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帕金森病腦起搏器圍手術期注意事項----胡小吾
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森病腦起搏器圍手術期注意事項----胡小吾帕金森病DBS植入是微創(chuàng)手術，我們醫(yī)院通常是術前評估檢查2天，手術一天，術后4天左右就出院，總的住院時間是7-9天左右,一般都按計劃順利出院。年輕患者住院時間短一些，年齡大、癥狀重、有基礎疾病者住院時間要長一些，有時也有出現(xiàn)一些小插曲，甚至發(fā)生并發(fā)癥，導致延遲出院。為了避免這些情況，醫(yī)生要嚴格按照醫(yī)療常規(guī)進行，把工作做到位，精心治療。帕友手術時除了按照醫(yī)囑處置、服藥之外需要注意以下幾點。一、術前術前磁共振是必查項目，獲得清晰磁共振圖像是準確定位的前提。做磁共振時一定要配合好，頭部制動。磁共振掃描時間比較長，需要15-20分鐘左右。帕金森病大多是年老體弱患者，自控能力差，又有震顫和不自主異動等癥狀，如果帕友配合不好，圖像不清晰，可能直接影響靶點定位準確性。所以通常在服藥后狀態(tài)比較好的時候掃描，告訴帕友頭部制動的重要性。如果配合有難度，則采用靜脈應用地西泮（安定），睡著的時候檢查。注射地西泮掃描時家屬要在帕友身邊看護，密切觀察呼吸情況，防止發(fā)生意外。術前停用一切抗凝活血藥物，尤其是阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷片等，通常要求停用10-14天。有睡眠困難者建議術前睡前服鎮(zhèn)靜藥。以往我們基本上是先局麻下植入刺激電極，測試刺激效果和副作用，術中戴立體定向儀復查磁共振，然后全麻下植入脈沖發(fā)生器和皮下延伸導線。如果是先局麻手術，由于術中要觀察刺激療效，術中測試刺激效果時處于無藥性狀態(tài)，癥狀表現(xiàn)出來，這樣才能看得出刺激效果。所以要求術前停用或減少抗帕金森病藥物，但停藥時機和減藥量也要保證帕友術中能充分配合。如果震顫等癥狀很嚴重，會影響手術操作。因此，術前帕金森病藥物用藥原則是既不影響術中刺激效果觀察，又讓帕友舒適，不影響術中操作，個體化實施。由于我們DBS治療帕金森病越來越成熟，手術經(jīng)驗也越來越豐富，目前通常直接全程全麻手術，即全麻下植入刺激電極、頸部延伸導線和胸部脈沖發(fā)生器植入，術中不觀察刺激效果和副作用。為了減少手術后抗帕金森病藥血藥濃度波動，原則上按照術前時間節(jié)點服同樣的藥。如服藥后有嚴重低血壓，為了避免術中低血壓，需要酌情減藥。服藥后有嚴重異動癥的帕友，為了避免異動癥影響當天CT和磁共振檢查，也需要酌情減藥。全麻前8小時禁食，服藥時可以飲用一點開水。二、術后手術通常清醒后回病房，全麻后如果沒有完全清醒需要平臥，清醒后可用枕頭，保持舒適位。術后當天并不是一點也不能動，可以翻翻身，動動手腳，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)頭。我們有的帕友害怕動壞了，躺在床上一動不動，一夜下來導致全身酸痛，肌肉關節(jié)僵硬。全麻清醒6小時后，可以進少量流質(zhì)飲食。術后第一天吃半流質(zhì)飲食，第二天就正常飲食。術后要加強營養(yǎng)。術后第一天，我們建議在床上活動，半臥位；術后第二、三天，建議適當下床活動，但不建議活動太多，以床上休息為主。年齡大，有吞咽困難，口水多的帕友，防止誤吸和吸入性肺炎是重點。尤其是有吞咽困難的帕友服藥一定要注意，避免嗆著窒息。如果吞咽困難可以吃糊狀食物，必要時鼻飼。平時多翻身叩背。氣道分泌物要及時吸出。病情比較重、病程比較長、年齡比較大、認知減退的帕友，麻醉后可能出現(xiàn)短時間的昏睡、失眠、極度疲乏、記憶力減退、譫妄、躁動、胡言亂語、被害妄想、幻覺等神經(jīng)精神癥狀，出現(xiàn)這些癥狀行CT檢查，排除腦出血、腦水腫情況。如果沒有腦出血和腦水腫，這些癥狀經(jīng)過一段時間適當處理后會緩解。DBS手術最大風險就是腦出血，是防不勝防的并發(fā)癥。腦出血通常發(fā)生在術后前3天。發(fā)生率不高，在我們2500多例帕友中，有癥狀的腦出血發(fā)生率在1.5%左右，但都是絕大多數(shù)小的滲血，在5-10ml左右，癥狀不重，有遺留明顯后遺癥和危及生命的極少。DBS在腦子里的步驟，說起來其實跟打針差不多，只不過打針用的針更細、穿過的組織是皮膚、血管，而DBS的電極更粗、穿過的是腦組織。腦組織有著遠高于其他組織的豐富的血管和血量。同時腦組織很嬌嫩，類似于豆腐腦，出血后組織內(nèi)部壓力低，不容易自己止血。加上腦容量有限，顱內(nèi)出血只要10-30ml就容易引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀了。為了防止腦出現(xiàn)，制定手術計劃時穿刺路徑要躲避腦血管，術后要控制好血壓，防止躁動，早期少活動，避免劇烈咳嗽，不要用力解大便。術后密切觀察病情，注意帕友肢體活動情況，如果原來雙側(cè)肢體活動是好的，后來出現(xiàn)一側(cè)肢體活動無力，行走傾斜，語言含糊，要考慮到腦出血可能，進行頭部CT檢查，排除腦出血。術后頭皮切口感染破潰也是必須要關注的問題。因為切口皮下有電極、導線及脈沖發(fā)生器等異物，一旦感染，很難愈合，甚至需要把DBS植入物取出。皮膚切口感染與血糖控制不佳、縫合不佳、低蛋白血癥、局部皮膚太薄、局部皮膚張力太大、線結(jié)反應、油脂分泌過多導致的毛囊炎、帕友自己搔抓等有關。手術時要根據(jù)帕友的頭皮條件選擇不同的切口設計、細致的連續(xù)縫合、減少和隱藏線結(jié)有利于切口愈合。術后控制血糖，保持手術切口紗布干潔，3天左右更換一次敷料，夏天、多汗、油脂分泌過多帕友更要勤換敷料。有快速動眼睡眠障礙的帕友，睡著時動作幅度很大，無意識用手搔抓切口。對這部分帕友雙手適當約束，手指甲剪干凈。通常術后10-14天拆線，拆線時要注意切口愈合情況。結(jié)痂完全脫落，切口皮膚長平了長牢才能洗澡。如發(fā)現(xiàn)有問題及時聯(lián)系我們。通過我們醫(yī)生努力，帕友術前詳細教育，目前我們醫(yī)院DBS術后皮膚感染、破潰的發(fā)生率在1%左右。

2023年08月16日 621 0 8
帕金森病腦起搏器術后程控----胡小吾
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森病腦起搏器術后程控----胡小吾DBS手術只是這個療法的第一步，后續(xù)的程控、藥物調(diào)整、康復訓練等措施，都對帕友的癥狀控制、生活質(zhì)量改善有著重要的影響。其中程控更是直接影響了DBS對癥狀的效果和副作用的控制。因此，程控是手術后續(xù)最大的工作，涉及到電極觸點、激刺模式、電壓、脈寬及頻率的選擇以及藥物的調(diào)整等（圖45）。帕金森病病程長了，病情會變化，刺激參數(shù)和藥物也要隨著病情變化而適當調(diào)整。一、術后開機時間我們醫(yī)院首次正式開機通常在術后1個月左右。術后早期通常有微毀損效應，表現(xiàn)原有帕金森病癥狀減輕，甚至不需要刺激。癥狀較輕時開機和關機差別不大，也不利于找最佳電極觸點和刺激參數(shù)。帕金森病帕友通常都是年老體弱，術后體力恢復有個過程。過早開機，體力沒有恢復到術前，也影響刺激效果。另外手術后早期，電極周圍腦組織水腫，電極周圍可能有氣體間隙，電阻會大于正常。這些都導致刺激效果不穩(wěn)定。術后1個月電極周圍組織水腫消退，組織結(jié)構恢復正常，電阻趨向穩(wěn)定，微毀損效應消退。這個時候開機更能體現(xiàn)刺激效果，便于尋找最佳觸點，所以術后1個月正式開機比較合適。如癥狀比較重，尤其是嚴重震顫帕友，我們往往選擇術后立即預開機，即選擇觸點，設定常規(guī)脈寬和頻率，較低的電壓刺激。把震顫等癥狀控制，有利于減輕痛苦，甚至有利于切口愈合、減少腦出血等風險，增強帕友康復信心。術后即刻預開機觸點選擇也有講究，一般結(jié)合可視化程控技術選擇效果最佳的觸點開機。對異動明顯的帕友，術后一般不建議即刻開機；如果即刻開機，選擇高位（背側(cè)）觸點開機，有利于減輕異動。術后即刻開機只是一個臨時性的預開機，暫時緩解一下癥狀，還沒有詳細比較各個觸點的效果和副作用，也沒有詳細測試多大電壓、脈寬、頻率合適，到術后一個月左右還要詳細測試，即正式開機。二、正式開機首次開機往往是帕友比較激動又是比較擔心的時刻。激動是那么長時間忍受下來了，終于可以解放了；擔心的是自己會不會沒有刺激效果？其實有個平常心最合適，不要把DBS治療帕金森病看得太簡單，認為一開機什么問題都一了百了，但也不要太緊張，擔心沒有什么效果。開機通常在醫(yī)院門診進行，我院通常是在周三上午和下午開機，周四再觀察一天。但如果有特殊情況，對有遠程程控功能的DBS也可以選擇在家開機，這次新冠肺炎疫情期間，我們就有帕友選擇在家遠程開機。開機測試是在沒有藥性作用下進行，這樣才能看得出刺激效果。如果上午開機，早上就不吃帕金森病藥物。但有的帕友不吃藥寸步難行，所以也可以先吃藥，到醫(yī)院沒有藥性后開機。開機時我們要做一次全面評估、錄像，評估沒有藥性時機器沒有開時的表現(xiàn)，沒有藥性時機器開時的表現(xiàn)以及有藥性時機器開時的表現(xiàn)。每根電極有4個觸點可以選擇，如果是雙側(cè)植入，有兩根電極，一共有8個觸點。每個觸點對應不同刺激區(qū)域，不同刺激區(qū)域刺激可能有不同效果和副作用。開機時我們會檢測每個觸點的電阻，檢查電路是否有問題。然后在沒有藥性作用下讓帕友對每個觸點，用同樣的電壓、脈寬和頻率（如2.0電壓，60μs脈寬，130Hz頻率）刺激15-20分鐘，觀察效果和副作用，同時做好記錄。效果和副作用一方面靠我們醫(yī)生觀察，另一方面，也是帕友自己體會。比較各個觸點效果和副作用，找出最佳觸點。最佳觸點一側(cè)可能是1個，也可能幾個觸點效果差不多，分辨不出哪個最佳，這個時候可以結(jié)合可視化程控技術選出最佳觸點。在最佳觸點上再選擇不同電壓、脈寬和頻率，觀察刺激效果，找到最合適參數(shù)刺激，即達到最好或者較好刺激效果的最小刺激參數(shù)。然后服用帕金森病藥物，觀察有藥性時刺激開的效果和副作用，尤其是有沒有異動副作用（開機后服藥見第五章?術后調(diào)藥）。初次開機后刺激參數(shù)選擇要根據(jù)癥狀表現(xiàn)、刺激效果及有無刺激副作用而定，以選擇最佳刺激效果的最低刺激強度為宜。初次開機刺激強度一般不易太大，通常選擇單極刺激模式，電壓在1.5-2.8V左右，脈寬60-90μs左右，頻率在130Hz。如果有異動，電壓會低一些。如果震顫明顯，頻率會高一點，如160Hz。如果凍結(jié)步態(tài)明顯，頻率會選擇低一點，如120-110Hz，但剛開始也不易選擇過低頻率。過低頻率，如60Hz，盡管對凍結(jié)步態(tài)可能比較好，但效果穩(wěn)定性差。開機時要注意安全，開機后刺激一段時間有可能出現(xiàn)劇烈異動,甚至導致意外傷害。下面我們以丘腦底核刺激為例，介紹開機注意事項。如果術前服藥后沒有異動，開機后可以先按術前藥量服用。如果服藥后出現(xiàn)異動，美多芭和息寧等左旋多巴制劑應快速減藥。根據(jù)異動嚴重情況，在異動癥狀消失后下頓美多芭和息寧服藥劑量適當減小，如減少1/3、1/2或者2/3，甚至暫時不吃。如果異動不消失，可以把刺激電壓或者脈寬降低，甚至暫時關機。如果開機后沒有異動，不急于減藥，繼續(xù)服用術前劑量。藥物和刺激有個磨合過程。過快把美多芭和息寧減下來也可能會導致抑郁等撤藥反應。所以如果沒有異動，建議待刺激參數(shù)和效果穩(wěn)定1個月后再慢慢減藥，在術后3-6個月減到位。如果術前服藥后就有異動，開機后服用術前同樣劑量美多芭和息寧，往往會加重異動。建議開機后首次服藥劑量適當減少，如原來美多芭或者息寧每頓服1片，開機后每頓服1/2片。如果還是有異動，下一次服1/4片，甚至暫時先不服藥。如果異動比較嚴重，除了減藥外，還要降低刺激強度，如降低0.5-1V電壓，把脈寬降到60μs。比如電壓2.8V，脈寬80μs引起異動，可以先把電壓降低到2V左右，脈寬降到60μs，觀察15-30分鐘，異動會緩解。如果觀察較長時間后異動還沒有緩解，可以繼續(xù)降低電壓，直至沒有明顯異動，癥狀控制又比較好為止。如果異動癥狀逐漸減退，但帕金森病固有癥狀復發(fā)，說明刺激強度降得太多，逐漸升高電壓，或者增加藥量，找到一個沒有明顯異動，癥狀又控制比較好的平衡點。丘腦底核刺激引起異動是最常見的刺激副作用。有的術后沒有開機，但術后微毀損效應作用也引起異動，隨著微毀損效應慢慢消退，異動也消失。異動可在開機后立即出現(xiàn)，也可能在開機后第二天，甚至更晚出現(xiàn)，這也是開機后需要觀察的一個原因。即使術前沒有異動，開機后也可能突然出現(xiàn)嚴重的大幅度動作異動，甚至對帕友安全造成危險，帕友和家屬往往會非常緊張恐懼。其實不用恐懼，因為異動恰恰提示刺激到丘腦底核中心部位，提示定位比較準確，是最優(yōu)點刺激，刺激效果敏感。如果異動十分嚴重，應立刻把脈沖發(fā)生器關機，并暫時停止服用美多芭和息寧等藥物，以免發(fā)生意外傷害。關機后異動通常在數(shù)分鐘或者數(shù)十分鐘后會自行緩解。待帕金森病固有癥狀復發(fā)后再次以較低電壓，60μs脈寬開機。如果是很小刺激強度，如0.5-1.0V電壓，60μs脈寬，就引起明顯異動，我們可以更換刺激觸點，選擇次優(yōu)點刺激，即選擇丘腦底核背外側(cè)觸點。丘腦底核背外側(cè)刺激不易引起異動，甚至有明顯抑制異動，但需要的刺激強度也略大。每根電極有4個觸點，美敦力電極的觸點編號，由低到高是0,1,2,3/4,5,6,7或0,1,2,3/8,9,10,11。品馳電極觸點編號是1234/5678，景昱電極觸點編號是0,1,2,3/4,5,6,7。電極植入的理想位置是電極最底端的觸點位于丘腦底核中心，頂端的觸點位于丘腦底核背外側(cè)部。也就是，數(shù)字最小的觸點位于丘腦底核中心，數(shù)字較大的觸點位于丘腦底核背外側(cè)。所以，數(shù)字較小的觸點刺激較敏感，效果好，但也容易引起異動，使用的刺激強度也小一些。數(shù)字大的觸點刺激不敏感，效果差一些，但越不易引起異動，甚至會抑制異動，使用的刺激強度也大一些。對一些病情復雜，異動明顯的帕友初次開機也可以用交叉電脈沖刺激，即在一根電極上同時選擇兩個觸點交叉刺激，位于丘腦底核中心的觸點（編號較小）用較小的刺激強度刺激，以改善帕金森病固有癥狀，丘腦底核背外側(cè)的觸點（編號較大）用較大的刺激強度刺激，以抑制異動癥。刺激效果不一定立刻顯現(xiàn)，需要時間觀察。有的帕友在開機當日刺激效果不明顯，到第二天或者更長時間才顯現(xiàn)，所以遇到當天效果不明顯的帕友，也不要急，要分析原因，可以先觀察。三、開機后程控途徑帕金森病是隨著病程延長，病情是慢慢加重的過程。病情變了，刺激參數(shù)也要隨著改變，需要調(diào)整刺激參數(shù)。程控的途徑有以下幾種。（一）上門程控在最早期，帕友只有配備磁鐵開關，帕友只能開啟和關閉脈沖發(fā)生器，而不能調(diào)節(jié)刺激參數(shù)。當時全國手術例數(shù)都很少，對外省市、路途遙遠的帕友，DBS公司技術人員在醫(yī)生指導下上門到帕友家中程控。隨著手術例數(shù)的積累，醫(yī)療行為的規(guī)范，也就取消了公司技術人員上門程控的服務。（二）醫(yī)院程控一般都建議帕友到醫(yī)院程控，這也是程控主要途徑。我們醫(yī)院有每周三、周四全天程控門診，可以提前預約掛號就診（詳見第九章）。我們原則上不限號，程控費用只收門診掛號費。對一些疑難帕友可以預約到病房程控。（三）自助程控目前DBS患者控制器都可以清楚顯示刺激參數(shù)，帕友或者家屬能在醫(yī)生預先設定的安全范圍內(nèi)實現(xiàn)自助程控。自助程控對路途遙遠、來醫(yī)院不方便的帕友非常有用。對年輕的帕友來說，患者控制器操作學起來很方便，對老年帕友我們建議開機時有年輕子女陪同，一起熟悉患者控制器的使用。我們中心非常重視患者控制器使用的教育，讓帕友或者家屬了解程控基本原理，掌握患者控制器的應用方法，在家可以進行簡單的自助程控。為了普及這方面知識，充分發(fā)揮DBS治療效果，方便帕友，我們除了首次開機時詳細講解外，每年也定期舉辦這方面帕友教育活動。帕友或者家屬有疑問，也可以在我們醫(yī)生電話、微信和QQ文字、語音、視頻指導下用患者控制器實現(xiàn)自助程控。在胡小吾好大夫在線網(wǎng)站健康號上有這方面教程，大家隨時可以學習（見第九章）。值得一提的是，了解了自助程控，要避免兩個極端。一是生怕調(diào)壞了，害怕調(diào)參數(shù)，這個好比買了一個功能強大的智能手機，當做黑白老人機在用，沒有發(fā)揮應有的功能和效果。二是整天反復調(diào)或者刺激參數(shù)大幅度調(diào)，忽視觀察忽視記錄，最后把刺激參數(shù)調(diào)到很高，越調(diào)癥狀越重。我們講的自助程控是建議帕友在有限的安全范圍內(nèi)微調(diào)，反對大幅度自己調(diào)整。（四）遠程程控對路途遙遠不方便到醫(yī)院程控的帕友可以進行遠程程控。帕友不出家門，通過網(wǎng)絡，醫(yī)生可以直接看到帕友，與帕友交流，醫(yī)生根據(jù)視頻和帕友感受，可實時調(diào)節(jié)帕友所有參數(shù)。品馳和景昱都有遠程程控功能，但景昱的遠程程控連接和操作更加方便。四、開機后程控方法程控是比較花時間的，首先要分析癥狀，通常在沒有藥性時調(diào)整刺激參數(shù)，觀察效果和副作用，在新的參數(shù)刺激后，再服用帕金森病藥物，觀察服藥后刺激效果和副作用。如果服藥后有異動等副作用，再調(diào)整刺激參數(shù)或者服藥量，直到?jīng)]有藥性時和有藥性時刺激效果比較好并且沒有明顯副作用為止。（一）先分析癥狀的性質(zhì)帕金森病術后所有不適可以分為四大類。1、帕金森病固有癥狀：如震顫、強直、動作緩慢、平衡姿勢異常等，這些癥狀原先就有，后來慢慢加重，不服藥時更加明顯，服藥后減輕。2、服藥的副作用：如癥狀波動，表現(xiàn)晨僵，癥狀時輕時重，藥性不規(guī)則。異動，表現(xiàn)不自主舞蹈樣動作，扭動或者搖晃，服藥劑量增大，異動更加嚴重。開關現(xiàn)象，表現(xiàn)藥性一過癥狀就突然加重，動不了，到病情很晚期，甚至在有藥性時也出現(xiàn)忽然能活動自如，又忽然動不了。這些藥物副作用的特點在疾病早期是沒有的，病程和服藥時間長了，藥物劑量大了以后出現(xiàn)。這些副作用的出現(xiàn)與服藥時間和藥物劑量明顯有相關性。3、電刺激的副作用：如異動、肢體抽筋、麻木、講話不清，舌頭活動不靈活、頭暈等。這些副作用的特點是手術前或者開機前是沒有的，開機后出現(xiàn)，刺激強度越大，表現(xiàn)越重，把脈沖發(fā)生器關了，副作用就消失。4、其他原因或者疾病引起的不適：其特點是這些不適與帕金森病其他癥狀、服藥及脈沖發(fā)生器開關都沒有關聯(lián)性。臨床上這種情況也不少見，有的帕友甚至是感冒乏力，不知道有發(fā)燒，還認為是帕金森病引起，來醫(yī)院程控都有。腰椎、頸椎問題引起的肢體無力、麻木、腰疼等癥狀更容易與帕金森病癥狀和刺激副作用相混淆。（二）對癥處理1、帕金森病固有癥狀程控我們需要改變刺激參數(shù)，如電壓、脈寬、頻率、刺激觸點以及刺模式（圖45）。下面以丘腦底核刺激為例，簡述一下如何程控。每個帕友用的電壓、脈寬和頻率可能都不一樣，常用的電壓在2.0-3.5V左右，脈寬在60-120μs左右，頻率在60-180Hz左右。如果是單側(cè)肢體癥狀，調(diào)整相應側(cè)別肢體刺激參數(shù)。如果是雙側(cè)肢體癥狀，需要調(diào)整雙側(cè)肢體刺激參數(shù)。對頭面部癥狀，很難判別是哪側(cè)引起的癥狀?？梢韵日{(diào)整一側(cè)參數(shù)，看看有沒有好轉(zhuǎn)，如果沒有好轉(zhuǎn)，把參數(shù)回到原來，再調(diào)整另一側(cè)參數(shù)。如果是震顫，往往通過增加電壓或者頻率就可以控制，如增加電壓0.1-0.3V，或者增加10-30Hz頻率。美敦力和品馳雙通道DBS雙側(cè)頻率是相同的，調(diào)一側(cè)頻率，另一側(cè)頻率也相應調(diào)整。景昱DBS雙側(cè)頻率是獨立的，可以雙側(cè)刺激頻率不相同。如僵直、運動遲緩、無力等癥狀，通常也是增加刺激強度，如原來電壓相對較低，可先稍微上調(diào)電壓，如加0.1-0.3V；如果原來的脈寬相對較窄，可先稍微上調(diào)脈寬，如加10-30μs；如果原來電壓不高脈寬也比較窄，也可同時上調(diào)電壓和脈寬。對凍結(jié)步態(tài)和前沖步態(tài)，可降頻率10-30Hz。頻率減低了，凍結(jié)步態(tài)和前沖步態(tài)改善，但震顫、強直等癥狀又會加重，這時可以適當增加10-30μs脈寬或者增加0.1-0.3V電壓，以保持刺激強度不變。刺激強度（功率）與電壓平方成正比，與脈寬和頻率成正比，所以刺激強度與電壓關系最大。如果有不自主后退，可以增加刺激頻率試試。微調(diào)后發(fā)揮作用往往需要一定時間，在家可以觀察時間長一點，如幾小時或者觀察一天，同時作好記錄。調(diào)整刺激參數(shù)時，品馳和美敦力DBS帕友可能會有短暫不適，屬于正常現(xiàn)象，不要緊張。增加刺激強度也要掌握類似服藥劑量的滴定原則，即找到最好刺激效果的最小刺激強度。增加刺激強度的同時也要注意有沒有出現(xiàn)刺激副作用。如果有刺激副作用，需要降低刺激強度。如果降低刺激強度，治療效果又不好，這時要找到兩者兼顧的平衡點，也可以更換醫(yī)生預先設定的其他程序組刺激或者聯(lián)系我們。2、刺激副作用如果是異動、肢體抽筋、麻木、言語不清、舌頭活動不靈、頭暈等刺激副作用，先明確是哪一側(cè)刺激引起的，把副作用相對應側(cè)別的刺激強度降下來。如果是雙側(cè)肢體副作用，要降雙側(cè)刺激電壓或者脈寬。如果是言語不清、舌頭活動不靈活、頭暈等副作用，不好判斷具體是哪側(cè)刺激引起的，還是雙側(cè)刺激引起的。先降一側(cè)刺激強度，看看有沒有緩解。如果沒有緩解，把該側(cè)刺激參數(shù)復原，降另一側(cè)刺激強度看看。降低刺激強度可以通過降電壓，如降0.1-0.4V或降脈寬如10-30μs，降到?jīng)]有副作用，刺激效果又比較好為止。構音障礙也可以試試降低刺激頻率。對處理疑難的異動帕友可采用交叉電脈沖刺激，即在丘腦底核中心（低位）和丘腦底核的背外側(cè)部（高位）各選擇一個觸點同時交叉刺激，通常低位觸點刺激強度低一些，改善運動癥狀，高位觸點刺激強度大一些，抑制異動。3、帕金森病固有癥狀和刺激副作用難以判別的情況對某些癥狀，不用說是帕友，我們醫(yī)生也很難判別是帕金森病癥狀還是刺激副作用、藥物副作用？是刺激強度太大還是太小了？如講話困難、音量低可能是帕金森病固有的癥狀，也可能是電刺激引起的副作用。如果是刺激引起的副作用，也不易判斷是哪側(cè)刺激引起，但通過以下方法可以鑒別。先降低一側(cè)電壓，比如左側(cè)和右側(cè)刺激電壓分別是3.3V和2.8V，先降低左側(cè)電壓（通常左側(cè)引起講話困難更為多見），從3.3V降到2.8V，發(fā)現(xiàn)講話沒有改善，那么恢復原刺激參數(shù)3.3V，再降低右側(cè)的電壓從2.8V至2.3V。這時講話如果有改善，那么可以確定是右側(cè)電壓過高引起的講話困難，是刺激引起副作用。如果雙側(cè)電壓降低都有改善語言，那是雙側(cè)刺激引起。如果電壓降低，甚至關機，都沒有改善講話，那可能是帕金森病的固有癥狀，并不是刺激電壓過高的副作用。除了電壓之外，脈寬和頻率對言語的影響也非常明顯，我們也可以嘗試降低頻率或者脈寬來看看刺激對語言改善情況。DBS在改善震顫、強直癥狀的時候需要比較強的刺激，但較強的刺激又引起言語困難的情況也比較多見，所以帕友需要在治療作用與副作用之間進行取舍，嘗試尋找折中的平衡點。如果在調(diào)控過程中忘了醫(yī)生的原始刺激參數(shù)，也沒有關系，可以將該組的刺激參數(shù)恢復到醫(yī)生設置即可?？傊瑢ε两鹕」逃邪Y狀和刺激副作用的程控，無非也就是“加法”或者是“減法”原則，到底是加法還是減法，要學會思考判斷。如果判斷不清，也不要緊，可以嘗試“先加加”或者“先減減”，就能明確該加或者該減。如果增加了，癥狀減輕了，那就加對了。如果調(diào)反了，即加法做成減法，減法做成加法，癥狀會越調(diào)越重。明確是加法或者是加法后，到底加多少或者減多少，可以慢慢測試并做好日記。每次加或者減的幅度不要太大也不要太小，如電壓加或減0.1-0.2V,脈寬加或減10-20μs，頻率加或減10-30Hz。以較小的增加幅度達到效果最好，副作用最小為止。如果是藥物副作用，減少藥物劑量或者更換藥物。其他原因或者疾病引起的不適作相應治療。

2023年08月16日 227 0 1
帕金森病腦起搏器術后帕金森病藥物調(diào)整----胡小吾
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森病腦起搏器術后帕金森病藥物調(diào)整----胡小吾一、術后早期用藥（術后1周）術后藥物劑量需根據(jù)帕友術前情況、術后運動癥狀及異動情況決定，以控制運動癥狀，又沒有明顯異動為原則。術后完全清醒后就恢復術前用藥，不建議馬上減藥，更不要停藥，尤其是對術前震顫、強直等運動癥狀明顯的帕友，維持術前服藥劑量。但電極植入后有微毀損效應，癥狀明顯減輕者，可以適當減少復方左旋多巴（美多芭或者息寧）劑量，其他多巴胺受體激動劑等藥可以照常使用。對于術前有異動癥，但異動癥不是很嚴重的帕友，應適當減少美多芭或者息寧劑量，如術前每頓服1片美多芭，術后可以先服每頓半片美多芭，以免產(chǎn)生劇烈異動。如果服半片美多芭后沒有異動，但運動癥狀比較明顯，下一頓服3/4片美多芭。對術前異動癥明顯，美多芭或者息寧劑量比較大的帕友，術后服小劑量美多芭或者息寧，觀察異動和運動癥狀情況。對術前異動癥明顯，美多芭和息寧劑量不大的帕友，術后可暫時不用美多芭和息寧，觀察異動癥狀和運動癥狀。如果術后沒有服美多芭和息寧仍出現(xiàn)異動癥狀，繼續(xù)停用美多芭和息寧。待微毀損效應消失，異動癥消失，運動癥狀復發(fā)，酌情給予小劑量美多芭或者息寧。如果術后沒有異動癥狀，但有運動癥狀，酌情給予小劑量美多芭或者息寧?？傊幰刂七\動癥狀，又不出現(xiàn)明顯異動為原則。術后根據(jù)運動癥狀和異動癥狀表現(xiàn)，調(diào)整美多芭和息寧用藥，如果運動癥狀明顯，美多芭和息寧恢復術前劑量，如果異動癥狀明顯，美多芭和息寧減量，甚至停用。對年齡較大、認知有下降、有精神癥狀的帕友，術后早期可能出現(xiàn)譫妄、躁動、嗜睡、精神癥狀惡化等風險，如果不是術前控制運動障礙的主要藥物（如金剛烷胺、安坦和多巴胺受體激動劑等），可以減少或暫停以避免相應的不良反應。如果術后出現(xiàn)幻覺、被害妄想，給予奧氮平、喹硫平、氯氮平等治療。出現(xiàn)譫妄、躁動癥狀予右美托咪定等鎮(zhèn)靜藥治療。二、DBS開機前（術后1周至1個月）帕友出院時我們要向帕友和家屬交代清楚，出院后電極的微毀損效應逐漸消退，癥狀又慢慢恢復到術前狀態(tài)。這是正?，F(xiàn)象，不要緊張。如果沒有異動，帕金森病藥物可逐漸恢復到術前用藥方案。建議此時仍以美多芭或者息寧為主，特別是對于70歲以上高齡帕友、術前有輕度認知障礙或者神經(jīng)精神癥狀帕友。對于術前有異動或者術后發(fā)生異動帕友，繼續(xù)減少美多芭或息寧劑量；對于術前及術后劑末現(xiàn)象嚴重的帕友，可以考慮適當增加美多芭或者息寧劑量或者其他抗帕金森病藥物，以更好控制癥狀，平穩(wěn)度過。三、DBS開機早期通常在術后一個月腦水腫、微毀損效應消失，體力恢復后正式開機。開機前先不服藥，每個觸點刺激測試完了，脈沖發(fā)生器開啟開始服帕金森病藥，觀察藥物起效、脈沖發(fā)生器開啟情況下運動癥狀改善情況和異動癥表現(xiàn)。服藥原則類似術后圍手術期服藥原則。如果開機前服藥后是沒有異動，開機后首頓美多芭和息寧先不減藥或者少減藥。如果出現(xiàn)異動，待異動癥消失后下一頓美多芭或者息寧要減量。異動癥狀越重，減得越多，甚至暫時停用。比如開機前服美多芭每頓1片，沒有異動。開機后可以服美多芭每頓3/4片，觀察有沒有異動癥狀。如果無異動，癥狀控制也比較滿意，就每頓服3/4片，1-2周后根據(jù)情況調(diào)整劑量。如果開機后服3/4片美多芭異動明顯，等異動癥消失后下一頓服1/2片或者1/4片美多芭。如果開機前服美多芭每頓半片，沒有異動癥，開機后繼續(xù)服美多芭每頓半片。如果有異動癥，下一頓美多芭減為1/4片。如果開機前美多芭每頓服半片，有異動癥，開機后美多芭服1/4片。如果服1/4片仍然有異動，調(diào)低刺激電壓或者暫時不服美多芭。四、DBS開機后長期治療期間在應用常規(guī)DBS參數(shù)后根據(jù)帕友癥狀改善程度，決定抗帕金森病藥物的種類和劑量。如果丘腦底核刺激參數(shù)已經(jīng)比較充分控制帕金森病癥狀、帕友可維持較好的生活質(zhì)量、無顯著刺激相關副作用，可以逐漸減少抗帕金森病藥物。如果沒有異動癥，減藥速度易慢，通常在術后3-6個月左右減到位。如果DBS有刺激相關副作用而不能提高刺激參數(shù)，可以考慮在DBS程控達到穩(wěn)定狀態(tài)后，調(diào)整抗帕金森病藥物。服用抗帕金森病藥物的種類和劑量應參考帕友年齡、職業(yè)和生活需求、術后的運動癥狀、非運動癥狀（特別是認知狀態(tài)和體位性低血壓等）以及運動并發(fā)癥等因素綜合分析。手術和服藥是相輔相成，做手術并不是為了不服藥，服藥也不是為了不做手術。丘腦底核刺激術后藥量通?？梢詼p少1/3-2/3左右，但也不是每個術后帕友都能減藥，如果藥減了，癥狀又明顯加重，也就不能減藥。如果術前劑量本身就不大，也沒有什么副作用，術后就不一定減藥。蒼白球內(nèi)側(cè)部刺激不建議減藥量。對于合并直立性低血壓的帕金森病帕友，應首先考慮調(diào)整對血壓影響較大的藥物，如多巴胺受體激動劑。對于合并幻覺、被害妄想等精神癥狀的帕金森病帕友，應考慮按照下列順序減少抗帕金森病藥物：安坦、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑、左旋多巴制劑等。對于合并認知障礙的帕金森病帕友，應在DBS術后避免服用安坦、金剛烷胺等藥物。

2023年08月16日 218 0 0
屢獲全球突破！國內(nèi)帕金森新藥在研進展如何？
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科屢獲全球突破！國內(nèi)帕金森新藥在研進展如何？“無法治愈，不可逆轉(zhuǎn)”，帕金森病雖然發(fā)現(xiàn)至今已有200余年，但目前依然是一種無法治愈的“絕癥”。據(jù)調(diào)查顯示，當前全球有1%-2%的65歲以上人群患有帕金森病，我國65歲以上人群的帕金森病患病率為1.7%，當前我國大約有帕金森患者300萬人，但隨著我國老齡化逐漸加劇，預計2030年我國帕金森患者將達到490萬人。由于我國老齡化日趨嚴重，我國對于治療帕金森藥物的研發(fā)已經(jīng)刻不容緩。幸運的是，近期國內(nèi)藥企在帕金森領域接連取得突破。01全球首款創(chuàng)新微球制劑，上市申請獲受理近日，綠葉制藥宣布其在研藥物注射用羅替高汀緩釋微球（LY03003）上市申請已被中國藥監(jiān)局受理，并納入優(yōu)先審評。注射用羅替高汀緩釋微球（LY03003）適應癥為帕金森病，LY03003是當前范圍內(nèi)全球首個用于治療帕金森病的長效緩釋微球制劑，該藥物每周僅注射一次即可，是全球首個可以一周內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生多巴胺能刺激的藥物。LY03003肌肉注射后顯示出了顯著的緩釋制劑特性，7天內(nèi)可持續(xù)并穩(wěn)定的釋放藥物。此外，由于該藥物濃度變化范圍較小，所以產(chǎn)生的不良反應也相應減弱，一定程度上提高了患者的依從性。LY03003的上市申請基于其臨床1期與臨床3期試驗結(jié)果，結(jié)果顯示，LY03003是一種安全、有效的治療帕金森的藥物，能全面、持續(xù)的改善帕金森患病人群的癥狀，從而提高病人的生活質(zhì)量。除LY03003的上市申請已被中國藥監(jiān)局受理外，近年來也有多款治療帕金森的1類新藥獲批上市，下表1為筆者通過藥智數(shù)據(jù)所整理的近10年獲批用于治療帕金森的1類新藥信息。除LY03003外，國內(nèi)帕金森領域接連取得突破。沙芬酰胺國內(nèi)第一款即將獲批的治療帕金森的進口1類新藥即沙芬酰胺，沙芬酰胺已于2022年04月27日在國內(nèi)進行了NDA申請，預計今年即可獲批上市。沙芬酰胺是一種針對MAOB的選擇性抑制劑，其臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙芬酰胺可使“開啟”期明顯延長，而“關閉”期明顯縮短。該藥物曾被譽為是美國治療帕金森病的重要里程碑，該藥若能成功在我國獲批上市，對于我國的帕金森患者也是意義重大。表1近10年全球獲批的帕金森1類新藥奧匹卡朋國內(nèi)第二款即將獲批的治療帕金森的進口1類新藥即奧匹卡朋，奧匹卡朋的NDA申請已于2021年03月10日獲受理，但據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，該藥物至今還未獲批。奧匹卡朋由Bial制藥所研發(fā)，后授權給日本小野制藥開發(fā)，用于治療帕金森癥，該藥物于2016年在德國獲批，2020年在美國獲批。根據(jù)新聞稿報道，奧匹卡朋是第一種也是唯一一種獲批的每日一次COMT抑制劑，可以有效減少帕金森患者的“關閉”時間，增加帕金森患者的“開啟”時間，并且不會出現(xiàn)運動障礙。02全球首個，帕金森患者或迎來治愈曙光？近日，國家藥監(jiān)局正式批準了睿健醫(yī)藥帕金森新藥NouvNeu001的IND申請，這是當前全球首個用于治療帕金森病進入臨床階段的基于化學誘導的通用型細胞治療產(chǎn)品。其實自90年代以來，國際上就一直在研究帕金森患者是否可以使用細胞替代療法進行治療，但進展一直比較緩慢。FDA于2021年1月才批準了第一個IND藥物，即BlueRock的ESCs衍生藥物MSK-DA01，該藥物已于2023年6月28日完成臨床1期試驗，并取得了良好的臨床效果。如今我國在帕金森領域也有了自己的藥物進入了IND階段，并且從已完成的藥理藥效試驗和安全性試驗結(jié)果來看，NouvNeu001的起效速度優(yōu)于MSK-DA01。使用NouvNeu001治療4周后，行為學功能即可得到了極大恢復，同時多項生理生化指標也得到了顯著提升，而MSK-DA01需要在給藥十二周后才可起效。細胞療法近年來頻頻在各大疾病領域取得重大突破，如今在這種前沿的治療技術加持下，帕金森這一疾病已經(jīng)具有了可逆轉(zhuǎn)的可能，或許多年以后帕金森完全治愈也將不再是幻想。除近期NouvNeu001獲批臨床外，國內(nèi)其余帕金森新藥研發(fā)狀況如何？下表2為筆者通過藥智數(shù)據(jù)所查詢到的當前處于臨床階段的用于治療帕金森病的1類新藥。從中可以看出，目前獲批臨床的新藥多以化藥為主，生物制品僅有兩款，除前文提到的NouvNeu001外，還有一款就是賽神（上海）醫(yī)藥的SNP201注射液，該藥物也是近期剛獲批臨床。表2國內(nèi)臨床階段治療帕金森的1類新藥SNP201注射液為一款α-突觸核蛋白抑制劑，而α-突觸核蛋白在神經(jīng)元突觸活性及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮重要作用，與帕金森疾病密切相關的Lewis小體就是由α-突觸核蛋白纖維化聚集而成的。對病人而言，減少α-突觸核蛋白有望延緩或阻止帕金森的發(fā)病情況。03國內(nèi)患帕金森人群持續(xù)增長，藥物市場不斷擴容據(jù)《中國帕金森病疾病負擔變化趨勢分析及預測》數(shù)據(jù)顯示，2019年全世界的帕金森病患者已達到850萬人左右，其中我國占據(jù)約284萬人，占比33.37%，據(jù)世界首位。并且隨著人口老齡化進程的加快，預計到2030年，我國帕金森病患者人數(shù)將達490萬，占全球帕金森病患者總數(shù)的一半左右，這將對中國經(jīng)濟和醫(yī)療衛(wèi)生體系帶來沉重的負擔。據(jù)頭豹統(tǒng)計，我國2015年帕金森病藥物市場規(guī)模為15.6億元，2019年市場規(guī)模增長至27.1億元，年復合增長率達到了14.9%。由于未來帕金森患者數(shù)量將會不斷增多，這將帶動藥物治療的需求，帕金森藥物市場將持續(xù)擴容。此外，根據(jù)GlobalHealthData統(tǒng)計，當前全球患有帕金森病的人群已突破一千萬，而2020年全球的帕金森用藥市場規(guī)模也達到了45.64億美元，預計2026年市場規(guī)?？蛇_59.34億美元，年均復合增長率為4.68%。由此可見，無論是國內(nèi)還是全球范圍內(nèi)，帕金森藥物市場都具有一定規(guī)模。尤其是國內(nèi)，老齡化持續(xù)加重，帕金森藥物年復合增長率近15%，都預示著國內(nèi)帕金森藥物市場將快速的擴增。04小結(jié)帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，并且隨著老齡化的加劇，帕金森的患病率也在隨之增高，并且當前不可治愈。而細胞療法的出現(xiàn)讓人眼前一亮，似乎帕金森病也出現(xiàn)了被逆轉(zhuǎn)的可能。也期待未來出現(xiàn)新的治療手段，為帕金森患者帶來新的曙光。參考文獻[1]https://www.luye.cn/lvye/view.php?id=1659[2]https://mp.weixin.qq.com/s/jrt5SSBmx6LrrSgMTSNzFQ[3]https://mp.weixin.qq.com/s/20W10-OI2fZbaVGfEPubKw[4]《中國帕金森病疾病負擔變化趨勢分析及預測》.[5]http://www.neurocrine.com/assets/Neurocrine-Biosciences-Announces-FDA-Approval-of-Once-Daily-ONGENTYS%C2%AE-opicapone-as-an-Add-On-Treatment-for-Patients-with-Parkinson%E2%80%99s-Disease-Experiencing-%E2%80%9COff%E2%80%9D-Episodes-.pdf

2023年08月13日 11670 0 0
高齡帕金森患者病齡十年，主要癥狀腰疼嚴重，帕金森病引起的腰疼如何改善
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科患者性別男性，年齡73歲，病齡十年。疾病類型：帕金森病。目前用藥情況：美多芭一天共服用兩片。目前主要癥狀：腰疼嚴重。想要咨詢的問題：請問教授帕金森病引起的腰疼如何改善，謝謝李教授?；颊吣行缘?3歲，病史十年，今天怎么都是年齡比較大的患者，病史比較長，應該是63歲就起病，有十年的病史，現(xiàn)在就是美多芭一天一共總量是兩片，沒有其他的藥物，單純跟我講了一個癥狀，腰疼的比較嚴重，引起的腰疼怎么來改善，想問問疼痛怎么來改善的問題。疼痛的問題是帕金森非常典型的一個癥狀，我還想給大家再再講一下，帕金森病非常非常典型的一個癥狀，和帕金森相關的疼痛有內(nèi)臟和骨骼肌相關的疼痛，我們現(xiàn)在主要是分類的，因為曾經(jīng)有國外的學者，把帕金森相關的疼痛分成幾大類，主要是骨骼肌的疼痛，神經(jīng)根的疼痛，肌張力障礙的疼痛，周圍神經(jīng)性疼痛，最典型的，最常見的是骨骼肌疼痛，骨肌疼痛有腰腿疼，腰腿疼這是比較典型的，頸肩部的這種疼痛，這都是比較典型的，當然有時候合并神經(jīng)根放射性的疼痛，比方說腰往下傳，這種疼痛，典型的腰疼是我們要判斷的，這種腰疼和藥物是否有相關，是否相關性，就是用了藥以后，這種腰疼的癥狀有沒有改善。如果是有改善，我們可以比較簡單的去判斷它，它發(fā)病的機制和之前我講的原理，多巴胺神經(jīng)元的凋亡是有密切關系的，這是我們從影像學上可以看到，影像學上可以發(fā)現(xiàn)，在大腦區(qū)域顏色逐漸的變淡變淺，慢慢的開始在消失，可以用這個詞來描述“在消失”。比方說我們是做手術吧，做手術我們講打靶，經(jīng)常會給大家舉例子，打靶有十環(huán)八環(huán)，五環(huán)，或者脫靶，當你打靶的時候，有有靶可打，說明這合盤完整，你說，我能打到十環(huán)，但是對于患者可不一樣，對于患者來講的話，靶子越來越小，越來越小，為什么越來越小，隨著疾病的進展，我的盤越縮越小，就像被蟲子咬了一樣，蟲子吃掉一樣，越來越小，你后期想做手術的時候發(fā)現(xiàn)，空間太小了，留下很小的一團，只剩下中間這一點點，而且不是像圓的，是不規(guī)則，也可能在圓形的靶子里邊呈長條狀的一個空間，沒有可打的空間，所以后期的手術治療效果不理想，尤其當患者退化到完全臥床的時候，或者說嚴重的這種幻覺，有迫害妄想，或者嚴重的認知障礙，癡呆的時候，幾乎是靶子，這靶盤幾乎殘存，像蟲子咬了一遍，你沒有地方可以放，對醫(yī)生就是無藥可用，沒有辦法可以治療，所以我還是建議，在疾病的進展中間有自己固定的特點，在合適的機會里邊，當你靶子沒有明顯的縮小的時候進行手術治療，患者可以得到最大的一個限度改善。除了藥物治療的話，我們會有一個用藥順序，首先我們會推薦左旋多巴胺制劑，美多芭和息寧來進行這種疼痛的這種治療。另外，如果你覺得美多芭不足以覆蓋你的疼痛的話止疼片就是對酰氨基酚，阿汀類的一些藥物，或者或者些抗抑郁藥，或者是肉毒素都可以進行，如果這些藥物還改善不了的話，一些物理療法，比如說按摩，這些理療，或者是一些頻譜儀、烤電等治療都有助于改善，這個時候家屬可以嘗試摸一下患者的腰部，你會發(fā)現(xiàn)患者的腰部極其的堅硬，非常的僵硬，有的時候在門診天天摸患者的腰，你再摸自己的腰，你發(fā)現(xiàn)自己的腰很軟，腰部的肌肉很軟，又是脊柱旁邊的腰部很軟，但是患者的腰部持續(xù)性的痙攣，就像腿肚子抽筋一樣，你通過藥物，通過止疼藥不能緩解，通過理療讓他緩解，這是一個持續(xù)性的狀態(tài)，這種情況怎么辦，盡快的進行手術（DBS手術）。DBS手術能夠明顯的緩解身體肌肉的僵硬，緩解以后，僵直緩解了以后，對于僵硬疼痛的癥狀會有極大的一個改善，會有非常顯著的一個改善，所以這就是一個治療方案。在手術之前，我建議你可以先增加一些受體激動劑改善一下藥效，比如說增加普拉克索，如果你胃腸道反應不是很明顯的話，這個時候增加，藥物治療，從小劑量開始，如果藥效改善不了，盡快的手術，因為年齡不小了，這時候我相信肯定也有相關的運動并發(fā)癥病，凍結(jié)步態(tài)，夜間的翻身困難可能都會有，這時候我們不要再拖。

2023年08月07日 211 0 0
影響左旋多巴吸收的蛋白質(zhì)
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雷小光副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科帕金森病的王牌治療方法是服用口服左旋多巴制劑。然而，左旋多巴在胃腸道的吸收可能還存在一些困難。這些困難包括運輸和吸收。好的運輸是吸收的保證。?點擊圖片左上角文字閱讀往期內(nèi)容：保證左旋多巴吸收的辦法但是，消化道的吸收和藥物進入大腦，還有重重關卡。了解這些問題有助于我們更好地管理治療方案。?1.人體和細菌的AADC酶?口服左旋多巴通常與AADC酶抑制劑（例如卡比多巴或芐絲肼）一起使用，以提高左旋多巴在大腦中的效果并減少在外周血中產(chǎn)生的副作用，例如惡心和嘔吐。AADC酶廣泛分布在全身，可將左旋多巴在大腦、胃腸道、血液中轉(zhuǎn)化為多巴胺。?胃的左旋多巴吸收能力有限，大部分左旋多巴的吸收主要在小腸近端進行。胃排空延遲可能導致左旋多巴進入小腸吸收位置的延遲，導致左旋多巴在消化道內(nèi)經(jīng)過脫羧反應而代謝消失，最終導致左旋多巴吸收減少。?胃癱是帕金森劑末現(xiàn)象的原因之一處理帕金森病人胃癱的三招最近的研究表明，卡比多巴或芐絲肼只能抑制人類的AADC，而對細菌型AADC無效。因此，胃腸道中表達AADC的細菌菌株可能不受AADC抑制劑的抑制，仍然可以自顧自地將左旋多巴在腸道內(nèi)過早轉(zhuǎn)化為多巴胺，可能增加周圍副作用，減少藥物入腦發(fā)揮作用。?2.食物中的蛋白質(zhì)?左旋多巴與其他大分子氨基酸共享消化道的吸收系統(tǒng)。尤其是與食物蛋白質(zhì)中的亮氨酸和精氨酸競爭。因此，食物的類型和數(shù)量以及進餐時間都可能影響左旋多巴的吸收。?3.COMT酶?COMT酶在左旋多巴的藥代動力學中也起著重要作用。胃腸道中存在的COMT酶可以將左旋多巴轉(zhuǎn)化為其它代謝物，減少了吸收，減少了左旋多巴進入大腦，阻止左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。?還有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)COMT酶代謝后的產(chǎn)物還可能增加大分子氨基酸的數(shù)量，使得它們與左旋多巴競爭吸收和運輸通道的能力更強，進一步削減左旋多巴的吸收。性別、種族和COMT基因多態(tài)性可能使得不同個體間存在差異，這也是解釋不同人藥效不同、副作用不同的原因之一。?不同人對左旋多巴藥物的吸收轉(zhuǎn)運有別總的來說，理解影響左旋多巴吸收的蛋白質(zhì)（及酶），可以幫助我們更有效地管理帕金森病的藥物治療。調(diào)整飲食和藥物配方，可能能更好地優(yōu)化治療效果，降低副作用，提高患者的生活質(zhì)量。?帕金森病人的蛋白質(zhì)再分配飲食參考資料：Leta,V,Klingelhoefer,L,Longardner,K,etal.GastrointestinalbarrierstolevodopatransportandabsorptioninParkinson'sdisease.EurJNeurol.2023;30:1465-1480.

2023年08月07日 116 0 2
帕金森治療的五大進展方向
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森治療的五大進展方向帕金森病因英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）得名。他最著名的著作是《震顫麻痹論》（AnEssayontheShakingPalsy）——這是一份關于導致運動障礙的致殘狀況的臨床記錄。帕金森病于1817年首次被描述為一種神經(jīng)綜合癥。但早在公元前1000年，就有古印度文獻和中國資料記載了類似是帕金森病的癥狀。為這種疾病命名的法國神經(jīng)學家讓-馬丁·夏爾科（Jean-MartinCharcot）得出一個結(jié)論，帕金森病與其他顫抖性疾病特別是多發(fā)性化癥有所區(qū)別，因為他發(fā)現(xiàn)并非所有帕金森病患者都會出現(xiàn)震顫癥狀。臨床上，在患者確診帕金森病后，需要開始治療手段的介入。其中一種常見藥物是夏爾科的植物類鎮(zhèn)靜藥物苦參胺（hyoscyamine）。這是一種抗膽堿能藥物，可以阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用，用于控制震顫和減輕肌肉僵硬。隨后在20世紀，隨著突破性的藥物左旋多巴的問世，以多巴胺為基礎的治療也開始受到關注。作為多巴胺的臨時替代品（帕金森病患者體內(nèi)多巴胺水平會下降），左旋多巴能夠緩解由該疾病引起的運動障礙。但該藥物的副作用也同樣受到關注，除了已知的惡心和頭暈等癥狀，長期使用該藥物還可能引發(fā)運動障礙。多年來，隨著深部腦刺激在治療研究中的關注度越來越高，手術也成為了一種可行的治療帕金森病的選擇。然而，帕金森病影響著全球約1000萬人口，并且預計患病率在未來20年內(nèi)將翻倍，目前對治療措施的需求是尚未得到滿足的，研究人員正在努力尋找解決方案。在一些新的治療研究中，以下五項帕金森病研究中的進展，它們可能會在治療研究中帶來變革。#01聚焦超聲波：一種新型治療帕金森病震顫的療法聚焦超聲波技術正在成為炙手可熱的技術，近期的一些進展也備受業(yè)界關注。其中北卡羅來納大學教堂山分校醫(yī)學院（UNC）的研究人員領導了一項臨床試驗，該試驗證明了聚焦超聲波技術可以改善帕金森病患者的運動障礙。這種療法旨在解決帕金森病患者中可能出現(xiàn)的不自主運動。這些不自主運動包括面部、手臂、腿部或軀干的抽搐、抽動、扭轉(zhuǎn)或扭動等，通常出現(xiàn)在長時間服用左旋多巴（一種可以增加大腦中多巴胺水平并減輕病癥癥狀的口服治療藥物）的帕金森病患者身上。試驗中，北卡羅來納大學教堂山分校醫(yī)學院（UNC）的研究人員評估了94名帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)75%接受聚焦超聲波治療的患者在治療完成后約一年時間內(nèi)仍然保持著積極的療效。除了改善運動功能和減少不自主運動外，該療法還免除了手術的風險，因為該治療過程無需切口。在此之前，臨床上常為帕金森病患者進行的手術包括丘腦切除術和蒼白球切除術。這些手術會對患者的丘腦或蒼白球區(qū)域造成損傷，特別是對經(jīng)歷震顫（影響80%帕金森患者的一種不自主運動）的患者。佛羅里達州馬庫斯神經(jīng)科學研究所的功能神經(jīng)外科專家JuliePilitsis表示，這些手術會在丘腦上切開一個口子，從而對大腦造成損傷，相比之下聚焦超聲波等方法就越發(fā)具有吸引力?！熬劢钩暡夹g不是在大腦中植入某種東西，而是只需進入磁共振設備（MRI）……也就是說，患者不需要進行開顱手術了?！盝uliePilitsis說道，“對于那些年紀較大的患者來說，他們不愿意接受手術，我完全理解?！?02深度腦電刺激聯(lián)合基于療法為帕金森病治療取得進展1997年，深度腦電刺激（DBS）開始被用于治療帕金森病震顫。該方法于2002年獲批用于治療帕金森病晚期癥狀，并于2016年再次獲批用于治療較早期的癥狀，適用于那些運動癥狀完全依靠藥物控制的患者。最近，DBS因與作為干細胞療法和帕金森病基因療法的聯(lián)合而受到了廣泛的關注。一些研究甚至考慮將基因療法與DBS結(jié)合使用以補充大腦中的多巴胺水平。據(jù)JuliePilitsis表示，在未來，干細胞療法和基因療法似乎對帕金森病的治療很有希望。“我們目前看到的技術僅僅包括電流或超聲波等。但是隨著時間的推移，這些工具將變得越來越先進?！盝uliePilitsis說道。DBS的工作原理類似于起搏器，通過植入的電極刺激大腦的特定部位。JuliePilitsis解釋了定向?qū)?lián)的重要性，這些導聯(lián)旨在通過更精確地誘導刺激來擴展DBS的功能?！斑@真的非常有幫助，因為這樣更容易為患者編程并減少副作用?！彼f道。然而，相對于傳統(tǒng)的DBS導聯(lián)，定向?qū)?lián)的定位更具挑戰(zhàn)性。JuliePilitsis目前的研究將評估其有效性的程度。與此同時，加州大學舊金山分校和俄亥俄州立大學的研究人員在2021年公布了一項研究，該研究旨在通過基因療法如何解決芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）缺乏的問題。AADC是一種罕見的遺傳性疾病，其特征為多巴胺和血清素的合成不足。該試驗研究了表達AADC病毒載體的安全性和有效性，結(jié)果顯示接受該療法的七名兒童參與者的多胺代謝增加，眼球危機運動（一種表現(xiàn)為眼球痙攣運動的情況，有時會在帕金森病和帕金森癥中出現(xiàn)）得到緩解。因此，AADC缺乏的基因載體輸送被認為在增強運動功能方面是有效的，表明其治療帕金森病的潛力。#03新研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與帕金森之間的聯(lián)系美國阿拉巴馬大學的一項研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與帕金森病的發(fā)病之間的聯(lián)系。該研究由該校神經(jīng)病學系的教授HaydehPayami領導，這項研究共檢查了菌群中的257個物種，得出有30%的菌群與帕金森病有關聯(lián)的結(jié)論?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)多種機制與帕金森病相關，但我們不知道它們在腸道內(nèi)如何發(fā)生，而且是哪一種菌群起了作用?！盤ayami說。研究人員還在在相關研究中觀察到了一系列的變化：帕金森患者的腸道菌群中，類似雙歧桿菌、齲齒放線菌和變異鏈球菌等細菌數(shù)量增加了六倍，而Wexlerae擬梭菌和腸道玫瑰花桿菌則明顯減少。盡管神經(jīng)退行性疾病和腸道系統(tǒng)之間的關系先前已經(jīng)被證明，但這項研究則為腸道菌群如何影響帕金森病提供了更廣泛的視角?！斑@是令人興奮的研究，因為微生物組學是一個新興但發(fā)展迅速的領域，盡管其資源、方法和工具是最先進的，但它仍在發(fā)展中?！盤ayami表示，未來將有更多的工具幫助探究帕金森病的起源，并嘗試操縱菌群以阻止病情的發(fā)展。#04AbbVie候選藥物遇到阻礙，但可能是一種暢銷藥物嗎？美國制藥公司AbbVie的候選藥物ABBV-951由卡比多巴和左旋多巴前體藥物組成，因其治療帕金森病晚期患者運動波動的潛在能力而引起轟動。該藥物于2023年3月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對新藥申請（NDA）的完整回復信（CRL）。盡管FDA尚未批準該候選藥物，但與其他左旋多巴藥物相比，ABBV-951在臨床試驗中效果顯著，患者沒有出現(xiàn)疾病困擾性的運動障礙。ABBV-951候選藥物旨在通過24小時持續(xù)皮下注射卡比多巴和左旋多巴，以替代大腦中的多巴胺，因此該藥物將用于治療有高度需求的患者。AbbVie計劃很快重新提交申請，該候選藥物的用藥靈活性也受到業(yè)界好評。分析公司Clarivate的《2023年受關注藥物》報告中曾指出，ABBV-951“可能成為那些不符合DBS手術資格或不希望接受手術的患者的替代方案”。#05里程碑，NADPARK試驗顯示帕金森患者中NAD代謝有所改善由Bergen大學教授CharalamposTzoulis領導的一項最新研究表明，口服尼克酰胺核苷（NR）可以增強帕森病患者的NAD代謝。該實驗為NR治療帕金森病提供了鼓舞人心的證據(jù)。這項名為NADPARK的研究旨在確定通過攝入NR（一種NAD前體）是否可以增強帕金森病患者大腦中NAD的代謝。NAD是一種負責維持細胞穩(wěn)定的代謝物質(zhì)，而在帕金森病患者中通常缺乏該物質(zhì)?！拔覀冋J為增強大腦的NAD新陳代謝，可改善帕金森病特有的多種癥狀，例如線粒體功能障礙、DNA損傷、表觀遺傳異常和神經(jīng)炎癥。此外，我們推測NAD的補充也可以優(yōu)化神經(jīng)元代謝并加強神經(jīng)元，從而使它們對與年齡相關的應激和神經(jīng)退行性疾病具有更強的抵抗力?！盩zoulis說。Tzoulis表示結(jié)果“非常鼓舞人心”，并指出NR為“帕金森病潛在的神經(jīng)保護療法，值得在更大規(guī)模的試驗中進一步研究”。為了進一步了解NAD補充療法調(diào)節(jié)帕金森病進展的程度，NOPARK還在進行II期研究。Tzoulis表示，如果試驗成功，將是向開發(fā)受監(jiān)督藥物以治療帕金森病邁出的一步。“目前沒有能夠延緩或阻止帕金森病進展的治療方法。因此，患者將面臨逐漸殘疾和早逝的命運。如果NAD補充被證明對帕金森病具有神經(jīng)保護和疾病修復作用，將在該領域引起革命性變化，并首次讓帕金森病的改善預后甚至治愈成為可能?！盩zoulis說。“這對患者、科學界和整個社會來說都意義重大?！?/a>

2023年08月06日 7896 0 0

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