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徐玲瓏副主任醫(yī)師 臺州市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 伊馬替尼等TKI的常見副作用有哪些?總體來說，伊馬替尼，達沙替尼，尼洛替尼等TKI的整體副作用較小，絕大部分患者都能夠耐受。平時工作中有相當部分患者年齡在60歲以上，有些甚至八九十歲了。大部分人還是能夠耐受而不停藥。因為體質差異，每個人的耐受性和發(fā)生的副作用都不盡相同。下面我舉幾個常見的副作用并結合歐洲白血病網(wǎng)(ELN)的指南和各位慢?；颊叻窒硪幌??？赡苡行┤藭苡泄缠Q，因為有些例子就來源于他們自己。 (因副作用分級相對專業(yè)，本文中略去不提) 一、消化道反應惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等消化道反應在平時工作中比較常見。但一般都不太嚴重。我遇到過的最厲害的一位患者在服用伊馬替尼的頭一周，一吃藥就惡心吐。經(jīng)過調(diào)整吃藥的時間并聯(lián)合止吐藥物后終于不吐了。 遇到上述消化道反應需要到血液科?？崎T診就診。首先需要排除非藥物性原因。如確實是TKI引起的，輕度的反應可以不用特別處理。通過調(diào)整服藥時間(如伊馬替尼和達沙替尼可在餐中服用)，或講一日藥量分成兩頓服用，或者在睡前服藥來減輕副反應。中到重度的反應可通過適當藥物治療(如止吐藥、止瀉藥等)。 二、骨髓抑制很多患者在用藥過程中出現(xiàn)白細胞、紅細胞、血小板等血細胞減少現(xiàn)象。如下圖 出現(xiàn)這種現(xiàn)象常見兩種原因：1.藥物的骨髓抑制作用過強。2.藥物療效差，慢粒毛病加重。這種情況下患者本身很難鑒別到底是何原因，需要咨詢血液科專科醫(yī)生。如果是因為藥物的骨髓抑制作用過強，可以通過檢測血藥濃度，減少藥物用量，使用升白針(粒細胞集落刺激因子)、升血小板針(白介素11、特比澳)等干預。由于劑量不足或者頻繁停藥易導致耐藥，所以盡量不要輕易停藥。當然也有一小部分患者在上述干預后還是不能耐受，外周血還是中重度減少，那只能考慮換藥。 因篇幅所限，今天先介紹上述兩種情況。 最后的最后，本文只是給大家的一個科普。出現(xiàn)副反應時首先還是要和自己的主管醫(yī)師聯(lián)系。不要自己亂處理。 本文系徐玲瓏醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年07月24日
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徐玲瓏副主任醫(yī)師 臺州市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 在上一講中我提到了慢粒的治療，下面我再具體就治療展開講講 一、慢粒服藥的時間問題這里講的服藥主要指伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼。(其他的藥物如伯舒替尼、泊那替尼因為尚未在中國上市，暫不討論) 伊馬替尼吃藥時最好在吃飯時一起吃。因為空腹吃消化道反應比較大。我也碰到過吃完藥后惡心嘔吐特別劇烈的。在給予適當止吐治療后，病人后期也慢慢耐受了。 尼洛替尼和伊馬替尼相反，它需要空腹吃。所謂空腹是指: 飯前至少 1 小時之前或飯后至少 2 小時之后用水完整吞服。同時需要注意的是尼洛替尼一般一天需要服用2頓，這是因為尼洛替尼藥物半衰期相對較短(17小時)。 達沙替尼吃藥既可以在吃飯時吃，也可以空腹吃。但需要注意在每天固定時間吃藥，這樣可以提高血藥濃度的穩(wěn)定性，從而保證療效。 二、TKI服藥期間需要同時吃其他食物藥物怎么辦？所有服用TKI的患者最好都不要吃葡萄柚，就是下面這個因為這種水果會影響TKI在血里的濃度。一般我和慢粒病人說假如你分不清哪種是葡萄柚，那就最好這一類的比如西柚、文旦都不要吃。 第二個問題是和其他藥物合用時怎么辦？ 慢?；颊咧泻艽笠徊糠质侵欣夏耆?，他們往往還在吃降壓藥、降糖藥、抗凝藥等等一大堆藥物。碰到這種情況還是要首先咨詢?？漆t(yī)生或者查看藥物說明書。另一方面需要密切復查。舉個例子，我有些病人80多歲了，因為房顫在吃華法令，同時又在服用達沙替尼。達沙替尼會升高華法令的血藥濃度。我每周給他們復查凝血功能，根據(jù)凝血功能結果調(diào)整華法令的劑量。 所以當遇到需要吃其他藥物(包括中藥)時最好先咨詢一下血液科醫(yī)生。特別是用抗真菌的藥物時，更要考慮兩者有沒有相互作用。 本文系徐玲瓏醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年07月22日4849
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 正在熱映的《我不是藥神》，以慢性粒細胞白血病患者為題材，直面社會現(xiàn)實、人性，大量觀眾感動落淚（包括我在內(nèi)），在社交網(wǎng)絡掀起熱潮。社會問題雖然我也很關注，也曾呼吁過盡快讓格列衛(wèi)進醫(yī)保，但作為長期負責管理慢粒的醫(yī)生，電影凸顯的患者求生欲望與天價救命藥的矛盾，類似于電影中的老婆婆抓著警察的手說的那段話：“我還想活著，我不想死?！蔽医?jīng)常聽到。但是，我在不同的時間，聽到同樣的話，背后卻是兩種截然不同的意思：第一種情況就是和電影中一樣的情景，沒有能力負擔“天價”進口藥每年七萬費用的嘆息，但是隨著2013年進口藥專利到期，國產(chǎn)仿制藥（類比于影片就是國產(chǎn)的“印度藥”）上市，以及2017年各種靶向藥進入全國醫(yī)保目錄后，已經(jīng)得到極大的緩解。第二種情況是我要重點強調(diào)的，就是電影中呂受益病危的情景，患者進入慢粒晚期，也就是急變期后患者會對我說的：“我還想活著，我不想死。醫(yī)生你一定要救我！”在這里首先要向大家科普一下，慢粒分成早、中、晚三期（醫(yī)學術語是慢性期、加速期和急變期），影片中說的有藥吃就能續(xù)命，吃了就能控制住疾病的描述，大家要冷靜對待，首先那是慢粒處于早期（也就是慢性期）時的療效。其次，如果在慢性期時用藥不規(guī)范，比如隨意減量吃藥、吃吃停停，還有像呂受益一樣的情況，較長時間停藥，都會造成疾病進入急變期，到那個時候慢粒即使用“救命靶向藥”也很難控制了，就會導致影片中呂受益的悲慘結局。而導致患者不規(guī)范用藥的原因，早期與藥品價格昂貴關系非常大，而如前述第一點所說，隨著國產(chǎn)仿制藥的上市和進入醫(yī)保目錄，患者需要負擔的各種藥物的費用已經(jīng)在每月數(shù)百到數(shù)千的范圍，程勇最后說的期望：“希望那一天早日到來”，可以說，這一天至少在2018年已經(jīng)到來了！因此，價格已經(jīng)不是制約患者治療的主要因素了。那么，在新時代中，什么是制約患者規(guī)范治療的主要因素呢？簡單說，就是我一直在提倡的“規(guī)范化管理”，首先是要保證藥量，療效是和藥量成正比的！其次是按時監(jiān)測療效，靶向藥也不是神藥，也做不到100%有效，有相當部分（15-30%左右）會效果不佳，是需要換用另外一種靶向藥（比如二代）的；再是副作用的處理，是藥三分毒，不監(jiān)測、及時處理也會出人命的。而慢粒的進展是相對緩慢的，極容易造成患者的麻痹大意，因為很多患者即使沒有規(guī)范管理，可以數(shù)月甚至數(shù)年也沒有什么癥狀，血常規(guī)等表面檢查也正常，等到有癥狀來求醫(yī)時，患者會說：“真后悔之前沒有好好吃藥、規(guī)范管理，我還想活著，我不想死。醫(yī)生你一定要救我！”但此時已為時已晚，后續(xù)即使進行化療、骨髓移植，也是九死一生，醫(yī)生也往往無能為力了！所以，聽到這樣的話，我很無奈，也很惋惜?！跋Ｍ且惶欤ㄋ谢颊叨寄芤?guī)范化管理）早日到來！”《規(guī)范治療自我管理》黎緯明主講本文系黎緯明醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年07月09日5947
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段衍超副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的應用大大改善了慢性粒細胞白血?。–ML）患者的預后，10年生存率達到了80%以上。目前TKI是CML的一線治療藥物，國內(nèi)常用的TKI有伊馬替尼、達沙替尼和尼洛尼，國外上市的尚有伯舒替尼和帕納替尼。 服用TKI的過程中需要注意以下事項： 一、 TKI的常見副作用 1伊馬替尼：體液儲留（水腫）、惡心、肌肉痙攣、肌肉骨骼疼痛、腹瀉、皮疹、疲憊、頭痛。 2達沙替尼：疲憊、頭痛、惡心、代謝紊亂和血管事件。 3尼洛替尼：體液儲留（水腫）、胸腔積液、腹瀉、頭痛、肌肉骨骼疼痛。 4伯舒替尼：腹瀉、皮疹。 5帕納替尼：血管事件、高血壓、胰腺炎和皮疹。 如有上述副作用請咨詢醫(yī)生。 二、食物對TKI的影響 1柑橘、西柚類的水果，能明顯增加TKI的血藥濃度，因此服藥期間慎用該類水果。 2石榴也能與TKI類藥物作用，盡量避免。 3達沙替尼和尼洛替尼因含有乳糖，故乳糖不耐受的患者服藥前應咨詢醫(yī)生。 三、藥物的相互作用 1酮康唑、伏立康唑、胺碘酮、左旋甲狀腺素、氯吡格雷：能增加TKI的暴露。 2異搏定、紅霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、氟康唑、辛伐他丁、阿托伐他丁、西柚汁：能增加細胞內(nèi)TKI的濃度。 3利福平、地塞米松能：減低TKI的暴露。 4奎尼丁、雷尼替丁、二甲雙胍、咪達唑侖：能增加循環(huán)中伊馬替尼濃度，不影響達沙替尼和尼洛替尼。 5抑酸劑如H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑：服用達沙替尼時應避免。 6辛伐他汀、洛伐他?。河绊慣KI的代謝。 服用上述藥物時請咨詢醫(yī)生。2018年05月03日6263
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 誤區(qū)一：服藥后，我一直感覺良好，沒有任何不舒服，血常規(guī)也是正常的，脾臟也不大了，我覺得我的療效是很好的，不想也沒有必要做這些檢查來評估。這是極為錯誤的觀點。大家要了解療效評估的意義在于讓醫(yī)生及病人都清楚患者用藥后的效果是最佳反應、警告和治療失敗三個層次中的哪一個？進而采取相應措施，除了可以給最佳反應的患者鼓舞信心外，更重要的是提醒處于警告的患者要更密切關注病情變化，而治療失敗的患者更要及時調(diào)整治療方案，不要等到疾病進展，為時已晚。因此，患者一定要要分清楚治療失敗和疾病進展兩個概念。治療失敗是指用藥一定時間后，未能取得階段性的療效。也就是說白血病控制得不夠好或者根本沒有控制。換句話說，就是此時服用的藥物對白血病細胞無效或者效果不好。但此時患者還是處于慢性期（也就是早期）里。但如果我們未能及時發(fā)現(xiàn)并采取措施（比如換為二代藥物），隨著白血病細胞不受控制時間的延長，就會有很高的進入晚期（也就是加速、急變期）的可能。這個時候就叫做疾病進展。治療失敗時，由于患者還處于慢性期，是不會有癥狀的，血常規(guī)等簡單的檢查也可以是正常的；等到有癥狀、血常規(guī)檢查都有很大異常的時候，多半就是疾病進展了，屆時會給治療帶來很大的困難。所以，定期檢測很關鍵，而且很有必要！！誤區(qū)二：進行了前述檢查后，我是屬于療效很好（最佳反應）的，那么我是否可以停藥或者減量服藥了？好療效的取得，是因為足量正規(guī)地服藥。一旦隨意停藥或減量服藥，藥物的作用減弱，白血病將很快無法控制，在一定時間后甚至會發(fā)生疾病進展。但，如前面慢性粒細胞白血病經(jīng)典問答之六所述，部分療效非常好，并且維持了一定時間的患者也是可以在臨床試驗里面嘗試停藥的，已經(jīng)有了很多成功的案例，但停藥是有非常嚴格的要求的。所以，關于是否可以停藥、減量服藥等問題，請務必聽取主治醫(yī)生的建議，不要私自進行。誤區(qū)三：我的療效判斷為治療失敗，我很害怕，也很絕望，我是否無法治療了？如誤區(qū)一所述，階段性治療失敗并不是疾病進展，此時病情還處于慢性期。如果及時地采取措施，調(diào)整治療方案（如換用其他藥物或加量服藥），一般而言，仍有很多病人會取得好療效。所以，即使治療失敗，也不要悲觀、驚慌失措，要和主管醫(yī)生一起商討如何調(diào)整治療方案。本文系黎緯明醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2016年10月17日6457
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問20：慢粒療效評估以及監(jiān)測的具體方法有哪些？目前，評估療效一般采用的是歐洲白血病網(wǎng)（英文簡稱為：ELN）制訂的標準。而在說這個標準之前，我先介紹三個關于療效的概念：血液學反應、細胞遺傳學反應和分子學反應。這是療效的三個層次或者說療效的深度，是根據(jù)相應三種檢查的靈敏度來進行分類的，三種檢查分別是外周血等檢測、染色體檢測和定量PCR基因檢測。1）血常規(guī)、外周血涂片等檢測層次最低，也即靈敏度最低，檢測的是血液學反應，包括了血常規(guī)、外周血涂片、脾臟觸診以及患者的癥狀等最普通、最表面的指標。完全血液學反應就是血常規(guī)、外周血涂片正常、沒有慢粒相關的脾大等臨床癥狀。2）其次是染色體檢測，即細胞遺傳學反應，是根據(jù)費城染色體的比例來定；分為完全細胞遺傳學反應（費城染色體的比例為0，也就是染色體轉陰）；部分細胞遺傳學反應（費城染色體的比例為1-35%）；次要細胞遺傳學反應（費城染色體的比例為36-65%）；微小細胞遺傳學反應（費城染色體的比例為66-95%）；細胞遺傳學無反應（費城染色體的比例為96%以上）。3）層次最深的為定量PCR基因檢測，即分子學反應（英文縮寫為：MR），是一個數(shù)量級概念，用數(shù)字表示。，比如MR3.0（也稱為主要分子學反應：MMR），就是白血病細胞下降了3個對數(shù)級，殘留數(shù)量是千分之一；MR4.5，就是白血病細胞下降了4.5個對數(shù)級，殘留數(shù)量是0.0032%；MR5，就是白血病細胞下降了5個對數(shù)級，殘留數(shù)量是0.001%。分子學無法檢測（UMRD）：這個概念要著重說一下，UMRD在以前也稱為完全分子學反應（CMR），就是分子學檢測陰性（也就是基因檢測轉陰），；但這個陰性，第一，并不是真正的陰性，白血病細胞已經(jīng)被完全清除，沒有了，而是白血病細胞少到分子學檢測查不到了；第二，這個陰性代表白血病細胞少到什么程度是完全依賴于實驗室的檢測靈敏度的，換句話說就是如果某個實驗室的檢測靈敏度只能達到MR3（MMR）的水平，那么陰性就只能說白血病細胞的殘留數(shù)量在千分之一以下；如果能達到MR4.5，那么陰性就代表白血病細胞的殘留數(shù)量在0.0032%以下。目前國內(nèi)的實驗室絕大部分的靈敏度都在MMR的水平，只有少數(shù)實驗室可以做到MR4.5。所以說血液學反應是最淺的療效，其次是細胞遺傳學反應，最深的療效是分子學反應?？偨Y起來見下表：慢性粒細胞白血病（慢性期）檢測方法及治療反應的定義檢測方法治療反應定義外周血等檢測血液學反應完全血液學反應（CHR）血小板（PLT）＜450×109/L白細胞（WBC）＜10×109/L外周血中無髓性不成熟細胞，嗜堿粒細胞＜0.05無疾病的癥狀、體征可觸及的脾腫大消失染色體檢測細胞遺傳學反應（CyR）完全細胞遺傳學反應（CCyR）費城染色體陽性（Ph+）細胞比例：0部分細胞遺傳學反應（PCyR）費城染色體陽性（Ph+）細胞比例：1%-35%次要細胞遺傳學反應（mCyR）費城染色體陽性（Ph+）細胞比例：30%-65%微小細胞遺傳學反應（miniCyR）費城染色體陽性（Ph+）細胞比例：66%-95%無細胞遺傳學反應費城染色體陽性（Ph+）細胞比例：＞95%融合基因檢測分子學反應主要分子學反應（MR3或MMR）BCR/ABL1IS≤0.1%分子學反應MR4BCR/ABL1IS≤0.01%分子學反應MR4.5BCR/ABL1IS≤0.0032%分子學反應MR5BCR/ABL1IS≤0.001%分子學無法檢測（UMRD）無法檢測到BCR/ABL1轉錄本為方便患者理解，這里再簡要解釋一下這三個層次的靈敏度差別在哪里？達到完全血液學反應（CHR）時，體內(nèi)的白血病細胞大約被殺掉了90%，剩余10%；達到完全細胞遺傳學反應（CCyR）時大約殺掉了99%的白血病細胞，還剩1%；而達到主要分子學反應（MMR）時大約殺掉了99.9%的白血病細胞，還剩0.1%；MR4.5是還剩0.0032%的白血病細胞。見下圖：本文系黎緯明醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2016年09月30日12561
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 慢?？梢灾斡鷨?？“慢粒是否可以治愈？”這個問題一直是患者關注的核心與焦點。為此，特對這個問題單獨進行講解，部分內(nèi)容可能與前面有所重復。這里重點介紹的是服用酪氨酸激酶抑制劑—TKI，包括一代的伊馬替尼，二代的達沙替尼、尼洛替尼進行治療是否可以治愈的問題。首先，慢粒是否可以治愈？這個問題不能簡單地回答可以還是不可以。其次，要強調(diào)的是目前公認TKI雖然可以控制，但無法治愈慢粒（因為TKI無法清除慢粒干細胞），停藥仍停留在臨床試驗階段，也就是說相關問題（如停藥標準、復發(fā)預測等）仍處于探索當中，還極不成熟，相關臨床研究也只是在大型醫(yī)院中由具有豐富經(jīng)驗的醫(yī)生執(zhí)行。因此廣大病友一定不要隨意盲目停藥。目前慢粒治療采用的最廣泛的方式是應用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療（其一代藥物是伊馬替尼，二代藥物有尼洛替尼、達沙替尼，國外已有三代藥物上市）。已有臨床數(shù)據(jù)證實，約50%的患者能夠達到深度緩解，這其中又有50%左右的病人可以實現(xiàn)停藥，達到“臨床治愈”或者說“無治療緩解（英文縮寫：TFR）”。因此，關于慢粒是否可以治愈這個問題，回答是：首先，患者需經(jīng)過服用TKI藥物取得非常好的療效（也就是深度緩解，至少是MR4.5：詳見慢性粒細胞白血病經(jīng)典問答之八---慢粒療效監(jiān)測的方法部分內(nèi)容），這是停藥的先決條件；其次，這部分療效非常好的患者中，有一半左右可以實現(xiàn)停藥，另一半還是會復發(fā)而無法停藥。下面我將就停藥的問題進行詳細解釋，考慮到介紹臨床試驗數(shù)據(jù)時，會包含很多醫(yī)學術語，大家不太容易看懂，在這里就僅介紹幾個核心問題的結論。1、我使用了TKI，有可能停藥嗎？有可能2、我什么時候可以嘗試停藥（即：停藥的先決條件）？用藥3-5年以上，并且取得非常好的療效（即：高敏度基因檢查陰性，醫(yī)學術語是MR4.5陰性），維持這種療效1-2年以上的患者，可以嘗試停藥。沒有達到停藥條件的患者，如果自行停藥是100%會復發(fā)的。因此，廣大病友在使用TKI治療時一定要保證劑量，規(guī)范用藥，才可能取得這樣的好療效，才有機會去實現(xiàn)停藥！3、我有多大的概率停藥？根據(jù)目前已經(jīng)公布的臨床研究數(shù)據(jù)：1）使用一代藥物伊馬替尼的患者：至少用藥3年以上，取得非常好的療效（高敏度基因檢查陰性，即MR4.5陰性）并維持2年以上，約39%的患者可以實現(xiàn)停藥。2）使用二代藥物尼洛替尼的患者：至少用藥3年以上，取得非常好的療效（高敏度基因檢查陰性，即MR4.5陰性）并維持1年以上，約51.6%的患者可以實現(xiàn)停藥；3）使用二代藥物達沙替尼的患者：用藥后，取得非常好的療效（高敏度基因檢查陰性，即MR4.5陰性）并維持1年以上，約58%的患者可以實現(xiàn)停藥；所以，達到停藥條件的患者中，大約一半的患者有望實現(xiàn)停藥！4、我停藥后該如何監(jiān)測，以及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)？停藥的第一年要每個月復查，第二年每三個月復查，第三年后每半年復查一次BCR/ABL融合基因定量檢測，可及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)。一旦發(fā)現(xiàn)復發(fā)應馬上恢復治療。5、停藥后復發(fā)一般發(fā)生在什么時候？復發(fā)大部分都會發(fā)生在停藥后半年左右的時間。6、我如果復發(fā)了，再次治療效果如何？復發(fā)如果發(fā)現(xiàn)得及時，并馬上恢復用藥，幾乎所有的患者都可以重新獲得原來的好療效。因此，只要監(jiān)測是規(guī)范、及時的，停藥就是相對安全的。另外仍需提及的是：骨髓移植是目前公認的、較好的治愈慢粒的手段，慢性期的患者做骨髓移植的治愈率可以達到80%左右。但是，做骨髓移植也需要有很高的先決條件，一方面患者年齡要較輕（50歲以下），另一方面需要有配型相合的供者（最好是兄弟姐妹），同時還需要數(shù)十萬經(jīng)費支持（根據(jù)患者病情、供者相合程度、移植后并發(fā)癥等因素而有較大差異）。另外，不得不說的是，因排斥、感染、出血等移植相關并發(fā)癥，導致移植仍有近20%的失敗率，而移植失敗意味著患者有失去生命的危險，這是病友們選用骨髓移植前需要謹慎考慮的。目前因TKI藥物的出現(xiàn)及不斷的更新?lián)Q代，療效不斷的提高，全世界范圍內(nèi)，每年進行移植的慢粒患者比例是越來越低的。本文系黎緯明醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2016年07月13日72706
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王順清主任醫(yī)師 廣州市第一人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 患者提問：疾病:慢性髓性白血病病情描述:一個月前檢查白細胞增多，嗜堿細胞增多，外周血結可見中晚幼粒細胞，骨穿結果骨髓增生極度活躍。身體全面體檢過，沒有問題，吃了半個月格列衛(wèi)，血常規(guī)指數(shù)恢復正常希望提供的幫助:請問慢性期慢粒，通過吃藥可以治愈嗎？所就診醫(yī)院科室:海南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科用藥情況:藥物名稱:格列衛(wèi)服用說明:400mg/天廣州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科王順清回復： 永欣朋友好！ 診斷“慢性髓性白血病 ”，并用格列衛(wèi)治療血象恢復正常，即使您沒有把bcr/abl融合基因檢測結果給我，我也相信您一定做了相關檢測并獲得肯定結果。 您問通過吃藥能否“治愈”，我只能夠告訴您“不一定”。因為只有部分病人通過正規(guī)TKI 抑制劑治療3-5年并取得良好療效者，可能停藥而不復發(fā)。 ]建議您尊醫(yī)生建議，格列衛(wèi)治療后3、6、12、18個月到醫(yī)院正規(guī)檢測bcr/abl 融合基因水平，醫(yī)生會只應您治療方案。 您應該知道中華慈善總會有關格列衛(wèi)贈藥計劃吧，可以節(jié)省不少錢的?；颊咛釂枺褐x謝醫(yī)生給的建議我想知道我的情況，可以活多長時間？您說的吃藥不一定不能治愈，是存在這種吃藥能治愈的可能性嗎？因為是剛檢測出來患病，所以目前bcr/abl融合基因還是陽性，這是吃藥一個月前的結果，現(xiàn)在每個星期做血常規(guī)白細胞值正常，嗜堿細胞也恢復至正常值?，F(xiàn)在等待三個月的骨穿看情況如何再多問一句，如做骨髓移植，成功率是多大？可以根治嗎？麻煩您了！謝謝！廣州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科王順清回復： 目前認為只有少數(shù)人最后能夠完全停藥而不復發(fā)，這還要依賴于您在醫(yī)生指導下規(guī)范化診斷和治療，在達到目前檢測最好的療效并維持兩年以上者可嘗試停藥，但停藥后60%會復發(fā)。 雖然目前大部分不能治愈，但只要對格列衛(wèi)有效，就可以像高血壓等病一樣維持吃藥，生活質量很好。因為這個藥物大規(guī)模臨床應用時間不長，無法回答您能活多久？現(xiàn)在只能說不少人吃10年了，生活的很正?！，F(xiàn)在還有二代、三代新藥，或許以后很快證明能治愈。 至于骨髓移植，這是格列衛(wèi)以前最重要的治療手段，可以根治此病，但存在一定風險，目前不作為慢性期常規(guī)治療方法。 患者提問：謝謝王主任給的建議！麻煩再問一下，我今年22歲，很年輕，如果以后結婚可以生孩子嗎？孩子會不會遺傳？廣州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科王順清回復： 慢性髓性白血病不會遺傳給小孩。如果一直在服用格列衛(wèi)，在此期間不宜妊娠，因為藥物有可能對胎兒有影響，需停藥半年以上才可嘗試妊娠。如果選擇異基因造血干細胞移植，目前的技術是可以保持生育能力的。2015年11月24日4132
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問18：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）能否與其它藥物合并使用？如何使用？答：眾所周知，目前TKI治療慢性粒細胞白血病（CML）的療效極佳，可使絕大部分的患者長期存活。可是，在治療CML的過程中，患者可能會出現(xiàn)其它疾病，常見的如感冒發(fā)燒，也有一些中老年患者出現(xiàn)、或本身就患有如糖尿病、心臟病等慢性疾病，將治療這些疾病的藥物與TKI藥物合并使用時，如果過分畏懼藥物間的相互作用而不敢給這部分CML患者使用治療其它疾病的藥物，勢必會延誤患者的治療，而完全不顧藥物之間可能存在的相互作用而隨意用藥，又可能會導致嚴重的藥物副作用，甚至導致藥物無效，進而對患者帶來其它危害。事實上，只要詳細閱讀相關藥物的說明書，熟悉相關藥物相互作用的基本原理，一則可以盡量避免使用有相互作用的藥物，改用其他無相互作用的同類藥物，另則還可以對TKI藥物或合并使用的其它藥物進行劑量調(diào)整，只要調(diào)整得當，是不會影響CML和相關合并癥的治療的。1.藥物間的相互作用所產(chǎn)生的影響以下從2個方面介紹藥物間的相互作用所產(chǎn)生的影響，一方面是對藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生的影響，另一方面是對患者心臟帶來的影響。A)對藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生的影響藥物的體內(nèi)過程分為吸收、分布、代謝、排泄四個階段，其中最主要的影響階段是吸收和代謝。TKI藥物是口服藥物，因此，這類藥物從胃腸道吸收進入血液是其發(fā)揮作用的第一個關鍵因素。如果吸收的比例下降，將直接導致藥物在體內(nèi)的血濃度下降，從而引起療效下降。影響TKI吸收的最關鍵因素是胃液的酸堿度，而治療胃病時使用的所有護胃藥都會影響胃部的酸堿度。所以，在護胃藥與TKI藥物合并使用時需要注意這一影響。同時護胃藥對不同的TKI影響又各不相同，具體內(nèi)容將在后面部分進行闡述。其次是代謝問題。俗話說，是藥三分毒，進入人體的藥物是通過肝臟進行代謝（也就是常說的解毒）后，再通過腎臟以尿液、或腸道以糞便形式排出體外。而肝臟這個解毒工廠內(nèi)負責解毒工作的“主力工種”是一種醫(yī)學上稱為肝藥酶的小分子：細胞色素P450同工酶（簡稱CYP450）。負責這個工種的工人的工作效率，也就是這種酶的活性程度，是決定藥物失效亦或說快速排出體外的關鍵。肝臟內(nèi)負責這個工種的工人很多，有不同代號：如CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2，CYP2A6和CYP2C19等等，不同的“工人”負責不同的藥物解毒。負責解毒TKI藥物的“工人”代號是CYP3A4，因此，凡是合并使用會提高CYP3A4解毒功能的藥物時，將導致TKI快速失效排出體外，引起CML控制不佳或復發(fā)、進展，此時應增加TKI的劑量以保持療效；相反，如果合并使用會抑制CYP3A4解毒功能的藥物時，將降低TKI失效、排出體外的速度，引起藥物在體內(nèi)的蓄積而產(chǎn)生不良反應，此時應該減少TKI的劑量以避免副作用。還要注意的是，TKI本身就是一種CYP3A4的抑制劑，因此會導致其它通過CYP3A4解毒的藥物解毒延緩、在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生副作用，所以當TKI和CYP3A4負責解毒的其它藥物合用時，需要減少其它藥物的用量，以避免這些藥物的副作用。具體也將在后續(xù)部分分別闡述。B）對心臟帶來的影響服用TKI藥物都有引起心臟副作用的可能性，雖然發(fā)生率很低（只有1-3%左右），并且不同的TKI藥物導致的發(fā)生率也不一樣，但是心臟副作用一旦發(fā)生，常常比較嚴重，因此需要特別重視。TKI引起的心臟副作用醫(yī)學上稱為QT間期延長。心臟是保持人體血液正常流動的“電泵”，它將富含氧氣和各種營養(yǎng)成分的新鮮血液輸送至人體各個組織。QT間期延長可以理解為心臟電泵內(nèi)電流紊亂，嚴重時將導致心臟“亂跳”（醫(yī)學上稱為室性心律失常），患者可暈厥甚至猝死。因此，服用TKI的患者應盡量避免使用其它可導致QT間期延長的藥物，如果必須合用，應經(jīng)常進行心電圖檢查，密切監(jiān)測QT間期。2.TKI藥物與其它藥物的合并使用目前國內(nèi)上市的TKI藥物主要有伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼，下面將就上述影響按三種藥物進行說明。A）伊馬替尼1、吸收伊馬替尼口服吸收完全且不受食物或同時服用抗酸藥物的影響，所以伊馬替尼可以和各種護胃藥合用，其療效不受影響。2、代謝1）伊馬替尼與CYP3A4誘導劑（如抗癆藥利福平，抗癲癇藥物卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥）合用時，需要增加伊馬替尼的劑量。比如與CYP3A4強誘導劑利福平合用時，伊馬替尼至少需要增加50%的劑量。2）伊馬替尼與CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑，紅霉素類消炎藥，克拉霉素，地爾硫卓，維拉帕米，環(huán)孢素等）合用時，伊馬替尼的血濃度將有所提高，但有臨床研究提示，因其濃度提高得不多，一般而言不需要減少伊馬替尼的用量。但需要密切觀察伊馬替尼的相關副作用，一旦出現(xiàn)加重，應按原則進行減量。3）伊馬替尼作為一種CYP3A4的抑制劑，可使下列藥物血漿濃度升高：苯二氮卓類藥物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖等），雙氫吡啶類降壓藥（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、貝尼地平、拉西地平等），其他鈣離子拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、加洛帕米等），他汀類降脂藥，環(huán)孢素，匹莫齊特，華法林等。還有對乙酰氨基酚（也叫撲熱息痛，很多感冒藥里面含有），均需要慎用。以上藥物和伊馬替尼合用時，需要特別注意這些藥物的相關副作用，一旦出現(xiàn)，應按原則進行減量或停用。3、應盡量避免與可引起QT間期延長的藥物合用，如確需合用，應密切監(jiān)測心電圖?？梢餛T間期延長的藥物包括：抗心律失常藥物：胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾、芐普地爾，抗生素：紅霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病藥物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利達嗪、氯氮平和匹莫齊特，抗瘧藥氯喹、鹵泛曲林等。（注：在三個TKI中，伊馬替尼和達沙替尼對QT間期延長的作用較弱，目前尚無引起嚴重心律失常及相關患者死亡的報道；而尼洛替尼有1-3%心血管事件發(fā)生以及個別罕見的相關死亡報道）B）尼洛替尼1、吸收尼洛替尼口服吸收受抗酸藥物的影響較大，所以尼洛替尼和各種護胃藥合用時需要特別注意。護胃藥有3種，質子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑等拉唑類）可以與尼洛替尼合用；H2受體阻斷劑（如雷尼替丁、法莫替丁等替丁類藥物）可以在服用該類藥物10小時后或兩小時前服用尼洛替尼；制酸劑（常見的藥物為：氫氧化鋁、氫氧化鎂、胃舒平、胃必治、斯達舒、蓋胃平等。內(nèi)含鋁或（及）鎂之化合物為主，主要通過中和胃酸發(fā)揮藥效）可以在服用該類藥物兩小時前或兩小時后服用尼洛替尼。2、代謝1）尼洛替尼與CYP3A4誘導劑（如抗癆藥利福平，抗癲癇藥物卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、卡他咪嗪、貫葉連翹）合用時，需要增加尼洛替尼的劑量。比如與CYP3A4強誘導劑利福平合用時，尼洛替尼需要增加劑量，具體劑量應根據(jù)副作用及療效逐漸遞增。2）尼洛替尼與CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑，紅霉素類消炎藥，克拉霉素，利托那韋、地爾硫卓，維拉帕米，環(huán)孢素等）合用時，尼洛替尼的血濃度將顯著提高，有臨床研究建議將尼洛替尼的劑量減少至每天400mg。3）尼洛替尼作為一種CYP3A4的抑制劑，可使下列藥物血漿濃度升高：苯二氮卓類藥物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖等），雙氫吡啶類降壓藥（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、貝尼地平、拉西地平等），其他鈣離子拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、加洛帕米等），他汀類降脂藥，環(huán)孢素，匹莫齊特，華法林等。以上藥物和尼洛替尼合用時，需要特別注意這些藥物的相關副作用，一旦出現(xiàn)，應按原則進行減量或停用。但與伊馬替尼不同，尼洛替尼與對乙酰氨基酚（很多感冒藥里面含有）無相互作用，可以合用。3、與伊馬替尼類似，尼洛替尼更應盡量避免與可引起QT間期延長的藥物合用，如確需合用，應密切監(jiān)測心電圖?？梢餛T間期延長的藥物包括：抗心律失常藥物：胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾、芐普地爾，抗生素：紅霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病藥物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利達嗪、氯氮平和匹莫齊特，抗瘧藥氯喹、鹵泛曲林等。C）達沙替尼1、吸收達沙替尼口服吸收受抗酸藥物的影響較大，所以達沙替尼和各種護胃藥合用時需要特別注意。3種護胃藥中，質子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑等拉唑類）與達沙替尼是禁止合用的；H2受體阻斷劑（如雷尼替丁、法莫替丁等替丁類藥物）可以在服用該類藥物兩小時前服用達沙替尼；制酸劑（常見的藥物為：氫氧化鋁、氫氧化鎂、胃舒平、胃必治、斯達舒、蓋胃平等。內(nèi)含鋁或（及）鎂之化合物為主，主要通過中和胃酸發(fā)揮藥效）可以在服用該類藥物兩小時或兩小時后服用達沙替尼。2、代謝1）達沙替尼與CYP3A4誘導劑（如抗癆藥利福平，抗癲癇藥物卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、含金絲桃素的中草藥制劑如圣約翰草）合用時，需要增加達沙替尼的劑量。比如有研究建議當與CYP3A4強誘導劑利福平合用時，達沙替尼每日2次的劑量需要增加至每日三次，同時以20mg為幅度，視患者的耐受性及療效逐漸遞增。2）達沙替尼與CYP3A4抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑，紅霉素類消炎藥，克拉霉素，利托那韋、泰利霉素、地爾硫卓，維拉帕米，環(huán)孢素等）合用時，達沙替尼的血濃度將顯著提高，有臨床研究建議將達沙替尼的劑量減少至每天20-40mg。3）達沙替尼作為一種CYP3A4的抑制劑，可使下列藥物血漿濃度升高：說明書中列出了辛伐他汀、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾以及麥角生物堿類藥物。但我個人認為，其他經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時也應特別注意：如苯二氮卓類藥物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖等），雙氫吡啶類降壓藥（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、貝尼地平、拉西地平等），其他鈣離子拮抗劑（如地爾硫卓、維拉帕米、加洛帕米等），他汀類降脂藥，環(huán)孢素，華法林等。以上藥物和達沙替尼合用時，需要特別注意這些藥物的相關副作用，一旦出現(xiàn)，應按原則進行減量或停用。但與伊馬替尼不同，達沙替尼與對乙酰氨基酚（很多感冒藥里面含有）無相互作用，可以合用。3、與伊馬替尼類似，達沙替尼也應盡量避免與可引起QT間期延長的藥物合用，如確需合用，應密切監(jiān)測心電圖?？梢餛T間期延長的藥物包括：抗心律失常藥物：胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾、芐普地爾，抗生素：紅霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病藥物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利達嗪、氯氮平和匹莫齊特，抗瘧藥氯喹、鹵泛曲林等。為方便患者朋友查閱，以下列舉出一些常用藥物類型，以及它們與不同種類TKI藥物合用時的使用原則。1）常用護胃藥藥類型：替丁類、拉唑類和制酸劑TKI藥物護胃藥使用原則伊馬替尼拉唑類可以和各種護胃藥合用，其療效不受影響。替丁類制酸劑尼洛替尼拉唑類可以合用替丁類可在服用該類藥物10小時后或兩小時前服用尼洛替尼制酸劑該類藥物與尼洛替尼服用應間隔兩小時，服用順序無要求達沙替尼拉唑類禁止合用替丁類可以在服用該類藥物兩小時前服用達沙替尼制酸劑該類藥物與達沙替尼服用應間隔兩小時，服用順序無要求2）與CYP3A4誘導劑或抑制劑合用時的處理原則：TKI藥物使用原則CYP3A4誘導劑如利福平合用伊馬替尼伊馬替尼血藥濃度下降50-70%，需增加伊馬替尼劑量至少50%尼洛替尼尼洛替尼血藥濃度下降60-80%，視副作用及療效逐漸增加尼洛替尼服用劑量達沙替尼達沙替尼血藥濃度下降80%，需增加達沙替尼服用次數(shù)，由2次/日增至3次/日，并視患者的耐受性及療效逐漸遞增劑量，增幅為20mg/次。CYP3A4抑制劑如酮康唑合用伊馬替尼伊馬替尼血藥濃度增高20-40%，一般不需減少伊馬替尼的用量。但需密切觀察相關副作用，一旦加重，應按原則進行減量尼洛替尼尼洛替尼血藥濃度增高80-200%，建議減少尼洛替尼服用劑量至每天400mg達沙替尼達沙替尼血藥濃度增高250-380%，建議減少達沙替尼服用劑量至每天20-40mg本文系黎緯明醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2015年10月19日10083
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段明輝主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 從酪氨酸激酶抑制劑（TKI）應用到慢粒治療開始，患者長期生存率得到顯著提高。長期規(guī)律、按時、按量用藥的患者，生存率可以接近同齡健康人群。近年來，有專家提出：服用TKI藥物治療的慢?；颊?，病情穩(wěn)定后可能有機會停藥，進一步增強了慢?；颊邎猿址幍男判摹Ｄ壳皣鴥?nèi)可用的酪氨酸激酶抑制劑有兩代：第一代伊馬替尼，第二代尼洛替尼和達沙替尼。是不是越新的藥效果越好？兩代藥怎么選擇，很多患者對此非常糾結。下面我們來解答下這個問題。兩代藥物，長期生存率沒有明顯區(qū)別在慢粒治療中，患者需要定期檢查融合基因定量，判斷用藥效果。在融合基因定量下降的速度和深度上，二代藥比一代藥更勝一籌，證明殺傷腫瘤細胞的效果更強、更快。但是，從用藥后患者的長期生存率來說，二代藥并沒有超越一代藥，因此，如果僅僅從保障生存的角度出發(fā)，一代藥依然是可以信賴的合理治療。不過，如果從成功停藥的角度考慮，由于二代藥對融合基因的抑制作用更快更強，因此，服用二代藥會比一代藥有更多的機會進入“停藥門檻”（即分子學緩解MR 5.0以上），從而有更多患者能夠獲得停藥嘗試的機會。兩代藥物，適用人群略有不同伊馬替尼問世時間長，治療效果明顯，在使用人群上跟第二代藥也有所不同。因為伊馬替尼在臨床使用時間更長，不良反應較低，因此，患有多種慢性病的患者，服用伊馬替尼藥期間的不良反應處理策略已經(jīng)比較成熟。所以，合并高血壓、糖尿病等慢性病的患者應該首選伊馬替尼；年齡較大，不追求將來停藥的患者，也可以選擇伊馬替尼。二代藥物對于腫瘤的殺傷能力更強，使融合基因更快更深地下降，使更多的患者能夠進入“停藥門檻”。因此，年輕、希望未來有機會停藥的患者可以考慮服用二代藥。走出為自己“留一手”的誤區(qū)很多人抱著留一手的心態(tài)，想著先用一代藥，耐藥后再用二代藥，這種想法是錯誤的。腫瘤細胞不同于其他細胞，給它留有喘息的機會，它就會肆意瘋長。所以，在惡性腫瘤治療上，應該采取“重錘猛擊”的治療方式，一次性將腫瘤細胞“打垮”，效果強的藥應該盡早使用。目前直接首選二代藥的案例較少，但是二代藥對慢粒的治療效果是得到認可的。由于一代藥應用時間長久，大部分患者仍然是從服用一代藥開始的，在這種情況下，一旦出現(xiàn)用藥效果不佳，應盡快改用二代藥。如果患者使用二代藥出現(xiàn)耐藥（這種可能性較低），由于兩種二代藥在耐藥基因上有所不同，所以可以互換使用；但是，在換藥前需要檢測是否存在耐藥基因。如果兩代藥物效果都不好，患者應該盡早考慮造血干細胞移植。綜上所述，兩代藥如何選擇，應該根據(jù)患者的年齡、基礎疾病、對于治療效果的需求及不良反應考量等因素綜合決定。本文系段明輝醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2015年09月06日17703
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