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段明輝主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 慢?；颊唛L(zhǎng)期生存的基礎(chǔ)是“盡早、按量、長(zhǎng)期規(guī)律服藥”。聽(tīng)似簡(jiǎn)單的要求，卻有很多患者不重視，最后造成疾病進(jìn)展，威及生命。確診后立即開(kāi)始用藥慢粒是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，確診后應(yīng)該盡快開(kāi)始服藥；由于慢粒是染色體易位，產(chǎn)生異常融合基因造成的，長(zhǎng)期低強(qiáng)度不規(guī)律治療可能導(dǎo)致耐藥基因突變，所以應(yīng)該盡早用藥，強(qiáng)力抑制病變的融合基因，才可以保持病情長(zhǎng)期穩(wěn)定緩解，甚至最終成功停藥。醫(yī)生每次門診都會(huì)反復(fù)強(qiáng)調(diào)，藥得足量吃、按時(shí)吃、長(zhǎng)期吃。但具體怎么吃，患者還是“迷糊”。如果門診時(shí)您沒(méi)記住，可以看看下面的服藥方法，以伊馬替尼舉例：① 劑量：成人慢?；颊?，常規(guī)的服藥劑量是每次吃4粒，一天吃一次；在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲用一大杯水；4粒藥物不可私自拆分劑量，拆分后藥物在血液中的濃度會(huì)下降，療效會(huì)降低。兒童的服藥劑量需根據(jù)身高、體重來(lái)計(jì)算，需要注意的是，兒童患者生長(zhǎng)發(fā)育較快，需要據(jù)此及時(shí)調(diào)整藥物劑量，否則可能導(dǎo)致長(zhǎng)期不足量治療，最終病情惡化；② 長(zhǎng)期吃：為了讓疾病達(dá)到長(zhǎng)期穩(wěn)定的狀態(tài)，伊馬替尼這一類藥物需要長(zhǎng)期服用。患者千萬(wàn)不能私自停藥，不論血液檢查結(jié)果看上去多么正常，融合基因定量下降了多少。唯一可以決定減藥甚至停藥的人，是有資質(zhì)的血液科醫(yī)生。只有堅(jiān)持遵醫(yī)囑吃藥，病情才有可能不進(jìn)展，從而保證長(zhǎng)期生存。停藥前提是嚴(yán)格遵醫(yī)囑吃藥長(zhǎng)期服用伊馬替尼代價(jià)高昂，對(duì)生活質(zhì)量有一定影響，因此，慢粒患者都渴望有一天可以停藥而疾病不復(fù)發(fā)。最近幾年的研究證實(shí)，這種愿望已經(jīng)在一部分患者中成為現(xiàn)實(shí)。在病情得到“深度緩解”，即融合基因定量值達(dá)到所謂MR 5.0以上深度（所謂“停藥門檻”），且維持二年以上時(shí)，大約60%的患者可以停止伊馬替尼的治療而疾病保持穩(wěn)定。深度緩解患者停藥后，大約40%會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，但是，研究發(fā)現(xiàn)，這些停藥后復(fù)發(fā)的患者中，只要及時(shí)開(kāi)始口服伊馬替尼治療，幾乎無(wú)一例外地再次獲得穩(wěn)定的緩解狀態(tài)。盡管關(guān)于停藥的信息令人鼓舞，但需要強(qiáng)調(diào)的是，只有在?？漆t(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，進(jìn)入“停藥門檻”的患者才可以進(jìn)行這樣的嘗試。因此，為了達(dá)到“停藥門檻”，確診后仍然需要強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格足量足療程服藥，只有早期嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，才有可能進(jìn)入“停藥門檻”，最終進(jìn)行停藥的嘗試。為了防止漏服藥物，建議患者準(zhǔn)備專門的藥盒，一周七天的藥分別裝在相應(yīng)的格子里，每天晚上檢查服藥情況。同時(shí)建議患者每天定時(shí)服藥，養(yǎng)成習(xí)慣。好的治療效果要建立在嚴(yán)格服藥的基礎(chǔ)上，如果患者早上忘記吃藥，中午或者下午可以按原劑量補(bǔ)服，不會(huì)影響第二天服藥，但盡可能不要出現(xiàn)漏服。本文系段明輝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年09月06日
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段明輝主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 靶向藥治病原理靶向治療，顧名思義，就像射擊，對(duì)準(zhǔn)前方的靶子，精準(zhǔn)地發(fā)射子彈擊毀目標(biāo)，而避免傷及其他。靶向藥攻擊的“靶子”，通常就是導(dǎo)致疾病發(fā)生的異?；?。下面我們先來(lái)說(shuō)說(shuō)慢粒的異常基因是如何產(chǎn)生的。人體一共有23條染色體，如果其中的9號(hào)染色體和22號(hào)染色體互相交換了一部分，就產(chǎn)生了新的22號(hào)染色體，我們叫它“費(fèi)城染色體”。染色體就像一條小船，上面承載著多個(gè)基因，費(fèi)城染色體因?yàn)榘l(fā)生了前面說(shuō)的“互換”，船上就出現(xiàn)了一名新船員——bcr/abl融合基因。bcr/abl融合基因編碼的蛋白質(zhì)是 “酪氨酸激酶”的一種，它會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞快速自我繁殖并且“永生”，從而產(chǎn)生大量無(wú)用的血細(xì)胞，慢粒就發(fā)生了！所以，慢粒治療的“靶子”就是bcr/abl融合基因，“子彈”就是我們的靶向藥，它能針對(duì)性抑制bcr/abl融合基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，從而達(dá)到選擇性殺傷白血病細(xì)胞的目的，正常細(xì)胞因?yàn)椴淮嬖赽cr/abl融合基因，因此不會(huì)受到這種靶向藥的影響。換言之，bcr/abl融合基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)出一種信號(hào)，使具有這種蛋白質(zhì)的細(xì)胞比正常細(xì)胞繁殖的更快，而且不會(huì)自我死亡，因此產(chǎn)生大量異常的白血病細(xì)胞。如果把這個(gè)信號(hào)關(guān)閉，這些白細(xì)胞就會(huì)死亡，慢粒就會(huì)被控制。靶向藥就是關(guān)閉蛋白質(zhì)信號(hào)的開(kāi)關(guān)。我們知道，慢?？煞秩冢郝云凇⒓铀倨诤图弊兤?。處于慢性期的患者可以長(zhǎng)期的生存下去，而加速期和急變期的患者可能會(huì)很快死亡。最初的研究認(rèn)為，慢粒患者進(jìn)行靶向治療，可以將疾病長(zhǎng)期保持在慢性期，但是不能根治疾病，近年來(lái)，這種觀念已經(jīng)受到挑戰(zhàn)。羥基脲和干擾素治療慢粒的缺陷靶向藥產(chǎn)生前，慢粒常用羥基脲進(jìn)行治療，羥基脲只能暫時(shí)降低患者血液中的白細(xì)胞和血小板等指標(biāo)，給患者造成疾病被治愈假象，但是白血病細(xì)胞還在持續(xù)生產(chǎn)，最終患者依然會(huì)進(jìn)入急變期而導(dǎo)致死亡，所以這種方法只治標(biāo)不治本。干擾素治療慢?？梢越档桶准?xì)胞數(shù)量，減少費(fèi)城染色體數(shù)量，一定程度上可以推遲急變發(fā)生，但是白血病細(xì)胞不會(huì)完全消失，患者最終依然會(huì)急變死亡。羥基脲和干擾素治療都不能阻止患者進(jìn)入加速期。而且，隨著羥基脲治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者體內(nèi)殘留的白細(xì)胞也早已不是當(dāng)初的樣子，它會(huì)出現(xiàn)基因突變，產(chǎn)生耐藥，甚至對(duì)靶向藥也產(chǎn)生耐藥。因此，妄圖先用傳統(tǒng)治療，等到治療無(wú)效的時(shí)候再改為靶向藥的做法是非常危險(xiǎn)的，患者可能會(huì)同時(shí)對(duì)靶向藥也耐藥，從而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。靶向藥治療，患者長(zhǎng)期生存率高 在應(yīng)用靶向藥治療的慢?；颊咧?，死亡率已經(jīng)下降到10%甚至更低，90%的病人可以長(zhǎng)期存活，最大限度地避免患者進(jìn)入急變期。所以建議患者在確診慢粒后直接應(yīng)用靶向藥治療，切不可在羥基脲、干擾素治療無(wú)效后改用靶向藥，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。本文系段明輝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年09月06日39782
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問(wèn)15：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在特殊人群中的應(yīng)用原則有哪些？答：以下原則主要引用自各藥物說(shuō)明書A）伊馬替尼在特殊人群中的應(yīng)用1）兒童患者的劑量當(dāng)患者為3歲以上兒童時(shí)，根據(jù)國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)，推薦日劑量為：慢性期260mg/m2（最大劑量為400mg/m2）、加速或急變期為340mg/m2（最大劑量為600mg/m2）。12歲以下兒童的計(jì)算劑量應(yīng)上下調(diào)整至整50毫克，12歲以上兒童計(jì)算劑量應(yīng)上下調(diào)整至數(shù)百毫克。目前尚無(wú)三歲以下兒童的治療經(jīng)驗(yàn)。2）老年患者的劑量對(duì)老年患者沒(méi)有特殊的調(diào)整劑量。3）腎功能衰竭患者的劑量伊馬替尼的腎清除可以忽略，預(yù)測(cè)對(duì)腎功能損害患者的全身清除率不會(huì)減少。由于從未在腎功能損害患者中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)，因此無(wú)法提出劑量調(diào)整的建議。對(duì)于嚴(yán)重腎功能損害的患者，藥物的劑量使用需特別謹(jǐn)慎。4）肝功能衰竭患者的劑量肝功能損害者服用甲磺酸伊馬替尼可能導(dǎo)致血漿濃度升高。由于目前尚無(wú)肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，故無(wú)法提出劑量調(diào)整的建議。肝功能受損患者應(yīng)慎用本品，嚴(yán)重肝功能衰竭患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡危險(xiǎn)-效益比后，再酌情使用本品。B）尼洛替尼在特殊人群中的應(yīng)用1）兒童和青少年的劑量尚無(wú)在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究，所以不推薦該藥品用于18歲以下年齡的患者。2）老年患者的劑量超過(guò)65歲年齡的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。3）腎損害患者的劑量 尚未在腎損害患者中進(jìn)行臨床研究。本品及其代謝產(chǎn)物只有少部分經(jīng)腎排泄，所以預(yù)測(cè)腎損害患者總體清除率不會(huì)降低。因此，對(duì)腎損害患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。4）肝損害患者的劑量對(duì)轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過(guò)正常值2.5倍或膽紅素（TBIL）升高超過(guò)正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦應(yīng)用本品治療。若必須使用尼洛替尼膠囊，伴有肝損害患者應(yīng)考慮減少使用劑量。輕度或中度肝功能損害患者，起始給藥方案為300mg每日兩次，同時(shí)觀察患者藥物耐受性，逐漸增大劑量至400mg每日兩次。重度肝功能損害患者，起始給藥方案為200mg每日兩次，逐漸增大劑量至300mg每日兩次，觀察耐受性增大劑量至400mg每日兩次。C）達(dá)沙替尼在特殊人群中的應(yīng)用1）兒童患者的劑量由于缺少臨床安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于18歲以下兒童和青少年患者的治療。2）老年患者的劑量在老年患者中，目前沒(méi)有觀察到具有臨床意義的、與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。因此針對(duì)老年患者無(wú)需進(jìn)行專門的劑量調(diào)整。3）腎功能損害患者的劑量尚未在腎功能降低的患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)排除了血清肌酐濃度（Scr）>1.5倍正常上限的患者）。由于達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率<4%，因此，預(yù)計(jì)腎功能不全的患者全身清除率不會(huì)降低。< span="">4）肝功能損害患者的劑量輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品仍應(yīng)慎用于肝功能損害的患者。 問(wèn)16：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）有哪些非血液學(xué)不良反應(yīng)？答：三種TKI作用機(jī)理類似，因此部分非血液學(xué)不良反應(yīng)也是類似的。如果在TKI用藥過(guò)程中發(fā)生了重度非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止治療，并積極處理直至不良反應(yīng)消失。隨后的治療可以從適當(dāng)降低的劑量開(kāi)始，劑量降低的程度根據(jù)最初不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度來(lái)選擇。需要告訴患者朋友的是，當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，請(qǐng)不要驚慌或過(guò)度擔(dān)憂。由TKI引起的不良反應(yīng)絕大部分均為輕、中度反應(yīng)，不會(huì)危及生命，經(jīng)過(guò)處理一般均可控制直至消失。只有少數(shù)較為嚴(yán)重者，才需要永久停藥、換藥。因此一定要按醫(yī)囑進(jìn)行相關(guān)檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，也請(qǐng)務(wù)必咨詢你的主治醫(yī)生，及時(shí)采取處理措施，切勿隨意自行減量或停藥以免影響療效！按不良反應(yīng)（Adversedrugreactions，ADR）發(fā)生率，將不良反應(yīng)定義為以下5個(gè)等級(jí)：很常見(jiàn)：10％＜ADR常見(jiàn)：1％＜ADR≤10％；不常見(jiàn)：0.1％＜ADR≤1％； 罕見(jiàn)：0.01％＜ADR≤0.1%；非常罕見(jiàn)： ADR≤0.01％。下面參照藥物說(shuō)明書將常見(jiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行列舉，以供患者朋友了解。但切記，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，不要隨意自行處理。A）伊馬替尼較常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)很常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：周圍浮腫（包括顏面水腫、下肢浮腫等）、疲勞、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛、皮疹、肌肉痙攣（俗稱抽筋）、肌肉骨骼疼痛、體重增加。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：乏力、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、僵直，食欲不振、失眠、頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、感覺(jué)減退，眼瞼浮腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干，潮紅、出血、鼻出血、呼吸困難、咳嗽，腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎，肝酶升高，顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發(fā)、毛發(fā)稀少、盜汗、光過(guò)敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)腫脹，體重減輕。 B）尼洛替尼較常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)很常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：食欲減退、頭痛、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢癥、脫發(fā)、皮膚干燥、肌痛、疲勞、低磷血癥（包括血磷下降）、高膽紅素血癥(包括血液膽紅素升高)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，脂肪酶升高。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：腹痛、消化不良、食欲減退，紅斑，關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣、骨痛、四肢疼痛、虛弱、外周水腫，毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎），皮膚乳頭狀瘤，電解質(zhì)失調(diào)（包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、高鈣、高磷）、糖尿病、高血糖、高膽固醇血癥、高脂血癥，頭昏、周圍神經(jīng)病變、感覺(jué)減退、感覺(jué)異常，眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結(jié)膜炎、眼干（包括干眼?。?，心絞痛、心律不齊（包括心室傳導(dǎo)阻滯、心臟撲動(dòng)、期前收縮、心動(dòng)過(guò)速、心房纖顫、心動(dòng)過(guò)緩）、心悸、QT間期延長(zhǎng)，高血壓、潮紅，呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發(fā)聲困難，胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺(jué)障礙、胃腸脹氣，夜汗、濕疹、風(fēng)疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎（包括過(guò)敏性、剝脫性的和痤瘡樣的）、皮膚干燥，肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頸痛、腰痛，尿頻，胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、發(fā)熱、胸部不適，血紅蛋白降低、血淀粉酶升高、血堿性磷酸酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸磷酸激酶升高，體重降低、體重增加。 C）達(dá)沙替尼較常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)很常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：體液潴留（包括胸腔積液）、呼吸困難、咳嗽，腹痛、嘔吐、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染（包括細(xì)菌性、病毒性、真菌性、非特異性感染）、淺表性水腫、發(fā)熱。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：敗血癥（包括致死性結(jié)果）、肺炎（包括細(xì)菌性、病毒性和真菌性肺炎）、上呼吸道感染/炎癥、皰疹病毒感染、小腸結(jié)腸炎感染，厭食癥、食欲障礙、高尿酸血癥，抑郁、失眠，視力障礙（包括視覺(jué)障礙，視力模糊和視敏度降低）、干眼，耳鳴，充血性心衰/心功能不全b、心包積液、心律失常（包括心動(dòng)過(guò)速）、心悸，高血壓、面紅，肺水腫、肺動(dòng)脈高壓、肺浸潤(rùn)、肺炎，胃腸道出血、大腸炎（包括中性粒細(xì)胞減少性大腸炎）、胃炎、粘膜炎癥（包括粘膜炎/口腔炎）、消化不良、腹脹、便秘、口腔軟組織疾病，脫發(fā)、皮炎（包括濕疹）、瘙癢、痤瘡、皮膚干燥、蕁麻疹、多汗，關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌肉炎癥、肌無(wú)力、肌肉骨骼僵硬，無(wú)力、疼痛、胸痛、全身水腫、寒冷，體重降低、體重增加。問(wèn)17：服用TKI導(dǎo)致的非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則有哪些？答：針對(duì)部分常見(jiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng)，總結(jié)如下：1）體液儲(chǔ)留（即浮腫）的處理：三種TKI均有大約50%左右的患者發(fā)生體液儲(chǔ)留，包括顏面、下肢浮腫等，一般為輕、中度，部分嚴(yán)重患者可出現(xiàn)多漿膜腔積液（如達(dá)沙替尼出現(xiàn)胸腔積液較為常見(jiàn)），可通過(guò)利尿藥物或者短期加用激素進(jìn)行處理，如果反應(yīng)嚴(yán)重則停藥。2）嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅素（TBIL）＞3倍正常范圍上限或轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞5倍正常范圍上限，宜停止服用TKI藥物，同時(shí)加用護(hù)肝或利膽的藥物，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。后續(xù)TKI治療可以減量繼續(xù)服用。成人每日劑量伊馬替尼從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克；尼洛替尼從800mg/天減到600mg/天，達(dá)沙替尼從100mg/天減到70mg/天。3）肌肉骨骼疼痛的處理：導(dǎo)致骨骼疼痛的原因可能與白血病細(xì)胞從骨髓中清除有關(guān)。一般在治療最初的一個(gè)月出現(xiàn)，通?？梢宰孕芯徑?，癥狀一般累及股骨、脛骨、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)。對(duì)于肌肉骨骼或者關(guān)節(jié)疼痛比較嚴(yán)重的，可以使用止痛藥，包括非甾體類抗炎藥（英文簡(jiǎn)稱NSAID,如阿司匹林、布洛芬、西樂(lè)葆等），可參照下表進(jìn)行治療：無(wú)胃腸道（GI）出血既往史或血小板>100×109/LNSAID既往有胃腸道（GI）出血病史NSAID+質(zhì)子泵抑制劑，NSAID+H2組胺受體阻斷劑，環(huán)氧化酶抑制劑血小板<100×109/L或NSAID藥物禁忌撲熱息痛（使用需謹(jǐn)慎）輕度的麻醉性鎮(zhèn)痛藥（*關(guān)于是否應(yīng)對(duì)伊馬替尼治療患者使用撲熱息痛一直存在爭(zhēng)議。曾有病例顯示處于CML加速期的患者在接受伊馬替尼治療中，服用撲熱息痛治療發(fā)熱后死于肝衰竭。尚無(wú)法判定患者死亡是否與撲熱息痛藥物并用有關(guān)。）說(shuō)明：NSAID類藥物對(duì)胃有刺激，因此如果有胃腸道出血病史或血小板低于正常的患者需要加用護(hù)胃藥物質(zhì)子泵抑制劑或H2組胺受體阻斷劑。另外，按照我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，部分患者需要加用激素（如強(qiáng)的松）才能緩解。4）肌肉痛性痙攣（俗稱抽筋）的處理：該癥狀是接受TKI（特別是伊馬替尼）治療的CML患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)癥狀，多見(jiàn)于手、腳、小腿腓腸肌和大腿。痛性痙攣可能涉及持續(xù)性肌肉收縮，且發(fā)生的頻率、模式和嚴(yán)重程度不隨著時(shí)間的推移而改變。盡管TKI治療并不影響鈣、鎂離子的水平，但服用鈣鎂補(bǔ)充劑卻能緩解痛性痙攣的癥狀。奎尼丁也有緩解癥狀的作用。5）惡心、嘔吐的處理：惡心、嘔吐癥狀在伊馬替尼治療中非常常見(jiàn)。惡心嘔吐的嚴(yán)重程度有輕度至中度不等。因惡心癥狀與劑量相關(guān)，因此可以將每日的伊馬替尼使用劑量分開(kāi)，隨兩餐膳食一起服用。若惡心癥狀持續(xù)出現(xiàn)，則可以考慮使用止惡心藥物，例如丙氯拉嗪,奧坦西隆等來(lái)緩解。6）皮疹的處理：過(guò)敏性皮疹是TKI治療中非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)，大多數(shù)見(jiàn)于前臂和軀干，見(jiàn)于面部的較少。皮疹常呈紅斑或斑丘疹樣損傷，瘙癢較為嚴(yán)重，不過(guò)絕大多數(shù)皮疹程度較輕度且具有自限性。輕度的皮疹可通過(guò)使用甾類藥物（如強(qiáng)的松）或抗組胺類藥物（如撲爾敏、息斯敏等）得到控制。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年08月25日6445
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問(wèn)14：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的血液學(xué)不良反應(yīng)（血常規(guī)異常）如何處理？ 答：血液學(xué)不良反應(yīng)主要指應(yīng)用TKI后出現(xiàn)的血常規(guī)異常，主要是白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）和血小板（PLT）的下降，其中白細(xì)胞主要指中性粒細(xì)胞（NEU）。無(wú)論一代（伊馬替尼）還是二代（尼洛替尼、達(dá)沙替尼）TKI均有一定比例的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率，其處理原則類似。這里請(qǐng)患者朋友們務(wù)必牢記，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整，以及進(jìn)行相關(guān)處理，千萬(wàn)不要自行采取措施，以免貽誤治療。 以下是我個(gè)人多年臨床經(jīng)驗(yàn)所得，部分觀點(diǎn)和藥物說(shuō)明書有出入，現(xiàn)在做一個(gè)簡(jiǎn)單總結(jié)，與同行分享，也希望能幫助患者朋友們更好地了解病情。切記，由于每個(gè)患者的病情都不一樣，具體該采取什么樣的用藥措施，請(qǐng)一定和你的主治醫(yī)生溝通！！ 已有大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，療效與用藥的劑量密切相關(guān)，所以應(yīng)該盡量保證用藥劑量，在能夠確?；颊甙踩那闆r下，不要隨意減量和停藥。以下從不良反應(yīng)的三個(gè)方面依次介紹：A）中性粒細(xì)胞減少的處理和藥物調(diào)整原則白細(xì)胞中與機(jī)體免疫功能關(guān)系較大的是中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞減少將導(dǎo)致患者的免疫功能低下而增加感染（即炎癥、發(fā)熱）的風(fēng)險(xiǎn)。因此在血常規(guī)檢查出現(xiàn)白細(xì)胞下降時(shí)，應(yīng)該馬上注意其中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）。一般而言：NEU介于1.0-1.5×109／L時(shí)，輕度的感染風(fēng)險(xiǎn)0.5-1.0×109／L時(shí)，中度的感染風(fēng)險(xiǎn)<0.5×109／L時(shí)，稱為粒細(xì)胞缺乏，重度的感染風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于慢性期的患者，伊馬替尼和尼洛替尼的說(shuō)明書均要求患者在中性粒細(xì)胞＜1.0×109／L（即有中度感染風(fēng)險(xiǎn)）時(shí)停藥，直至中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L（即基本無(wú)感染風(fēng)險(xiǎn)）時(shí)才恢復(fù)用藥。我的經(jīng)驗(yàn)：當(dāng)患者的中性粒細(xì)胞在0.5×109／L以上時(shí)，一般不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重感染；臨床發(fā)現(xiàn)，有部分患者中性粒細(xì)胞甚至在0.5×109／L以下也沒(méi)有發(fā)生感染,但是要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早提升。其次，中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間也是感染是否發(fā)生的重要因素，所以從這個(gè)角度出發(fā)，也提示密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)的重要性。針對(duì)0.5×109／L2015年07月20日14952
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 問(wèn)5：為什么慢性粒細(xì)胞白血病診斷后應(yīng)該盡快用藥？答：慢粒分為慢性期（早期）、加速期（中期）和急變期（晚期）。比較幸運(yùn)的是，大多數(shù)患者確診慢粒時(shí)多半處于早期，國(guó)內(nèi)外的臨床用藥數(shù)據(jù)均證實(shí)，早期用藥的效果是最好的，可以較好地控制病情。如果進(jìn)入加速甚至急變期，由于白血病的生物學(xué)特性已經(jīng)發(fā)生變化，不僅治療難度加大，用藥也很難取得較好的效果。此外，部分慢性期患者，即使不使用特殊藥物，2-3年內(nèi)也可能不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不適癥狀而自我感覺(jué)良好，因此不愿服用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等療效較好、但價(jià)格相對(duì)較高的藥物；或者初期服用了TKI藥物，隨著癥狀的好轉(zhuǎn)又隨意停藥或者減量服用。所有這些行為，都可能導(dǎo)致病情惡化，進(jìn)入中晚期，此時(shí)再用藥就很難取得滿意的效果。問(wèn)6：慢性粒細(xì)胞白血病可以治愈嗎？答：這個(gè)問(wèn)題不能簡(jiǎn)單地回答能還是不能。針對(duì)同一個(gè)體，不同的醫(yī)生會(huì)根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)采用不同的治療方法，不同的治療方法有不同的“治愈”比例，當(dāng)然也有不同的失敗風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)不同的個(gè)體，同樣的治療方法也可能產(chǎn)生不同的治療效果。我個(gè)人認(rèn)為，如果病人和醫(yī)生一起努力，多數(shù)慢粒是能夠得到較好控制的，部分可以達(dá)到治愈的效果。比如，骨髓移植是目前公認(rèn)的、較好地治愈慢粒的手段，慢性期的患者做骨髓移植的治愈率可以達(dá)到80%左右。當(dāng)然，骨髓移植也需要有一定的先決條件，一方面患者年齡要較輕（50歲以下），另一方面需要有配型相合的供者（最好是兄弟姐妹），同時(shí)還需要數(shù)十萬(wàn)經(jīng)費(fèi)支持（根據(jù)病情，供者相合程度等因素，至少25萬(wàn)元左右）。但，不得不說(shuō)的是，因排斥、感染、出血等移植相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致移植仍有近20%的失敗率，而移植失敗意味著患者有失去生命的危險(xiǎn)。再一種目前采用最廣泛的治療方式，是采用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療（其一代藥物是伊馬替尼，二代藥物有尼洛替尼、達(dá)沙替尼，而國(guó)外已有三代藥物上市）。已有臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，約50%的用藥數(shù)年的患者能夠達(dá)到深度緩解的療效，這其中又有少數(shù)病人可以實(shí)現(xiàn)停藥，達(dá)到“臨床治愈”或者說(shuō)“無(wú)治療緩解”的。但是，其它如干擾素、阿糖胞苷或者羥基脲等等治療方法，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病基本沒(méi)有什么很好的療效。問(wèn)7：診斷慢性粒細(xì)胞白血病后，我還可以活多久？答：自十多年前酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問(wèn)世以來(lái)，慢粒的治療效果已取得長(zhǎng)足進(jìn)展。根據(jù)美國(guó)最新的臨床權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用TKI治療的患者（從15歲到85歲的任何一個(gè)年齡段），其5年的存活率與普通人群是一樣的，達(dá)到90%左右。也就是說(shuō)，慢?；颊呷绻軌蛞?guī)范地應(yīng)用TKI治療，90%左右的患者可以長(zhǎng)期存活，從而讓慢粒從一個(gè)惡性腫瘤性疾病，變成一個(gè)類似于高血壓、糖尿病一樣普通的、進(jìn)程可控的慢性疾病。但需要強(qiáng)調(diào)的是，“好療效”的前提是規(guī)范、合理地用藥。首先，需要規(guī)范藥物使用劑量，劑量不足、隨意減量等都將影響療效；其次，正確、妥善對(duì)待藥物的副作用；臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生能夠更好地判斷、把握藥物的使用以及副作用的處理。最后,正規(guī)及時(shí)的監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)不良效果而及時(shí)調(diào)整治療方案。簡(jiǎn)單地說(shuō)，只要保證合理規(guī)范地治療和監(jiān)測(cè)，那么絕大部分患者就可以長(zhǎng)期存活。問(wèn)8：診斷慢性粒細(xì)胞白血病之后，一定要用酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等藥物）嗎？ 答：如問(wèn)3所說(shuō)，Ph染色體易位是導(dǎo)致慢粒發(fā)病的根本原因，產(chǎn)生的BCR/ABL融合基因，編碼的蛋白引起增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性是慢粒的發(fā)病機(jī)制。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作用的分子機(jī)制是作為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻滯酪氨酸激酶（TK）的磷酸化，抑制BCR-ABL表達(dá)，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致其死亡。而伊馬替尼作為世界上第一個(gè)分子靶向藥物，能夠準(zhǔn)確定位地作用于慢粒細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的影響較小，不僅療效較好，而且副作用較小。問(wèn)7中說(shuō)過(guò)，目前應(yīng)用TKI治療的的患者，90%可長(zhǎng)期存活；并且因其服用方便，副作用較小，患者一般均可正常工作、生活。因此，國(guó)內(nèi)外目前的慢粒診療醫(yī)學(xué)權(quán)威指南均推薦酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為慢粒治療的首選，療效不佳時(shí)再換用其他治療方案。問(wèn)9：如果無(wú)法承受TKI治療的相關(guān)費(fèi)用，還有其他方法治療慢粒嗎？答：首先，如問(wèn)6所述，骨髓移植是一種選擇，且有較高的治愈慢粒的可能性，但因其有一定的先決條件，比如需要配型相合的供者、較高的費(fèi)用以及存在相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥等原因，目前僅在應(yīng)用TKI療效不佳時(shí)，將移植作為二線治療選擇。更強(qiáng)的二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼也已上市。近期在國(guó)外上市的多個(gè)三代藥物，不久也將進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。因此，在一種TKI療效不佳或者副作用無(wú)法耐受時(shí)，會(huì)首先考慮換用另一種TKI治療（如將一代藥物伊馬替尼換為二代藥物尼洛替尼或達(dá)沙替尼；如果療效仍然不佳，再考慮骨髓移植。其次，在TKI問(wèn)世之前，無(wú)法進(jìn)行骨髓移植的患者，一般推薦應(yīng)用干擾素+小劑量阿糖胞苷的治療。該治療費(fèi)用較TKI低，有效率大約30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上TKI的療效，更談不上治愈或停藥。但是，仍有非常貧困的患者僅能選用廉價(jià)的口服藥（如羥基脲）的治療。該治療可降低升高的白細(xì)胞，使血常規(guī)恢復(fù)正常，脾臟縮小，取得一些表面上的療效。但如前問(wèn)5中提及的，慢粒分為慢性期、加速期和急變期，部分患者即使不使用特殊藥物，慢性期也能維持2-3年，隨后才進(jìn)入加速急變期。羥基脲僅能降低白細(xì)胞，而對(duì)疾病的進(jìn)展沒(méi)有任何控制作用。使用該藥物治療帶來(lái)的暫時(shí)性癥狀緩解，易麻痹患者對(duì)病情的認(rèn)識(shí)，延誤病情。值得高興的是，國(guó)產(chǎn)TKI藥物已上市，且很多地區(qū)TKI（一代、二代）也逐漸進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，這些無(wú)疑有助于患者選擇接受TKI治療。問(wèn)10：為什么說(shuō)酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等藥物）是靶向治療藥物？其療效如何？答：“靶向”的含義是指TKI可以準(zhǔn)確定位地作用于慢粒的白血病細(xì)胞，而對(duì)正常的細(xì)胞的影響較小，因此療效較好，而副作用較小。如問(wèn)7所述，目前應(yīng)用TKI治療的的患者，90%可長(zhǎng)期存活。并且因其服用方便，副作用較小，患者一般均可正常工作、生活。因此，國(guó)內(nèi)外目前的慢粒診療醫(yī)學(xué)權(quán)威指南均推薦酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為慢粒治療的首選，療效不佳時(shí)再換用其他治療方案。國(guó)內(nèi)外的臨床數(shù)據(jù)已證實(shí)，TKI的二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼的藥效較一代藥物伊馬替尼可更快取得更深程度的療效，是否能使更多的患者存活、停藥是未來(lái)研究的方向。問(wèn)11：可以用印度伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病嗎？答：我個(gè)人堅(jiān)決反對(duì)患者使用印度藥物治療慢粒。印度藥物的購(gòu)買渠道不合法，因此也不正規(guī)，較多假藥（比如里面的成分是羥基脲，甚至就是淀粉等），因此很可能會(huì)延誤病情。問(wèn)12：酪氨酸激酶抑制劑目前有一代藥物伊馬替尼，二代藥物有尼洛替尼和達(dá)沙替尼，該如何選用？答：一代藥物伊馬替尼是上市最早，應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的TKI。大量的臨床數(shù)據(jù)已證實(shí)其較好的療效。，同時(shí)國(guó)內(nèi)目前進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄的TKI大部分為伊馬替尼，二代藥物僅在極少數(shù)省份可以報(bào)銷。因此國(guó)內(nèi)仍將伊馬替尼作為慢粒初始治療的首選。治療過(guò)程中，患者應(yīng)注重和醫(yī)生的溝通與合作，在醫(yī)生的指導(dǎo)下規(guī)范用藥，同時(shí)患者要重視并嚴(yán)格遵守醫(yī)囑進(jìn)行各種檢查，以便準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)病情變化。如問(wèn)9所述，二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼較伊馬替尼可更快取得更深程度的療效，有可能使更多的患者存活、停藥。目前國(guó)外的慢粒治療指南也將二代藥物尼洛替尼、達(dá)沙替尼和伊馬替尼并列作為治療的首選藥物。因此，如果有指標(biāo)提示患者伊馬替尼可能療效不佳，且患者經(jīng)濟(jì)狀況較好，可以承受二代藥物的治療費(fèi)用，或?qū)ι钯|(zhì)量要求更高，期待增加自己未來(lái)停藥的可能性，可以考慮首選二代藥物。問(wèn)13：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的副作用大嗎？都有哪些副作用？答：TKI是靶向藥物，可以靶向作用于慢粒細(xì)胞，因此對(duì)正常細(xì)胞影響較小，副作用較少較輕，一般都不嚴(yán)重。但少部分患者仍會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（特別是用藥初期），因此按醫(yī)囑及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查，監(jiān)測(cè)副作用是非常重要的。TKI的副作用可以分為：A)血液學(xué)不良反應(yīng),即白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的下降；B)非血液學(xué)不良反應(yīng)，包括皮疹、水腫、肌肉痙攣和心血管事件等；C)生化異常，包括膽紅素、血糖、脂肪酶、轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)異常。不過(guò)，不同的TKI，其副作用類似但發(fā)生率不一。本文系黎緯明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年07月14日17088
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 鄒萍 黎緯明前言慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，脾臟明顯脾大，甚至巨脾。該病發(fā)病率約為十萬(wàn)分之一，其標(biāo)志性改變?yōu)?0%以上的患者在受累的細(xì)胞系中可找到Ph染色體和bcr/abl融合基因。目前認(rèn)為，bcr/abl融合基因的編碼產(chǎn)物導(dǎo)致酪氨酸激酶（TK）活性失控，誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和增殖是CML的發(fā)病機(jī)制。第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼自1998年開(kāi)始應(yīng)用并在2001、2002年先后獲得FDA、SFDA批準(zhǔn)以來(lái)，慢性髓性白血病的治療發(fā)生了革命性的變化。一、伊馬替尼400mg每天是目前較為廣泛接受的初治慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）的一線治療選擇在伊馬替尼上市后，有多個(gè)臨床試驗(yàn)探索了初治CML-CP的一線治療（見(jiàn)表一）。最終直至目前，作為第一個(gè)靶向抑制BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本的酪氨酶激酶抑制劑，伊馬替尼每天400mg劑量在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中證實(shí)可取得幾乎100%的血液學(xué)反應(yīng)率，接近90%的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率（CCyR）并可獲得較非TKI治療更高的存活率、更長(zhǎng)的存活時(shí)間，而無(wú)論是增加劑量或合用其他藥物均未獲得更好療效，因此伊馬替尼400mg每天已確定其一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。表一 近年來(lái)關(guān)于初治CML-CP一線治療的主要臨床試驗(yàn)及其關(guān)鍵結(jié)論臨床試驗(yàn)主要結(jié)論伊馬替尼12月時(shí)獲得的CCyR伊馬替尼12月時(shí)獲得的MMRIRIS[1]伊馬替尼的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率和分子反應(yīng)率優(yōu)于IFN+ara-c治療。68%38%TOPS[2]高劑量伊馬替尼可獲得更快的但不是更高的反應(yīng)率66%（400 mg)70% (800 mg)40% (400 mg)46% (800 mg)ELN/GIMEMA STUDY(僅Sokal高危 CML)[3]高劑量伊馬替尼不能增加高危CML的反應(yīng)率58% (400 mg)64% (800 mg)36% (400 mg)43% (800 mg)GERMAN CML STUDY IV[4，5]伊馬替尼劑量?jī)?yōu)化可以獲得更早和更多的分子反應(yīng)（增加非-PEG IFN是無(wú)用的）49% (400 mg)63% (800 mg)34% (400 mg)46% (800 mg)FRENCH SPIRIT[6]聚乙二醇干擾素與伊馬替尼合用可獲得更早、更深、更高的分子學(xué)反應(yīng)(增加伊馬替尼劑量無(wú)用)58%38%ENESTnd[7]尼羅替尼的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)率優(yōu)于伊馬替尼65%22%DASISION[8]達(dá)沙替尼的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)率優(yōu)于伊馬替尼72%28%二、二代TKI能否替代伊馬替尼作為初治CML-CP的一線治療伊馬替尼仍存在耐藥、無(wú)法耐受和疾病進(jìn)展等難題，使得近30%的患者無(wú)法取得良好療效。隨著二代TKI尼洛替尼和達(dá)沙替尼的上市，其藥效分別為伊馬替尼的30倍和100倍，可克服大部分導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的ABL激酶區(qū)突變以及與伊馬替尼副作用不同等特點(diǎn)，最早應(yīng)用于伊馬替尼耐藥或不耐受患者，取得較好療效。其后進(jìn)行的在CML-CP一線使用中（見(jiàn)表一），由于證實(shí)可更快獲得更高比例的CCyR、MMR以及更深層次的分子學(xué)反應(yīng)，目前在NCCN、ELN等權(quán)威指南的一線治療選擇中，二代TKI已與伊馬替尼并列其中。其是否可以替代一代藥物作為一線治療的首選是目前CML治療爭(zhēng)論的熱點(diǎn)之一。1、支持二代TKI作為一線治療的證據(jù)支持其作為一線治療的證據(jù)主要來(lái)自兩個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)：對(duì)比尼羅替尼和伊馬替尼的ENESTnd試驗(yàn)與對(duì)比達(dá)沙替尼和伊馬替尼的DASISION試驗(yàn)。均于2012年公布了試驗(yàn)的最新隨訪數(shù)據(jù)，獲得了較好的療效。ENESTnd的研究進(jìn)行了尼羅替尼 300mg每日兩次與伊馬替尼400mg每日一次的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)尼羅替尼1和2年后的CCyR率顯著高于伊馬替尼 (80% vs 65%，87% vs 77%)， MMR率：1年時(shí)(55% vs 27%)和3年時(shí)(73% vs 53%)，以及3年時(shí)的MR4.5率(32% vs 15%)，尼羅替尼均明顯優(yōu)于伊馬替尼[7,9,10]。DASISION研究對(duì)比了dasatinib 100mg每日一次與伊馬替尼400mg每日一次，發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼1年而非2年后的CCyR率顯著高于伊馬替尼(77% vs 66%，85% vs 82%)，MMR率：1年時(shí)(46% vs 28%)和3年(68% vs 55%)，以及3年時(shí)的MR4.5率(22% vs 12%)，達(dá)沙替尼均明顯優(yōu)于伊馬替尼[8,11,12]。（見(jiàn)表二）表二 DAISION與ENESTnd試驗(yàn)的部分關(guān)鍵數(shù)據(jù)DASISIONENESTnd達(dá)沙替尼（100mg每天）伊馬替尼（400mg每天）尼羅替尼（600mg每天）伊馬替尼（400mg每天）12個(gè)月時(shí)CcyR77%66%80%65%12個(gè)月時(shí)MMR46%28%55%27%3個(gè)月時(shí)BCR/ABL≤10%84%64%91%67%3年累積MR4.5率22%12%32%15%以上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)為主，有研究進(jìn)行了一代與二代藥物用于初治CML一線治療的meta分析[13]，該系統(tǒng)性綜述匯集了8個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共3520例患者，對(duì)比了尼羅替尼300mg或400mg每天兩次、達(dá)沙替尼100mg每天一次與伊馬替尼400mg每天一次的療效，證實(shí)在6個(gè)月時(shí)的CCyR、12個(gè)月時(shí)的CCyR和MMR以及18個(gè)月時(shí)的MMR率，二代TKI均顯著優(yōu)于伊馬替尼。而兩個(gè)二代TKI之間則無(wú)明顯差異，因此，兩種二代TKI的選擇主要根據(jù)其不同的副作用而應(yīng)用于不同的患者[14]（見(jiàn)表三）。表三 根據(jù)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥選用二代TKI的原則高血壓嚴(yán)重糖尿病心血管疾病肝臟或內(nèi)分泌疾患慢性肺病自身免疫性疾病達(dá)沙替尼適用適用可能適用適用不適用可能適用尼羅替尼可能適用不適用可能適用不適用適用適用綜上所述，目前已有較多的可靠證據(jù)證實(shí)二代TKI可取得較一代藥物更好的療效，特別是對(duì)于Socal或者Hasford高危、CCA/Ph+患者（公認(rèn)具有較高的疾病進(jìn)展率），而對(duì)于低危或年輕患者，考慮由于可獲得更深的分子學(xué)反應(yīng)，可能可以較一代TKI獲得更大停藥的機(jī)會(huì)，也可選用二代TKI[15]。2、反對(duì)二代TKI作為一線治療的證據(jù)基于ENESTnd與DASISION試驗(yàn)以及相關(guān)meta分析，似乎可認(rèn)為二代TKI可代替一代藥物用于初治CML的一線治療，但目前仍有學(xué)者認(rèn)為該觀點(diǎn)仍有待進(jìn)一步的研究確定，其理由如下：首先目前二代TKI使用最長(zhǎng)的數(shù)據(jù)僅為3年，其療效優(yōu)于一代藥物的依據(jù)為關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)取得的標(biāo)志性療效，如12個(gè)月時(shí)的CcyR或3個(gè)月時(shí)的BCR/ABL≤10%，該療效與患者的長(zhǎng)期存活的相關(guān)性確定是基于伊馬替尼的IRIS試驗(yàn)，即如在ENESTnd與DASISION試驗(yàn)中證實(shí)的二代TKI可獲得更深、更快的分子學(xué)反應(yīng)（如3個(gè)月時(shí)的BCR/ABL≤10%）與更高的8年總體存活率（OS）、無(wú)進(jìn)展存活率（PFS）相關(guān)；其次如ENESTnd與DASISION試驗(yàn)中最新的數(shù)據(jù)說(shuō)明的，二代TKI的無(wú)進(jìn)展存活率（PFS）僅略為優(yōu)于伊馬替尼，而總體存活率（OS）無(wú)明顯差異；而3年內(nèi)，各組患者均有接近30%的比例更換了治療方法也可對(duì)數(shù)據(jù)產(chǎn)生一定的影響；甚至有學(xué)者擔(dān)心，由于ENESTnd與DASISION試驗(yàn)均由相關(guān)制藥公司發(fā)起、設(shè)計(jì)、組織實(shí)施并參與統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，是否會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)的客觀公正性產(chǎn)生影響。三、結(jié)論與建議綜上所述，目前有較多研究證實(shí)對(duì)于初治CML，一線應(yīng)用二代較一代TKI可取得更佳的療效，推斷其將最終可提高患者的存活率，延長(zhǎng)存活時(shí)間，甚至有更多的機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)停藥，可以盡量推薦使用二代TKI。在最新的ELN2013指南中[16]，對(duì)于初治CML，應(yīng)首先根據(jù)現(xiàn)有的三種預(yù)后積分系統(tǒng)（Socal、Hasford和EUTOS）進(jìn)行預(yù)后積分，對(duì)于高?；虼嬖贑CA/Ph+的患者因可延緩疾病進(jìn)展，可首選二代TKI。但至今仍缺乏公認(rèn)可靠的選擇三種一線藥物（伊馬替尼、尼羅替尼和達(dá)沙替尼）的標(biāo)準(zhǔn)，故指南認(rèn)為臨床醫(yī)生應(yīng)在考慮患者與CML相關(guān)的疾病狀態(tài)（高?；駽CA/Ph+）的同時(shí)，也要根據(jù)患者的合并癥來(lái)選用不同的TKI。筆者認(rèn)為ELN2013的觀點(diǎn)非常客觀，對(duì)于我國(guó)患者亦傾向于二代TKI作為一線治療的首選似乎獲益更多，而確切的證據(jù)特別是國(guó)人的療效數(shù)據(jù)仍待進(jìn)一步研究獲得。在具體選用三種推薦的一線藥物時(shí)，由于CML的生物學(xué)異質(zhì)性，患者的個(gè)體特性、依從性、合并癥、個(gè)人傾向性、經(jīng)濟(jì)承受能力，藥物的藥理特性甚至不同臨床醫(yī)生的藥物使用經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)均須進(jìn)行綜合考慮。2014年10月15日5784
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黎緯明主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 黎緯明 鄒萍引言慢性髓性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，脾臟明顯腫大，甚至巨脾。該病全球發(fā)病率約為1.6-2.0/10萬(wàn)，我國(guó)發(fā)病率約為0.39-0.55/10萬(wàn)，與西方國(guó)家相比，我國(guó)患者的中位發(fā)病年齡明顯較為年輕（45-50歲VS 67歲）。鑒于目前我國(guó)的醫(yī)療資源分布不均衡，經(jīng)濟(jì)實(shí)力區(qū)域間差別較大。歐美的診治指南并不完全適合我國(guó)患者的臨床實(shí)踐。因此我國(guó)2010年發(fā)布了CML治療指南[1]，2011年進(jìn)行了修訂[2]，2013年進(jìn)行了第二次更新[3]。新版《指南》依據(jù)近年來(lái)國(guó)際上最新臨床研究的結(jié)果，參照了慢性髓性白血病的NCCN 2013版[4]、ESMO 2012版[5]、ELN 2009版指南[6]，同時(shí)充分考慮我國(guó)患者的實(shí)際特點(diǎn)及醫(yī)療市場(chǎng)現(xiàn)狀進(jìn)行修訂，是更符合中國(guó)國(guó)情的最新指南。筆者從臨床醫(yī)生最常遇到的幾個(gè)主要問(wèn)題對(duì)指南中治療部分進(jìn)行解讀：伊馬替尼仍是目前最適合中國(guó)國(guó)情的一線首選CML的治療歷經(jīng)19世紀(jì)的砷劑、20世紀(jì)初的脾區(qū)照射、20世紀(jì)50年代的白消安和60年代的羥基脲，直至80年代的干擾素，至10年前，異基因造血干細(xì)胞移植成為最佳治愈手段。近10年來(lái)，多項(xiàng)大宗的臨床試驗(yàn)證實(shí)伊馬替尼一線治療可取得接近90%的10年存活率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非TKI的所有其他藥物的療效，也明顯高于異基因造血干細(xì)胞移植，因此目前伊馬替尼已取代造血干細(xì)胞移植（HSCT）成為一線治療的首選，在2013版指南中是唯一的首選藥物。其他治療選擇，如二代TKI、HSCT、IFN等，如何定位，可參考以下3點(diǎn)：1、二代TKI是否可以作為一線首選之一？有關(guān)二代TKI的DASISION 和ENESTnd 研究已證實(shí)，與伊馬替尼相比，二代TKI達(dá)沙替尼和尼洛替尼一線治療CML 均可獲得更高比例、更快、更深層次的治療反應(yīng)，因此在慢性髓性白血病的NCCN 2014版、ESMO 2012版、ELN 2013版[7]等各大指南中，已將兩個(gè)二代TKI與伊馬替尼并列作為一線首選。但我國(guó)的指南仍僅將伊馬替尼作為唯一的選擇，筆者認(rèn)為中國(guó)指南的推薦更適合國(guó)情，理由如下：(1) 以IRIS試驗(yàn)為代表的多項(xiàng)大宗臨床研究證實(shí)了伊馬替尼長(zhǎng)期可靠的療效及安全性：作為初發(fā)CML-CP 的首選治療獲得了約90% 的長(zhǎng)期生存率，僅少數(shù)患者發(fā)生疾病進(jìn)展；二代 TKIs 應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，雖可取得短期更快、更深層次的治療反應(yīng)，但其長(zhǎng)期療效特別是總體生存率依據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并無(wú)顯著提高。(2)目前限制各種TKI廣泛應(yīng)用的主要原因仍是其高昂的費(fèi)用，在我國(guó)尤為突出。由于需要終身用藥，給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。伊馬替尼在多個(gè)省市已進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，對(duì)尚未進(jìn)入醫(yī)保目錄的二代 TKIs有絕對(duì)的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。(3)目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)第三代 TKIs 如bosutinib、ponatinib 等藥物，若以二代 TKIs 作為一線首選，一旦治療必需調(diào)整如治療失敗，除 allo-HSCT 外，現(xiàn)有的挽救治療手段有限。故筆者認(rèn)為對(duì)于我國(guó)大多數(shù)的初治 CML-CP 患者首先伊馬替尼治療，少數(shù)治療失敗者以二代 TKIs 作為挽救手段，而對(duì)于初診時(shí)為Sokal 高危、伴有Ph+克隆演變有強(qiáng)烈意愿患者，也可以二代 TKIs 作為首選。而伊馬替尼治療中，關(guān)鍵的問(wèn)題是應(yīng)當(dāng)按照指南推薦進(jìn)行嚴(yán)格的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)監(jiān)測(cè)，盡早識(shí)別出療效不佳或治療失敗的患者，并及時(shí)改換二代 TKIs甚至進(jìn)行HSCT，才能使患者最終獲得良好的治療效果。2、異基因造血干細(xì)胞移植在TKI時(shí)代的一線治療地位如何？Allo-HSCT是唯一可治愈CML的方法，我國(guó)指南中也建議了其適應(yīng)證。目前主要作為伊馬替尼甚至二代TKI治療失敗后的主要治療選擇之一，特別是對(duì)于發(fā)生T315I突變的患者，在國(guó)外已有ponatinib可應(yīng)用，國(guó)內(nèi)尚無(wú)該藥，故Allo-HSCT仍是克服該突變的唯一選擇。但針對(duì)我國(guó)患者，HSCT何時(shí)可以作為一線治療進(jìn)行選擇？歐美指南中對(duì)于CML-CP患者均不考慮HSCT，僅對(duì)于高?；騊h+克隆演變的患者進(jìn)行HLA配型以便在TKI治療失敗時(shí)盡早移植。鑒于我國(guó)CML發(fā)病中位年齡相對(duì)較低，終身服用TKI經(jīng)濟(jì)和心理壓力較大，因而對(duì)治愈疾病的要求更高。Allo-HSCT特別是親緣全相合移植安全性較好，該治療已納入醫(yī)保范疇，缺點(diǎn)是移植相關(guān)死亡和其他并發(fā)癥的威脅，以及部分患者移植后的生活質(zhì)量的改善程度不盡人意。英國(guó)國(guó)家臨床優(yōu)化研究所（the National Institute of Clinical Excellence，NICE）進(jìn)行了對(duì)比HSCT與IM的費(fèi)用-效果比的分析，結(jié)論是治療兩年時(shí)間，IM是費(fèi)用更低、效果更好的選擇。但隨著時(shí)間推移，HSCT的費(fèi)用將不斷降低，而IM的費(fèi)用卻是維持不變的，所以進(jìn)一步的結(jié)論仍需更長(zhǎng)時(shí)間的觀察確定。因此我國(guó)指南中，HSCT的適應(yīng)證除了在CML-AP、BP中應(yīng)用，在CP患者中作為二線或三線選擇外，對(duì)于初治的兒童或年輕CML、Sokal評(píng)分高危而EBMT移植積分≤2，且有HLA相合供者，可一線選擇Allo-HSCT。3、干擾素為代表的非TKI藥物是否可以作為一線首選？鑒于IFN聯(lián)合小劑量阿糖胞苷對(duì)部分CML患者有一定的遺傳學(xué)療效，且其使用價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TKI，故對(duì)于我國(guó)經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的患者，限于經(jīng)濟(jì)原因而未能一線應(yīng)用伊馬替尼治療，且不具備HSCT條件或TKI耐藥、不耐受的患者可以選用該方案。分子生物學(xué)反應(yīng)的監(jiān)測(cè)已成為重要的療效監(jiān)測(cè)手段RQ-PCR分子生物學(xué)檢測(cè)既往主要用于微小殘留病的檢測(cè)，患者應(yīng)用TKI達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）后或治療12個(gè)月后開(kāi)始作此檢測(cè)。2011年版中國(guó)CML指南即加強(qiáng)了RQ-PCR對(duì)分子學(xué)反應(yīng)的監(jiān)測(cè)頻率，從治療前開(kāi)始，每3個(gè)月檢測(cè)1次，直至獲得穩(wěn)定的主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR），隨后每6個(gè)月檢測(cè)1次；并且如果發(fā)現(xiàn)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本升高，則每1~3個(gè)月檢測(cè)1次，2013版指南基本沿用了該監(jiān)測(cè)方案。近年來(lái)的研究證實(shí)在CML患者接受伊馬替尼治療早期獲得深度的分子生物學(xué)反應(yīng)被認(rèn)為與良好的預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)德國(guó) CML 的研究［8］發(fā)現(xiàn)，初發(fā) CML-CP 患者在伊馬替尼治療3個(gè)月時(shí)，BCＲ-ABL 轉(zhuǎn)錄水平持續(xù)＞10%的患者預(yù)后較差( 28% 患者，5年OS率為87%)，與＞1%～10% BCＲ-ABL組( 41%患者，5年OS率為94%; P =0. 012) 和≤1% BCＲ-ABL組( 31%患者，5年OS率為94%; P=0. 004) 相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月時(shí)，＞1% BCＲ-ABL組的患者( 37%患者，5年OS率為89% ) 與≤1% BCＲ-ABL組 ( 63%患者，5年OS率為97% ) 相比，生存率顯著降低( P＜0.001)。Hammersmith 的研究［9］發(fā)現(xiàn)，初發(fā) CML-CP 患者無(wú)論接受一代或二代TKIs( 伊馬替尼、達(dá)沙替尼或尼洛替尼) 治療，3個(gè)月時(shí) BCＲ-ABL 轉(zhuǎn)錄本＞9. 84% 是最為敏感而獨(dú)立的預(yù)后不良因素，預(yù)示著顯著降低的 CCＲ、CMＲ、PFS 和 OS 的可能。6個(gè)月時(shí)BCＲ-ABL ＞1. 67%，12 個(gè)月時(shí)BCＲ-ABL＞0. 53% 也證實(shí)與較低的OS率相關(guān)。由于早期分子生物學(xué)反應(yīng)與預(yù)后的相關(guān)性得到越來(lái)越多研究的證實(shí)，因此近年來(lái)對(duì) CML-CP 患者 TKIs 治療的預(yù)后判斷出現(xiàn)越來(lái)越早的趨勢(shì)，從 12 或 18 個(gè)月提早為 3 或 6 個(gè)月，并且從早期主要依賴細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)趨向于采用更多的參數(shù): 從細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)聯(lián)合分子學(xué)反應(yīng)。有助于指導(dǎo)我們?cè)缙谧R(shí)別療效不佳的患者，進(jìn)而為其提供個(gè)體化的治療干預(yù)：轉(zhuǎn)換二代 TKIs（國(guó)外還有三代TKIs）、allo-HSCT 或參加臨床試驗(yàn)。療效次佳更接近于治療失敗如何結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)評(píng)估患者應(yīng)用了TKIs后的療效進(jìn)而指導(dǎo)用藥是治療中的重要的問(wèn)題。中國(guó)2013版CML指南將療效分為最佳反應(yīng)、次佳反應(yīng)和失敗。獲得最佳治療反應(yīng)者繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼，治療失敗者停用伊馬替尼，改為二代TKI、HSCT或臨床試驗(yàn)，而對(duì)于次佳治療反應(yīng)者，可繼續(xù)伊馬替尼治療，也可更換二代TKI，因此，次佳治療反應(yīng)是指南中的灰色地帶。近年來(lái)多項(xiàng)研究證實(shí)，與最佳反應(yīng)相比，次佳反應(yīng)更接近于治療失敗，次佳反應(yīng)患者的無(wú)事件生存(EFS)率和無(wú)失敗生存（FFS）率顯著降低。比如中國(guó)2013版指南，18個(gè)月時(shí)僅獲得 CCyR、但未獲得 MMR 屬于次佳反應(yīng)。Hughes 等[10]發(fā)現(xiàn)，18個(gè)月時(shí)獲得 MMR 患者的 EFS 率顯著更高，達(dá)到 95%，而僅獲得 CCyR 患者的 EFS 為 86%。18 個(gè)月時(shí)獲得 MMR 患者的 7 年 PFS 為 99%，未獲得MMR 患者的 PFS 為 90%。此外，與最佳反應(yīng)相比，次佳反應(yīng)患者喪失治療反應(yīng)的幾率也更高。比如獲得 MMR 患者喪失 CCyR 的概率僅為 3%，而僅獲得 CCyR 的患者喪失反應(yīng)的概率則高達(dá) 26%。Marin 等的研究[11]結(jié)果類似。目前2013版指南中對(duì)于次佳反應(yīng)患者的推薦是更換二代TKI或繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼。雖然有上述研究支持，且根據(jù)“ENESTnd 延伸試驗(yàn)”[12] 和“ENESTcmr 研究”[13]等研究表明，伊馬替尼一線治療獲得次佳反應(yīng)的患者換用尼洛替尼治療可以獲得更深層次的疾病緩解，但因二代TKI價(jià)格更為昂貴且出現(xiàn)耐藥后國(guó)內(nèi)進(jìn)一步治療的選擇較少，筆者認(rèn)為，該部分患者是繼續(xù)使用伊馬替尼還是換用二代藥物仍需結(jié)合患者疾病的狀況（如突變、是否為高危組等）、患者的合并癥、經(jīng)濟(jì)狀況甚至專科醫(yī)生和醫(yī)院對(duì)二代TKI的用藥經(jīng)驗(yàn)等因素綜合考慮決定。關(guān)于TKI停藥問(wèn)題由于TKI價(jià)格昂貴，因此除了療效之外，是否可以停藥是患者最關(guān)心的問(wèn)題之一。目前一般認(rèn)為TKI無(wú)法治愈CML。自伊馬替尼上市以來(lái)，無(wú)法治愈CML、需要終身用藥成為其主要的缺點(diǎn)之一。停藥試驗(yàn)以STIM研究[14]為代表，該研究2007年7月-2009年12月，入組100位CML患者(男性48,女性52)，既往接受IFN治療51例。所有患者中位隨訪51個(gè)月，其中有38名患者中位停藥54個(gè)月（24-71個(gè)月）后仍然無(wú)病存活，未再服用任何藥物。61例發(fā)生分子學(xué)復(fù)發(fā)（58例發(fā)生在停藥7個(gè)月內(nèi)，另外3例分別在停藥后19，20和22個(gè)月)，但再治療后94%患者重新獲得CMR。因此作者認(rèn)為部分患者可實(shí)現(xiàn)停藥而節(jié)約大筆的治療費(fèi)用。此后多項(xiàng)研究得到類似的結(jié)果。但患者維持CMR并不等于治愈，因?yàn)閼?yīng)用更靈敏的方法（如高靈敏度的DNA PCR）仍可在這部分患者體內(nèi)檢測(cè)到白血病干細(xì)胞（LSC），而維持CMR的機(jī)制也可能是患者體內(nèi)的LSC增殖能力有限，或被患者體內(nèi)的免疫或微環(huán)境調(diào)節(jié)機(jī)制所抑制。因此維持CMR僅是一種臨床或功能性治愈。故目前中國(guó)2013版指南中無(wú)TKI停藥的建議，而國(guó)外指南中也不支持患者停藥，除非臨床試驗(yàn)。TIK治療CML時(shí)代、監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)換治療的適應(yīng)證都會(huì)不斷的更新。所以需要臨床醫(yī)師與時(shí)俱進(jìn)的學(xué)習(xí)和領(lǐng)會(huì)指南的診治原則。2014年10月15日7443
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2012年03月06日8757
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趙明峰主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 皮打平臍 胸口輕壓疼痛在廣西醫(yī)院吃藥打針?biāo)奶?白細(xì)胞由534降到348 想到天津治療天津市第一中心醫(yī)院血液科趙明峰：慢性粒細(xì)胞白血病是慢性白血病中最常見(jiàn)的一種。病程長(zhǎng)，可以用羥基脲和干擾素長(zhǎng)期控制，如果經(jīng)濟(jì)條件許可，也可以根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果選擇格列衛(wèi)及其二代制品口服治療。但是這些治療措施僅僅作為維持方法，維持時(shí)間因人而異，幾年到十幾年不等，最終病情加重，危及生命。不能從根本上治愈。另一種方法是異基因造血干細(xì)胞移植，雖然有較大的風(fēng)險(xiǎn)，但是是目前唯一可以治愈該病的方法?；颊叩那闆r應(yīng)該屬于慢性粒細(xì)胞白血病慢性期，需要先用藥控制病情，使各項(xiàng)指標(biāo)維持正常。然后長(zhǎng)期用藥維持。如果有條件，建議移植為首選?？梢缘轿以褐委煛｜c(diǎn)擊這里查看我的門診時(shí)間2012年02月25日5602
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雷平?jīng)_主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 慢性粒細(xì)胞白血?。＃┦且环N相對(duì)少見(jiàn)的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.3%，占成人白血病的20%；一般人群中，大約每10萬(wàn)有1至2個(gè)人患有該病。慢性粒細(xì)胞白血病可以發(fā)生于任何年齡的人群，發(fā)病高峰在40歲左右。臨床特點(diǎn)為：起病隱襲，早期癥狀輕微，不易察覺(jué)。后期出現(xiàn)有低熱、盜汗、消瘦、腹脹等。脾腫大明顯為本病特征。外周血白細(xì)胞明顯增高，多為中幼粒細(xì)胞階段以下之粒細(xì)胞;血小板早期不減少甚或增多。骨髓增生極度活躍，中幼粒及晚幼粒細(xì)胞比例增高，巨核細(xì)胞多見(jiàn)，可有不同程度之骨髓纖維化。染色體分析存在費(fèi)城染色體（ph染色體），分子生物學(xué)檢查特點(diǎn)：bcr-abl融合基因陽(yáng)性。其中ph染色體陽(yáng)性和/或bcr-abl融合基因陽(yáng)性是確診慢粒的必要條件。根據(jù)疾病的發(fā)展的嚴(yán)重程度，分為三個(gè)期：慢性期、加速期和急變期。近年來(lái)由于異基因造血干細(xì)胞移植技術(shù)的成熟及針對(duì)bcr-abl融合蛋白的靶向治療藥物---以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)，慢粒的治療效果明顯提高，可以說(shuō)現(xiàn)已將慢粒從一種不治之癥變成為了可以治療和控制的慢性疾病。根據(jù)患者及家庭的具體情況選擇合適的治療方案。一、慢性期的治療選擇 1、酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼 （商品名格列衛(wèi)）400mg 口服 1次/日，如對(duì)伊馬替尼耐藥可以用尼羅替尼 或 達(dá)沙替尼（商品名達(dá)希娜）。優(yōu)點(diǎn)：療效好，可使大約80%的患者獲得長(zhǎng)生存；能耐受該藥者副作用小，用藥簡(jiǎn)單方便，是慢性期患者的首選治療方法。缺點(diǎn)：不能根治，需長(zhǎng)期用藥；大約有20%患者會(huì)產(chǎn)生耐藥；價(jià)格昂貴，格列衛(wèi)每盒2.2萬(wàn)元，一月一盒，每年約需30萬(wàn)元，尼羅替尼 或 達(dá)沙替尼則更貴，每年約需40萬(wàn)元左右，如能參加中華慈善總會(huì)的買3送9活動(dòng)，格列衛(wèi)一年約需7萬(wàn)元左右，達(dá)希娜約需10萬(wàn)元左右。2、配型相合的相關(guān)或無(wú)關(guān)供者的異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）：優(yōu)點(diǎn)：療效好，可使大約80%的患者獲得根治；一次性治療，無(wú)需長(zhǎng)期用藥；相對(duì)比較經(jīng)濟(jì)，費(fèi)用大約20~30萬(wàn)元左右；酪氨酸激酶抑制劑無(wú)法耐受者或耐藥者也適用。缺點(diǎn)：與移植相關(guān)的化療毒副作用、GVHD等對(duì)患者的健康影響較大，移植相關(guān)的死亡率可達(dá)5~10%左右，部分患者會(huì)喪失生育能力；需要有型相合的供者。3、羥基脲＋干擾素：是一種傳統(tǒng)的治療方法非常經(jīng)濟(jì)，每年只需不到1萬(wàn)元，但療效差，預(yù)計(jì)生存期3~5年。二、加速期和急變期治療方案: 1、酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼 或者達(dá)沙替尼，療效不佳，大部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。 2、配型相合的相關(guān)或無(wú)關(guān)供者的異基因造血干細(xì)胞移植：療效不如慢性期，隨著病情的進(jìn)展療效更差，因此如要做干細(xì)胞移植應(yīng)盡可能選擇在慢性期做。2012年02月20日14368
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