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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問1：慢性粒細胞白血病是一種什么疾?。看穑郝粤＜毎籽『喎Q慢粒（英文簡稱CML）。是一種慢性白血病。其臨床特點是粒細胞（包括已成熟的和幼稚階段的粒細胞）顯著增多，脾臟明顯腫大，一般病程較緩慢。大部分患者就診時無明顯癥狀，或僅有乏力、低熱、盜汗等非特異性的癥狀，因體檢時發(fā)現(xiàn)白細胞升高或者脾臟增大而就診。問2：慢性粒細胞白血病是如何診斷的？答：臨床上發(fā)現(xiàn)：1）白細胞明顯升高，而紅細胞和血小板基本正常；2）伴有脾臟明顯增大；3）無高熱、出血等明顯癥狀者，可高度懷疑慢粒。確診需要行骨髓穿刺，完成骨髓細胞學、染色體、BCR/ABL融合基因檢測。要強調(diào)的是，染色體檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體（即t(9;22)染色體易位）和/或檢出BCR/ABL融合基因才能最終確診慢粒。典型病例1：王先生，43歲，單位體檢，做血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細胞為132×109/L（正常值4-10×109/L），其他指標基本正常，B超發(fā)現(xiàn)脾臟明顯增大。體檢中心建議患者前來血液科就診。仔細詢問病史，患者近期覺得左下腹有飽脹感，夜間有盜汗。行骨穿，細胞形態(tài)學符合慢粒慢性期表現(xiàn)，Ph染色體陽性，BCR/ABL融合基因陽性，最終確診慢粒。問3：Ph染色體（即t(9;22)染色體易位）和BCR/ABL融合基因是怎么回事？答：Ph染色體即費城染色體，是慢性粒細胞白血病的特征性染色體，本質(zhì)為9號、22號染色體長臂末端相互易位形成。同時由于ABL基因位于9號染色體長臂，而BCR基因位于22號染色體長臂，因此上述9號和22號染色體長臂的易位將這兩個本來分開的基因融合到一起產(chǎn)生了異常的BCR/ABL融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有增強的酪氨酸激酶活性，最終導致慢粒的發(fā)生。因此Ph染色體和BCR/ABL融合基因是慢粒的確診指標，也是慢粒的發(fā)病原因。簡單說來，染色體易位是慢性粒細胞白血病發(fā)生的根本原因。問4：慢性粒細胞白血病會遺傳嗎？會傳染嗎？答：慢粒是后天因為環(huán)境因素導致的獲得性疾病，不是從父母遺傳而來，也不會遺傳給兒女。慢粒也不是傳染病，不會傳染給身邊的人。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2015年07月14日
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王亮主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 血液內(nèi)科 它是什么疾病？慢性髓細胞白血病是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點是產(chǎn)生大量不成熟的白細胞，這些白細胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。我屬于哪一種白血病亞型？慢性髓細胞白血病進展緩慢，根據(jù)骨髓中白血病細胞的數(shù)量和癥狀的嚴重程度，分為三個期：慢性期、加速期和急變期。其中，大約有90%病人診斷時為慢性期，每年約3%至4%慢性期進展為急變期。它的發(fā)生率？慢性髓細胞白血病是一種相對少見的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.3%，占成人白血病的20%；一般人群中，大約每10萬有1至2個人患有該病。哪些人會有這種??？慢性髓細胞白血病可以發(fā)生于任何年齡的人群，但以50歲以上的人群最常見，平均發(fā)病年齡為65歲，男性比女性更常見，它的病因？慢性髓細胞白血病的病因仍未明確，但認為費城染色體與該病密切相關，大約有90至95%的病人出現(xiàn)費城染色體。它有哪些癥狀？因為慢性髓細胞白血病進展比較緩慢，所以很多病人沒有癥狀，尤其在早期的病人，隨著疾病的進展，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有：1、貧血，表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等；2、反復感染且不易治好，主要由于缺少正常的白細胞，尤其是中性粒細胞；3、出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起；4、脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。如何診斷這種??？急性髓細胞白血病主要依靠血常規(guī)、骨髓穿刺活檢來診斷的；表現(xiàn)為外周血白細胞異常升高和骨髓大量的白血病細胞堆積。慢性髓細胞白血病的診斷標準 慢性期 白細胞增多 (一般 >50×109/L,范圍20to>500×109/L))外周血堿性粒細胞增多外周血及骨髓原始細胞<5%，可見大量中晚幼粒細胞< p="">加速期外周血及骨髓原始細胞10–19%外周血堿性粒細胞≥20%持續(xù)血小板減少出現(xiàn)白血病細胞克隆進化的細胞遺傳學急變期外周血及骨髓原始細胞≥20%骨髓外原始細胞侵犯如何治療？慢性髓細胞白血病治療依賴于疾病的分期、年齡和健康狀況等。慢性期：治療的目的是控制疾病進展和維持血細胞在正常范圍，可以使用羥基尿、干擾素或格列衛(wèi)等。某些年輕病人可以考慮干細胞移植以獲得治愈的機會。加速期和急變期：疾病進展加快，需要更加強烈的方案，治療的目的是清除白血病細胞，恢復骨髓造血功能或回到慢性期。一些病人診斷時外周血出現(xiàn)大量的白細胞，引起血液循環(huán)阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血癥等，需要通過白細胞分離術或化療來降低白血病細胞數(shù)量。同時需要大量補液，將細胞壞死釋放出來的毒性物質(zhì)排除體外。治療的療效如何？慢性期：平均生存時間為4至5年；加速期：平均生存時間為1至2年；急變期：平均生存時間為3至6個月。本文系王亮醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2012年06月29日10879
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 慢性粒細胞白血病可分為慢性期、加速期、急變期，明確慢粒的分期對于病情的了解、生存期預測、治療方案選擇有著極其重要的作用。那么，慢粒的分期的分期的依據(jù)是什么？筆者在此作詳細介紹。慢性期 無臨床癥狀或有低熱，乏力，多汗，體重減輕和脾大等。白細胞計數(shù)增多，主要為中性中幼，晚幼和桿狀粒細胞。原始細胞＜10%，嗜酸和嗜堿粒細胞增多，可有少量幼紅細胞。骨髓增生活躍，以粒系為主，中晚幼粒細胞和桿狀核粒細胞增多，原始細胞＜10%。CFU-GM培養(yǎng)集落和集簇較正常明顯增加。加速期 具有下列之二者，可考慮本期。①不明原因的發(fā)熱，貧血和出血加重，可伴骨骼疼痛；②脾進行性腫大；③非藥物引起的血小板減少或增加；④原始細胞在血或骨髓中占10%~20%；⑤嗜堿粒細胞在外周血中＞20%；⑥骨髓中有明顯的膠原纖維增生；⑦出現(xiàn)Ph以外的染色體畸變；⑧抗慢粒白血病的化療藥物治療無效；⑨CFU-GM培養(yǎng)集簇增多，集簇和集落的比值增高。急變期 加速期的臨床癥狀進一步惡化，如具有下列之一即可診斷本期。①原始細胞或原淋巴細胞+幼淋巴細胞，或原單+幼單在血或骨髓中＞20%；②外周血中原始細胞+早幼粒細胞＞30%；③骨髓中原始細胞+早幼粒細胞＞50%；④有髓外原始細胞浸潤的臨床表現(xiàn)和病理證據(jù)。2012年01月07日12455
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陳寶安主任醫(yī)師 東南大學附屬中大醫(yī)院 血液內(nèi)科 【疾病簡介】慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一種以外周血中性粒細胞增高并出現(xiàn)各階段幼稚粒細胞、嗜堿粒細胞增高和脾腫大為特征、起源于多能造血干細胞的克隆性疾病。本病開始為持續(xù)時間較長的慢性期(chronic phase，CP)進而進入時間較短的加速期(accelerate phase, AP)最終演變?yōu)榧弊兤?blastic phase, BP)。常見表現(xiàn)有疲勞、勞動力減低、腹部不適和胃部飽脹、體重減輕和多汗。在進入急變期后一般狀況明顯變差，伴有嚴重貧血、血小板減少和顯著脾臟腫大的相關癥狀。隨著治療方法的進步，現(xiàn)今本病患者的中位生存期已達5～7年。【診斷要點】CML慢性期診斷不困難。根據(jù)臨床表現(xiàn)，凡有不明原因的持續(xù)性白細胞數(shù)增高、有典型的血象與骨髓象變化、中性粒細胞堿性磷酸酶積分減低或呈陰性、脾臟腫大、骨髓細胞Ph染色體和/或BCR/ABL融合基因陽性，診斷即可確定。確診后應予以準確地分期。預后及治療方案選擇與病期密切相關。慢粒白血病的整個病程分為三個期：慢性期、加速期和急變期。各期診斷要點如下。（一） 慢性期：1. 脾大，可有發(fā)熱、乏力、厭食、體重減輕等癥狀。2．血象：白細胞顯著增高（＞30×109/L）,以中幼、晚幼及桿狀核粒細胞為主，原始細胞＜10%，嗜酸、嗜堿粒細胞增多，可見少量有核紅細胞。3．骨髓象：骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼及桿狀核粒細胞增多，原始細胞＜10%。4．中性粒細胞NAP積分顯著降低或陰性。5．Ph染色體陽性和/或BCR/ABL融合基因陽性。6．CFU-GM集落或集簇明顯增加。（二） 加速期診斷要點：有以下一項或一項以上即可診斷。1． 外周血或骨髓中原始細胞10～19%。2． 外周血嗜堿粒細胞≥20%。3． 與治療無關的持續(xù)性血小板減少（＜100×109/L 或治療無效的持續(xù)性血小板增多（＞1000×109/L）。4． 進行性脾腫大和白細胞增多，治療無效。5． 克隆演化的細胞遺傳學證據(jù)（即出現(xiàn)CML慢性期初診時沒有的額外遺傳學異常）。6． 成片成簇的巨核細胞增殖，伴有顯著的網(wǎng)硬蛋白增多或膠原纖維化，和/或明顯的粒細胞發(fā)育異常等應考慮提示CML加速期，這些表現(xiàn)尚未經(jīng)過大系列臨床研究分析，因而尚未明確它們是否為CML加速期的獨立診斷標準，但它們常與上列的一項或一項以上特征同時出現(xiàn)。（三）急變期：具下列之一者，可考慮為急變期1．原始細胞在外周血或骨髓中＞20%。2．有髓外原始細胞浸潤。3．骨髓活檢可見大片灶或簇狀分布的原始細胞?！局委煛緾ML的療效判斷包括血液學緩解、細胞遺傳學緩解（即Ph+細胞消失率）和分子生物學緩解（即BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率）(表4-1-1)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關，因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭取患者獲得長期無病生存。表4-1-1 CML療效判斷標準療效水平 定義完全血液學緩解 血細胞計數(shù)完全正常，且白細胞<10×109/L,血小板<450×109/L,白細胞分類計數(shù)正常，無髓外白血病表現(xiàn)部分血液學緩解 除①外周血白細胞分類計數(shù)可見幼稚細胞，②血小板>450×109/L但較治療前下降50%，③仍有脾臟腫大但較治療前減小50%，余同完全血液學緩解微小細胞遺傳學緩解 Ph陽性細胞35%～90%部分細胞遺傳學緩解 Ph陽性細胞1%～34%完全細胞遺傳學緩解（CCR） Ph陽性細胞0%顯著細胞遺傳學緩解（MCR） Ph陽性細胞0%～35%顯著分子生物學緩解（MMR） BCR-ABL mRNA水平減低≥3個對數(shù)級完全分子生物學緩解（CMR） RT-PCR檢測BCR-ABL為陰性1． 常規(guī)治療 CML就診或復發(fā)時常有高尿酸癥，因此，治療前應予別嘌呤醇(allopurinol)，300mg/d，口服，并充分補液以維持尿量；如果患者有大量細胞溶解的危險因素，則別嘌呤醇給藥量及給藥次數(shù)均應增加，并應維持尿量在150ml/h。由于別嘌呤醇可出現(xiàn)過敏性皮炎，因此在白細胞數(shù)下降至正常、脾腫大明顯縮小、無明顯高尿酸血癥后應停用。2． 格列衛(wèi)（Gleevec） 格列衛(wèi)，亦稱STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571)，是一種BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的競爭性抑制劑。1998年6月格列衛(wèi)開始Ⅰ期臨床試驗，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者按25-1000mg/d共分14個劑量組接受了治療，結(jié)果證實獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例（98%）獲完全血液學緩解（CHR），31%的患者獲顯著細胞遺傳學緩解（MCR）。受此結(jié)果鼓舞，58例慢粒急變或Ph+急性白血病患者接受了治療，劑量為300mg-1000mg/d,55%（21/38例）的CML 急粒變和70%（14/20例）的Ph+ ALL患者獲血液學療效。藥代動力學研究結(jié)果表明給藥劑量300mg就可達到體內(nèi)藥效藥物濃度（1μM），給藥劑量為400mg時，穩(wěn)態(tài)峰濃度為4.6μM，隨后維持濃度為2.13μM，半衰期為19.3小時，提示每日給藥一次即可。其后454例CP CML、181例AP CML和229例BP CML患者進入了Ⅱ期臨床試驗，完全血液學緩解率分別為91%、69%和29%，顯著細胞遺傳學緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準上市。干擾素和STI571國際隨機研究（IRIS）的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明新確診的CML CP期患者采用STI571作為第一線治療在血液學和細胞遺傳學療效、治療耐受性、向AP及BC轉(zhuǎn)化的可能性等方面均好于干擾素+小劑量阿糖胞苷，隨訪至42個月，選用STI571作為首選治療的患者，其CHR為98%，MCR為91%，完全細胞遺傳學緩解（CCR）為84%，無進展生存率（PFS）為94%。最新隨訪結(jié)果表明：①伊馬替尼用于初診的 CML 長期治療具有良好的耐受性和有效性；②治療 54 個月時累積獲得的最佳 MCR 和 CCR 分別為 92% 和 86%；③治療 12 個月時獲得 CCR 的患者 97% 在 54個月內(nèi)未進展至加速期/急變期；④治療 12 個月內(nèi)獲得 BCR-ABL ≥ 3-log 減少的患者 100% 在 54個月內(nèi)未進展至加速期/急變期；⑤在最初就接受格列衛(wèi)治療的患者中第4年進展到AP/BC的<1%，比前三年每年發(fā)生進展的比率低；⑥在第54個月，隨即分配到伊馬替尼組的患者有超過90%的病人依然生存，使用伊馬替尼達到CCR的患者會長期的獲益，即使是處在Sokal評分高危組的患者；⑦最初就接受格列衛(wèi)治療并能很好的繼續(xù)使用格列衛(wèi)的患者，不會增加疾病進展率。STI571現(xiàn)已替代干擾素成為各期CML患者的標準首選藥物治療。2009年版NCCN CML治療指南CML的初始治療僅只有格列衛(wèi)和臨床試驗。CML慢性期格列衛(wèi)的推薦劑量為400mg/d。格列衛(wèi)治療期間應定期進行全血細胞計數(shù)和白細胞分類、細胞遺傳學和定量RT-PCR監(jiān)測（表4-1-2），如出現(xiàn)以下情況則考慮將劑量從400mg/d加至600mg/d，或從600mg/d加至800mg/d：① 疾病進展； ② 3個月后仍未獲得完全血液學緩解； ③ 6個月仍未獲得主要細胞遺傳學緩解；④ 12個月仍未獲得完全細胞遺傳學緩解；⑤ 先前已獲得的血液學或細胞遺傳學緩解喪失。影響格列衛(wèi)療效的主要預后因素有：治療前患者Sokal積分和細胞遺傳學療效。Hasford等的研究發(fā)現(xiàn)：低危組且格列衛(wèi)治療21個時獲MCR的患者10年生存的可能性為74%（CI 63%-85%）；低危組且格列衛(wèi)治療21個時未獲MCR的患者10年生存的可能性為20%（CI 10%-31%）；中危組且格列衛(wèi)治療21個時獲MCR的患者10年生存的可能性為60%（CI 45%-75%）；中危組且格列衛(wèi)治療21個時未獲MCR的患者10年生存的可能性為12%（CI 5%-19%）；高危組且格列衛(wèi)治療21個時獲MCR的患者10年生存的可能性為0（CI 0-0）；高危組且格列衛(wèi)治療21個時未獲MCR的患者10年生存的可能性為11%（CI 1%-20%）。表4-1-2 格列衛(wèi)治療期間疾病監(jiān)測推薦意見 全血細胞計數(shù)和 細胞遺傳學 定量RT-PCR 白細胞分類 （骨髓） （外周血）診斷 每周一次至血細胞計數(shù)穩(wěn)定 治療前 治療前完全血液學緩解 每2～4周 每3～6個月 每3個月完全細胞遺傳學緩解 每4～6周 每12～18個月 每3個月顯著分子生物學緩解 每6周 每12～18個月 每3個月完全分子生物學緩解 每6周 每12～18個月 每3個月格列衛(wèi)治療慢性期CML的持續(xù)時間仍是一個目前尚未回答的問題。格列衛(wèi)治療另一個問題是耐藥（表4-1-3）。原發(fā)性血液學耐藥發(fā)生率約為5%，慢性期CML患者更常見的是細胞遺傳學耐藥，其發(fā)生率約為15%。格列衛(wèi)耐藥的機制主要有BCR-ABL依賴性耐藥（即所謂“繼發(fā)性耐藥”，主要是BCR-ABL激酶區(qū)突變，約占耐藥患者的50%-90%，其次是BCR-ABL過表達，約占耐藥患者的10%）和BCR-ABL非依賴性耐藥（即所謂“原發(fā)性耐藥”，慢性期患者發(fā)生率約為5%，急變期患者為30%-50%）?？朔窳行l(wèi)耐藥的主要策略有：加大格列衛(wèi)用藥劑量（800mg/d）、使用新的ABL抑制劑（Nilotinib , 400mg，po，bid ; Dasatinib ,70mg，po，bid）、使用下調(diào)BCR-ABL蛋白的藥物（如Geldanamycin，17-AAG）以及聯(lián)合使用其他信號轉(zhuǎn)導抑制劑（如法尼基抑制劑）等。表4-1-3 格列衛(wèi)耐藥臨床定義原發(fā)耐藥 獲得性耐藥起始治療劑量≥300mg/d,3個月內(nèi) 血液學療效消失無血液學療效完全細胞遺傳學緩解消失治療劑量≥400mg/d，治療3個月后沒有獲得輕度細胞遺傳學緩解 間隔3個月以上檢查Ph陽性骨髓細胞數(shù)增高≥30%治療劑量≥400mg/d，治療6個月后 Ph陽性克隆出現(xiàn)新的細胞遺傳學異常沒有獲得顯著細胞遺傳學緩解系列監(jiān)測BCR-ABL與內(nèi)對照基因比率較前增高≥1治療劑量≥400mg/d，治療12個月后 個對數(shù)級沒有獲得完全細胞遺傳學緩解格列衛(wèi)治療的主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液儲留和肝功能受損等（表4-1-4）。表4-1-4 格列衛(wèi)不良反應的處理血液學不良反應 3-4級中性粒細胞減少（中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L）加生長因子，使中性粒細胞計數(shù)維持在1.0×109/L以上，或繼續(xù)用藥至2級或更好，如果2周內(nèi)達2級則維持原來劑量，如果3-4級持續(xù)時間超過2周則劑量減少25%-33%（不少于300mg） 3-4級血小板減少（血小板計數(shù)<50×109/L繼續(xù)用藥至2級或更好，如果2周內(nèi)達2級則維持原來劑量，如果3-4級持續(xù)時間超過2周則劑量減少25%-33%（不少于300mg） 3-4級貧血加用促紅細胞生成素（EPO）加速期，患者可能出現(xiàn)疾病相關的血細胞減少，無需停藥特殊應急措施 腹瀉：支持治療 水腫：利尿，支持治療 液體潴留：利尿，支持治療，藥物劑量減少，間斷用藥或停藥 胃腸道不適：進食時吃藥并喝一大杯水 肌肉痙攣：補鈣， 皮疹：局部或全身用糖皮質(zhì)激素，藥物劑量減少，間斷用藥或停藥非血液學不良反應 3級：按上述特殊應急措施處理，如對癥治療無效則按4級處理 4級：繼續(xù)用藥至1級或更好，然后再考慮劑量減少25%-33%（不少于300mg）3．異基因造血干細胞移植異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是可望治愈CML的手段。影響療效的因素有患者年齡、疾病階段和診斷至移植的時間，移植前治療、預處理方案等。無關供體Allo-HSCT患者年齡大于50歲則生存期短，而HLA匹配的同胞供體Allo-HSCT年齡影響相對較小。診斷至移植的時在1-2年的療效好于超過2年。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復發(fā)率低。CP、AP、BP進行HLA匹配的同胞供體Allo-HSCT移植后5年存活率分別為75%、40%和10%。BMT前接受過白消胺治療的患者療效較羥基脲差。IFN-α治療對BMT治療療效影響尚有爭議。移植前使用格列衛(wèi)對移植死亡率和復發(fā)危險的影響尚不明確,此前有研究提示移植前使用格列衛(wèi)可增加移植相關毒性，特別是肝臟毒性，但最近有研究證實移植前使用格列衛(wèi)對移植的結(jié)果并無影響。預處理方案Cy+TBI和BUS+Cy二者療效相似，CP期接受HLA匹配的同胞供體Allo-HSCT患者5年生存率在70%以上。Allo-BMT的主要移植相關死亡原因是GVHD。去T細胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血?。℅VL）效應是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20%-25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來，隨著用分子生物學手段進行HLA高分辨配型，以及新型免疫抑制劑的臨床應用，無關供體（包括臍帶血干細胞）Allo-HSCT治療CML的療效得到了顯著的改觀，年齡50歲以下在確診后1年內(nèi)接受移植的慢性期患者，5年生存率已超過70%，與HLA匹配的同胞供體移植的療效已無差別。為了更好地指導臨床選擇合適的患者進行異基因HSCT，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預后判定積分系統(tǒng)（表4-1-5）。根據(jù)該積分系統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。表4-1-5 異基因造血干細胞移植預后判斷積分系統(tǒng)參數(shù) 積分A. 供體類型HLA匹配的同胞供體 0無關/HLA不匹配的同胞供體 1B. 疾病分期慢性期 0加速期 1急變期 2C. 年齡<20歲 020-40歲 1>40歲 2D. 供體/受體性別其他 0女性供體/男性受體 1E. 診斷至移植時間≤12個月 0>12個月 14. 其他治療（1）干擾素: 在格列衛(wèi)面世之前干擾素是慢性期CML的首選治療藥物，但在2006年版NCCN CML治療指南開始已調(diào)整為二線用藥，那些不能耐受格列衛(wèi)、Dasatinib和Nilotinib的患者才選用干擾素。IFN治療CML取得了一些共識：①持續(xù)用藥比間歇用藥好，大劑量比小劑量療效好，IFN的起始劑量應為3MU-5MU/m2/d，2-3周后劑量增至9MU-12MU/d，或達到獲顯著血液學療效（即WBC計數(shù)2-4×109/L，血小板計數(shù)接近50×109/L）的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量，可望獲細胞遺傳學緩解的最短時間為6個月，一般用至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性；②幾個大系列IFN治療CML隨機對照臨床試驗和“薈萃分析”的結(jié)果研究結(jié)果均證實與馬利蘭和羥基脲等傳統(tǒng)治療CML的化療藥物相比，INF可明顯延長慢性期CML患者生存期；③IFN聯(lián)合其它化療藥物，如小劑量阿糖胞苷（20mg/m2/d），療效優(yōu)于單用IFN。（2）馬利蘭：是第一個廣泛應用于CML治療的化療藥物，其療效于1968年經(jīng)隨機比較得以肯定。常用劑量為4mg-6mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應，因此當白細胞計數(shù)下降至30×109/L左右應減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95%的慢性期患者有效，白細胞計數(shù)下降、脾縮小、紅細胞壓積升高、一般狀況恢復正常。馬利蘭治療常不能使Ph染色體消失，馬利蘭治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。該藥的主要不良反應有嚴重骨髓抑制、皮膚色素沉著、男子乳房發(fā)育類似腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合征和肺纖維化。（3）羥基脲：1993年通過隨機對照系列比較證實羥基脲（HU）優(yōu)于馬利蘭（BUS），其中位生存期HU組明顯好于BUS組（分別為58個月和45個月），5年生存率分別為44%和32%。依白細胞計數(shù)，起始劑量為1g-4g/d，口服；當白細胞下降至20×109/L時改為1g-2g/d，維持量為0.5g-2.0g/d；當白細胞計數(shù)下降至5×109/L時應暫停。羥基脲的不良反應輕，可有皮疹、骨髓細胞巨幼變、大紅細胞增多、月經(jīng)量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒有發(fā)生肺纖維化者。部分患者Ph染色體陽性率可減低。（4）靛玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國醫(yī)學科學院血液學研究所經(jīng)過20多年研究首創(chuàng)用于治療CML的新藥。單用靛玉紅100mg~300mg/d，分3-4次口服，總有效率為95.8%。單用甲異靛75mg~150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好于前者。最近，我們的研究證實甲異靛長期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合HU可明顯延長患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。5. 急變期的治療急性髓系細胞變患者采用AML治療方案(如以大劑量AraC為基礎的方案FLAG-Ida等)的CR率20%-30%，且完全緩解期僅幾周或幾個月。約25%~35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用Hyper-CVAD方案約60%的患者可獲CR，但其總生存率亦僅為4~6個月。格列衛(wèi)（800mg/d）可使50%-70%的患者獲完全血液學緩解，但其中位生存期亦只有7-10個月。造血干細胞移植3年DFS可達15%-20%。6. 治療策略選擇NCCN2009年版CML治療指南為：確診慢性期CML患者初始治療選擇格列衛(wèi)，400mg/d。格列衛(wèi)使用3個月后進行評估：如達血液學緩解，則繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療；如未達血液學緩解或達血液學緩解后復發(fā)，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細胞移植（ＨＳＣＴ），干擾素±Ara-C或進入臨床試驗。格列衛(wèi)使用6個月后進行包括細胞遺傳學在內(nèi)的評估：如達完全細胞遺傳學緩解，則維持原劑量格列衛(wèi)治療；如達部分或微小細胞遺傳學緩解，繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)或在患者能耐受的情況下將格列衛(wèi)劑量加大至800mg/d；如無細胞遺傳學療效，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細胞移植（ＨＳＣＴ），干擾素±Ara-C或進入臨床試驗。格列衛(wèi)使用12個月后進行包括細胞遺傳學在內(nèi)的評估：獲完全細胞遺傳學緩解，則繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療；獲部分細胞遺傳學緩解，繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療或在患者能耐受的情況下將格列衛(wèi)劑量加大至800mg/d；獲輕微細胞遺傳學緩解或無細胞遺傳學療效，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細胞移植（ＨＳＣＴ），干擾素±Ara-C或進入臨床試驗。格列衛(wèi)使用1８個月后進行包括細胞遺傳學在內(nèi)的評估：獲完全細胞遺傳學緩解，則繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療；獲部分細胞遺傳學緩解，則可選用Nilotinib , Dasatinib , 在患者能耐受的情況下將格列衛(wèi)劑量加大至800mg/d，造血干細胞移植（ＨＳＣＴ），干擾素±Ara-C或進入臨床試驗；獲輕微細胞遺傳學緩解或無細胞遺傳學療效，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細胞移植（ＨＳＣＴ），干擾素±Ara-C或進入臨床試驗。2011年08月09日15068
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甘思林副主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 慢性粒細胞白血病簡稱慢粒，英文縮寫為CML，是血液系統(tǒng)常見疾病。常見癥狀為低熱、乏力、體重減輕等，部分患者無癥狀，僅在體檢時被發(fā)現(xiàn)。必須做的檢查為血常規(guī)、骨髓、染色體、BCR-ABL融合基因。治療主要有伊馬替尼、造血干細胞移植和一般治療。 血常規(guī)表現(xiàn)為白細胞增高，人工分類可見不成熟細胞；骨髓表現(xiàn)為增生明顯活躍或極度活躍，粒細胞系增生最為顯著；染色體表現(xiàn)為Ph染色體，即t(9;22)(q34;q11)；BCR-ABL融合基因為陽性。大約95%-98%患者可查到上述典型染色體和融合基因，約2%-5%患者檢查不到以上染色體和基因。 慢粒治療首選伊馬替尼，商品名為格列衛(wèi)，是瑞士諾華公司產(chǎn)品，其長期有效率約為93%，相對其他治療方法，伊馬替尼療效較好，不良反應較輕，絕大多數(shù)不影響正常生活和工作。其次可以選擇造血干細胞移植，以前稱為骨髓移植，其治愈率約為65%-70%（鄭州大學第一附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)），常見并發(fā)癥為移植物抗宿主?。℅VHD），肝靜脈閉塞（VOD），間質(zhì)性肺炎、出血性膀胱炎、感染、移植失敗等。如果經(jīng)濟條件或身體條件不允許，則只有選擇一般治療，主要包括羥基脲、干擾素和化療等。聲明： 以上言論，僅供參考，不可作為疾病診斷和治療依據(jù)。如有疑問，請就診咨詢。2011年08月05日5505
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常曉慧副主任醫(yī)師 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六七醫(yī)院 血液科 慢性粒細胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是一種較為常見的，起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病。第9號與第22號染色體相互易位形成的Ph染色體是CML的腫瘤惡性克隆標志，這種染色體平衡易位導致9q34上的c-Abl原癌基因與22q11上的Bcr(breakpoint cluster region)基因斷裂后并置，形成新的融合基因Bcr/Abl，后者編碼的P210 Bcr/Abl蛋白具有持續(xù)激活的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinehnase，PTK)活性，并通過催化其自身和底物蛋白上特定位點的酪氨酸殘基過度磷酸化，導致多條信號傳導通路異常，從而引起細胞增殖過度、分化受抑、凋亡減少等異常。故而，Bcr/Abl被認為是CML發(fā)病的根本原因及治療靶點[1]。 伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可以與Bcr/Abl競爭結(jié)合，從而抑制其活性，發(fā)揮抗CML作用。2003年成為美國FDA推薦的CML治療一線用藥。現(xiàn)在用于治療CML取得很大成功，長期口服可使65%～75%的患者持續(xù)緩解，慢性期長達12～15年以上，且副作用少，病人的生活質(zhì)量接近正常人。處于育齡期CML患者的人數(shù)逐漸增加，而這些病人會有生育要求，同時兒童和青少年發(fā)病的CML患者需要接受“終生治療”，未來的生育問題對他們也同樣具有重要意義。由于伊馬替尼的自然作用可能導致畸形，通常建議患者服藥治療期間避免妊娠，然而近年來，伊馬替尼治療的CML患者中選擇妊娠及合并妊娠、成功分娩的個案多有報告，但尚無流行病學的大樣本研究結(jié)果支持伊馬替尼治療的CML患者可以選擇生育，對伊馬替尼治療影響生育和生殖的研究也僅停留于動物實驗。因此，伊馬替尼對CML患者生育和生殖的影響，成為臨床醫(yī)生及CML患者共同關注的問題。我們覺得CML患者接受伊馬替尼治療中在盡量選擇避免妊娠的同時，對意外妊娠和堅決要求生育的患者，首先告知胎兒和患者將面臨的相關風險，并應給予以下建議：①如患者處于血液學及細胞遺傳學完全緩解的狀態(tài)下，在妊娠早期可暫停藥物治療，觀測血象變化，病情發(fā)展導致白細胞數(shù)過高時，以白細胞分離術及對癥治療為主；血小板過高時給予對癥抗凝治療。②未緩解的患者獲得完全緩解是前提條件；發(fā)現(xiàn)患病時即合并妊娠者，建議以對癥治療為主，嚴密觀察病情變化，暫不接受伊馬替尼治療。③在妊娠中、晚期如病情進展迅速，可首先加用干擾素治療；對干擾素不能控制病情的患者，選擇短期伊馬替尼及羥基脲應用控制病情，并通過染色體培養(yǎng)、融合基因檢測及常規(guī)檢查嚴密監(jiān)測病情變化和胎兒生長發(fā)育情況。④羊水穿刺染色體核型分析，及時檢測胎兒的染色體，發(fā)現(xiàn)畸形終止妊娠；妊娠期間定期檢查超聲及羊水體積變化了解胎兒生長發(fā)育狀況，分娩后母親接受系統(tǒng)治療。另外，由于伊馬替尼及代謝產(chǎn)物可以在母乳中檢測到[9]，而且是否對嬰兒有不利作用尚不明確，故建議避免母乳喂養(yǎng)；患者與嬰兒接受長期隨訪，定期監(jiān)測健康狀況。2011年03月28日6156
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