、艾滋病患者）、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。該類人群疫苗接種后的免疫反應(yīng)及保護效果可能會降低。對于滅活疫苗和重組亞單位疫苗，根據(jù)既往同類型疫苗的安全性特點，建議接種；對于腺病毒載體疫苗，雖然所用載體病毒為復(fù)制缺陷型，但既往無同類型疫苗使用的安全性數(shù)據(jù)，建議經(jīng)充分告知，個人權(quán)衡獲益大于風(fēng)險后接種。因此，綜合上述衛(wèi)健委指南建議，慢粒作為慢性腫瘤，我個人認為除了沒有得到控制的加速或急變期患者外，其他的慢?；颊呔山ㄗh接種，該類人群疫苗接種后的免疫反應(yīng)及保護效果可能會降低，但建議對接種的疫苗種類進行選擇，以盡量保證安全性（詳見下述問題二）。問題二：我國現(xiàn)有三種疫苗，均可接種嗎？答：按照上述原文，推薦接種：滅活疫苗或重組亞單位疫苗；如果為腺病毒載體疫苗，應(yīng)充分權(quán)衡獲益大于風(fēng)險后接種。因此，我個人建議大家在接種疫苗的時候詢問疫苗的類型，盡量選擇接種滅活疫苗（國藥中生北京公司、國藥中生武漢公司、北京科興中維公司生產(chǎn)）或重組亞單位疫苗（智飛生物生產(chǎn)）。慎重考慮選用腺病毒載體疫苗（天津康希諾生產(chǎn)）注：我國現(xiàn)有的三種疫苗的注射接種劑次和間隔。1.新冠病毒滅活疫苗（Vero細胞）接種2劑；2劑之間的接種間隔建議≥3周，第2劑在8周內(nèi)盡早完成。2.重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）接種1劑。3.重組新冠病毒疫苗（CHO細胞）接種3劑；相鄰2劑之間的接種間隔建議≥4周。第2劑盡量在接種第1劑次后8周內(nèi)完成，第3劑盡量在接種第1劑次后6個月內(nèi)完成。（推薦上臂三角肌肌內(nèi)注射。）問題三：接種的禁忌是什么？答：接種禁忌。（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）通常的疫苗接種禁忌包括：（1）對疫苗的活性成分、任何一種非活性成分、生產(chǎn)工藝中使用的物質(zhì)過敏者，或以前接種同類疫苗時出現(xiàn)過敏者；（2）既往發(fā)生過疫苗嚴(yán)重過敏反應(yīng)者（如急性過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等）；（3）患有未控制的癲癇和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者（如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合癥、脫髓鞘疾病等）；（4）正在發(fā)熱者，或患急性疾病，或慢性疾病的急性發(fā)作期，或未控制的嚴(yán)重慢性病患者；（5）妊娠期婦女。問題四：接種疫苗有年齡要求嗎？答：1、年齡要求18歲以上：衛(wèi)健委指南相關(guān)原文：（一）60歲及以上人群。60歲及以上人群為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險人群。目前，4個附條件批準(zhǔn)上市的新冠病毒疫苗Ⅲ期臨床試驗研究納入該人群的數(shù)量有限，暫無疫苗對該人群的保護效力數(shù)據(jù)。但Ⅰ/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該人群疫苗接種安全性良好，與18-59歲人群相比，接種后中和抗體滴度略低，但中和抗體陽轉(zhuǎn)率相似，提示疫苗對60歲以上人群也會產(chǎn)生一定的保護作用，建議接種。（二）18歲以下人群。目前已有的疫苗尚未獲得用于該人群的臨床試驗數(shù)據(jù)，暫不推薦18歲以下人群接種。問題五：育齡期和哺乳期女性接種有什么要注意的？答：育齡期和哺乳期女性接種建議：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）如果在接種后懷孕或在未知懷孕的情況下接種了疫苗，基于對上述疫苗安全性的理解，不推薦僅因接種新冠病毒疫苗而采取特別醫(yī)學(xué)措施（如終止妊娠），建議做好孕期檢查和隨訪。對于有備孕計劃的女性，不必僅因接種新冠病毒疫苗而延遲懷孕計劃。雖然目前尚無哺乳期女性接種新冠病毒疫苗對哺乳嬰幼兒有影響的臨床研究數(shù)據(jù)，但基于對疫苗安全性的理解，建議對新冠病毒感染高風(fēng)險的哺乳期女性（如醫(yī)務(wù)人員等）接種疫苗?？紤]到母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒營養(yǎng)和健康的重要性，參考國際上通行做法，哺乳期女性接種新冠病毒疫苗后，建議繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。問題六：以前感染過新冠的患者該如何接種？答：既往新冠患者或感染者注意事項：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，新冠病毒感染后6個月內(nèi)罕見再次感染發(fā)病的情況。既往新冠肺炎病毒感染者（患者或無癥狀感染者），在充分告知基礎(chǔ)上，可在6個月后接種1劑。問題七：還有其他注意事情嗎？答：其他有關(guān)事項（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）（一）遲種補種。對2劑或3劑次程序的疫苗，未按程序完成接種者，建議盡早補種。免疫程序無需重新開始，補種完成相應(yīng)劑次即可。對在14天內(nèi)完成2劑新冠病毒滅活疫苗接種者，在第2劑接種3周后盡早補種1劑滅活疫苗。對在14-21天完成2劑新冠病毒滅活疫苗接種的，無需補種。（二）加強免疫?，F(xiàn)階段暫不推薦加強免疫。（三）與其他疫苗同時接種。暫不推薦與其他疫苗同時接種。其他疫苗與新冠病毒疫苗的接種間隔應(yīng)大于14天。當(dāng)因動物致傷、外傷等原因需接種狂犬病疫苗、破傷風(fēng)疫苗、免疫球蛋白時，可不考慮與新冠病毒疫苗的接種間隔。（四）不同疫苗產(chǎn)品替換?，F(xiàn)階段建議用同一個疫苗產(chǎn)品完成接種。如遇疫苗無法繼續(xù)供應(yīng)、受種者異地接種等特殊情況，無法用同一個疫苗產(chǎn)品完成接種時，可采用相同種類的其他生產(chǎn)企業(yè)的疫苗產(chǎn)品完成接種。（五）新冠病毒感染及抗體篩查。在疫苗接種前無需開展新冠病毒核酸及抗體檢測；接種后也不建議常規(guī)檢測抗體作為免疫成功與否的依據(jù)。2021年03月31日35730
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 《和黎醫(yī)生一起認識慢粒》患教課堂第一期《和黎醫(yī)生一起認識慢?！坊冀桃曨l系列是國內(nèi)首部內(nèi)容全面的慢粒患教視頻，從患者最為關(guān)心的問題出發(fā)，以生動的動畫形式呈現(xiàn)，配合通俗易懂的詳細講解，分八期對患者關(guān)注的問題進行一一解答，更加便于患者學(xué)習(xí)及理解，對于促進慢?；颊叩囊?guī)范化管理將大有助益！現(xiàn)正式推出第一期，歡迎大家觀看學(xué)習(xí)！question1、什么是慢粒？2、慢粒是血癌還是可以控制的慢性病？3、戰(zhàn)勝慢粒要做到什么？讓我們帶著這些問題，開始《和黎醫(yī)生一起認識慢?！坊冀陶n堂第一期的視頻學(xué)習(xí)！2020年08月10日3554
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