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干細胞治療帕金森病的臨床研究及案例
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張清華主任醫(yī)師 山東省公共衛(wèi)生臨床中心神經(jīng)內(nèi)科干細胞治療帕金森病的臨床研究及案例前言19世紀英國醫(yī)生詹姆斯?帕金森(JamesParkinson)在自己住所樓上觀察到了幾個鄰居肢體抖動、走路姿勢前傾、動作緩慢，感覺智力正常，常容易跌倒，病情會逐漸惡化。讓他意識到了這是一種新的疾病，并對其進行了詳細記錄，在1817年首次公開報道，根據(jù)臨床癥狀將此病稱為“震顫麻痹。后來由法國著名神經(jīng)病學家夏科（J．M．Charcot）醫(yī)師又補充了肌強直體征，又進一步完善了對該病的正確認識。為了紀念了帕金森醫(yī)師對認識該病的貢獻改名為“帕金森?。≒arkinsondisease,PD）”。帕金森（Parkinson’sDisease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，常見度僅次于阿爾茨海默癥，其病理發(fā)展是因為控制運動的大腦區(qū)域中的神經(jīng)元或神經(jīng)細胞受損并死亡，這些神經(jīng)元的死亡降低了多巴胺的水平，多巴胺有助于大腦控制運動。帕金森通常開始于一只手輕微的震顫和身體僵硬的感覺，并隨著大腦區(qū)域的逐漸受損而加深，臨床上以震顫、麻痹、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常等運動癥狀為主，隨著病程的惡化，還可能出現(xiàn)思維過程和行為的改變（癡呆癥），睡眠困難，抑郁，疲勞和記憶力問題等非運動癥狀。一、致病因素帕金森：抖、慢、僵年齡被認為是帕金森的明顯危險因素，帕金森平均發(fā)病年齡為60歲左右，75歲以上老人患病率達10%，50歲以上患者占總患病人數(shù)的90%以上。帕金森發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢，低于40歲發(fā)病的青年帕金森患者約占10%。帕金森氏病并非單一因素致病，可能多種因素參與，帕金森其他風險因素可包括：多巴胺水平低多巴胺的釋放有助于大腦控制運動與協(xié)調(diào)。隨著腦內(nèi)多巴胺水平的下降，帕金森患者癥狀會逐漸變得更加嚴重。去甲腎上腺素水平低去甲腎上腺素是另一種對控制許多自動身體功能（例如血液循環(huán)）很重要的神經(jīng)遞質(zhì)。在帕金森中產(chǎn)生這種神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)末梢死亡，更容易出現(xiàn)頭暈眼花與體位性低血壓。遺傳因素帕金森似乎在家庭中傳播，被認為是遺傳因素+環(huán)境因素的組合引起，接觸毒素，例如農(nóng)藥，溶劑，金屬和其他污染物。免疫因素一些研究發(fā)現(xiàn)患有自身免疫性風濕病的人相比沒有相關疾病的人更易患上帕金森，比例高達1.37。二、不可逆轉(zhuǎn)的「顫抖命運」在神經(jīng)退行性疾病中，帕金森病的患病率、致殘率和死亡率增長最快，是嚴重威脅老年人身心健康的第三大殺手。全球約有700萬至1000萬人受此病影響，目前我國帕金森發(fā)病人數(shù)超過350萬，每年新發(fā)病例10萬以上，伴隨著人口老齡化問題的日益嚴重，預計到2030年我國帕金森人數(shù)將突破500萬。由于帕金森氏病的許多主要特征是由多巴胺能神經(jīng)元喪失而引起的，因此傳統(tǒng)治療的重點是補充多巴胺受體激動劑和增強劑等藥物治療，來延緩帕金森氏病發(fā)展進程。但隨著時間的推移，這些藥物的療效會消失并會產(chǎn)生副作用，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。所以藥物的治療只能緩解癥狀，而不能治愈此疾病，而最有希望逆轉(zhuǎn)疾病進展的方法是替換在疾病過程中丟失的特定多巴胺神經(jīng)元。那如何找回導致多巴胺就分泌不足的神經(jīng)元呢？研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法！三、干細胞療法：找回丟失的神經(jīng)元已有的試驗表明，通過間充質(zhì)干細胞移植治療，可在短期內(nèi)能有效地部分改善帕金森患者的震顫、強直、運動遲緩、體位不穩(wěn)等臨床癥狀。間充質(zhì)干細胞治療帕金森具備優(yōu)勢。干細胞具有自我更新能力和多向分化潛能，可定向分化替代變性或缺失的多巴胺能神經(jīng)元；其旁分泌作用還可起神經(jīng)保護、抗細胞凋亡、微血管再生、免疫調(diào)控和抗炎作用，促進受損細胞重建并減少細胞凋亡。中國科學院院士周琪曾表示：“帕金森的臨床實驗，五年的時間觀察下來，這個治療方案（用干細胞治療帕金森?。┦前踩?，沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應，也是有效的，它的行為學分析，病理學的癥狀都得到了緩解”。骨髓間充質(zhì)干細胞?：骨髓間充質(zhì)干細胞細胞移植能夠能明顯減少腦多巴胺的損傷與丟失，并且增強受損組織的細胞增生，這可能與其發(fā)揮抗炎作用并分泌多種生長因子促進神經(jīng)再生與修復有關。臍血間充質(zhì)干細胞?：動物在體試驗表明臍血間充質(zhì)干細胞可同時發(fā)揮抗炎作用以改善損傷部位的微環(huán)境，促進組織再生與修復，達到改善帕金森運動癥狀效果。目前臍血間充質(zhì)干細胞治療帕金森已登記的臨床試驗均呈現(xiàn)招募在研狀態(tài)。脂肪間充質(zhì)干細胞?：有大量研究表明，脂肪間充質(zhì)干細胞可通過各種方式體外誘導為多巴胺，是周圍神經(jīng)再生的理想細胞，可進行腦內(nèi)移植促進組織再生與修復，改善帕金森癥狀。臍帶間充質(zhì)干細胞?：人臍帶間充質(zhì)干細胞可以分化成為免疫保護作用的膠質(zhì)細胞，使外周神經(jīng)損傷后的軸突再生，起到神經(jīng)修復再生的作用。我國已有的臨床試驗表明，通過頸動脈移植臍帶源性間充質(zhì)干細胞，能夠明顯改善患者病情。四、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀2018年10月，日本京都大學醫(yī)學部附屬醫(yī)院實施了世界上首例ips細胞治療帕金森的手術。患者是一名50多歲的男性，被移植的是由他人IPS細胞培養(yǎng)的多巴胺神祖細胞。醫(yī)生向這位患者腦部兩側(cè)注入了約240萬個多巴胺神經(jīng)祖細胞，以修補生成多巴胺的神經(jīng)細胞。目前患者恢復情況良好，會伴隨2年的跟蹤觀察。而在此之前，該研究團隊已成功在動物模型上完成實驗，治療效果顯著且兩年內(nèi)沒有出現(xiàn)異?；虬┳儯嚓P動物實驗的細節(jié)發(fā)表在2017年8月30日的Nature雜志上。我國實行干細胞項目備案制度之后，已有三個關于帕金森的備案獲批：《人胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病》（2017年首批）、《人源神經(jīng)干細胞治療早發(fā)型帕金森病伴運動并發(fā)癥的安全性與初步有效性評價》、《人源神經(jīng)干細胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究》。研究員對帕金森受試者進行干細胞移植，震顫、運動遲緩等癥狀得到明顯改善，干細胞在腦內(nèi)增殖分化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，分泌NT-3、GDN、BDNF等多種細胞因子，改善腦內(nèi)微環(huán)境，發(fā)揮神經(jīng)修復與再生的作用。此外，干細胞還能發(fā)揮抗炎作用以改善損傷部位，減少腦內(nèi)神經(jīng)元的繼續(xù)性損傷，促進腦內(nèi)組織修復。案例1：對20例帕金森受試者進行干細胞移植（鞘內(nèi)注射），在1個月、3個月、6個月隨訪，發(fā)現(xiàn)UPDRS總分都均有下降，失眠、焦慮等情緒有所改善，與對照組相比，改善運動障礙更為明顯。案例2：2010年10月至2011年4月來自蘭州總醫(yī)院干細胞治療中心19例患者，其中男8例，女11例，中位年齡64歲，所有患者均經(jīng)過神經(jīng)內(nèi)科?？拼_診為PD，患病時間平均為4.5年，多數(shù)患者經(jīng)過左旋多巴、美多巴等藥物治療或繼續(xù)藥物治療，癥狀持續(xù)加重。行腰穿鞘內(nèi)注射了間充質(zhì)干細胞0.5×107個，治療后多數(shù)患者的部分癥狀得到改善，尤其以肌張力增高引起的異常癥狀改善明顯，敏感的患者治療后即有肌肉僵硬減輕，從Webster評分也可以看出，其中強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容改善較明顯（P均<0.01）。19例帕金森病患者MSC治療前后神經(jīng)系統(tǒng)評分比較小結(jié)帕金森病從被發(fā)現(xiàn)以來,其相關研究已經(jīng)走過了近200年歷程。通過近30年的研究證實干細胞移植治療帕金森病的方法是可行的。從胚胎干細胞到誘導多能干細胞、間充質(zhì)干細胞，科學家們正在嘗試多種途徑來提高帕金森患者的生活質(zhì)量，隨著干細胞技術的不斷發(fā)展和優(yōu)化，為實現(xiàn)治療帕金森病提供了希望。??

2023年05月17日 248 0 1
抗精神病藥或其他藥物引起的帕金森病
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包祖曉副主任醫(yī)師 臺州醫(yī)院醫(yī)學心理科 1、臨床表現(xiàn)抗精神病藥所致帕金森病和特發(fā)性原發(fā)性帕金森病的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分。此外，亞臨床帕金森氏病患者在服用抗精神病藥物時，往往會經(jīng)歷疾病的惡化。典型的三聯(lián)癥狀包括肌肉僵硬，可以是連續(xù)的(“鉛管”)或齒輪狀(不連續(xù)的棘輪狀肌肉運動);運動障礙或運動遲緩，其特征是精神運動遲緩，自發(fā)運動活動最小化，言語遲緩，行走時手臂運動減少，步態(tài)拖曳，和面具臉。靜止性震顫通常表現(xiàn)為有節(jié)奏的振蕩(3至6Hz)，影響頭部、舌頭、下巴、腿和四肢，以單側(cè)或?qū)ΨQ的方式。雖然所有三種癥狀都可能出現(xiàn)，但診斷只需要一種。癥狀可在開始或增加藥物劑量或減少用于治療EPS的藥物后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)。標準中不包括其他帕金森癥狀(如平衡能力差、寫字過小癥、拖拽步態(tài))，這些癥狀通常出現(xiàn)在更嚴重的病例中，并以劑量相關的方式模擬帕金森病的進展。女性比男性更容易出現(xiàn)，60歲以上人群的發(fā)病率更高。癥狀不能用精神或軀體障礙或其他藥物的不良反應來更好地解釋。???2、病理生理藥物所致帕金森癥是由黑質(zhì)紋狀體多巴胺活性降低引起的。這可以由多種作用引起，包括突觸前儲存的多巴胺的消耗(如利血平);多巴胺阻滯劑(如抗精神病藥);以及非典型鈣阻滯劑(如肉桂堿[斯特格龍])。3、治療方案選擇及影響這種癥狀通常隨著劑量減少或停止用藥而消退。由于這并不總是一種最優(yōu)選擇，替代策略包括從高效價D2阻滯劑(如氟奮乃靜[Prolixin])切換到低效價FGA(如奮乃靜[Trilafon])或SGA(如喹硫平[思瑞康]);阿立哌唑[Abilify]，部分D2激動劑)。輔助抗膽堿能藥物，如苯托品(Cogentin)，每天分次服用2至8毫克;苯海索(Artane)，分次劑量，每天6至10毫克;或鹽酸苯海拉明(Benadryl)分次服用，每天25至100毫克，通?？捎行Ц纳七@種綜合征。多巴胺激動劑如金剛烷胺(Symmetrel)，每天分次服用100至300毫克，在抗膽堿能藥物不能耐受或老年患者中也可能有幫助。因此，適當?shù)母深A通常是通過改變多巴胺、乙酰膽堿或兩者的活性來實現(xiàn)的。此外，初步數(shù)據(jù)表明，在現(xiàn)有抗精神病藥物的基礎上口服脫氫表雄酮(DHEA)也可能改善假性帕金森病的癥狀。在這些不良反應得到控制后，一些患者可以逐漸停用抗帕金森藥物，而不會出現(xiàn)EPS復發(fā)。——《喚醒自愈力：用禪的智慧療愈身心》

2023年05月15日 88 0 0
帕金森綜合證吃什么藥
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王麗副主任醫(yī)師 清華大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科啊，這個朋友問帕金森綜合征吃什么藥啊，這個帕金森綜合征啊，它是很復雜的一大類疾病啊，啊有這個，呃，像這個繼發(fā)的血管性的帕尼森綜合征，還是說這個，呃一些帕尼森疊加綜合征，我們叫做這個包括嗯進行合上性麻痹呀，呃多性統(tǒng)萎縮呀，路體癡呆呀等等很復雜，因此呢，要根據(jù)是哪一個類型的，然后我們來調(diào)整藥物，另外呢，這個帕金森類的藥物呢，它都容易這個呃副作用呢，就是引起血壓的下降，因此呢，服藥前呢，要做一個這個直力侵斜實驗，看看患者是否存在體位性低血壓啊這樣用藥呢要謹慎一些。

2023年05月14日 24 0 0
帕金森外科手術療效如何？
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李海洋主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森病臨床表現(xiàn)多種多樣，根據(jù)癥狀表現(xiàn)分為不同亞型，比如震顫型、僵直型、運動遲緩型等。什么樣的亞型適合外科手術，手術后能達到什么效果，視頻給大家展示一下不同亞型的手術效果。僵直型患者異動型患者震顫型患者腦深部電刺激術，也叫腦起搏器手術，是目前外科首選的治療方式。腦起搏器手術最大的優(yōu)點是微創(chuàng)、可調(diào)控、可逆，非常安全。在局麻的狀態(tài)下在腦內(nèi)埋入兩根直徑1.27mm的電極，通過胸前的刺激器，發(fā)射電脈沖到相應的腦深部核團，調(diào)控異常的大腦活動，從而達到改善慢、抖、僵等癥狀的目的。并且在術后也能很大程度上減少用藥，從而減少藥物的副作用，節(jié)約長期治療的成本。在疾病進展的過程中，腦起搏器依舊發(fā)揮其優(yōu)勢，可以進行程控，從而讓腦起搏器長期發(fā)揮最大療效。當然除了腦起搏器外，針對單側(cè)肢體癥狀為主的患者，也有細胞刀、磁波刀等治療方式。

2023年05月05日 159 0 0
第13章帕金森病（節(jié)選自《實用立體定向及功能性神經(jīng)外科學》）
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陳琳副主任醫(yī)師 北京電力醫(yī)院神經(jīng)外科第13章帕金森病第一節(jié)概述第二節(jié)病因與病理一、病因二、發(fā)病機理第三節(jié)癥狀學一、震顫二、僵直三、動作緩慢四、姿勢反射障礙五、其他第四節(jié)分型及分級第五節(jié)特殊檢查一、神經(jīng)功能顯像技術二、磁共振波譜分析三、經(jīng)顱超聲成像技術四、CT五、MRI第六節(jié)診斷與鑒別診斷一、診斷二、鑒別診斷第七節(jié)治療一、治療原則二、低效類藥物三、左旋多巴及多巴胺脫羧酶抑制劑四、多巴胺受體激動劑五、兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑六、單胺氧化酶抑制劑七、谷氨酸拮抗劑八、氯氮平九、其他輔助治療藥物第八節(jié)手術治療一、發(fā)展史與現(xiàn)狀二、手術治療的適應證及禁忌證三、神經(jīng)核團毀損術四、深部腦刺激電極埋置術第九節(jié)腦深部電刺激手術(DBS)治療帕金森病的近況一、手術原理二、電刺激裝置與手術技術三、腦深部電刺激術的優(yōu)點四、腦深部電刺激術的并發(fā)癥五、腦深部電刺激術的應用第一節(jié)概述錐體外系疾病的共同特征是不自主運動，其既可以表現(xiàn)為運動增多，也可以表現(xiàn)為運動貧乏，同時伴有姿勢與肌張力的改變，但沒有無力與腱反射的異常。這一組疾病具有類似的病理生理特色，即發(fā)病是由于錐體外運動系統(tǒng)——主要是基底節(jié)對運動的調(diào)控功能障礙所致，這也是目前本組疾病經(jīng)手術治療后能獲得改善的理論基礎。對錐體外系疾病施以外科手術治療始于1817年Parkinson氏對震顫麻痹（帕金森病，PD）病人的細致觀察。Parkinson氏發(fā)現(xiàn)一例病人，于卒中后戲劇性地出現(xiàn)了偏癱側(cè)肢體震顫癥狀的消失。故以此觀察為基礎，一代又一代的學者償試了諸多于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同水平阻斷運動傳導的外科手術方式來緩解錐體外系疾病的運動障礙。并且，這些術式伴隨著神經(jīng)解剖與生理學的深入研究以及立體定向和神經(jīng)影像技術的發(fā)展而不斷進步和完善。外科手術治療錐體外系疾病的發(fā)展大致可分為四個階段：1.1909年~1938年。主要術式是中央前回切除術（Horsley）。大腦腳切斷術（Walker）和上頸髓運動傳導路切斷術（Putnan，MamaHckuu，Oliver）。手術治療的特點是阻斷錐體系運動傳導，造成偏癱而使不自主運動獲得改善。當時甚至認為以偏癱來換取完全喪失功能的運動障礙，也不失為一種恰當?shù)闹委煛?.1939年~1952年。術式有開放性的基底節(jié)核團摘除術（Meyers，Tenelon，Guiot）和脈絡膜前動脈結(jié)扎術。在這個階段的手術已明確地把基底節(jié)，主要是尾狀核頭和蒼白球作為手術的目標點，對震顫和強直取得了相當?shù)闹委熜Ч?，很少合并運動和感覺功能的障礙。但手術本身可能導致嚴重的并發(fā)癥，而且具有高死亡率的巨大風險。3.1953年~1975年。這一階段推進錐體外系疾病手術治療的動力主要是立體定向技術的完善并應用于臨床，以及神經(jīng)生理學的發(fā)展。Cooper，Narabayashi，Leksell等采用立體定向蒼白球內(nèi)側(cè)部和腹外側(cè)部毀損術治療PD取得了較為滿意的效果；而Hassler和Cooper等人則發(fā)現(xiàn)立體定向丘腦腹外側(cè)核毀損術能非常明顯的改善對蒼白球毀損術效果較差病例的震顫癥狀。由于立體定向手術具有微創(chuàng)手術效果的優(yōu)勢，學者們也更加大膽地選擇了其他的靶核毀損，如中核、丘腦墊狀隆起、齒狀核、Forel-H區(qū)等，并有學者采用了多靶點聯(lián)合毀損術。Toth和Vajda（1980）總結(jié)各靶核毀損術的療效后指出，蒼白球毀損術對非節(jié)律性的過度運動有效，丘腦腹外側(cè)核毀損術對節(jié)律性的運動過度和肌強直有效，齒狀核毀損術則較適合于痙攣、強直和精細運動障礙。然而，在二十世紀六十年代發(fā)現(xiàn)PD病人基底節(jié)區(qū)多巴胺明顯減少，從而導致多巴胺的前體左旋多巴應用于臨床（1967年）并獲得明顯療效后，對錐體外系疾病的最常見者PD的手術治療便幾乎停滯。但是，僅僅是數(shù)年以后，左旋多巴的缺點便逐漸被人們所認識：藥效隨病情的進展而降低，可能導致新的不自主運動，開-關現(xiàn)象等，這些副作用常使病人不能耐受。故而，對手術治療的選擇又重新受到重視。4.1976年~二十世紀70年代中期以來，錐體外系疾病手術治療的進步主要得益于立體定向定位技術的發(fā)展。隨著神經(jīng)影像學不斷地取得突破性的進展，以及電子計算機技術的飛躍，誕生了CT、MRI及fMR立體定向技術；同時，技術的進步也使得對毀損灶的制造更容易控制；這使錐體外系疾病的手術治療變得更少痛苦和安全、簡捷、精確。故而，在隨后的20余年里錐體外系疾病的手術治療逐漸普及開來。這一時期也更多地把神經(jīng)生理學研究中使用的微電極記錄技術應用于手術中驗證靶核。但在前人廣泛的臨床經(jīng)驗基礎上，對手術病例的選擇漸趨集中于PD患者。另一個顯著的發(fā)展標志是深部腦電刺激（DBS）方法臨床應用于帕金森病患者（Benabid，1987年），丘腦底核（STN）永久置入深部電極的腦刺激術（STN-DBS）獲得了能控制帕金森病所有癥狀的優(yōu)良效果。錐體外系疾病的現(xiàn)代手術治療方法還有慢性丘腦刺激（CTS）、慢性脊髓刺激（CSS），椐報告對PD、痙攣性斜頸、肌僵直、舞蹈病都有一定療效。我國在1963、1964和1965年，由許建平、蔣大介正式報告了對錐體外系疾病的立體定向手術治療。1987年6月召開全國首屆立體定向和功能神經(jīng)外科學術討論會議之后，我國神經(jīng)外科工作者對錐體外系疾病的手術治療更是獲得了蓬勃發(fā)展。至2001年止，粗略統(tǒng)計全國已有近8000余例帕金森病患者接受了立體定向手術治療。目前，我國對錐體外系疾病手術治療的理論與實踐及其基礎研究均與國際同步前進。第二節(jié)病因與病理PD是一種緩慢進展的以運動減少、強直、震顫和姿勢反射異常為臨床特點的錐體外系疾病。自從JamesParkinson氏于1817年出版了關于震顫麻痹的小冊子《AnEssayontheShakingPalsy》以來,研究者們就在孜孜不倦地探索本病的病因及病理。PD患者的神經(jīng)病理學研究發(fā)現(xiàn)，肉眼觀察大腦和小腦都無特殊改變，但于中腦黑質(zhì)處顏色較淺，有時藍斑顏色也變淡，紋狀體及蒼白球無顯著異常。鏡下見，黑質(zhì)特別是其背側(cè)的致密帶內(nèi)色素細胞大為減少，殘留的細胞變性，色素減少，膠質(zhì)細胞增生，有些細胞漿中內(nèi)有Lewy氏包涵小體。Lewy氏體亦可見于藍斑、迷走神經(jīng)背核及無名質(zhì)。二十世紀六十年代神經(jīng)化學研究則進一步發(fā)現(xiàn)PD病人基底節(jié)區(qū)DA明顯減少，并且導致了臨床上采用DA的前體左旋多巴（L-Dopa）來治療PD，取得了明顯療效。但直到二十世紀八十年代初，于美國北加州發(fā)現(xiàn)一些吸毒者因靜脈注射不純的海絡因制劑而產(chǎn)生了與PD極其類似的癥狀，并且這些患者的神經(jīng)病理學和神經(jīng)化學變化以及對治療的反應都極相似于PD，進而提取出了海絡因中的不純物N-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶（MPTP），進一步的研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在人體內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶轉(zhuǎn)化成N-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+），后者可致黑質(zhì)致密部的多巴胺（DA）神經(jīng)元缺失，才對PD的病因和發(fā)病機理有了較多的了解。PD好發(fā)于老年人，其患病似與人種有關，白種人明顯高于黑人，黃種人則介于前二者之間。1986年我國調(diào)查的患病率為81/10萬。一、病因目前仍無定論。多數(shù)學者認為有下列三種可能性，也可能為三種因素共同作用的結(jié)果：⑴腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性作用。⑵環(huán)境毒素選擇性地損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)。⑶遺傳因素。（一）腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性損害研究者認為，基底節(jié)是腦代謝中最為活躍的結(jié)構(gòu)，某些代謝產(chǎn)物具有毒性作用，可導致基底節(jié)受到損害。這些代謝產(chǎn)物中最主要的有兩類：1,6-羥多巴胺（6-OHDA）產(chǎn)生于多巴胺代謝過程中，其可直接引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷；亦可能間接地通過自由基和脂質(zhì)過氧化物毒性造成損傷。2.H2O2多巴胺既可在紋狀體中活性很高的MAOA或B的作用下氧化脫氨生成H2O2，也可以于黑質(zhì)自身氧化生成黑色素的過程中產(chǎn)出H2O2。正常狀態(tài)下的H2O2并不活躍，也不在腦內(nèi)積聚，而是被谷胱甘肽過氧化物酶轉(zhuǎn)化成H2O和O2。但在PD病人，谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，腦內(nèi)H2O2產(chǎn)生堆積，從而分解成氧自由基造成細胞的損害。丙炔苯丙胺為MAO-A抑制劑，能減少多巴胺氧化所致的自由基形成，且臨床應用提示它不但能延緩PD的病程同時還有神經(jīng)元保護作用。H2O2堆積的危害性還在于PD病人黑質(zhì)致密帶內(nèi)小膠質(zhì)細胞富含鐵和鐵蛋白，H2O2與鐵發(fā)生反應：H2O2+Fe2+→Fe3+-O+-OH，從而產(chǎn)生大量的-O和-OH。二者都為高度活躍的自由基，大量的自由基引起氧化應激（Oxidativestress），造成黑質(zhì)細胞損害。研究發(fā)現(xiàn)鐵鰲合劑能阻止鐵引起的神經(jīng)元細胞膜的脂質(zhì)過氧化物反應。此外，PD病人之基底節(jié)和大腦皮質(zhì)中ComplexⅠ和Ⅲ呼吸酶缺乏，也增加了-O自由基的產(chǎn)生。（二）環(huán)境毒素選擇性地損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于吸毒者靜脈注入MPTP而導致類似PD的癥狀，啟示了PD的發(fā)病可能源于環(huán)境中類MPTP樣物質(zhì)的慢性中毒，故而開始了這方面的深入研究。國內(nèi)外的流行病學調(diào)查和病例對照研究都發(fā)現(xiàn)PD的潛在危險因素包括殺蟲劑的使用，居住在農(nóng)村地區(qū)、用井水、接觸農(nóng)藥及殺蟲劑以及住所鄰近化工廠、印刷廠或采石場。自然環(huán)境中不會有MPTP，因為其純粹為人工合成物，故而焦點集中于類MPTP樣物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，MPTP本身無神經(jīng)毒性，而其代謝產(chǎn)物——被膠質(zhì)細胞及5-HT神經(jīng)元的MAO-β氧化成為的MPP+，才是真正的神經(jīng)毒素。MPP+在多巴胺能神經(jīng)末梢被多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）選擇性地攝入到DA神經(jīng)元突觸前膜，然后逆軸索轉(zhuǎn)運至胞體，導致神經(jīng)元內(nèi)MPP+高濃度積聚。MPP+在數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)就能使DA神經(jīng)元向細胞外大量釋放DA，然后又使酪氨酸羥化酶活性降低甚至喪失活性、酪氨酸羥化酶蛋白減少，DA合成中斷，后一過程需約數(shù)小時至數(shù)天時間。另外，MPP+進入神經(jīng)元后還會抑制線粒體的NADH：COQ-還原酶（ComplexⅠ、Ⅲ）的活性，干擾ATP合成，從而導致神經(jīng)元凋亡和壞死，這是一種慢性損害過程。據(jù)信上述諸過程造成了PD病人基底節(jié)區(qū)的特有損害。研究者們還發(fā)現(xiàn)四氫罌粟堿（THPV）、β-甲基-氨基-丙氨酸（BMAA）和6-OHDA等，都屬于存在于腦內(nèi)，可致使黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元缺失的神經(jīng)毒性化合物。實際上，許多毒素可被肝內(nèi)的細胞色素氧化酶P450和其他酶解毒。PD的發(fā)病很可能還與這些解毒酶功能減退或酶基因異常，致使毒素的血濃度增大相關。（三）遺傳因素美國的一項攣生子帕金森病病因?qū)W研究（1999年）提示，遺傳因素對典型的PD的發(fā)病不起主要作用。50歲以后發(fā)病的PD沒有遺傳學的證據(jù)。然而，在≤50歲發(fā)病的PD中遺傳因素似乎較為重要。但的確有學者報道了以常染色體顯性遺傳的PD家族，并且證實了這些家族中α共同核素基因（α-Synuclein）的突變，該基因參與影響神經(jīng)元可塑性的突觸前蛋白編碼，固然這也可能只是PD發(fā)病的罕見原因。二、發(fā)病機理雖然至今尚未真正闡明PD的發(fā)病機理，但近來的研究認為，PD存在著多樣化的病理生理及生化改變。這些改變并不只限于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA的合成功能減退和DA神經(jīng)元數(shù)量的減少，而且還涉及到DA神經(jīng)元突觸前攝取、儲存及脫羥能力的障礙，突觸后多巴胺受體活性上調(diào)和絕對數(shù)量增多以及多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）再結(jié)合多巴胺功能的異常。也許可以這樣來推測PD的發(fā)病機理：具有PD遺傳易感性的患者，例如可能存在著α-Synuclein基因的突變，在接觸到環(huán)境中的類MPTP樣物質(zhì)后MPP+大量進入DA神經(jīng)元，導致DA合成障礙，繼之DA神經(jīng)元遭受損傷凋亡或/和H2O2堆積于腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體區(qū)，產(chǎn)生大量氧自由基（-O）和羥自由基（-OH），以及多巴胺代謝中產(chǎn)生的6-OHDA類毒性物質(zhì)，共同造成DA神經(jīng)元損傷。DA神經(jīng)元損傷，DA水平下降以及由此產(chǎn)生的突觸傳遞功能的紊亂最終導致了PD病人特有的臨床病征。研究表明，PD病人只有在紋狀體區(qū)DA水平降至正常的20%以下時才會出現(xiàn)靜止性震顫、肌強直、隨意動作減少及姿勢反射障礙。予以L-Dopa治療可以緩解癥狀。但若長期使用L-Dopa治療則會出現(xiàn)療效降低，一部分病人還會表現(xiàn)出癥狀突然加劇，歷時片刻又自行緩解的所謂“開-關現(xiàn)象”及舞蹈動作或肌張力失調(diào)等副作用。目前認為這與多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）的活性下降以及D2受體功能上調(diào)、密度增加而出現(xiàn)受體超敏有關。或許后者是PD病人的一種“代償”。受體超敏狀態(tài)亦為臨床觀察所支持，例如對正常人并不產(chǎn)生效應的微量DA受體激動劑對PD病人都有效；病人隨意運動減少愈嚴重，L-Dopa的療效愈好；再如，給予L-Dopa治療后，PD病人比正常人更容易出現(xiàn)舞蹈樣動作。第三節(jié)癥狀學由震顫、肌張力增高而出現(xiàn)的強直、運動緩慢以及協(xié)同運動障礙表現(xiàn)出的姿勢反射異常組成了PD病人極富特色的臨床癥候群。大部分PD病在60歲以后才發(fā)病，僅有不到20%的病人于40歲以前發(fā)??；性別分布以男性略多于女性。一、震顫。典型的震顫為靜止性，頻率4～5Hz（范圍3-7Hz）。表現(xiàn)為粗大地節(jié)律性震顫，多從手指開始，可呈搓丸樣動作；上肢較下肢早出現(xiàn)；而下肢的震顫以從踝關節(jié)開始者較多見；逐漸蔓延至全身，出現(xiàn)下頜、口唇、舌及頸震顫。運動時震顫減輕或消失，情緒激動時加重，睡眠中消失。晚期強烈的震顫于運動中也難消失。少數(shù)病人有動作性震顫。震顫是由于拮抗的肌群出現(xiàn)節(jié)律性的交替收縮所致。由于在丘腦腹后外側(cè)核之前方或上方可記錄到有節(jié)律的（3～7Hz）的神經(jīng)元放電（暴發(fā)性波），皮層脊髓束或脊髓前角α神經(jīng)元有病變或在丘腦手術時均可使震顫終止，表明中樞機制是主要的。但對出現(xiàn)震顫的肢體施以震動刺激致Ia傳入纖維興奮，可觀察到震顫幅度增強；而麻醉封閉神經(jīng)干或使局部缺血致Ia傳入阻斷，則會使震顫變?yōu)椴灰?guī)則而失去節(jié)律性，這又表明外周神經(jīng)Ia纖維的傳入沖動亦參與了靜止性震顫的形成。二、僵直。PD病人的僵直是由于肌張力增強而造成的一組臨床綜合征，表現(xiàn)有①有別于錐體束損傷所致肌痙攣狀態(tài)的“折刀樣”肌張力增強，為一種特征性的鉛管樣肌張力增強，常出現(xiàn)于肢體與軀干肌群，同時累及伸肌與屈肌并持續(xù)于被動運動的全過程。強直多自一側(cè)上肢近端開始，逐漸蔓延到遠端、對側(cè)，及至全身。病人早期由于腕關節(jié)伸肌的強直，病人擱肘于桌面，并使前臂于桌面垂直，前臂及腕肌盡量放松時，腕關節(jié)或多或少仍保持于伸直位（正常人呈90°屈曲），謂之“道標手”，有早期診斷價值。因為頸肌強直，囑病人屈頸時，頭只能緩慢地垂下，稱“落下試驗陽性”。②由于病人面肌強直，面部表情動作和瞬目減少，造成所謂“面具臉”。③因為唇及舌的肌張力過高而使唇、舌固定不動，構(gòu)音慢而含糊，聲調(diào)低沉。嚴重者甚至無法使人聽清。④頸肌及軀干肌強直形成特征性的前傾體態(tài)。PD的肌強直于情緒激動、焦慮或?qū)?cè)肢體主動運動時可加重，并且還受病人姿勢（站位比坐位明顯）及受試對側(cè)肢體的近端或遠端肌群的動作（近端肌群的動作使之加重更明顯）的影響。這提示前庭脊髓束可能參與了肌強直的形成。目前關于PD肌強直形成的病理生理機制有兩種觀點：即脊髓抑制（脊髓中間神經(jīng)元調(diào)控的異常）或腦機制[長潛伏期牽張反射（long-latencystretchreflexes，LLSR）的增強。但共同的結(jié)局都表現(xiàn)為支配梭外肌纖維的α-運動神經(jīng)元的興奮。從臨床及實驗觀察來看，底節(jié)殼核是參與的，而且蒼白球內(nèi)側(cè)毀損后肌強直可以消失。破壞脊髓節(jié)段性牽張反射弧，或阻斷本體感覺傳入均可使肌強直緩解，因此認為肌強直是脊髓牽張反射的異常。真正的機制可能遠為復雜，尚需深入研究。簡單地說，PD的肌強直主要是維持肌緊張度的反射活動受到易化，而維持肌長度的反射功能卻受到抑制，改變伸肌或屈肌的長度均不再能引起緊張度的升降。三、動作緩慢。PD病人隨意動作顯著減少，動作緩慢，尤以走動時為甚。精細動作，例如用手指系解紐扣、帶子，均不能順利進行；嚴重時進食飲水常致嗆咳。書寫困難，而且字越寫越小，謂為“寫字過小癥”。言語減少，語音低沉、單調(diào)。目前認為此類癥候的嚴重，癥狀愈明顯。隨意動作的減少可表現(xiàn)為一種特殊的步態(tài)形式，即想邁步但就是邁不出，雙足象粘于地面一般，稱為凝滯步態(tài)（freezingofgait）。運動減少的病理生理機制可概括為隨意運動內(nèi)在的動態(tài)模式混亂的結(jié)果。PD病人隨意運動減少的主要障礙似乎并不在運動計劃的形成過程中，而主要是從形成計劃后轉(zhuǎn)到執(zhí)行計劃的過度過程的紊亂，即主要是通過學習而形成的運動計劃失去自動執(zhí)行能力，并且障礙主要出現(xiàn)于復雜的多種運動程序參與的運動計劃實現(xiàn)過程中。確切的機制及病變定位尚有待研究，估計為基底節(jié)與輔助運動皮層（supplementarymotorcortex）之間的功能聯(lián)系紊亂所致。四、姿勢反射障礙。PD病人行走時上肢的協(xié)同擺動動作減少或消失；踝和髖的協(xié)同運動障礙，步幅小且擦地而行；加上體態(tài)前傾、身體重心前移；故以小步加速前沖如似追逐重心，不能立即止步。稱為“慌張步態(tài)”。疾病晚期姿態(tài)嚴重失常，不能協(xié)調(diào)身體對體位變化作出適當反應，臥位不能翻身，立姿則容易傾倒、跌跤。人的姿勢是一個復雜的整合控制過程。視覺、前庭和軀體感覺隨時提供輸入信息以準確感知身體的空間位置，人腦能及時有效地利用這些信息來協(xié)調(diào)移動身體以對所感知的空間位置作出反應。在這個過程中，腦能從許多可能性中選擇和環(huán)境條件相適宜的感覺基準和運動策略。PD病人具有正常的組織感覺輸入能力，但卻不能恰當?shù)亟M合軀體的運動（例如踝和髖的協(xié)同收縮），故而出現(xiàn)姿勢反射障礙。五、其他主要呈植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的表現(xiàn)，例如皮脂腺分泌過多稱為油脂腦（頭），汗腺分泌增加或減少，垂涎，大小便排泄困難和直立性低血壓。部分病人伴有精神癥狀如憂郁、多疑、癡呆等。第四節(jié)分型及分級我國于1984年10月在“全國錐體外系疾病講座”上制定了PD的分型草案，目前多沿用此方案。（一）按病程分型：1.良性型：病程較長，平均達12年以上才會喪失工作和部分生活能力。運動障礙癥狀呈波動樣發(fā)展，精神癥狀出現(xiàn)較遲。2.惡性型。病程短，平均2～4年就喪失工作和生活能力，運動障礙進行性加重，精神癥狀出現(xiàn)較早。此型少見。（二）按相對主要的癥狀分型：1.震顫型2.強直型。3.震顫-強直型（混合型）。4.運動緩慢型。(三)1967年Hoehn＆Yahr對PD規(guī)定了癥狀分級，該分級簡單易記，至今仍然常用。I期：單側(cè)身體受影響，功能減退很小或沒有減退。II期：身體雙側(cè)或中線受影響，但沒有平衡功能障礙。III期：受損害的第一個癥狀是直立位反射，當轉(zhuǎn)動身體時出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當患者于兩腳并立，身體被推動時不能保持平衡。功能方面，患者的活動稍受影響，有某些工作能力的損害，但患者能完全過獨立生活。IV期：嚴重的無活動能力，但患者仍可自己走路和站立。V期：除非得到幫助只能臥床或坐輪椅。Webster癥狀評分表是根據(jù)帕金森病患者出現(xiàn)的臨床病癥之多少及病癥輕重評分。將主要的常見癥狀分為10項，包括面部表情、起坐障礙、言語、步態(tài)、上肢運動障礙、上肢伴隨動作、震顫、生活理能力、肌強直、姿勢。敏項根據(jù)程度又分為輕（1分）、中（2分）、重（3分）3級，最后各項得分相加。評價方法：10項所得分相加，如總分在1～10分為輕度，11～20分為中度，21～30分為重度。另外，Matsumoto氏的癥狀分級較為具體，并可與Hoehn＆Yahr氏分級對照作用：Ⅰ級只是一側(cè)癥狀，輕度功能障礙。Ⅱa級兩側(cè)和軀干癥狀，姿勢反射尚正常。Ⅱb級輕度姿勢反射障礙，日常生活自理，勞動力喪失。Ⅲ級明顯姿勢反射反勢障礙，日常生活和勞動力喪失，可起立并稍可步行。Ⅳ級借助他人幫助可起床，限于輪椅生活。（四）帕金森病綜合評分表（unifiedParkinsondiseaseratingscale(UPDRS)questionnaire）第一部分：精神、行為和情緒（1-4）1、智力影響(0)無；(1)輕度。如健忘；(2)中度記憶喪失，定向力障礙，處理較復雜問題吃力，日常生活中有時需別人提醒或督促；(3)嚴重記憶喪失伴時間、有時空間定向力障礙。處理問題能力嚴重障礙；(4)嚴重記憶喪失，僅保留人物定向力，不能作出判斷或解決問題，需人照理，根本不能獨處。2、思維混亂(0)無；(1)多夢；(2)良性幻覺，自知力尚保留；(3)經(jīng)常性幻覺或妄想癥，自知力喪失，可與日常生活混淆；(4)持續(xù)的幻覺、幻想或變態(tài)心理，不能自理。3、抑郁(0)無；(1)有時明顯的沮喪感或負罪感，但不超過數(shù)天或數(shù)周；(2)持續(xù)性抑郁超過數(shù)周；(3)持續(xù)性抑郁伴隨植物神經(jīng)癥狀，失眠、焦慮、淡漠和體重減輕；(4)持續(xù)性抑郁，植物神經(jīng)癥狀，自殺念頭或傾向。4、進取性(0)正常；(1)缺乏自信，較被動；(2)喪失進取性，對非常規(guī)事物不關心;(3)喪失進取性，對日常事物漠不關心;(4)完全喪失主動性和進取性。第二部分：日?；顒樱?-17，由患者填寫）5、語言：(0)正常；(1)輕度影響，但能聽清楚；(2)中度影響，有時需要重復語句；(3)嚴重影響，經(jīng)常被要求重復所講內(nèi)容；(4)多數(shù)情況下不能被理解。6、流涎：(0)正常；(1)輕度，口水較多，可能有夜間流涎;(2)中度，口水明顯較多，有少量流涎;(3)口水很多，流涎；(4)嚴重流涎，需不斷擦拭。7、吞咽：(0)正常；(1)少見噎食;(2)經(jīng)常噎食；(3)需進流食；(4)需下胃管鼻飼。8、書寫：(0)正常；(1)速度較慢，字體較小;(2)速度明顯緩慢，字體小，但能識別;(3)嚴重障礙，有些字不能識別；(4)幾乎所有的字都不能識別。9、使筷子：(0)正常；(1)有些慢且笨拙，但不需幫助;(2)慢而笨拙，有時需要幫助;(3)不能夾食物，但可進食自己碗里食物；(4)需別人喂食。10、穿衣：(0)正常；(1)有些慢，但不需幫助;(2)有時需要幫助系鈕扣等;(3)需要幫助穿衣，但自己能做一部分;(4)完全需要幫助。11、清潔：(0)正常；(1)有些慢，但不需幫助;(2)洗漱很慢，洗澡時需別人幫助;(3)需別人幫助洗漱和梳理頭發(fā)；(4)完全需要幫助。12、床上翻身：(0)正常；(1)有些慢，且笨拙，但不需幫助;(2)可自己翻身，但非常困難;(3)在別人的幫助下翻身；(4)完全需要別人的幫助。13、摔倒（與僵住無關）：(0)無；(1)很少發(fā)生;(2)有時，但每天少于一次;(3)平均每天摔倒一次；(4)每天摔倒一次以上。14、行走時僵?。?0)無；(1)行走時很少僵住，可能有些遲緩;(2)行走時有時會僵住;(3)行走時經(jīng)常會僵住，有時會因此摔倒；(4)經(jīng)常因為僵住摔倒。15、行走：(0)正常；(1)輕度困難，可能不擺臂或有點拖腿;(2)中度困難，但很少需要幫助;(3)嚴重行走障礙，需要幫助；(4)盡管在幫助下也不能行走。16、震顫：(0)無；(1)輕度，且不經(jīng)常發(fā)生;(2)中度，對患者構(gòu)成影響;(3)嚴重，影響許多活動；(4)嚴重影響所有活動。17、與帕金森病有關的感覺異常：(0)無；(1)有時有麻木、麻刺或輕度疼痛;(2)經(jīng)常麻木、麻刺或疼痛，無太大痛苦;(3)經(jīng)常性疼痛感；(4)非常厲害的疼痛。第三部分：運動功能（18-31，醫(yī)生檢查）18、語言(0)正常；(1)輕度影響表情、發(fā)音和音量；(2)中度影響，語因單調(diào)、口吃但尚可理解；(3)嚴重影響，很難聽懂；(4)完全聽不懂。19、面部表情(0)正常；(1)面部表情輕微受影響(2)面部表情輕度受影響，但明顯減少；(3)面部表情中度受影響，嘴唇有時不能閉合。(4)面具臉嚴重，完全喪失面部表情，嘴唇張開1cm或更大。20、靜止性震顫（如捻丸樣震顫）(0)無；(1)輕度，有時發(fā)生；(2)幅度中等，間歇性發(fā)生；(3)幅度中等，多數(shù)情況下存在；(4)幅度大，持續(xù)存在。21、手的動作震顫或姿勢震顫(0)無；(1)輕度，有時發(fā)生；(2)幅度中等，動作時發(fā)生；(3)幅度中等，一定姿勢時或動作時發(fā)生；(4)幅度大，影響進食。22、肌僵直（患者坐位且放松，檢查肢體）(0)無；(1)輕度，只能在患者作另一個動作而轉(zhuǎn)移注意力時察覺到（忽略齒輪樣僵直）；(2)輕度到中度；(3)明顯僵硬，但仍較容易完成完整動作；(4)嚴重僵硬，難以完成完整動作。23、手指捏合（拇指和食指最大幅度、最快頻率的捏合）(0)正常（＞15次/5秒）；(1)頻率較慢、幅度較?。?1－14次/5秒）；(2)明顯障礙。早衰、可有間歇（7－10次/5秒）；(3)嚴重障礙。包括啟動困難、中途間歇（3－6次/5秒）；(4)幾乎不能伸展食指（0－2次/5秒）。24、手的運動功能（完全伸展、完全攥緊）(0)正常；(1)頻率較慢、幅度較??；(2)明顯障礙。早衰、可有間歇；(3)嚴重障礙。包括啟動困難、中途間歇；(4)幾乎不能完成。25、手的快速交替運動（手掌、手背交替拍打另一只手的手掌）(0)正常；(1)頻率較慢、幅度較?。?2)明顯障礙。早衰、可有間歇；(3)嚴重障礙。包括啟動困難、中途間歇；(4)幾乎不能完成。26、膝關節(jié)屈曲狀態(tài)下腿的靈活性（坐位時抬起腳約10公分，用后跟拍打地面）(0)正常；(1)頻率較慢、幅度較?。?2)明顯障礙。早衰、可有間歇；(3)嚴重障礙。包括啟動困難、中途間歇；(4)幾乎不能完成。27、從有扶手的椅子上起立(0)正常；(1)較慢，可能需要努力一次以上；(2)需雙手在扶手上用力；(3)起立后有后倒傾向，可能需要努力一次以上，但無需別人的幫助；(4)自己不能站起。28、姿勢(0)正常直立；(1)背微駝，可見于正常老年人；(2)明顯異常駝背，可向一側(cè)微傾；(3)駝背伴隨脊柱彎曲，可明顯向一側(cè)傾斜；(4)嚴重姿勢異常。29、步態(tài)(0)正常；(1)行走緩慢，可有拖步、碎步，但無慌張步態(tài)；(2)行走困難，但基本不需幫助?？捎谢艔埐綉B(tài)；(3)嚴重障礙，需要幫助；(4)在幫助下亦不能行走。30、姿勢的穩(wěn)定性（患者站立位，睜眼，雙腳適度分離，對背后檢查者突然拉動雙肩的動作有心理準備）(0)正常；(1)后倒，但自己能恢復；(2)無姿勢反射，需檢查者幫助才能避免摔倒；(3)非常不平衡，隨時可能自己摔倒；(4)在幫助下才能站立。31、身體的動作緩慢和動作減少（動作慢、遲疑、擺臂幅度小以及一般性動作缺乏）(0)無；(1)輕微減慢和幅度減小，可見于有些正常人，有時難以判別；(2)中度緩慢、動作缺乏和一定程度的活動幅度減??；(3)明顯緩慢、動作缺乏和活動幅度??；(4)嚴重緩慢、動作貧乏和活動幅度很小。第四部分：治療的并發(fā)癥（指上周）I、異動癥（指左旋多巴誘導的不隨意運動）32、持續(xù)的時間（按非睡眠時間計算）(0)無；(1)每天1－25％；(2)每天26－50％；(3)每天50－75％；(4)每天76－100％。33、病殘度(0)無；(1)輕度病殘；(2)中度病殘；(3)嚴重病殘；(4)完全病殘。34、痛性異動癥(0)無；(1)輕度疼痛；(2)中度疼痛；(3)嚴重疼痛；(4)難以忍受。35、肌肉晨痙攣（痛性痙攣、扭曲，尤其發(fā)生在踝關節(jié)）(0)否(1)是II、波動現(xiàn)象：6、“關”狀態(tài)可預測嗎（如服藥后的一定時間）？(0)是(1)否37、是否有不可預測的“關”狀態(tài)發(fā)生（如服藥后的一定時間）？(0)否(1)是38、“關”狀態(tài)來的突然嗎？(0)否(1)是39、患者清醒時平均多長時間處于“關”狀態(tài)？(0)無；(1)每天1－25％；(2)每天26－50％；(3)每天50－75％；(4)每天76－100％。III、其它并發(fā)癥：40、患者是否厭食、惡心或嘔吐？(0)否(1)是41、患者是否存在睡眠紊亂，如失眠或特別倦怠、經(jīng)常打盹？(0)否(1)是42、站立時是否有低血壓或感覺頭暈（如Florinef，請回答“是”）(0)否(1)是第五節(jié)特殊檢查對PD病人一般都能依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)做出正確診斷。特殊檢查主要應用于PD的早期診斷甚至是亞臨床期診斷。因為目前的研究發(fā)現(xiàn)，如能早期應用單胺化酶抑制劑，則可能推遲左旋多巴的應用時間，甚至PD病人可有正常的期望壽命。此外，特殊檢查也能提供鑒別診斷方面的依據(jù)。故而，特殊檢查仍然具有重要的臨床意義。一、神經(jīng)功能顯像技術1.DA能突觸后受體功能顯像采用11C-raclopridePET顯像技術?？蓽y量早期PD病人基底節(jié)區(qū)殼核的D2受體密度，發(fā)現(xiàn)早期未經(jīng)治療的PD病人病變側(cè)殼核既有相對的受體功能上調(diào)，也有D2受體密度絕對值的增加。而對多系統(tǒng)萎縮（MSA），進行性核上性麻痹（PSP）等帕金森病綜合征病人的研究則發(fā)現(xiàn)，其突觸后D2受體比正常組明顯降低。所以，此項檢查不僅可早期診斷PD，而且可以很好地鑒別PD與MSA和PSP。但也有些研究證實，某些PD病人受體功能與正常人無異。2.DA能突觸前功能顯像①18F-多巴PET和11C-多巴PET顯像技術?？啥糠从惩挥|前多巴脫羥酶活性，評價黑質(zhì)DA能神經(jīng)末梢的攝取、存儲及脫羧能力，故能發(fā)現(xiàn)早期甚至亞臨床期的DA能神經(jīng)末梢功能異常，為早期PD提供線索。②11C-CFT．PET顯像技術。11C-CFT為多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）示蹤劑，該項技術能精確地定量分析黑質(zhì)紋體區(qū)及眶額皮質(zhì)的DAT功能。據(jù)認為，DAT功能的降低比受體的變化更為敏感、直接，DAT的功能成像可為早期甚至亞臨床期PD提供敏感的客觀指標。③SPECT多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）功能顯像。采用123IFP-CIT．SPECT顯像技術可以發(fā)現(xiàn)早期和亞臨床期PD病人殼核及尾狀核區(qū)DAT功能的降低，為診斷提供客觀依據(jù)。與PET顯像相比較，SPECT價廉、易于推廣，更具實用價值。3.腦葡萄糖代謝顯像對伴有癡呆或植物神經(jīng)功能衰竭的PD病人，應用18F脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET顯像技術，可以觀察到紋狀體局部相對葡萄糖代謝（RGMR）有不同程度降低；而多系統(tǒng)萎縮（MSA）病人的額葉、顳葉、尾狀核、殼核、小腦以及腦干均有RGMR的明顯下降，亨廷頓病（HD）早期即可見尾狀核頭部RGMR明顯下降。但早期PD病人不會有明顯的RGMR下降。這項技術可以很好地鑒別早期PD和MSA及HD。二、磁共振波譜分析（MRS）MRS是在MRI技術的基礎上，利用磁共振現(xiàn)象和化學位移作用，進行一系列特定原子核及其化合物定量分析的方法。該項技術通過測定腦內(nèi)代謝物的濃度，可以了解腦組織的代謝及神經(jīng)元的功能變化。目前用于MRS檢測的核素應用最廣的是1H和31P。MRS在PD早期診斷中的價值主要是鑒別PD和帕金森綜合征。研究者發(fā)現(xiàn)，進行性核上性麻痹（PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、血管性帕金森綜合征（VP）病人的額葉皮質(zhì)中N-乙酰天門冬氨酸（NAA）含量與肌酸（Cr）及磷酸肌酸（PCr）含量之比即NAA/（Cr+PCr）值明顯降低，而PD病人與對照組無差別。故用1H-MRS檢測額葉皮質(zhì)NAA/（Cr+PCr）值可鑒別PD與帕金森綜合征。三、經(jīng)顱超聲成像技術（TCS）TCS是一種新的非侵入性超聲成像技術。價廉、操作簡便。已有研究證實，TCS能發(fā)現(xiàn)PD病人黑質(zhì)區(qū)的回聲增強。據(jù)認為這種回聲增強的原因在于黑質(zhì)區(qū)的鐵含量增高。但TCS對早期及亞臨床期PD診斷的敏感性、可靠性尚待進一步研究。四、CTPD患者的CT表現(xiàn)往往無特殊，個別對藥物治療反應不佳者可能發(fā)現(xiàn)基底節(jié)鈣化、交通性腦積水、彌漫性腦萎縮等，偶爾尚可見尾狀核萎縮。另外，CT也可能揭示某些帕金森綜合征的病因，從而和PD相鑒別，例如基底節(jié)區(qū)腫瘤、梗塞或偏側(cè)萎縮癥。五、MRIPD的MRI可能表現(xiàn)為①彌漫性腦萎縮；②黑質(zhì)致密帶變窄，可能系黑色素細胞減少，鐵、蛋白沉積增多所致；③黑質(zhì)信號消失，為黑質(zhì)內(nèi)細胞崩解的結(jié)果；④黑質(zhì)與蒼白球內(nèi)局灶性高信號，T2加權(quán)像較明顯，可能為膠質(zhì)增生而致；⑤黑質(zhì)與蒼白球局灶性萎縮；⑥據(jù)認為，多數(shù)PD病人在殼核上并不顯示短T2低信號，而多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進行性核上性麻痹（PSP）等帕金森綜合征卻會顯示明顯的殼核低信號，故MRI具有鑒別PD與帕金森綜合征的價值。第六節(jié)診斷與鑒別診斷一、診斷依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)：靜止性震顫、強直、動作緩慢以及姿勢反射障礙，并呈進行性加重，通常可以初步診斷為PD。若對左旋多巴治療有效則可確定診斷。但具備這些臨床表現(xiàn)者多已是中晚期患者了。Takahashi和Calne等在1992年提出臨床診斷PD的條件頗具參考價值：1.PD診斷的符合條件。原發(fā)性帕金森?。≒D）至少應具有三個臨床癥狀中的兩個，即震顫、強直和動作緩慢，并要符合下列條件：1沒有可尋得的病因。②錐體束損害癥狀只能有腱反射亢進和Babinski征陽性。③沒有下運動神經(jīng)元損害癥狀。④無凝視障礙，或僅限于向上凝視時有眼瞼下垂。⑤僅有輕微的自主神經(jīng)功能障礙，且非藥物所致，無反復的昏厥發(fā)作。2.臨床診斷PD的步驟①具備下列任何一種癥狀,臨床上可考慮為PD：a．靜止性震顫b．強直c．動作緩慢②具備下列任何兩種癥狀，或只有一種但伴有頭三種之任一癥狀并呈兩側(cè)程度不對稱性表現(xiàn)者，臨床上可能為PD：C靜止性震顫D強直E動作緩慢F姿勢反射障礙③具備下列任何三種癥狀，或只有兩種但伴有頭三種任一癥狀并呈兩側(cè)程度不對稱性表現(xiàn)者，臨床上肯定為PD：C靜止性震顫D強直E動作緩慢F姿勢反射障礙④實驗室檢查，尤其是PET的陽性發(fā)現(xiàn)，為支持PD臨床診斷的資料。二、鑒別診斷PD應與各種原因所致的臨床癥狀類似的帕金森綜合征相鑒別。1.腦炎后帕金森綜合征現(xiàn)已少見。其特點為癥狀一般呈非進展性，而且患者多有罹患即乙型腦炎的病史，如發(fā)熱、昏睡和眼肌癱瘓。另一典型征象為病人有陣發(fā)性雙眼向上凝視，伴頭向后轉(zhuǎn)，短時即緩解，稱為動眼危象。此外，發(fā)病年齡較早，常在腦炎急性期后1～20年發(fā)病，病程較長，植物神經(jīng)癥狀較顯著也可資鑒別。其他病毒性腦炎，如乙腦，痊愈期也可呈現(xiàn)為帕金森綜合征，但癥狀多輕，短暫，持久者亦不呈進行性加重。2.中毒性帕金森綜合征最多見者為一氧化碳和錳中毒。有煤氣中毒史或錳礦接觸史，結(jié)合具有的其他癥狀可資鑒別。3.藥物性帕金森綜合征吩噻嗪類、三環(huán)抗抑郁藥、丁酰苯類藥物具有對DA受體的阻斷作用，利血平則阻礙多巴胺在神經(jīng)元內(nèi)的儲存，甲基多巴的衍生物作為假性遞質(zhì)和受體結(jié)合，均會導致類似PD的多巴胺缺乏癥狀。但根據(jù)病人服藥后發(fā)病、停藥后恢復的病史易于鑒別。由于上述藥物具有這些副作用，故忌用于PD病人。4.血管性帕金森綜合征（VP）PD病人絕大多數(shù)為中、老年患者，同時合并有腦動脈硬化癥者并不少見，但兩種疾病間無關聯(lián)。目前認為VP系一獨立的疾病，可能與額葉白質(zhì)病變關系密切，或許為血管性進行性皮質(zhì)下腦?。˙inswanger病，BD）在病理學上較輕的類型，其發(fā)生帕金森綜合征的機制可能為①行徑白質(zhì)的長程反射受損，導致大腦皮質(zhì)的感覺運動整合功能破壞；②彌散性的血管病灶破壞基底節(jié)與運動皮層間的聯(lián)絡纖維。VP與PD的鑒別依據(jù)有：①在震顫、強直、運動緩慢和步態(tài)障礙四個帕金森綜合征癥狀中一般只有2個，常見全身強直癥狀較震顫更為突出，不少病者長期均以肌強直為主而少有或只有輕微震顫；②能發(fā)現(xiàn)腦血管病灶或伴有大腦皮質(zhì)供血不足的表現(xiàn)；③病理學上無黑質(zhì)色素缺失或發(fā)現(xiàn)Lewy小體；④大多數(shù)VP患者都對左旋多巴治療效果差。此外，PET、MRS檢查可資鑒別。5.其他腦病所致帕金森綜合征鑒別要點在于查得帕金森病不應具備的癥狀，例如小腦損害征、錐體束征、不自主動作和嚴重的直立性低血壓等。PET、MRS及SPECT等特殊檢查也可以提供鑒別診斷的依據(jù)。第七節(jié)治療本病呈逐漸地進行性發(fā)展。未經(jīng)治療者，一般在十年病期內(nèi)因嚴重肌強直和繼發(fā)的關節(jié)僵硬而喪失活動能力，最終常死于肺部感染、泌尿系感染及褥瘡等并發(fā)癥。目前尚無能改變疾病本身進行性發(fā)展的方法，各類治療只能不同程度地減輕癥狀，從而延長病人的工作和生活能力，提高生存質(zhì)量，并可因并發(fā)癥發(fā)生率的降低而延長生命。一、治療原則①首先必須明確各類藥物治療或手術治療都不能阻斷帕金森病進行性發(fā)展的病理過程，現(xiàn)有的治療方法都只能達到改善臨床癥狀和體征的對癥治療目的。因此，藥物治療具有長期性；而手術治療也并非為根治性治療，其只能針對藥物治療無效或伴有嚴重副作用者，但手術治療后也可以達到減少藥物服用劑量的作用。②首選低效（金剛烷胺及抗膽堿能）類藥物，無效或效差時才選用左旋多巴類。③小劑量，緩增量。由于藥物治療具有的長期性和藥物本身的副作用，治療應從小劑量開始，逐漸遞增，用藥期間要密切注意藥物副作用和對癥狀的控制程度，通常應將最大劑量掌握在癥狀既獲顯著改善，又無副作用的水平。切忌盲目追求癥狀的完全緩解而增加劑量，以致出現(xiàn)副作用，使病人難以維持長期治療。④初期以單藥治療，晚期重癥者聯(lián)合用藥。⑤長期用藥，定時隨訪，及時調(diào)整。⑥個體化用藥。PD病人對藥物治療的敏感性和副作用個體差異較大，故給藥應密切結(jié)合具體病例的實際情況制定方案，做到個體化用藥。⑦PD病人多為老年，常伴有其他疾病，故給藥時應考慮到藥物可能對其他疾病的不利影響。例如苯海索既可加重前列腺肥大的癥狀，又可使便秘加劇。⑧長期服用左旋多巴的患者，因DA受體已產(chǎn)生依賴性、容量擴大，突然停藥常易導致癥狀急劇惡化，甚至出現(xiàn)所謂“類惡性綜合征”樣表現(xiàn)。故對左旋多巴只能逐漸減量至停藥或以其他藥物替代治療。對準備手術治療而必須停藥者，只在手術當日停藥以便術中觀察，術后應立即恢復服藥或逐漸減量服藥，切不可術后便完全停藥。二、低效類藥物⑴金剛烷胺（Amantadine）本為抗病毒藥，但其能提高黑質(zhì)內(nèi)DA神經(jīng)元活性，促進紋狀體神經(jīng)末梢釋放DA，并有促進DA合成及抑制再吸收，從而增高紋狀體區(qū)DA濃度的作用，故能緩解PD的癥狀。適用于PD早期，尤其是老年患者。初始給藥0.1/天，頓服；觀察1周，有效則增至0.2/日，分二次服；或0.05～0.1g/次，每日三次。本藥對改善少動、肌僵直療效較好。對服藥1周而無效者，則應停藥，不盲目加量?，F(xiàn)多不主張與抗膽堿類藥配伍使用，因可增強副作用。無效則選用左旋多巴替代治療。不良反應有頭暈、失眠、精神紊亂、共濟失調(diào)、便秘或腹瀉、食欲不振、直立性低血壓、皮疹等。⑵苯海索（Trihexyphenidyl）又名安坦（Benzhexol），為中樞性抗膽堿藥，其可抑制紋狀體內(nèi)Ach能活性，故使黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)內(nèi)的DA與Ach趨于相對平衡。適用于早期與輕癥者，單服或與左旋多巴并用，對控制震顫療效較好。按照“小劑量，緩增量”的原則，劑量掌握在出現(xiàn)療效而不引起副作用為佳。常用量為從1～2mg/d開始，每隔1～2日增加0.5mg，至5～10mg/日，分次服用。極量為20mg/日。常見不良反應為口干，瞳孔散大、便秘、頭暈等；也可出現(xiàn)惡心、記憶力減退、嗜睡、排尿困難、視力障礙等；偶有精神癥狀，如幻覺、妄想等。吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑等可增強不良反應，不宜合用。三、左旋多巴及多巴胺脫羧酶抑制劑左旋多巴經(jīng)血腦屏障入腦后，由多巴脫羧酶作用轉(zhuǎn)成DA，從而達到增加黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)內(nèi)DA濃度的目的。服用左旋多巴后，紋狀體區(qū)DA能神經(jīng)元突觸釋放DA的量明顯增加，故能改善PD病人的震顫僵直和少動諸癥狀，病人的異常姿勢、面具臉、言語、吞咽困難、精神異常和皮脂溢出等亦會緩解。左旋多巴入血后有大部分尚未透過血腦屏障進入腦內(nèi)即被多巴胺脫羧酶所分解，而失去應有藥理作用。多巴胺脫羧酶抑制劑有芐絲肼、卡巴多巴，其本身不透過血腦屏障，故能抑制外周左旋多巴的脫羧、分解，使血中的左旋多巴更多地進入腦內(nèi)，從而能減少左旋多巴的用量，也有利于減少左旋多巴對胃腸道的副作用。至今為止，左旋多巴及其與多巴胺脫羧酶抑制劑的復方制劑（以下簡稱左旋多巴類制劑）仍然是年老、體弱患者的最佳治療藥物，因為相對其副作用來說，該藥具有最佳的即刻作用效果。臨床常用制劑有：⑴左旋左巴片常用量為開始時口服250～500mg/d，每服3～4日增加125～500mg/d；維持量3～6g/d；每日量分4～6次服用。⑵復方芐絲肼片又名美多巴片，125mg/片或250mg/片，每片含左旋多巴100或200mg及芐絲肼25或50mg?？诜?，開始劑量以左旋多巴計100mg/次，1～2次/d，飯后服；一周后可根據(jù)病情每日增加100mg，一日最大劑量不超過800mg，分3～4次服用。已服用左旋多巴單味制劑者，必須停藥后8小時再服復方芐絲肼。⑶復方芐比多巴片275mg/片，含左旋多巴250mg及卡比多巴25mg。口服，開始劑量（以左旋多巴計）為100mg/次，1～3次/d，以后每1～2日增加100mg/d，總量不超過1500mg/d。維持量200～250mg/次，3/d。已服用左旋多巴單味制劑者，必須停藥后8小時再服復方卡比多巴。⑷彌散型美多巴（dispersiblemadopar）該制劑由100mg左旋多巴及25mg芐絲肼組成。服用前放入水中能迅速溶解，故可服用水溶液來代替片劑，適用于晚期PD吞咽困難，鼻飼和胃造瘺等不宜吞服片劑者。用量參考復方芐絲肼。⑸左旋多巴類制劑的副作用分有兩類：一類為一般性副作用，如消化系統(tǒng)癥狀有惡心、嘔吐、食欲不振、腹部不適；循環(huán)系統(tǒng)癥狀有心律失常、心絞痛、直立性低血壓、心肌損害等；精神癥狀常見有抑郁、幻覺、夜間譫妄、精神錯亂等。對這些副作用的處理一般為停服左旋多巴，改為服用左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑的復方制即復方芐絲肼或復方卡比多巴，以減少左旋多巴用量，并輔以對癥治療；嚴重的心血管系副作用及精神癥狀則需另擇其他種類藥物。另一類副作用為長期服用左旋多巴類制劑而產(chǎn)生的藥效波動，新的運動障礙癥狀等，統(tǒng)稱為左旋多巴長期服藥綜合征：①運動障礙（dyskinesia）發(fā)生率較高，文獻報告為30%～90%不等，多數(shù)病人的運動障礙發(fā)生于持續(xù)服用左旋多巴后數(shù)月至數(shù)年時。病人一般在服用左旋多巴類制劑后半小時或更長時間出現(xiàn)癥狀，持續(xù)2～3小時后消失。癥狀可分為二型：A．高齡者易出現(xiàn)口唇、下頜宛如咀嚼樣的動作，伴以頭頸部的前后、左右擺動或不規(guī)則扭動，以及蹙額、皺眉、吐舌等“扮怪相”樣不自主動作，稱為多巴胺誘導性口-舌運動障礙；B．較年輕者多表現(xiàn)為四肢的舞蹈樣-手足徐動樣不自主動作，且動作幅度較大，稱為多巴胺誘導性肢體運動障礙。運動障礙的發(fā)生據(jù)認為與DA受體超敏及/或服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度增高至DA受體閾值之上有關，因為癥狀多見于對左旋多巴顯效的患者。處置原則為減小左旋多巴制劑用量或更換其他藥物，癥狀仍持續(xù)者可試用舒必利或泰必利治療。此副作用的出現(xiàn)也為立體定向手術治療的指征之一。②日內(nèi)波動（up-down）現(xiàn)象據(jù)統(tǒng)計該副作用的發(fā)生率隨持續(xù)服藥時間的延長而顯著增加，3年者為10%，5年為20%，8年則高達80%。臨床表現(xiàn)為服用左旋多巴制劑后至藥物濃度達峰時間時，出現(xiàn)運動障礙的癥狀；而到藥物濃度降低時又轉(zhuǎn)為無動狀態(tài)。從而出現(xiàn)一日內(nèi)運動障礙癥狀的顯著波動，故稱之。發(fā)生機制可能系紋狀體內(nèi)DA受體對DA反應的閾值變窄。采用小劑量、分多次服藥可減輕此副作用。③開關（on-off）現(xiàn)象多見于服用大劑量左旋多巴制劑后效果好，并且起病較年輕的PD病人，一般于持續(xù)服藥1年以上出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為無規(guī)律地突然出現(xiàn)暫性的嚴重癥狀加?。ㄖ饕獮檫\動減少，“關”狀態(tài)），持續(xù)10余分鐘至數(shù)小時，又突然自然恢復緩解（“開”狀態(tài)）。這兩種狀態(tài)的交替現(xiàn)象可數(shù)天一次或一天數(shù)次。有些病人發(fā)生開關狀態(tài)，又同時伴有運動障礙的癥狀，稱為Yo-Yo-ing現(xiàn)象。目前認為這與紋狀體長期缺乏DA，多巴胺D1受體明顯增多，D2受體則因失神經(jīng)支配亦出現(xiàn)超敏有關。處置此付作用時，應將左旋多巴制劑減量或停用1-2周，以使DA受體復敏；亦可換用多巴胺受體激動劑、中樞抗膽堿藥苯海索、單胺氧化酶抑制劑等其他藥物治療。出現(xiàn)開關現(xiàn)象，也為選擇立體定向手術治療的指征。④凍結(jié)足無論是行走、就餐或說話時，邁第一步、挾第一筷、講第一句話均有起動困難，宛如凍結(jié)狀態(tài)?？煽诜ゼ啄I上腺素的前驅(qū)物L-Threo-Dops400-600mg/d。⑤劑末現(xiàn)象PD病人長期服用左旋多巴類制劑后，每劑藥物的有效時間逐漸縮短，以致癥狀強度出現(xiàn)規(guī)律性波動，據(jù)信為黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)多巴胺儲量減少所致。可在不改變每日服藥總量的前提下，增加服藥次數(shù)來緩解該付作用。中、晚期PD病人的主要治療藥物仍為左旋多巴類制劑。但由于PD的進行性發(fā)展，對左旋多巴產(chǎn)生耐受性，以及上述左旋多巴長期治療綜合征的限制，臨床統(tǒng)計中僅有約40%的病人能維持用藥初期的臨床效果并堅持長期服藥治療。四、多巴胺（DA）受體激動劑⑴麥角衍生物類DA受體激動劑①溴隱亭直接興奮紋狀體區(qū)的DA受體而發(fā)揮治療作用,療效迅速。該藥經(jīng)消化道吸收較完全，不需特殊酶類參與體內(nèi)代謝過程，無腦內(nèi)蓄積作用。對少年型PD療效較好，但單獨用藥效果不如左旋多巴類制劑，存在著長期用藥后療效漸差的問題。常用量：餐后口服，開始時1.25-2.5mg/d，頓服；1-2周后漸增至2.5mg/次，2-3次/d；維持量15mg/d，分三次服。多主張以其與左旋多巴并用，以維持長期療效。付作用有頭痛、頭昏、失眠、復視、鼻塞、惡心、直立性低血壓、肝功能改變等，嚴重者有消化道出血及產(chǎn)生幻覺等精神精神癥狀。②麥角乙脲（Lisuride）較之于溴隱亭有下列特點：作用時間較短（口服后2-3小時療效消失）；胃腸道癥狀較多；易出現(xiàn)精神癥狀。一般劑量為1-5mg/d，平均2mg/d。③硫內(nèi)麥角林（Pergolide）與溴隱亭相比具有半衰期長（24小時），付作用少，與多巴胺受體D1的親活力高等特點。用量為2-5mg/d，多與左旋多巴類制劑合用。⑵非麥角衍生物類DA受體激動劑此類藥物有Pramipexole和Ropinirole，Cabergoline，前兩者在美國、加拿大和歐洲獲準用以治療PD，后者在歐洲廣泛使用。這些藥物的最大優(yōu)勢在于，長期服藥后發(fā)生運動障礙的危險性較之于服用左旋多巴類制劑的患者顯著降低。臨床研究表明，單用Ropinirole治療的患者較左旋多巴類制劑治療的患者發(fā)生運動障礙的危險性降低了15倍。在歐美，目前已傾向于對早期PD患者首先采用DA受體激動劑，而不是左旋多巴來治療。但是，應該承認，左旋多巴類制劑仍然是年老、體弱者最好的初始治療藥物，因為相對于其付作用來說，左旋多巴類制劑具有最佳的即刻作用效果。臨床應用表明，以任何DA受體激動劑作為單一藥物治療在一段時間內(nèi)都有效，但其總體療效仍不如左旋多巴類制劑，故而遲早還是要加用左旋多巴類制劑來治療。非麥角衍生物類DA受體激動劑的付作用為可能引起輕度或一過性的幻覺。五、兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）DA在體內(nèi)通過單胺氧化酶（MAO）及兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的交替作用，最終降解成高香草酸（HVA），所以，應用這兩種酶的抑制劑都可以阻止DA的降解，使到達腦內(nèi)的左旋多巴水平升高。故與左旋多巴合用能增強其作用效果。①Tolcapone為第一種獲得FDA批準（1998年）使用的COMTI。該藥在動物試驗中表明有抗少動的作用。研究發(fā)現(xiàn)，Tolcapone系腦外的COMTI，并有降低血漿中3-O-甲基多巴（3-OMD）濃度的作用，3-OMD為多巴降解后的無活性代謝產(chǎn)物，卻能與左旋多巴競爭入腦內(nèi)，故3-OMD減少，就能增加左旋多巴進入腦內(nèi)的量，提高紋狀體區(qū)的DA濃度而加強左旋多巴的療效。據(jù)報道，與左旋多巴類制劑合用，由于減少了左旋多巴用量，該藥是針對DA病人左旋多巴長期服用綜合征如開關現(xiàn)象、日內(nèi)波動現(xiàn)象和劑末現(xiàn)象諸癥狀的一種非常有效的藥物，其付作用為肝毒性。②Entacapone是更新型的COMTI，亦不能透過血腦屏障。對猴的PET研究顯示其抑制了血漿中的氟多巴代謝，而增加了紋狀體對氟多巴的攝取。臨床研究表明，該藥對延長PD患者耐受左旋多巴的治療時間效果良好。據(jù)報道Entacapone對消滅日內(nèi)波動現(xiàn)象有效，臨床顯效迅速；可延長PD患者的“開”的時間，縮短“關”的時間，并可通過減少左旋多巴的用量而使所有多巴胺源性付作用獲得控制。采用Entacapone治療時是與每一劑量的左旋多巴類制劑同時服用，因而也具有良好的治療依從性。但該藥是否也具有肝毒性尚待觀察。六、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）如上所述，MAOI通過抑制DA在體內(nèi)的代謝降解使腦內(nèi)的左旋多巴濃度升高，從而能增強左旋多巴的作用效果，減少左旋多巴的用量。常用的有司來吉蘭（Selegiline，司立吉林）制劑為鹽酸為吉蘭片，5mg/片。該藥與左旋多巴類制劑合用除能加強和延長左旋多巴的作用，減少左旋多巴用量外，尚能減少開關現(xiàn)象。常用量為5mg/次，早晨頓服，效果不好時可增至10mg/次。七、谷氨酸拮抗劑已有動物實驗表明興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸與PD發(fā)病具有一定關系：①DA減少可致丘腦底核（STN）及基底節(jié)輸出核的谷氨酸能興奮性加強，繼而發(fā)生PD癥狀；②L-谷氨酸的神經(jīng)毒性作用可選擇性地造成中腦黑質(zhì)（SN）類似PD的變性。因而提示抗谷氨酸作用的藥物可能具有抗PD作用。目前，德國已有一種批準用于止驚治療的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗劑Memantine（美金剛）被公認有抗PD作用。學者們正在深入研究用抗興奮性氨基酸藥物如美金剛的療效。八、氯氮平氯氮平屬抗精神病藥，但其與經(jīng)典的抗精神病藥不同，它無錐體外系副作用。經(jīng)典的抗精神病藥如氯丙嗪、舒必利等主要與DA的D2受體結(jié)合，而氯氮平更易與DA的D1及D4受體相結(jié)合。氯氮平能改善PD病人左旋多巴長期治療綜合征的運動障礙和開關現(xiàn)象，并能緩解靜止性震顫。臨床研究提示，針對PD病人因左旋多巴引起的運動障礙，予以口服氯氮平并逐漸增量（25mg-400mg/d）治療，當用量達100mg-200mg/d時便能顯著改善運動障礙癥狀；而對有開關現(xiàn)象者，服用氯氮平25mg/d便可使病情緩解。故氯氮平已被補充為一種新的治療左旋多巴長期治療綜合征的藥物。它的副使用有嗜睡、流涎、口干、便秘、惡心、嘔吐、視力模糊、白細胞減少及直立性低血壓等。忌用于青光眼病人，有心血管疾病及腦缺血者慎用。用藥期間注意檢查血象，不可突然停藥。據(jù)認為長期應用的有效期一般只在2年內(nèi)，研究者們還在尋求療效更好，能長期應用的類似藥物。九、其他輔助治療藥物①抗組胺藥取其鎮(zhèn)靜及微弱的抗膽堿能作用，與抗膽堿能藥苯海拉索等合用，適合于并有失眠、焦慮的PD病人，并可增強抗震顫效果。常用苯海拉明片12.5mg-50mg/次，2-3次/d；氯甲苯海拉明片25-100mg/次，2-3次/d；二苯甲氧哌嗪片5-10mg/次，3次/d；鄰甲苯海拉明片25-100mg/次，2-3次/d；苯茚胺片12.5-25mg/次，2-3次/d。②β-受體阻滯劑多數(shù)抗PD藥物控制震顫的效果都不如僵直、運動減少緩解得好，并常因肌張力的改善使震顫相對突出。β-受體阻滯劑與低效類抗PD藥物合用，則可減輕震顫。常用心得安30-90mg/d，分3次口服。其副作用有頭昏、倦怠、惡心、嘔吐、心動過緩、傳導阻滯等。應注意伴有支氣管哮喘、嚴重房室傳導阻滯者禁用，低血壓、心衰、肝功不全、糖尿病者慎用。長期用藥后不可突然停藥。③肌肉松馳劑肌僵直嚴重、臥床不起者，可試用肌肉松馳劑，以緩解癥狀，便于護理?？蛇x用甲萘丙醇（Mephenesin）0.5g/次,2-3次/d；強筋松0.2g/次，3次/d；氯苯氨丁酸5-10mg/次，3次/d。后者可致肝、腎損害，應慎用。④胞二磷膽堿具有激活腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，促進腦細胞代謝的作用。其可促進磷脂代謝，活化血中酪氨酸羥化酶，促進DA生成，也可能促進突觸內(nèi)DA釋放和使DA受體復敏。故可用于對左旋多巴類制劑療效衰竭者。常用量：肌肉注射，100mg/次，2次/d；靜脈注射，250mg/次，1-2次/d，加入10%葡萄糖注射液20ml后緩慢注射；靜脈滴注，200-600mg/d，加入10%葡萄注射液500ml中滴注。副作用有頭痛、惡心、厭食，偶見肝功能改變。綜上所述，對PD的治療，左旋多巴是一個突破，開創(chuàng)了針對PD的神經(jīng)化學病理本質(zhì)的治療。當前，對于PD的藥物研究而言，的確是一個令人興奮的時代，隨著對PD的神經(jīng)化學方面的深入了解，許多新的藥物正在相繼問世，比如一系列的谷氨酸受體拮抗劑，新型MAOB抑制劑以及腺苷酸A2a阻滯劑正在研究之中，而且未來的研究也瞄準了神經(jīng)保護藥物和基因轉(zhuǎn)移治療。但可悲的是，我們對PD的真正病因仍不清楚，因而當前所有的治療都不是根治性的，都不能阻止PD的進行性發(fā)展。第八節(jié)手術治療一、發(fā)展史與現(xiàn)狀由于帕金森病（PD）為最常見的錐體外系疾病，故而對錐體外系疾病的手術治療，臨床實踐從一開始便主要針對于PD。因此，可以說錐體外系疾病的手術治療發(fā)展史基本上就是PD手術治療的發(fā)展史。在立體定向手術技術正式誕生之間，償試的手術都是開放性的腦皮質(zhì)或白質(zhì)、基底節(jié)、核團切除術，甚至有富于想象力的脈絡膜前動脈結(jié)扎術，但最終皆因手術造成的功能廢損嚴重、療效不肯定而被放棄。1947年Spiegel和Wycis正式把立體定向儀應用于腦手術而誕生了立體定向手術技術，由于其具前所未有的準確性和微創(chuàng)性，方使學者們得以積極探索PD的手術治療。20世紀50年代初Cooper等人率先開展了立體定向的蒼白球（GP）毀損術，取得了緩解肌僵直的較好療效；后來Leksell等又將手術靶點改為蒼白球腹后內(nèi)側(cè)部（PVP），解決了前者存在的對震顫和運動緩慢療效差的問題。幾乎是同一時期，Riechert在Hassler的臨床研究基礎上，開展了立體定向丘腦腹外側(cè)核（VL）毀損術，亦取得了主要是控制震顫的效果；之后大量的臨床觀察和深入研究揭示出毀損VL核的前部（相當于Voa、Vop核）對肌僵直有效，而毀損其后部（相當于Vim核）則對震顫療效最好。當時的立體定向靶點定位技術是采用腦室造影術來獲得室間孔和松果體隱窩以及第三腦室顯影的頭顱X線片，間接推測出前連合-后連合（AC-PC）間線及其中點的位置，進而確定靶點。故手術時間長，病人承受的痛苦大，靶核定位欠精準，手術的并發(fā)癥發(fā)生率也較高。左旋多巴的臨床應用曾短暫地使手術治療步入低谷。然而長期使用左旋多巴類制劑的嚴重副作用又使手術治療方法重新受到重視。得益于現(xiàn)代科學技術突飛猛進的發(fā)展和前人大量臨床經(jīng)驗的積累，主要是因為CT、MRI定位技術、神經(jīng)電生理驗證技術以及智能化的射頻熱凝毀損技術的應用，目前PD立體定向毀損手術治療的安全性和有效性已更有保障，手術時間顯著縮短、術中痛苦大為減輕，故病人亦更易于接受。對立體定向手術靶核的選擇不再有爭議，一致的觀點是“因癥擇靶”或“兩靶聯(lián)合”，即以震顫為主者（震顫型）選用Vim核；以肌僵直、少動為主者（強直型）或是左旋多巴類制劑所致運動障礙者選用PVP核；而對震顫-強直型可據(jù)術中情況聯(lián)合應用PVP及Vim核。當前PD立體定向手術治療的另一重要進展是永久植入式深部腦刺激（DBS）電極埋置術的臨床應用。常用的刺激靶核為丘腦底核（STN），在高頻脈沖電刺激下幾乎能控制PD的所有癥狀，尤其對震顫效果最佳。DBS技術為非毀損治療方法，其幾乎無任何副作用和神經(jīng)損傷，它可用于雙側(cè)治療，或一側(cè)毀損，一側(cè)刺激治療，最突出的優(yōu)點為療效能長期維持；但因價格昂貴而不能推廣應用。立體定向手術治療PD尚處于臨床應用研究中的方法是腦組織移植術。1979年Perlow將胚鼠的黑質(zhì)植入“旋轉(zhuǎn)鼠”模型已毀損的紋狀體內(nèi)，取得了理想的療效，從而將腦組織移植治療PD帶入了臨床試驗階段。20余年來研究者們就移植物的選擇、移植部位及移植技術等方面做了積極有益的探索。供受體ABO血型匹配的胎齡7-8周的胎腦黑質(zhì)移植入紋狀體區(qū)，不但能長期成活，而且能與宿主神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系；尸解病例的驚人發(fā)現(xiàn)是從移植物上過度生長的多巴胺能纖維竟從豆狀核的移植處穿過內(nèi)囊到達尾狀核區(qū)域；18F氟多巴（FD）PET研究則證實移植成功者紋狀體區(qū)FD攝取率的增加達50%者，其臨床癥狀也獲得了明顯改善，盡管病人原來的DA能系統(tǒng)仍在繼續(xù)突變性。Schwarz則將黑質(zhì)細胞培養(yǎng)純化成有特殊功能的細胞株，然后再移植入腦，據(jù)稱其大大提高了移植細胞的成活率。估計至今為止全世界共有不低于350例PD病人接受了胎腦黑質(zhì)移植治療。研究也證明了腎上腺髓質(zhì)移植入腦內(nèi)不能存活，該方法曾獲得的短期治療效果的確為移植術時的毀損作用所致。立體定向手術治療PD極具潛力的未來發(fā)展方向很可能是基因工程細胞移植。從病人體內(nèi)分離出神經(jīng)干細胞，然后在體外進行增殖和加工，使其作為基因治療的載體，再移植到黑質(zhì)-紋狀體區(qū)。被植入的基因工程細胞可與宿主神經(jīng)元整合，最終完成黑質(zhì)-紋狀體區(qū)多巴胺能神經(jīng)元生理學上的替換。目前比較公認的立體定向PVP核和Vim核毀損術療效的可靠維持為期3～5年。二、手術治療的適應證及禁忌證由于手術治療方法的進步和多樣化，目前PD病人選擇手術的適應證為：1.左旋多巴類制劑無效，或因伴有其他不宜繼續(xù)服藥的疾病者；2.長期服用左旋多巴類制劑已出現(xiàn)左旋多巴類制劑長期治療綜合征者；3.僅有單側(cè)癥狀者。禁忌癥：1.帕金森綜合征；2.病人有明顯的認知功能障礙；3.病人已有關節(jié)僵直攣縮或臥床不起；4.伴有不適合開顱手術的疾病如嚴重的心、肝、腎功能障礙，高血壓；5.神經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)嚴重腦萎縮、腦積水或局灶性腦病變者。三、神經(jīng)核團毀損術（一）丘腦Vim核毀損術Vim核包納于丘腦腹外側(cè)核（VL）群中，其前方為Vop核、再前是Voa核，后方與Vc核相鄰。過去由于影像技術的限制而習慣于不加區(qū)分地把對這三個核團的毀損統(tǒng)稱為丘腦腹外側(cè)核毀損術，并認為丘腦腹外側(cè)核毀損術能阻斷紋狀體的兩個傳導通路，從而達到治療PD的目的：1.來自蒼白球經(jīng)由豆狀襻與豆狀束,跨過內(nèi)囊后轉(zhuǎn)到丘腦腹外側(cè)核前下份(相當于Hassler稱謂的腹嘴前核Voa及Vop)，終于皮層運動前區(qū)。臨床觀察到阻斷該通路可以一定程度上緩解肌強直，據(jù)認為系由恢復了α和γ-運動系統(tǒng)平衡之故。豆狀襻由有髓纖維組成,主要起自內(nèi)側(cè)蒼白球的外段沿蒼白球的腹側(cè)行走,然后折向背內(nèi)側(cè),繞過內(nèi)囊后腳的腹內(nèi)側(cè)緣,抵達丘腦底部的ForelH區(qū)。而豆狀束的纖維幾乎全部起自內(nèi)側(cè)蒼白球的內(nèi)段，纖維自蒼白球的背內(nèi)側(cè)緣走出，位居豆狀襻的尾側(cè)。豆狀束以若干小束穿經(jīng)內(nèi)囊，在丘腦底核（STN）與未定帶之間形成一個清析的纖維束，有些纖維行走于丘腦底核的背側(cè)緣，稱為ForelH2區(qū)，或簡稱H2區(qū)。豆狀束在穿過內(nèi)囊后，向內(nèi)并向尾側(cè)，于H區(qū)與豆狀襻匯合，爾后兩系纖維向前向外，共同組成丘腦束或ForelH1區(qū)。丘腦束是一系密集而復雜的纖維束，居丘腦腹側(cè)核與未定帶之間。其中除蒼白球丘腦纖維外，尚有齒狀核丘腦纖維。丘腦束的多數(shù)纖維向背前方投至丘腦腹前核和腹外側(cè)核，而有些蒼白球丘腦纖維或其側(cè)支，穿經(jīng)丘腦腹后內(nèi)側(cè)核入中央中核。猴的蒼白球丘腦纖維被認為可能有某種程度的定位組構(gòu)，即內(nèi)側(cè)蒼白球的前份主要投丘腦腹前核，而后份投至丘腦腹外側(cè)核。在這個投射中還有一種背腹和內(nèi)外對應關系，不過有某些重疊。2.起于對側(cè)小腦齒狀核和紅核，經(jīng)結(jié)合臂及丘腦腹外側(cè)核后部（相當于Hassler的腹嘴后核Vop及Vim），再上行聯(lián)絡多個核團，最后止于皮質(zhì)運動區(qū)。臨床實踐證明手術毀損丘腦腹外側(cè)核后份，阻斷這一通路可以很好地解除震顫，機制亦可能為恢復了α運動系統(tǒng)的亢進。長期的臨床實踐和神經(jīng)生理學研究，以及CT、MRI立體定向定位技術的應用，已使既往的VL核毀損術演變成的Vim核毀術，主要針對PD的震顫型。Vim核的最大前后徑約4mm，最大高度約10mm，最大寬度約10mm。Vim核后方是Vc核,背側(cè)為Lp核,外側(cè)緊鄰內(nèi)囊,內(nèi)側(cè)靠著Ce，其腹側(cè)位于連合間線略下方。從側(cè)面觀Vim核位于PC前4-8mm，向前傾并與連合間線構(gòu)成70°夾角；正面觀則向外傾斜，與連合間線平面亦構(gòu)成70°角。Vim核有對應于皮質(zhì)的軀體局部定位關系，即核的內(nèi)側(cè)部投射至皮質(zhì)運動區(qū)的面區(qū)，核的中部細胞投射至上肢與軀干區(qū)，核的外側(cè)部投射到下肢區(qū)。Vim核毀損術的立體定向圖譜坐標現(xiàn)多用：X為連合間線（AC-PC）線旁開12.5-14.5mm，Y即后連合（PC）前5.5-7mm、Z恰好在連合間線（AC-PC）平面；或X取50-60%×AC-PC線長，Y取PC前20-30%×AC-PC線長，Z取AC-PC平面或平面下10%×AC-PC線長。圖13-１．基底核的主要聯(lián)系。（引自《神經(jīng)解剖學》,張培林主編,人民衛(wèi)生出版社1995年5月第一版.）圖13-２．豆狀襻，豆狀束，丘腦束及底丘腦束示意。（引自《神經(jīng)解剖學》,張培林主編,人民衛(wèi)生出版社1995年5月第一版.）圖13-３.Vim核的立體定向解剖，連合間線（AC-PC線）旁開13mm之矢狀切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”,標記Vim的紅色為筆者所加。）圖13-４.Vim核的立體定向解剖，連合間線（AC-PC線）中點后5mm之冠狀切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”,標記Vim的紅色為筆者所加。）圖13-５.Vim核的立體定向解剖，連合間線（AC-PC線）上方0.5mm之水平切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”,標記Vim的紅色為筆者所加。）圖13-６.Vim核的立體定向解剖示意。圖中陰影部分為Vim核，上圖為側(cè)面觀，下圖為正面觀，虛線代表連合間線平面及過連合間線中點的正中冠狀面和矢狀面，其交點即為腦原點?！具m應征】⒈以震顫為主要癥狀的帕金森病。⒉特發(fā)性震顫。⒊行另一側(cè)Vim核毀損手術至少應與首次Vim核毀損術間隔一年?！拘g前準備】1.剃頭。2.術晨禁食、禁飲。3．術晨測量血壓，一般應在正常范圍方可如期手術。4.術前一天停服抗PD藥物。5.術前30分鐘可肌注阿托品0.5mg，不用鎮(zhèn)靜劑。6.其他常規(guī)開顱術前準備。7.清點并消毒立體定向儀和射頻毀損電極、電生理刺激及記錄電極及其導線。8.按要求檢測并備好射頻毀損及電生理刺激儀、電生理記錄儀。【手術主要步驟】1.安置立體定向頭架。病人端坐位，于病人頭顱兩側(cè)標記出姚氏線，即外眥上方20mm與外耳門中點上方35mm之點連線，局部浸潤麻醉下將立體定向儀定位框架或基環(huán)與該線平行安置于頭顱。由于姚氏線與連合間線最接近平行，把定位框架或基環(huán)垂直固定于CT掃描床臺面、CT機架角保持0°所做軸位掃描最易獲得連合間線平面，而且下一步若以度量法轉(zhuǎn)換靶點解剖坐標為立體定向儀坐標時誤差最小。圖13-７．姚氏線與連合間線（AC-PC線）的關系示意。姚氏線即外眥上方20mm之點與外耳門中點上方35mm之點的連線，其與連合間線（AC-PC線）最接近平行，以此線作為立體定向影像定位掃描基線，向上掃描數(shù)個層面即能取得包括前連合和后連合在內(nèi)的水平（軸位）影像，亦即相當于腦標準水平切面圖譜中的H。圖像。（引自《人腦立體定向應用解剖》，姚家慶等著，安徽科學技術出版社1992年12月第1版）圖13-８a,b．安置立體定向頭架。2.Vim核靶點的影像定位掃描。病員平臥于CT掃描床上，將安置于病員頭顱的定位框架或基環(huán)垂直固定于掃描床臺面，安裝穩(wěn)妥CT定位器，以姚氏線作為軸位掃描基線，行連續(xù)的薄層（層厚2mm、層間距2mm）掃描。一般進床8-12mm左右便可找到連合間線平面。前連合在室間孔層面之下一層，多可顯示出來；后-連合在四疊體上丘之上一層或剛顯示出松果體的層面。另據(jù)姚家慶氏研究，連合間線平面位于丘腦間粘合下緣0.9±0.9mm，故尚可參考丘腦間粘合的影象來確定連合間線平面。Vim核毀損術的靶點平面（Z坐標）恰好在連合間線平面，或在連合間線平面之下AC-PC長度（mm）×10%獲得靶點平面的軸位CT掃描影像。完畢后除去CT定位器，保持立體定向框架或基環(huán)穩(wěn)固地固定于頭顱。CT掃描靶點定位的優(yōu)點是靶點定位準確，無幾何畸變率，但組織分辨率較低，掃描層面單一是其缺點。良好的MRI組織分辨率及優(yōu)良的灰白質(zhì)的對比度使其成為在辯識解剖結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于CT的功能性立體定向靶點影象定位方法。但應注意選擇適當?shù)膾呙鑵?shù)和序列。MRI能做矢狀、冠狀及軸位成像，而且組織分辨率較高，克服了以CT做靶點掃描定位的不足。采用MRI定位掃描時，需要把定位框架或基環(huán)上的CT定位器替換成專門配套的MRI定位器。掃描方法為先掃描正中矢狀面像,確定AC-PC線,測量其間距。在PC前方5.5-7mm做冠狀位掃描。參數(shù)選擇：T1W/SE序列：TR=405ms，TE=15ms。T1W/TSE-IR序列：TR=3500ms，TE=20ms。FOV=300mm,層數(shù)/層厚/層間距=3～5層/2.0mm/1.0mm。梯度回波反轉(zhuǎn)恢復序列（TR/TE/IRTime=18.7/5.5/500with30flipangle），能提高灰白質(zhì)信號強度的差異性。磁場的均勻度及梯度場的線形是否良好，直接關系到圖像結(jié)構(gòu)及測量結(jié)果是否準確，如果磁場不均勻，梯度場的線性不良，就會產(chǎn)生幾何畸變率，從而直接影響靶點測量的精確性。這是MRI定位的缺陷，但定期調(diào)整磁場的均勻度和梯度場的線性，幾何畸變率有可能被降至最低。圖13-９．相當于H。的腦水平切片。（引自《人腦立體定位應用解剖》，姚家慶等著，安徽科學技術出版社1992年12月第1版）圖13-10．相當于H。的腦水平切片。（引自《HandbookofStereotaxyUsingtheCRWApparatus》，MalcolmF.Pell等著）圖13-11．立體定向影像定位掃描。3.確定Vim核毀損靶點的立體定向儀坐標數(shù)值。用所獲得的連合間線平面軸位CT影像膠片，根據(jù)靶點的立體定向解剖坐標，即X取AC-PC線旁12.5-14.5mm或AC-PC線長的50-60%，Y取后連合（PC）前5.5-7mm或AC-PC線長的20-30%，測量并標示出靶點?；蛞訫RI掃描方式定位，選擇丘腦Vim核為靶點，在上述冠狀位像上和軸位像上直接測量其至中線距離12.5-14.5mm，即達成靶點的直接定位。Patil根據(jù)神經(jīng)解剖學上丘腦束含有有髓纖維，其在Vim核的下方聚合成一致密帶，故采用了CT及IR序列的MRI掃描并把獲得的影象做減低銀影密度處理，使其直接可見，亦便于對Vim核的靶點定位。新近的進展是利用先進的計算機工作站和圖象處理技術，把病人的CT和MRI影象與具有變形能力的標準數(shù)字化皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（基底節(jié)和丘腦）解剖圖譜相疊加并融合在一起，故這種腦立體定向手術計劃系統(tǒng)能較好地做到個體化和直觀化的解剖學靶核定位，從而確定手術靶點。確定靶點后，即按不同類型的立體定向儀所規(guī)定的方法，以度量法或計算法把靶點的解剖坐標轉(zhuǎn)換成立體定向儀坐標值x,y,z。專人復核計算結(jié)果。圖13-１2．Leksell立體定向儀CT定位成像。先依丘腦Vim核立體定向解剖坐標測得丘腦Vim核位置，然后按度量法求出其立體定向儀坐標數(shù)值。圖13-１3．MRI定位之正中矢狀面像。圖13-１4．MRI定位之軸位像。A．T1W/SE序列。B．T1W/TSE-IR序列。4.額部鉆孔及安裝立體定向儀。病人頭戴先前固定穩(wěn)妥的立體定向儀框架或基環(huán)，仰臥于手術床上?？勺们榘蚜Ⅲw定向儀框架或基環(huán)固定或不固定于手術床的立體定向手術適配器上。取眉間上方11-12mm，中線旁開2.5-3mm為顱骨鉆孔點。常規(guī)消毒、鋪無菌單，頭皮局部潤麻醉。以顱骨鉆孔點為中點，做長約4-5cm縱行切口，切開頭皮，剝離顱骨骨膜并用自動牽開器牽開切口，顱骨鉆孔直徑約1cm。電凝并切開硬腦膜，徹底止血并沖洗凈后暫時用棉片覆蓋保護。按規(guī)定安裝立體定向儀并依計算獲得的立體定向儀坐標數(shù)值x,y,z將其調(diào)整準確，專人讀數(shù)復核。圖13-１5．病人仰臥于手術臺上，常規(guī)消毒鋪單。5.驗證靶點。對靶點的驗證有四種方法，即電阻抗測定、電刺激術、微電極記錄術和可逆性毀損驗證。，⑴電阻抗測定。立體定向儀的坐標設置經(jīng)復核無誤后即可導入電極針。（現(xiàn)在使用的電極針一般都兼具電阻抗測定、電刺激和毀損電極功能，而射頻發(fā)生裝置都附有電阻抗測定，電刺激控制功能。）不同的腦組織由于導電性能不同，其電阻抗也有差異。腦室內(nèi)含腦脊液故阻抗最小，其次為灰質(zhì)，白質(zhì)阻抗最大。白質(zhì)與灰質(zhì)的阻抗值相差可達15-45%。在導入電極的過程中應密切注意阻抗值的變化，大致可以區(qū)別出腦室、內(nèi)囊與丘腦。電阻抗測定只能起到粗略的驗證靶點位置的作用。⑵電刺激術。常用參數(shù)為雙相方脈沖波；脈寬1-2ms；頻率可調(diào)，即觀察運動反應時使用＜10Hz的低頻率，觀察感覺反應時設定50-100Hz的頻率；電壓0.25-2V。①運動反應。若刺激強度小于1V即出現(xiàn)對側(cè)肢體及/或面部肌肉的強直性抽動，說明靶點位置偏于內(nèi)囊；大于2V還不出現(xiàn)對側(cè)肢體及/或面部的反應，則說明靶點位置偏內(nèi)。②感覺反應。電刺激時電壓由小漸大，一般為0.25-2V。若電壓＜0.8V即有對側(cè)肢體及/或面部的感覺異常，如麻木、蟻走、燒灼感等，則說明靶點偏后下靠近腹后外側(cè)（VPL）核群之VC核；若電壓＞2V仍無反應,則提示靶點偏前。電刺激時也可能發(fā)現(xiàn)對側(cè)肢體及面部原有的震顫增強或減弱，一般都提示靶點位置正確，應注意記錄相應的肢休或面部的震顫反應點。根據(jù)Balas等的報告，有23%的病例并不能從對靶點的電刺激術獲得恰當?shù)臍p點定位，而是在采用微電極電生理記錄技術后才能對毀損點加以確認；對這些病例在毀損術后平均12個月的隨訪結(jié)果顯示，震顫獲控制且無嚴重并發(fā)癥。⑶微電極記錄技術。采用微電極記錄單位電活動能確定VL與內(nèi)囊的分界面，即內(nèi)囊無單位放電，在VL中有單位放電。靶點準確地位于Vim核內(nèi)則可記錄到與震顫同步的震顫細胞的高波幅爆發(fā)樣放電,其并與肢體的被動運動相關。Balas等的一組34例震顫病人（23例PD）于術中有26例記錄到了這些電活動。莊平、李勇杰對19例帕金森病震顫型行Vim核切開術同時,對Vim核的神經(jīng)元電信號和對側(cè)肢體肌電活動進行記錄,結(jié)果為19個針道記錄到189個神經(jīng)元簇,其中簇放電活動與肢體姿勢性震顫一致的有78個,占41%。這78個VL神經(jīng)元放電活動與肢體震顫（4-6Hz）的相關系數(shù)為R2=0.68。單細胞分析表明78個震顫細胞群放電頻率在6-16Hz，平均放電頻率8Hz（n=78）。另外101個VL神經(jīng)元簇（59%）緊張型放電在6-35Hz之間，其中19個Vim神經(jīng)元（19%）與運動刺激相關，而16個Vc神經(jīng)元（16%）與觸覺相關。圖13-１6．切開頭皮并鉆孔，安裝立體定向儀并依計算獲得的立體定向儀坐標數(shù)值x,y,z將其調(diào)整準確，電生理驗證靶點，射頻熱凝毀損靶點。圖13-１7．A．于Vim核內(nèi)記錄到的與震顫同步的高波幅爆發(fā)樣放電。B．Vim核周邊細胞的電活動。⑷可逆性的靶核加熱驗證。用射頻溫控熱凝儀做靶點的43-45℃，15-30秒加熱，觀察肢體及面部的運動、感覺可觀察到震顫減輕或消失，則可進行下一步的靶點毀損。上述四種驗證靶點的方法并非全部為例行操作。但電刺激驗證試驗和可逆性加熱驗證試驗是行靶核毀損前的必要步驟，不得省略?？筛鶕?jù)驗證的觀察結(jié)果在退出電極針后調(diào)整靶點位置，使靶核的定位達到最佳。還可以把驗證實驗結(jié)果描繪成刺激電極在靶核內(nèi)的軌跡圖，以使實際的靶點位置最優(yōu)化。采用Vim核的解剖圖譜作為判定靶點實際位置的指南,常?？梢詭椭g者校準靶點。例如,運動和感覺反應發(fā)生于面、舌部,提示應該把靶點移向Vim核的更中央處；而運動和感覺反應發(fā)生于下肢或上肢,則都表明靶點很可能太接近Vim核的中央處了。另外，在插入電極針的過程中應該仔細觀察肢體震顫的變化。時常會發(fā)現(xiàn)震顫在插入的電極針達到靶點后減弱或暫時停止，通常都表明對Vim核的定位正確；若發(fā)現(xiàn)震顫完全消失，則提示應在該靶點位置制造毀損灶。圖13-１8．A．示意在連合間線（AC-PC線）旁開15mm的矢狀切面上電極針進入Vim核的軌跡。B．Vim核的水平切面圖及其軀體定位分布。6.靶核毀損。靶點經(jīng)驗證無誤后即可行Vim核毀損術，手術使用溫控射頻熱凝儀。一般選用電極裸露長3-4mm，直徑1.2-1.6mm。先將溫度設定于68℃，毀損時間設定120秒；若毀損后震顫無改善，也未觀察到肢體及面部、伸舌及吞咽、言語功能障礙等不利的神經(jīng)體征，可仍設定于68℃，再予以90-120秒的毀損。臨床檢查仍未達到預期目標，應立刻核對調(diào)整，再次驗證后行毀損，一般都能取得滿意的臨床效果。為取得穩(wěn)定的臨床效果,一般要求毀損灶應與Vim核的形態(tài)相符，即呈“柱形”，毀損容積達5×6×9mm。因此,我們采取了沿穿刺針道后退2-3mm,再做一個68℃,60-90秒的毀損灶的方式。Raoul等新近還嘗試了一種類似于植入DBS電極的毀損方法，他們將特制的射頻電極留置于靶核內(nèi)，依據(jù)病人臨床癥狀的解除來決定可重復的毀損；已用于2例以震顫為主的丘腦毀損術和1例左旋多巴誘發(fā)運動障礙的蒼白球毀損術，前兩例經(jīng)一次毀損術便解除了震顫，后一例在7個月內(nèi)做了3次毀損術方解除運動障礙癥狀；在最后一次毀損術后隨訪了6個月，失能癥狀群的恢復保持穩(wěn)定且不伴有任何持久性副作用；據(jù)認為該方法的優(yōu)勢為對毀損灶的控制最優(yōu)化，降低了發(fā)生持久性副作用的風險，以及在癥狀反復時可及時地擴大毀損。7.靶核毀損達到預期目的后，即可拆除立體定向儀，用生理鹽水沖洗手術切口。顱骨缺損處可填入明膠海棉片，全層縫合頭皮切口并覆蓋無菌敷料包扎。此時可折除立體定向儀頭架或基環(huán)，用無菌敷料加壓包扎固定鏍釘處的頭皮傷口?！拘g中注意要點】1.安置立體定向儀頭架時，除了要確保穩(wěn)固外，還應最大限度地滿足頭架平面與姚氏線平面的平行關系，盡量減少不平行造成的左右傾斜角和前后仰屈角；并要避免頭顱在框架或基環(huán)中的旋轉(zhuǎn)成角。因為這些環(huán)節(jié)可能造成立體定向儀坐標測算的精度下降，或?qū)е虏∪诵g中的體位不舒適。2.進行靶點的影像定位掃描時，如果下一步是以度量法測算靶點的立體定向儀坐標，就必須保證掃描平面與立體定向儀框架或基環(huán)平面的平行關系，以避免兩平面成角造成測算誤差。這既可以通過把框架或基環(huán)垂直于CT掃描床臺面固定在立體定向儀的掃描床座上，并設置CT機架角為0°做定位掃描來獲得；也可以經(jīng)調(diào)整立體定向儀掃描床座的前后傾角旋鈕或/和CT機架角度的配合，從而達成框架或基環(huán)平面與掃描面的相互平行。3.計算并調(diào)校立體定向儀坐標時必須有另一人進行復核，避免出錯。4.為防止手術并發(fā)癥，應非常重視對靶點的驗證以及在驗證過程中進行功能監(jiān)護。除關注肢體的感覺、運動外，在進行電刺激或靶核加熱驗證時，應要求病人連續(xù)計數(shù)或連續(xù)命名，若發(fā)現(xiàn)有計數(shù)或命名中斷，則提示實際靶點靠后了。這在做主側(cè)丘腦Vim毀損術時尤其重要，因為主側(cè)丘腦的外后上部分與語言功能相關。如果行主側(cè)Vim毀損術，在導入電極針時即發(fā)生言語障礙，則可能為進針時穿過了基底節(jié)和語言相關的聯(lián)絡纖維所致，此類言語障礙多為一過性。行靶核加熱驗證時，還應檢查咽及舌肌運動，以便及時調(diào)整靶點，避免術后出現(xiàn)構(gòu)音障礙或吞咽困難。5.手術者必須詳細掌握病員術前的癥候特征如震顫的頻率、強度、肌張力增高的程度、肢體活動及手的精細動作障礙情況等，并要了解病人最欲解決的造成日常生活和工作困難的癥候，以便術中觀察癥候改善成度，把握好靶核毀損的度，盡量做到既避免毀損遭致并發(fā)癥的出現(xiàn)，又使得病人能夠滿意。6.靶核毀損的過程中，除要觀察手術療效外，仍必須注意上述功能監(jiān)護。7.整個手術過程中應保證病人清醒、合作、一般不使用鎮(zhèn)靜劑。若術中出現(xiàn)意識障礙，甚至抽搐發(fā)作時，應立即終止手術并按常規(guī)處理?！拘g后處理】1.注意意識瞳孔變化情況，測量脈膊、呼吸、血壓及體溫q2h，至病人情況穩(wěn)定為止。2.側(cè)臥位或平臥，頭側(cè)抬高15-30°。絕對臥床三天。3.若無嘔吐反應，當日即可進食流質(zhì)或半流質(zhì)飲食；否則應暫禁食。4.術前應用，尤其是長期應用左旋多巴類制劑者，手術后應繼續(xù)服藥；對單側(cè)癥狀者，術后停藥也應逐漸減量后再停藥。應避免突然停用左旋多巴類制劑而誘導癥狀急劇惡化，甚至出現(xiàn)“類惡性綜合征”樣表現(xiàn)。5.對翻身困難者，應協(xié)助翻身，q2h。6.對老年患者尤其要重視術后對血壓的監(jiān)護。保持血壓穩(wěn)定，控制好高血壓，盡量減小術后并發(fā)顱內(nèi)出血的風險。7.老年病人伴有前列腺肥大者，術后易發(fā)生尿潴溜，必要時給予留置尿管或做膀胱造瘺術。8.應用抗生素防治感染。9.少數(shù)病人術后反應重，出現(xiàn)意識模糊、嗜睡、血壓升高者，需用甘露醇脫水，降低顱內(nèi)壓，控制高血壓。必要時應及時行CT掃描，以了解術后顱內(nèi)情況，及時制定處理對策。10.個別病人術后出現(xiàn)吞咽困難，應及時下鼻飼管，予以管飼飲食，保證營養(yǎng)需要，以利恢復?！局饕l(fā)癥】、立體定向手術后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率一般很低，死亡率極低，但是術后一過性不良反應的發(fā)生率較高，這些反應有嗜睡、發(fā)熱、言語障礙、精神癥狀、吞咽困難、平衡障礙、肌力下降和感覺異常等，除毀損靶點的固有功能喪失外，多系靶核毀損術后，丘腦腹外側(cè)核及其鄰近結(jié)構(gòu)發(fā)生水腫反應或受到局部水腫反應的波及所致，輕者無需處理，癥狀較重者可予以甘露醇和地塞米松脫水、抗水腫治療，絕大多數(shù)在1-2周后即可恢復。成都軍區(qū)總醫(yī)院總結(jié)1500余例次丘腦腹外側(cè)核（包括Vim核）毀損術的資料，近期有效率達95.5%，手術后一過性不良反應達18%，永久性神經(jīng)功能障礙為2.8%；腦內(nèi)出血及血腫形成4例（0.02%），手術死亡1例（0.006%）。1.言語障礙。有8-15%的患者術后出現(xiàn)言語障礙，多數(shù)表現(xiàn)為音量減小和構(gòu)音障礙，罕見失語癥。一般見于雙側(cè)Vim核毀損和主側(cè)Vim毀損術后，大多數(shù)為一過性。精確的定位和毀損前的驗證，加強術中對言語功能的監(jiān)護有助于避免和減少此并發(fā)癥；另有作者認為減少第二次手術的毀損灶容積，或者在雙側(cè)癥狀的患者中，先做非主側(cè)手術，第二次（距第一次手術1年）做主側(cè)手術，可以降低其發(fā)生率。2.精神癥狀。見于約5%的患者。主側(cè)半球的手術對計數(shù)、算術、語詞、造句等影響較多，近事記憶障礙也不少見；而非主側(cè)半球的手術對構(gòu)圖、造型等空間形象思維干擾較大。雙側(cè)手術后，若毀損灶都偏于內(nèi)側(cè)可引起失眠。由于丘腦背內(nèi)側(cè)核與近事記憶相關，若做到毀損灶完全位于Vim內(nèi)，而不是偏上，有可能減少近事記憶障礙的發(fā)生。3.吞咽困難。較言語障礙和精神癥狀少見，但一般與構(gòu)音障礙伴隨發(fā)生，故仍發(fā)生于雙側(cè)手術或主側(cè)手術后，毀損灶偏外累及內(nèi)囊則更易出現(xiàn)。多數(shù)為一過性，僅極少數(shù)持續(xù)時間較長，嚴重者需留置鼻飼管，予管飼飲食。4.平衡障礙和共濟失調(diào)。發(fā)生率約有15%，更常見雙側(cè)手術后，表現(xiàn)為向手術側(cè)傾倒，有時還合并手術對側(cè)肢體的共濟運動障礙。一般認為系毀損灶過低或太靠近后下方，導致小腦-皮質(zhì)通路阻斷所致。多能自行恢復，約有2%的患者長期存在。Kimber報告6例接受Vim核毀損術的病人，其術中都獲得了手術對側(cè)手臂震顫的即時解除，但術后早期觀察到這些病例的隨意指鼻運動試驗也都表現(xiàn)為共濟失調(diào)，不過僅持續(xù)了7-12天便恢復；他認為該現(xiàn)象提示對Vim核的毀損中斷了小腦到丘腦的傳入，這也支持帕金森病發(fā)生震顫是起因于異常小腦活動的假說。5.肌力下降。手術對側(cè)肌力下降，發(fā)生率約3%左右，多因毀損灶偏外波及內(nèi)囊或毀損后的內(nèi)囊供血動脈損傷、血栓形成和局部出血、小血腫形成、水腫等累及內(nèi)囊所致，除個別嚴重者發(fā)生偏癱外，一般都能自行恢復。對發(fā)生偏癱者，及時予以脫水，改善腦行循環(huán)等處置，以及輔以針刺治療、功能鍛練等多數(shù)也能恢復。6.感覺異常。發(fā)生率約12%，多表現(xiàn)為手術對側(cè)手指及嘴唇的麻木感，為毀損灶偏后累及Vc所致。一般為一過性，但有少數(shù)長期存在。7.腦內(nèi)出血或血腫形成。因穿刺置入電極時直接損傷血管或制造毀損灶導致出血，嚴重時形成腦內(nèi)血腫。糖尿病、高血壓、動脈硬化等全身性疾病常為誘因。若病人術后出現(xiàn)進行性加重的偏癱、意識障礙及顱內(nèi)壓增高癥狀，應立即行CT檢查，可迅速確診，及時行開顱手術處理。手術日晨常規(guī)測量血壓，避免收縮壓＞20.0kPa，可減少或防止并發(fā)腦內(nèi)出血或血腫形成。8．與其他神經(jīng)外科手術相同的風險，包括抽搐、腦脊液漏、感染等。Linhares等總結(jié)了他們從1984年至1996年間由微電極記錄技術輔助的40例（左側(cè)24例，右側(cè)16例）丘腦毀損術，平均隨訪期為35.8個月，證實使用微電極記錄技術輔助靶核定位在取得優(yōu)良療效的同時并不會增加發(fā)生并發(fā)癥的風險?！警熜А壳鹉XVim核是目前治療PD震顫癥狀的最好的靶點。有學者認為，精確的Vim核毀損術能徹底地消除PD病人的震顫。成都軍區(qū)總醫(yī)院對接受單側(cè)手術的299例病人（≈20%）進行了5-10年的長期隨訪，五年療效穩(wěn)定的病例達到了89%（服用低效類藥物或小劑量左旋多巴類制劑，Hoehn＆Yahr分級歸于1級）；五年后仍然有70%的病例有效，但因為對側(cè)肢體的受累而又恢復至手術前的服藥狀況；另外還隨訪了38例（≈38%）于首次手術后一年接受了對側(cè)手術的病例，其五年有效率只有48%，有效率急劇降低的原因是第二次手術本身對癥狀控制不理想或療效不持久。隨訪也表明，該靶點對PD的僵直、運動緩慢和步態(tài)、姿勢異常等癥狀的改善欠佳。若欲取得對僵直的療效，則在手術中必須把毀損灶擴大至Vim核前方的Vop核及Voa核，即相當于行VL核團毀損術；但這樣會導致比蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份（PVP）毀損術高的并發(fā)癥發(fā)生率。尤其是第二次手術的病人，即便是在第一次手術后一年再行另一側(cè)擴大的丘腦Vim核毀損術，也極易導致如嗜睡、言語障礙、吞咽困難、記憶力衰退等較嚴重的并發(fā)癥，故手術醫(yī)生為了減少并發(fā)癥往往犧牲對核團的毀損程度，這樣就帶來了手術遠期療效的下降。成都軍區(qū)總醫(yī)院在早期的臨床實踐中為解除PD患者的震顫和僵直等癥狀，也是采用VL核團毀損術，臨床觀察結(jié)論與此一致。對手術療效的評價可以采用Webster癥狀評分法，Hochn－Yahr分級法以及UPDRS量表評分法(UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，帕金森病聯(lián)合評分標準)等，推薦使用UPDRS量表或改良Webster癥狀評分。UPDRS量表是從①精神、行為和情感，②日常生活，③運動檢查，④藥物治療的并發(fā)癥四大項評分，總分為199分。①精神、行為和情感項包括的亞項有智力損害、思維混亂、抑郁、生活的主動性，每項評0-4分；②日常生活項包括的亞項有說話、唾液分泌、吞咽、書寫、餐具使用、穿衣、個人清潔衛(wèi)生、床上翻身、與僵直無關的跌倒、行走時的僵直狀態(tài)、行走、震顫、軀（肢）體的肌肉疼痛，每項評0-4分；③運動檢查包括的亞項有說話、面部表情、靜止性震顫、伴隨手的動作和姿勢而出現(xiàn)的震顫、僵直、對指運動、手的運動、手的輪替動作、腳的靈活性、椅子上坐立試驗、姿勢、步態(tài)、姿勢的穩(wěn)定性、運動緩慢和運動減少，每項評0-4分，但震顫和僵直二亞項是把頭、右上肢、左上肢、右下肢、左下肢分別評分，對指運動、手的運動、手的輪替動作、腳的靈活性則分左右側(cè)肢體分別評分；④藥物治療的并發(fā)癥是根據(jù)藥物所致的隨意運動障礙、臨床癥狀的波動及有無惡心、失眠和直立性低血壓癥狀等而評分，此項總分為23分。在對日常生活和運動檢查做評分時還需區(qū)別患者是處于開或關的狀態(tài)。UPDRS評分的0-50分，51-100分，101-199分分別相當于Hochn-Yahr分級法的Ⅰ-Ⅱ級，Ⅲ級，Ⅳ-Ⅴ級。癥狀越重，則評分越高。如果病人對于手術治療有效，則其UPDRS評分會下降；癥狀改善越明顯，評分下降越多，尤其是日常生活及運動檢查項下降更顯著；在遠期觀察中，精神、行為和情感項的評分亦會有所下降，但一般幅度較小。相對于Webster評分法、Hochn-Yahr分級法，UPDRS的優(yōu)越性是補充了對病人的智力和情感障礙的評價,補充了服用藥物治療所引起的不良反應,能更加詳細地且分左右上下肢地對運動檢查進行評分,明確了評分時病人所處的開或關狀態(tài)。故而,UPDRS能讓醫(yī)生在術前更好地了解病情的輕重，更好地評價手術的療效，甚至對智力和情感障礙的改善也能加以比較。采用UPDRS評分，Aguiar觀察到Vim核毀損術后繼續(xù)服用左旋多巴的病人在“關”狀態(tài)期間的運動功能顯著改善并長期維持；而在“開”狀態(tài)期間主要是由于隨意運動障礙獲得了控制，其生活質(zhì)量明顯提高。Valalik對43例行單側(cè)Vim與Vop交界處毀損的病例進行了為期3年的隨訪研究，結(jié)果為術后震顫完全消失的有37例（82.2%），震顫減輕的有6例（13.3%）；UPDRS震顫評分術后較術前降低了92.5%，僵直評分降低了65.9%；平衡失調(diào)和運動遲緩癥狀也顯示出較小幅度的改善；左旋多巴和抗膽堿能藥物用量顯著減少。他們還采用了PDQ-39（theParkinson’sdiseaseQuestionnaire）問卷量表評價病人生活質(zhì)量的改善，結(jié)果為滿意；病人的活動范圍、日常生活的主動性、情感狀況亦然好轉(zhuǎn)，并且相應的評分顯著變佳（P＜0.05＝，其他的癥候無顯著性改善；單項評分指標平均從47.8±7.8進步至28.9±6.3；在術后隨訪第1，2和3年時既無手術對側(cè)的震顫和僵直的加重，亦無運動遲緩的變化，并且這些量化的效果具有統(tǒng)計學的顯著性意義。Moriyama等的研究報告了對53例單側(cè)丘腦VL核團毀損術病人平均長達8.8年持續(xù)且詳盡的隨訪結(jié)果,證明手術的有效性體現(xiàn)在44例病人于整個隨訪期內(nèi)都獲得了對側(cè)肢體的震顫和僵直的顯著減輕,其術后日常生活的主動性評分(Activityofdailylife,ADL)在減少左旋多巴用量的同時顯著進步；但手術對運動減少（akinesia）的效果顯然是十分有限的，并且術后ADL的惡化與運動減少的加重相關；多因素方差分析表明術前運動減少的積分是導致術后療效差的危險因素。該組病例還有9例在平均間隔56個月后接受了對側(cè)的丘腦VL核團毀損術，5例病人獲得了顯著的療效。唯一的手術并發(fā)癥是1例病人發(fā)生了毀損點的腦內(nèi)血腫。他們的觀點是，以震顫和/或僵直為主要癥狀而導致功能障礙的帕金森病人，是可以從該手術獲益的；如果由于非治療側(cè)的震顫和/或僵直癥狀進行性發(fā)展使ADL惡化，則其可以作為行對側(cè)手術的指征；但對因為運動減少的加重而導致的功能障礙則需要慎重考慮是否還在對側(cè)選擇該術式。Hariz及Goodman的研究報告都指出，在精確定位的前提下，Vim核毀損術對震顫的療效與毀損灶的容積無關；只要在公認的范圍內(nèi)制造毀損灶，都可以獲得等同的解除癥狀的效果。Atkinson等利用MRI影象與標準的數(shù)字化皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（基底節(jié)和丘腦）解剖圖譜相融合的技術，復查Vim核毀損術后病人的毀損灶位置并和不同的術后臨床結(jié)果做相關性統(tǒng)計學分析，結(jié)論是，毀損灶擴延得更靠后的病人解除震顫的效果最佳，即手術靶點的毀損范圍應該包括Vim與Vc的交界處。Ohye的經(jīng)驗是，為了達到對隨意運動障礙的有效緩解，對Vim核的毀損則需向前擴延部分地覆蓋Vo核。這與過去術中調(diào)整靶點的“前強（直）后（震）顫”的臨床經(jīng)驗完全吻合。采用丘腦的DBS技術治療PD和其他疾病所致的震顫是否比毀損術更好？Schuurman等的前瞻性隨機分組比較研究報告了對包括45例PD，13例特發(fā)性震顫（ET），10例多發(fā)性硬化（MS）在內(nèi)的共68例病人的臨床結(jié)果分析。術后六個月的運動功能改善狀況列為主要評估指標，使用theFrenchayActivitiesIndex量表，其規(guī)定的積分范圍為0-60，積分越高標志著運動功能狀況越好；次要評估指標是震顫的嚴重度，副作用的數(shù)量，以及病人對手術療效的評估。研究結(jié)果為，因為DBS組的運動功能改善狀況積分術后增加比毀損術組顯著，其功能改善更好，多變量分析結(jié)論亦與此一致。震顫消失或幾乎完全解除在毀損術組有27/34例病人，在DBS組有30/33例；DBS組的1例在術后的圍手術期死于腦內(nèi)出血,除此之外,其副作用也顯著多于毀損術組；病人自我評估改善的在毀損組有8例，在DBS為18例（P＝0.01）。他們的結(jié)論是,對緩解震顫,DBS與毀損術等效；對運動功能的改善，DBS優(yōu)于毀損術，但前者的副作用卻更多一些。Lyons等對9例接受單側(cè)Vim核DBS的PD病人做了平均40個月的長期隨訪，卻只能肯定其對震顫（UPDRS震顫評分顯著下降）的療效，而UPDRS運動評分并無顯著變化，伴隨的并發(fā)癥卻有2例無癥狀的腦內(nèi)出血，1例植入脈沖發(fā)生器處的皮下血腫，另有4例則因為脈沖發(fā)生器電能耗竭或?qū)氲碾姌O移位等裝置本身的原因而做了替換手術。Kumar等的5年隨訪亦表明，丘腦的DBS對PD病人只能顯著改善震顫癥狀，運動功能的波動以及左旋多巴誘發(fā)的隨意運動障礙仍然會是病人術后殘疾的主要問題。病例報告：女性，62歲。主述四肢不自主抖動伴運動不靈活6年。緣于六年前無明確誘因出現(xiàn)左上肢輕微震顫伴疼痛，兩年后癥狀累及左下肢并同時出現(xiàn)左側(cè)肢體活動欠靈、活動作遲緩。入院前2年，右側(cè)上下肢也相繼出現(xiàn)震顫并呈進行性發(fā)展?；颊呓K日四肢震顫不止，情緒緊張或激動時加重，入睡后消失；難以解開紐扣，自感四肢僵硬并酸痛，起坐不便，行走時步幅小而蹣跚，生活難以自理。從病后第三年開始服用金剛烷胺0.1g,3/日，初始時可緩解癥狀；后加服左旋多巴，并逐漸增量，至入院時已達4.5-6g/日,但仍不能消除上述癥狀。一年前，患者開始有轉(zhuǎn)身、翻身和起坐艱難；并出現(xiàn)抑郁和幻覺，以及擠眉弄眼、揮手抓摸、弓腰甩腿類不能自主的運動。經(jīng)內(nèi)科治療無緩解。神經(jīng)系統(tǒng)查體見神清合作，表情呆板；說話語音低微，含混不清；頭頸和四肢震顫，雙手有搓丸樣動作；四肢肌張力呈齒輪樣增高；動作遲緩，起坐艱難，站立時呈頭頸與軀干前傾姿勢，行走時起步緩慢并呈慌張步態(tài)；時有擠眉弄眼和四肢舞蹈樣動作。其他顱神經(jīng)無異常，四肢肌力尚好，深淺反射正常。感覺系正常。無病理反射。特殊檢查及常規(guī)化驗無陽性發(fā)現(xiàn)。臨床診斷為帕金森病震顫型Ⅲ期。擇期行右側(cè)Vim核毀損術,術前1天停用原服用的藥物。手術使用Lekesell立體定向儀，CT定位，掃描方式為以姚氏線為基線，層厚2mm、層間距2mm，向頭頂做連續(xù)掃描獲得含AC-PC間線之軸位影象；測得AC-PC線長24mm，靶點選擇為Vim核，即X取AC-PC線旁開24×0.55mm，Y取PC前24×0.25mm,Z取連合間線平面之下24×0.1mm；標示出靶點后按度量法轉(zhuǎn)換成立體定向儀坐標x，y，z。取眉間上方12mm，中線旁開3mm為顱骨鉆孔點。常規(guī)消毒、鋪無菌單，頭皮局部潤麻醉。以顱骨鉆孔點為中點，做長約4cm縱行切口，切開頭皮，剝離顱骨骨膜并用自動牽開器牽開切口，顱骨鉆孔直徑約1cm。電凝并切開硬腦膜，徹底止血并沖洗凈后暫時用棉片覆蓋保護。安裝立體定向儀并依計算獲得的立體定向儀坐標數(shù)值x,y,z將其調(diào)整準確。然后導入前端裸露長3mm，直徑1.6mm的刺激及射頻專用電極。電刺激術驗證試驗用雙相方脈沖波，脈寬2ms，電壓0.25-2V，以10Hz的低頻率刺激觀察運動反應，100Hz的高頻率刺激觀察感覺反應；發(fā)現(xiàn)對側(cè)上下肢及頭頸部原有的震顫消失而無不利的運動和感覺反應。用射頻溫控熱凝法做靶點的45℃，30秒加熱，檢查對側(cè)肢體及面部的運動、感覺，發(fā)現(xiàn)震顫消失，肌張力下降，握拳、對指、肩外展和屈髖、屈膝明顯變得靈活，無感覺缺失和感覺異常。遂將溫度設定于68℃，毀損時間設定120秒行熱凝毀損，再次檢查未觀察到肢體及面部、伸舌及吞咽、言語功能障礙等不利的神經(jīng)體征，再予以90-120秒的毀損。最后沿穿刺針道后退2-3mm,再做一個68℃,60-90秒的毀損灶。術畢病人神志清楚，生命征平穩(wěn)，頭頸及左側(cè)上下肢震顫完全消失，運動靈活度顯著改善。術后患者恢復良好，神經(jīng)系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。藥物治療逐漸換用為金剛烷胺加安坦，精神癥狀和不自主運動消失。住院20天后出院。第1次術后1年余患者來院復診。左側(cè)肢體無震顫，運動明顯較右側(cè)靈活。即再次入院行對側(cè)（左側(cè)）Vim核毀損術，方法同前，術后右側(cè)肢體震顫亦獲滿意控制，運動靈活度改善，住院10天后出院。隨訪6年，仍服用金剛烷胺加安坦，震顫持續(xù)獲得滿意控制，肌僵直的改善亦尚好，語言的清晰度和說話的音量有好轉(zhuǎn)，但運動減少未有恢復，無手術并發(fā)癥，日常生活基本自理。圖13-１9．第一次手術右側(cè)Vim核的CT定位影象。圖13-20．第二次術后復查的CT影象，見兩側(cè)丘腦Vim核區(qū)域的低密度改變，左側(cè)為新近的毀損灶。（二）蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份毀損術（PVP）蒼白球（GP）又稱為舊紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)中豆狀核的內(nèi)側(cè)部分。因其所含髓鞘成份較多而色呈蒼白，故得名；同時其中有一些白色的有髓纖維束呈條紋狀露出于表面，又被命名為紋狀體；因在種系發(fā)生上早于同屬基底節(jié)的尾狀核和殼核，而被冠以“舊”紋狀體之稱謂（尾狀核和殼核稱為新紋狀體）。蒼白球借外髓板與其外側(cè)的殼相分隔，自身又被內(nèi)髓板分為外側(cè)部（GPe）和內(nèi)側(cè)部（GPi），前者較大，后者較??；內(nèi)側(cè)部由于副髓板的存在，還可分為內(nèi)（GPii）、外（GPie）兩部份。蒼白球的主要傳入纖維有紋狀體－蒼白球纖維和丘腦底核（STN）－蒼白球纖維；傳出纖維包括：蒼白球－丘腦纖維，蒼白球－丘腦底核纖維，蒼白球－被蓋纖維，蒼白球－黑質(zhì)纖維及蒼白球－外側(cè)僵核纖維。深入地研究發(fā)現(xiàn)，蒼白球－丘腦纖維還有兩條途徑，即⒈蒼白球神經(jīng)元通過GPe投射至丘腦，選擇性地作用于丘腦的神經(jīng)元核團（腹外側(cè)核及腹前核），再由此至運動皮質(zhì)；⒉GPi通過投射到丘腦網(wǎng)狀核，與丘腦－皮層神經(jīng)元廣泛聯(lián)絡。這些是蒼白球參與運動功能調(diào)節(jié)的形態(tài)學基礎。基底節(jié)－蒼白球－丘腦通路是立體定向手術治療PD的關鍵環(huán)路。推測在PD病人，由于黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元的變性和缺失，多巴胺遞質(zhì)的缺乏使殼核神經(jīng)元受到的正常抑制減弱，引起殼核投射到GPe的抑制性沖動過度增強，從而使GPe對STN的抑制減弱，STN及其纖維所投射至的GPi便過度興奮，其結(jié)局便是腹外側(cè)丘腦的過度抑制和丘腦－皮層神經(jīng)元通路的削弱，從而引起PD癥狀。故而，一般認為PVP術式正是阻斷了GPi的過度興奮或阻斷到達腹外側(cè)丘腦的抑制性沖動而控制PD癥狀的。但也有學者認為PVP術式對運動緩慢、運動不能、開－關現(xiàn)象、步態(tài)僵硬及姿勢不穩(wěn)的療效是通過阻斷GPi至橋腦腳核（Pedunculopontinenucles,PPN）的抑制性沖動而實現(xiàn)的。據(jù)姚家慶報告，Gpi的前后端距離約為14mm，其中12mm（6/7）位于腦原點前，僅2mm（1/7）位于腦原點后方；上下端距離約為9mm,其中5mm在腦原點上方，4mm在腦原點下方；內(nèi)外端距離約為13mm，其中內(nèi)端距腦原點10mm，外端距腦原點23mm。故而，其大體形態(tài)為前端寬厚，后端薄窄，呈楔形。與GPi相鄰的重要結(jié)構(gòu)是其內(nèi)后方的內(nèi)囊和內(nèi)前下方的視束，Gpi最腹側(cè)與視束的最近距離為1.6±0.9mm。在標準的立體定向解剖圖譜上，PVP毀損術的靶點位于平分同側(cè)大腦腳的與AC－PC線相平行的縱線上視束的稍外側(cè)。PVP毀損術的靶點坐標一般都采用：Ｘ為連合間線（AC－PC）旁開17.5－19.5mm，Y取連合間線（AC－PC）中點前2－3mm，Z取連合間線（AC－PC）平面下5－6mm。圖13-２1．蒼白球腹后內(nèi)側(cè)部（PVP）的立體定向解剖，連合間線（AC－PC）旁開18.5mm之矢狀切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”，標記Gpie，Gpii的紅色及視束的黃色為筆者所加。）圖13-２2．蒼白球腹后內(nèi)側(cè)部（PVP）的立體定向解剖，連合間線（AC－PC）中點前2mm之冠狀切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”，標記Gpie，Gpii的紅色及視束的黃色為筆者所加。）圖13-２3．蒼白球腹后內(nèi)側(cè)部（PVP）的立體定向解剖，連合間線（AC－PC）下方6mm之水平切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”，標記Gpie，Gpii的紅色為筆者所加。）⒈以運動緩慢和強直為主要癥狀。⒉左旋多巴類制劑長期應用綜合征如運動障礙、開－關現(xiàn)象等。⒊行另一側(cè)PVP毀損手術至少應與首次PVP毀損手術間隔一年。【術前準備】同丘腦Vim毀損術?！臼中g主要步驟】⒈同丘腦Vim毀損術。⒉先按Vim核靶點影像定位掃描方法獲得連合間線（AC－PC）平面軸位影像，再繼續(xù)向下做軸位掃描，獲取AC－PC平面下5－6mm的軸位影像即為靶點平面的軸位影像。該靶點平面之下方2－4mm為乳頭體平面的軸位影像，并接近環(huán)池平面，故可以用乳頭平面作為參考的掃描解剖標志。MRI掃描定位，先掃描正中矢狀面像,確定AC-PC線,測量其間距。在AC-PC線下方5.0～6.0mm行軸位T1W/TSE-IR序列,T1W/SE序列掃描。在AC-PC線中點前2.0-3.0mm做冠狀位掃描。⒊確定PVP毀損靶點的立體定向儀坐標數(shù)值。用所獲得的連合間線（AC－PC）平面及平面下5－6mm軸位影像即靶點的軸位影像膠片，按靶點的立體定向解剖坐標，即X取AC－PC線旁17.5～19.5mm，Y取連合間線（AC－PC）中點前之2～3mm，測定并標示出靶點?；蛞訫RI掃描方式定位，選擇Gpi核為靶點，在上述冠狀位像上和軸位像上直接測量其至中線距離17.5-19.5mm，即達成靶點的直接解剖學定位。再以不同類型立體定向儀所規(guī)定的方法，采用度量法或計算法將靶點的解剖坐標轉(zhuǎn)換成立體定向儀坐標值x,y,z。注意復核計算結(jié)果。⒋額部鉆孔及安裝立體定向儀。除顱骨鉆孔點較Vim核毀損術偏前，偏外即取眉間上方10－11cm，中線旁開3－4.5cm為顱骨鉆孔點外，其余操作同Vim核毀損術。⒌驗證靶點。主要采用電刺激和微電極記錄及可逆性靶核加熱試驗來驗證靶點位置。⑴電刺激術。對確定電極與內(nèi)囊和視束的相對位置有重要價值。采用脈寬0.2ms，50Hz，5V的刺激參數(shù)，電刺激信號的傳播范圍約為3mm。一般用低頻（2Hz）電刺激觀察同步的運動反應，即有無對側(cè)肢體或面部抽動，尤其是面、舌肌的反應應重點觀察；用高頻（75Hz或100Hz）電刺激時觀察視覺反應，即刺激時病人有無主觀的閃光或色覺。刺激時的其他反應還有自覺原有的對側(cè)肢體僵硬緩解、對側(cè)肢體震顫和語言障礙、感覺異常等。我們的經(jīng)驗是，當刺激電壓達5V尚不能誘發(fā)出運動反應和視覺反應時，證明靶點位置是安全的。如電刺激時患者即述有對側(cè)肢體僵硬的緩解則提示毀損該靶點的效果良好。⑵微電極記錄技術。微電極尖端的直徑僅為1－2ｕｍ，一般由鎢制成。術中由手控或自動控制的微距離推進器推動微電極在腦內(nèi)行進，每次進入的距離都以微米（μｍ）計，計算機顯示經(jīng)神經(jīng)電生理放大器處理后的沿途電生理信號。采用微電極可記錄到一小群甚至單個神經(jīng)元電活動，故認為可從細胞水平辨識細微的神經(jīng)結(jié)構(gòu)并確定其界限，可為立體定向手術提供有價值的個體化靶點定位依據(jù)。但是，該項技術需要專門的設備和熟練的神經(jīng)電生理專家，而且操作繁雜費時，為調(diào)整靶點反復地進行腦穿刺既大大地延長了手術時間，又增加了誘發(fā)神經(jīng)病學并發(fā)癥、腦內(nèi)出血、感染的風險。故而，也有學者不主張將微電極記錄技術列為常規(guī)驗證步驟，認為熟練地掌握了立體定向神經(jīng)解剖學和神經(jīng)影像學知識，加上較為簡單的電刺激術驗證及細致的臨床觀察，同樣可以達到靶點定位的個體化，取得完全一樣的療效；還避免了因手術時間延長而增加患者的痛苦和反復進行腦穿刺導致神經(jīng)病學并發(fā)癥發(fā)生率增加，并降低了并發(fā)腦內(nèi)出血、感染的風險，減少了患者的手術花費。Palur對大樣本長期隨訪的文獻綜合分析和Alkhani統(tǒng)計文獻報告的1511例病例分析以及Hariz對文獻的復習等資料均為佐證。所以，Hariz建議，微電極記錄技術僅應用于研究目的，而非常規(guī)的臨床手段，在使用前須向病人說明其風險和效果，征得病員的同意。但歐洲和北美的專家小組則對把微電極記錄技術應用于臨床持肯定態(tài)度，不過，他們也同時強調(diào)，該項技術應被限制在擁有專門經(jīng)驗的神經(jīng)生理學家的醫(yī)療中心開展。也許，對是否把微電極記錄技術作為術中靶點精準定位和使毀損灶范圍最佳化的必要條件的爭論，還有待于大宗病例的前瞻性的隨機化比較研究才會結(jié)束。就全球范圍而言，自微電極記錄技術成熟地應用于臨床以來，據(jù)最近的文獻統(tǒng)計，采用該項技術輔助完成的PVP毀損術例次在總的該手術例次中不足50%。PVP毀損術中的微電極記錄一般是從所計算的靶點上10mm開始的，終于蒼白球內(nèi)側(cè)部之腹后側(cè)。通過末端在靶點上10mm的導針，用微推進器以mm數(shù)量級向靶點方向送入微電極，沿途采集電生理信號。微電極記錄裝置的電阻值為200-300KΩ，濾波范圍為2KHz－100KHz，信號放大倍數(shù)為2萬倍，這樣獲得的信號還要經(jīng)過計算機處理后方顯示在屏幕上，并可轉(zhuǎn)換為聲頻信號，以便識別。微電極經(jīng)過蒼白球外側(cè)部（GPe）、蒼白球內(nèi)側(cè)部之外側(cè)份（GPie）、蒼白球內(nèi)側(cè)部之內(nèi)側(cè)份（GPii）和視束時所記錄到的電信號特征如下：GPe：有兩種迥異的自發(fā)性電活動。一種是持續(xù)時間短暫的爆發(fā)式低頻（10-20Hz）放電；另一種為較高頻率（30-60Hz）的放電，間有短暫停頓。被動或主動運動對側(cè)肢體時多數(shù)可記錄到放電頻率的增加。圖13-２4．PD病人Gpe細胞之異常放電，特征為不規(guī)則的間歇爆發(fā)樣電活動。GPi：PD病人GPi的放電表現(xiàn)為比較具有特征性的高頻率、高波幅、較為持續(xù)穩(wěn)定的放電。頻率為90±31Hz，但其范圍為20-30Hz。GPi放電很少有類似于GPe的短暫停頓。GPii的神經(jīng)元放電頻率為82±32Hz，較GPie神經(jīng)元放電頻率60±36Hz為高，但從實際記錄到的電信號上并不能區(qū)分。在多數(shù)病例可觀察到對側(cè)肢體運動引起的GPi神經(jīng)元放電頻率增加，有時還可以發(fā)現(xiàn)放電節(jié)律與震顫節(jié)律一致的現(xiàn)象。另外，對GPi的微電刺激很少引起感覺或運動反應，但有時能使震顫減輕或病人自訴肌肉僵硬緩解。圖13-２5．PD病人Gpi細胞之異常放電，特征為持續(xù)的高頻率高波幅電活動。交界處細胞（Bordercell）：即分隔GPie和GPii之間一層厚約1mm的白質(zhì)，亦指出于蒼白球內(nèi)側(cè)部之腹側(cè)的豆狀袢。雖然GPie和GPii不易從放電特征上區(qū)分出來，但當微電極穿達GPie和GPii交界區(qū)時可記錄到明顯的神經(jīng)元電活動的減弱，表現(xiàn)為較低波幅的低頻率（10-30Hz）放電，具有較穩(wěn)定的節(jié)律性；并且這些神經(jīng)元電活動對反復的肢體活動均無反應。而在豆狀袢記錄到的神經(jīng)元放電形式也較穩(wěn)定，頻率為12±5Hz(n=50)。視束：驗證靶點與視束的關系對靶點定位和避免損傷視束造成視野缺損的并發(fā)癥是手術的關鍵環(huán)節(jié)。當微電極經(jīng)由GPii之腹后側(cè)，過豆狀袢進入視束時，所記錄到的神經(jīng)元電活動變化非常顯著，即視束內(nèi)無細胞電活動，或偶然可以記錄到周期極短（＜0.5ms）的單向尖波（軸突鋒電位）。采用微電刺激更能可靠的鑒別電極是否位于或接近視束。例如用＜20A的電流刺激視束便能誘發(fā)主觀視覺，其刺激閾值可低到2A。病人的主觀視覺表現(xiàn)為對側(cè)視野內(nèi)的綠、黃或白色的星星或光線，也有的感受為云霧樣盲點。主觀視覺隨刺激強度的增加而更趨明顯。檢查微電刺激視束引起的主觀視覺時，周圍環(huán)境光線變暗更易于引出。圖13-２6．PD病人Gpii細胞（接近視束處）之電信號，間歇的高波幅爆發(fā)樣放電系由對眼的閃光刺激所誘發(fā)，其與閃光頻率相一致。內(nèi)囊：位于GP之內(nèi)后方。與視束一樣，當微電極到達內(nèi)囊時記錄不到細胞電信號，只是有時可記錄到軸突鋒電位。電刺激內(nèi)囊可引起對側(cè)肢體肌肉的強直性收縮和感覺異常。綜合分析上述微電極記錄和微電刺激肢體反應的結(jié)果，對不同的核團區(qū)域進行辯識，可以勾畫出GP各亞核團、視束等的輪廓，進行微電極制圖，以此來指導靶點的驗證、定位。莊平、李勇杰報告于22例PD患者行蒼白球切開術時對蒼白球內(nèi)神經(jīng)元細胞外電信號和對側(cè)肢體肌電活動進行記錄,在22個針道記錄到的428個蒼白球神經(jīng)元簇中,有149個(34%)Gpie神經(jīng)元簇,288個(66%)Gpii神經(jīng)元簇。Gpie神經(jīng)元緊張型自發(fā)放電的平均頻率是36±16.3Hz，而Gpii神經(jīng)元緊張型自發(fā)放電的平均頻率101±34Hz，兩組間放電頻率的比較顯示明顯的差異（t檢驗，P＜0.005＝。另外，蒼白球邊界細胞放電頻率平均為11±3.7Hz。圖13-２7．PVP毀損術中的微電極制圖，用以指導對靶點的驗證和定位。圖左為依據(jù)影象定位及術中微電極記錄標示出的射頻針刺入蒼白球的深度記錄，圖右邊為相應深度的肢體代表區(qū)及電刺激反應記錄。⑶可逆性的靶核加熱驗證。經(jīng)微電極記錄驗證確定或調(diào)整立體定向手術靶點后，退出微電極導針，將射頻電極針刺入靶點，用射頻溫控熱凝儀做靶點的43－45℃、15－30秒加熱，著重觀察有無對側(cè)視野出現(xiàn)盲點或偏盲、對側(cè)肢體肌肉僵硬緩解以及肢體活動情況。若無視野及肢體活動的障礙，有時病人還會出現(xiàn)肌肉僵硬的改善，則可行靶點毀損。⒍靶核毀損。靶點經(jīng)驗證無誤后即可開始行射頻熱凝毀損術，最佳的毀損容積為沿電極刺入道制造成上下經(jīng)5mm、左右徑3mm的毀損灶。因此，選用電極裸露長2.5－3mm、直徑1－1.2mm的射頻電極針，以靶點為起始，逐一退出電極針，在同一軌道線上線性相隔2mm制造3個毀損灶便能達到要求。一般于靶點起始做60℃、30秒的毀損（注意！此處毀損過度易致視束損傷。），然后依次做70℃、60秒，75℃、60秒的毀損。⒎拆除立體定向儀及處理頭皮切口同丘腦Vim核毀損術。【術中注意要點】1.同Vim核毀損術。2.同Vim核毀損術。3.同Vim核毀損術。4.針對PVP毀損手術靶點周圍鄰近解剖結(jié)構(gòu)有視束、內(nèi)囊的特點，術中的功能監(jiān)護應特別關注患者的視覺反應、防止損傷視束導致對側(cè)同向視野缺損。由于靶點所在的GPii最腹側(cè)與視束相距僅有1.60.9mm，為保證視束的安全，起始毀損的參數(shù)一般不宜超過60℃、30秒。其次，因GPii的內(nèi)后方為內(nèi)囊之皮質(zhì)腦干束和皮質(zhì)脊髓束纖維，也應重視對側(cè)肢體運動、吞咽功能的監(jiān)護，防止術后并發(fā)偏癱、吞咽障礙等。5.為了能使手術者在術中比較患者術前癥狀的改善狀況，以利把握好靶核毀損程度，手術者必須于術前做詳細的神經(jīng)系統(tǒng)查體，尤其要重點掌握肢體肌肉僵硬及運動緩慢的狀況、肌張力增高的程度、構(gòu)音狀況以及完成姿位變換和精細動作的能力細節(jié)如直腿抬高、直臂上舉的高度，手的對掌運動及握拳、伸掌的靈活性等。術中震顫的緩解不一定如肌僵硬的緩解般“立竿見影”，而且臨床觀察有部分病人的震顫是于術中肌肉僵硬和運動緩慢獲得滿意地改善后數(shù)天才逐漸緩解或消失的，故一般不將震顫的改善作為判定術中靶核毀損療效的指標。6.同Vim核毀損術。7.同Vim核毀損術?！拘g后處理】同Vim核毀損術?！局饕l(fā)癥】與Vim核毀損術一樣，PVP毀損術后神經(jīng)功能障礙的永久性并發(fā)癥的發(fā)生率很低，主要限于視野缺損和對側(cè)輕偏癱，綜合國內(nèi)外的報告為3.2%-5.3%；一過性并發(fā)癥發(fā)生率為11.7%-18%，有視野缺損、輕偏癱、發(fā)作性抽搐及面部肌肉無力等；手術死亡率為0.4%。我們的138例次PVP毀損手術僅有初期的1例出現(xiàn)永久性對側(cè)同向視野缺損，而無其他嚴重并發(fā)癥。Hariz較詳盡地對手術副作用和并發(fā)癥做了研究,其對138例共152次PVP毀損術后病人的隨訪表明,持續(xù)時間不足三個月的一過性副作用發(fā)生于18%的病例,占手術例次的16.5%；而持續(xù)時間超過六個月的長期并發(fā)癥見于10%的病例,占手術例次的9.2%。下述各癥可單獨或以不同的組合出現(xiàn)：疲乏和睡眠增多，記憶力變差，抑郁，失聲癥，構(gòu)語障礙，視野盲點，面和腿的輕癱，遲發(fā)性卒中。如構(gòu)語障礙和輕癱等的發(fā)生，從術后的MRI或CT檢查可以證實其原因是毀損灶太靠內(nèi)側(cè)并侵及內(nèi)囊；而出現(xiàn)記憶力變差和構(gòu)語障礙者，術前就有記憶力受損和發(fā)音困難，常見于伴有腦萎縮的病人。Kubu對10例左側(cè)及8例右側(cè)PVP毀損術的對照研究發(fā)現(xiàn)，該術式對病人存在著相對輕微的認知力損害風險，左側(cè)手術者較右側(cè)更明顯，并且與較大的發(fā)病年齡相關。Higuchi等的一篇回顧性研究涉及七年間的884例病人的1156次PVP毀損術,包括一過性并發(fā)癥在內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率為15.3%,永久性并發(fā)癥的發(fā)生率為3.6%；顱內(nèi)出血的發(fā)生率為2.7%，但需行開顱術手術清除血腫并遺留運動缺損的僅有0.8%，顱內(nèi)出血的發(fā)生更常見于使用微電極記錄技術及伴有慢性高血壓的病人；非顱內(nèi)血腫造成的偏癱為1.4%，使用微電極記錄技術是導致該并發(fā)癥的危險因素；2.1%的病例發(fā)生了術后的部分視野缺損；術后的語言障礙發(fā)生率為2.6%,但絕大多數(shù)病人于術后1周恢復；6.2%的病例出現(xiàn)術后意識混濁，其見于高齡且伴有其他疾病者；有1.9%的病人因術后的高顱壓而住入重癥監(jiān)護病房。Hariz認為，只要做到手術過程中細心地辯識病人的反應，PVP毀損術是相當安全的，并且其并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重性低于丘腦的毀損術。術中的微電極記錄技術并不能夠降低發(fā)生并發(fā)癥的風險。采用CT及/或MRI立體定向定位技術，術中仔細的阻抗和蒼白球腹后區(qū)域電刺激監(jiān)測，已足以有效地降低并發(fā)癥的發(fā)生。的確沒有證據(jù)表明術中使用微電極記錄技術輔助靶點定位和確定毀損范圍有助于降低并發(fā)癥的發(fā)生率。Palur對1992-2000年間報告的單側(cè)PVP毀損術病例的綜合分析結(jié)論為，就死亡率、視野缺損、語言障礙、認知力下降、無力等手術并發(fā)癥發(fā)生率而言，使用和不使用的微電極記錄技術的兩組間并無顯著性差異；相反，使用微電極記錄技術組的顱內(nèi)出血的發(fā)生率(1.3±0.4%)雖然只略高于不使用微電極記錄技術組(0.25±0.2%)，但卻具有顯著性意義(P＝0.012)。所有的經(jīng)驗都表明，熟悉基底節(jié)區(qū)的立體定向解剖學以及準確的影像學定位、驗證靶點過程中細致的功能監(jiān)護，是避免視束及內(nèi)囊區(qū)損傷的可靠保障，再加上精確地控制毀損灶容積，是可以做到把神經(jīng)功能障礙并發(fā)癥發(fā)生率控制在極低水平的。腦內(nèi)出血及血腫形成見“Vim核毀損術”?！臼中g療效】臨床經(jīng)驗表明，PVP能夠顯著改善PD以僵直和運動緩慢為主的癥狀群，如對步態(tài)、姿勢、平衡、吞咽和言語障礙都可于術后獲得滿意的緩解，尤其是對左旋多巴類制劑所致運動障礙的療效最好。但是，對震顫的療效，一般都不如丘腦Vim核毀損術。PVP手術一般是使對側(cè)肢體的癥狀得以緩解，但確實可以觀察到一些病例經(jīng)單側(cè)手術后也改善了同側(cè)肢體的癥狀。各家學者采用前述量化評定療效的方法，都肯定了PVP毀損術后癥狀的改善在統(tǒng)計學上有顯著性差異。雖然術后病人通常仍需服用術前70-100%的藥量，但幾乎每一位報告者都指出了所有接受PVP毀損手術的病例的左旋多巴類制劑所致的隨意運動障礙均獲明顯改善。對PD癥狀，單側(cè)PVP毀損術后對側(cè)癥狀的改善程度都優(yōu)于術前藥物治療的最佳狀態(tài)。絕大多數(shù)病例的軀體軸線癥狀包括步態(tài)、姿勢、運動徐緩以及面部表情，在單側(cè)PVP術后即可獲得雙側(cè)的改善；但在手術同側(cè)療效穩(wěn)定和顯著的仍是左旋多巴類制劑所致運動障礙癥狀的緩解。Alkhani綜合分析1992-1999年間12個國家40個中心的1959例計1735次單側(cè)手術、224次雙側(cè)手術,病人平均年齡61±3.6,平均病程12.3±1.9年；其中，46.2%的病例使用了微電極記錄技術輔助手術；501例次（25.6%）于術前和術后6個月，218例次（11.1%）于術后1年做了UPDRS量表分析；結(jié)果是一致的，即PVP毀損術后病人的“開”和“關”期的運動功能以及藥物誘發(fā)的隨意運動障礙均獲得了改善，只是癥狀解除的程度有所不同；在術后1年末，“關”期的UPDRS運動評分平均改善達45.3%，而“開”期的對側(cè)UPDRS隨意運動障礙評分平均改善達86.4%。另外，眾多報告的共同規(guī)律是癥狀越輕的病人，術后改善越明顯。Giller對67例未使用微電極記錄技術輔助的PVP毀損術病例的1年期UPDRS隨訪結(jié)果如下：在“關”狀態(tài)期的運動檢查評分術前為42.0，術后2周時降至32.2(P＝0.0001,n＝42),2月時為34.2(P＝0.0001,n＝35),6月時29.4(P＝0.0001,n＝27),12月時24.9(P＝0.005,n＝12),表明關狀態(tài)的運動功能的總體改善接近25%-40%；在“開”狀態(tài)期的隨意運動障礙評分于術后2周時從術前的5.5降至2.0（P＝0.0001），并且穩(wěn)定地持續(xù)于隨后的觀察期；“開”狀態(tài)期對側(cè)隨意運動障礙評分術前為2.5,術后2周時降至0.26,2月時為0.28,6月時0.22,12月時0.0。不過，對術后療效的長期隨訪，UPDRS也存在有不足。Baron對15例單側(cè)PVP毀損術病人中的10例進行了4年隨訪，既采用了UPDRS，亦用了腦內(nèi)移植協(xié)議書(IntracerebralTransplantationsprotocol)的CoreAssessmentProgram量表評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然在術后3年和4年的UPDRS運動檢查評分回歸到了基礎水平，但大多數(shù)病人仍然保持著手術對側(cè)可以量化的震顫、運動減少和藥物誘發(fā)的運動障礙的緩解：7例術前有對側(cè)震顫者，第4年時仍保持著震顫消失。對側(cè)的“關”狀態(tài)手臂運動數(shù)次評分由術后1年時的37%降至4年時的30%，對側(cè)的運動障礙評分由術后1年時的82%進步至術后4年時的64%；與此相對照的是，在術后1年時本來已達到速率與對側(cè)相等的同側(cè)“關”狀態(tài)手臂運動數(shù)次評分在術后第4年時則增至基線水平之上的13%。雖然大部分的步態(tài)和姿勢穩(wěn)定性評分都顯示出由于回落到基線值而只有輕微改善，但“開”狀態(tài)的站-走-坐測驗評分在術后第4年時卻有顯著性降低。這些病人的自我評估結(jié)果說明，盡管受到僅行了單側(cè)PVP毀損手術的限制，并且考慮到帕金森病的自然進程，大多數(shù)的病人在術后第4年仍然擁有高于術前水平的生活質(zhì)量。Hariz的研究分析了影響PVP毀損術療效的相關因素，即在對靶點定位精確的前提下，該術式對運動減少僅有中等療效，并且和毀損灶的大小與位置相關，毀損灶越大，在腹側(cè)蒼白球的毀損灶位置越靠后，緩解運動減少的效果就越好；PVP毀損術對解除隨意運動障礙、肌僵直以及震顫的療效更顯著，但這三大癥狀的緩解與毀損灶的容積大小無關。Goodman應用手術前后的UPDRS評分結(jié)合術后MRI影象及其三維數(shù)字化斷層技術確定的毀損灶容積進行統(tǒng)計學比較分析（Spearman’srank-ordercorrelationtest），亦得出了毀損灶容積與臨床效果間無相關性的結(jié)論。我們的138例次PVP毀損手術經(jīng)驗支持上述觀點。相對于隨意運動障礙、肌僵直以及震顫來說，欲取得對運動減少的緩解是更困難的，為了追求對后一癥狀的療效則必須向腹后側(cè)擴大毀損灶的容積，這樣做勢必帶來增加副作用和并發(fā)癥的風險，應該是不可取的。另外,需要指出的是,是否使用微電極記錄技術來輔助靶點定位和確認毀損范圍似乎和PVP毀損術的手術療效并不相關。Palur和Honey對1992-2000年間的文獻綜合分析研究表明，在使用微電極記錄技術和使用電生理刺激技術驗證靶點的組之間，術后病人UPDRS運動評分與隨意運動障礙評分的改善都無顯著性差異，這說明兩種手術方式對病人隨意運動障礙或動作遲緩癥狀的解除的確是難分伯仲的。關于雙側(cè)手術問題。雖然有作者報告雙側(cè)同期PVP具有減少患者手術花費以及避免了再次裝卸立體定向儀頭架的痛苦，還可以利用首先毀損的靶點影象定位資料來提高同期對側(cè)PVP毀損術的安全性和療效這些優(yōu)點，但卻會大大地增加神經(jīng)障礙并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重性，故而需非常慎重地選擇。筆者在成都軍區(qū)總醫(yī)院曾償試了1例同期雙側(cè)PVP毀損術，結(jié)果術后并發(fā)了嚴重的類似“假性球麻痹”的癥狀及平衡障礙，持續(xù)達半年之久。即便是分期的雙側(cè)PVP毀損手術也會出現(xiàn)一些單側(cè)PVP手術所沒有的并發(fā)癥如嚴重的認知功能障礙、構(gòu)音障礙和流涎癥狀等。分期雙側(cè)PVP的間隔時間一般為半年至1年。Intemann等詳細隨訪了8例于第一次PVP毀損術后間隔5-25個月行對側(cè)PVP毀損術的病例，隨訪期為3個月，采用UPDRS總體評分和運動檢查亞項評分、Hoehn-Yahr分期、以及SchwabandEnglandActivitiesofDailyLivingscores評分量化臨床效果觀察，結(jié)論是病人的確獲得了癥狀的進一步改善，并減少了對左旋多巴的依賴。但是，1例發(fā)生了急性卒中，2例發(fā)生了內(nèi)囊區(qū)的遲發(fā)性腦梗死，4例出現(xiàn)輕-中度的語言功能障礙并伴有流涎癥狀，1例記憶力變差；這些顯著的并發(fā)癥與初次單側(cè)PVP毀損術形成了鮮明的對照。故而，考慮到發(fā)生并發(fā)癥風險的大大增加，應該慎重地決定已行過單側(cè)手術的對側(cè)PVP毀損術。（三）同期PVP及Vim核毀損術如前所述，丘腦Vim核毀損術對以震顫為主要癥狀的PD病人療效顯著，而PVP則對改善PD的僵直和運動緩慢為主的癥狀群有滿意療效。故而，兩種術式的聯(lián)合對PD病人有互補作用?！具m應征】部分以震顫、僵直和運動緩慢或動作不能的混合型PD患者。【術前準備】同丘腦Vim核毀損術?！臼中g主要步驟】安置立體定向頭架及影像學定位、靶點的選擇及計算立體定向坐標、神經(jīng)電生理學驗證靶點等操作均與丘腦Vim核毀損術和蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份（PVP）毀損術相同，請參見相關節(jié)段。唯有手術切口的選擇應兼顧到PVP和Vim這兩個不同靶點的電極針導入徑路。若僅圖簡便，只做一個顱骨鉆孔，則無論采用丘腦Vim核毀損術的鉆孔位置，還是用蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份（PVP）毀損術的鉆孔位置，都會因為電極針的導入徑路可能損傷內(nèi)囊前肢放射冠而對患者不利。故筆者贊同仍應分別按兩個不同核團毀損術做獨立的顱骨鉆孔，但頭皮切口可以依張世忠、徐如祥氏之方法，即選用發(fā)際內(nèi)與矢狀線成45角的斜切口，長約5cm，分別于中線旁開2.5cm及4.5cm處各鉆直徑1cm顱孔（外側(cè)顱孔在前，內(nèi)側(cè)顱孔在后）。依序先后從兩個骨孔導入電極針，完成蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份（PVP）及Vim核毀損術。【術中注意點】請參見“Vim核毀損術”和“蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份（PVP）毀損術”。需要特別指出的是PVP及Vim兩個核團聯(lián)合毀損術的先后順序應該是先完成PVP，以便了解患者癥狀的解除情況；其后做Vim核毀損術時，便以單純解除震顫為目的，有利于視震顫癥狀的緩解效果來決定對Vim核的毀損程度，從而可以避免對丘腦的不必要的毀損，減少手術并發(fā)癥?！拘g后處理】請參見“Vim核毀損術”和“蒼白球腹后內(nèi)側(cè)份毀損術（PVP）”?！局饕l(fā)癥】根據(jù)Iacona及張世忠、徐如祥氏的報告以及筆者50余例的經(jīng)驗，同側(cè)PVP及丘腦Vim核同期聯(lián)合毀損術治療PD并不會增加手術并發(fā)癥的發(fā)生率。其并發(fā)癥的種類與單純的PVP手術或丘腦Vim核毀損術一致，經(jīng)對癥處理均可于短期內(nèi)恢復。朱洪偉、李勇杰報告對16例震顫型PD病人使用微電極記錄技術導向的該術式亦無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。【療效】同期PVP及Vim核毀損術對緩解PD患者肌張力增高及肢體僵硬和震顫的有效率與單純的PVP和丘腦Vim核毀損術療效相當。隨訪1－2年的結(jié)果顯示，肌張力和肢體的靈活度均保持穩(wěn)定；雖少數(shù)病人（約12%）仍遺有陣發(fā)性震顫，但其震顫的嚴重度較術前均減輕50%以上。接近80%的病例因其步態(tài)和姿位反射上的顯著進步，生活自理能力獲得提高。張世忠、徐如祥氏報告UPDRS評分顯示，手術后病例在“開”狀態(tài)的積分從術前平均34.3降為術后的10.2±8.8；“關”狀態(tài)的積分從術前的46.8降為19.5±9.6；t檢驗P＜0.01。朱洪偉、李勇杰報告對16例震顫型PD病人使用微電極記錄技術導向的該術式,亦用UPDRS評價療效,全部病例術后均有明顯改善,手術對側(cè)和軀干尤為明顯；手術對側(cè)各種形式的震顫在“開”、“關”兩種狀態(tài)下均完全消失，改善率100%，對震顫的療效優(yōu)于單純的蒼白球毀損術。他們認為同期丘腦和蒼白球毀損術對震顫型PD是一種安全而有效的治療方案，適應癥的合理選擇和微電極導向技術是手術成功的關鍵。四、深部腦刺激電極埋置術1987年法國的Benabid首次把深部腦刺激（DeepBrainStimulation,DBS）的方法應用于治療PD。該方法為采用立體定向手術的方式在腦深部的特定神經(jīng)核團內(nèi)植入電極，電極與埋于胸部皮下的脈沖發(fā)生器經(jīng)皮下隧道相連，由脈沖發(fā)生器發(fā)出持續(xù)不斷的高頻脈沖電刺激信號，從而達到了控制PD癥狀的目的。初始時刺激的靶核為丘腦Vim核，取得了對震顫為主的PD癥狀的治療效果。隨后又有了以蒼白球（GPi）和丘腦底核（STN）為刺激靶核的手術，達到了控制PD的肌僵直和運動緩慢的目的?，F(xiàn)在則普遍以丘腦底核（STN）為刺激靶核，因為臨床結(jié)果證實對STN的高頻脈沖電刺激幾乎能控制PD的所有癥狀。神經(jīng)解剖及生理學研究表明，STN在調(diào)節(jié)機體的運動功能的基底節(jié)－紋狀體－丘腦通路中具有重要的甚至是關鍵性的作用，其有基底節(jié)功能活動的“動力源泉”之稱。在形態(tài)學上，STN具有來自皮質(zhì)、丘腦束旁核以及蒼白球外側(cè)部（GPe）的傳入纖維；而其傳出纖維是以谷胺酰胺為遞質(zhì)的興奮性纖維，它們投射至蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和中腦黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNr），后者再發(fā)出以GABA為遞質(zhì)的抑制性纖維至丘腦，丘腦則發(fā)出纖維興奮運動皮層。正常情況下，興奮與抑制的過程處于平衡，從而使機體的運動機能協(xié)調(diào)一致。在PD病人，由于DA的減少使得STN神經(jīng)元過度興奮，繼而發(fā)生GPi/SNr的活動增強，故使丘腦受到過度抑制，丘腦對運動皮層的興奮作用被削弱，最終導致PD癥狀。據(jù)認為DBS可能使受刺激的靶核發(fā)生了下列變化，從而取得了與核團毀損術同樣的治療效果：⒈持續(xù)的高頻脈沖電刺激使靶核神經(jīng)元處于去極化狀態(tài)，不能產(chǎn)生動作電位。⒉刺激產(chǎn)生的額外神經(jīng)沖動破壞了神經(jīng)網(wǎng)絡的傳導（神經(jīng)干擾）。⒊刺激激活了抑制性神經(jīng)元，故而產(chǎn)生了對神經(jīng)網(wǎng)絡異常興奮的抑制作用。DBS對STN放電的抑制可以平衡DA減少所致的基底節(jié)功能的紊亂，糾正DA不足造成的錐體外系環(huán)路的易化障礙。據(jù)姚家慶等的人腦立體定向應用解剖研究報告，STN前后端相距為8mm，其中3mm（約1/3）位于腦原點前，5mm（約2/3）位于腦原點之后；它的上下端距離約9mm，全部位于腦原點下方；內(nèi)外端距離約為8mm，其內(nèi)端距原點5mm，外端距腦原點13mm。STN的形狀略似凸透鏡，兩側(cè)的STN呈“八”字形排列。STN的靶心坐標為：X=9.5mm，Y=-0.5mm，Z=-4.5mm。另椐盧洪煊的研究報告，STN的前后徑為8.76mm，上下徑為5.62mm，左右徑為4.26mm，其核團總體為前后徑較長，上下徑與左右徑接近，呈幾乎向前平伸的近似橢圓形的灰質(zhì)塊；其靶心坐標為X=9.84mm，Y=-0.58mm，Z=-3.68mm；而且核團體積左側(cè)大于右側(cè)，有顯著性差異。國內(nèi)外的許多作者在DBS的電極植入術中都采用：X=12-14mm，Y=-4mm，Z=-4mm為DBS的電極植入靶點。STN的上方為丘腦，內(nèi)后方為紅核，外側(cè)方為內(nèi)囊后肢，下方是黑質(zhì)。圖13-２8．STN(Sth)核的立體定向解剖,連合間線（AC-PC線）旁開5mm之矢狀腦切片照片。（引自《人腦立體定位應用解剖》，姚家慶等著，安徽科學技術出版社1992年12月第1版）圖13-２9．STN(Sth)核的立體定向解剖,連合間線（AC-PC線）中點向后5mm之冠狀腦切片照片。（引自《人腦立體定位應用解剖》，姚家慶等著，安徽科學技術出版社1992年12月第1版）圖13-30．STN(Sth)核的立體定向解剖,連合間線（AC-PC線）下方5mm之水平腦切片照片。（引自《人腦立體定位應用解剖》，姚家慶等著，安徽科學技術出版社1992年12月第1版）圖13-３1．STN核的立體定向解剖，連合間線（AC-PC線）旁開13mm之矢狀切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”,標記STN的紅色為筆者所加。）圖13-３2．STN核的立體定向解剖，連合間線（AC-PC線）中點后方4mm之冠狀切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”,標記STN的紅色為筆者所加。）圖13-３3．STN核的立體定向解剖，連合間線（AC-PC線）下方4.5mm之水平切面圖。（引自“Bailey-Shaltenbrand的腦標準切面圖譜”,標記STN的紅色為筆者所加。）圖13-３4．丘腦底核（STN）的空間投影輪廓，矢狀切面內(nèi)面觀。（引自盧洪煊，丘腦底核的立體形態(tài)與位置研究。）圖13-３5．丘腦底核（STN）的空間投影輪廓，冠狀切面前面觀。（引自盧洪煊，丘腦底核的立體形態(tài)與位置研究。）圖13-３6．丘腦底核（STN）的空間投影輪廓，水平切面上面觀。（引自盧洪煊，丘腦底核的立體形態(tài)與位置研究。）【適應征】⒈單側(cè)或雙側(cè)癥狀的PD，長期服藥無效者；⒉一側(cè)立體定向毀損術后復發(fā)的PD（限于相關核團結(jié)構(gòu)完好者）；⒊長期服用左旋多巴類制劑已出現(xiàn)左旋多巴類制劑長期治療綜合癥者；⒋一側(cè)行立體定向毀損術后，對側(cè)仍有或又出現(xiàn)PD癥狀者。【禁忌癥】⒈晚期PD，已出現(xiàn)關節(jié)攣縮者；⒉有明顯精神癥狀者；⒊已使用心臟起搏器的PD患者；⒋嚴重心肝腎疾病和高血壓、動脈硬化者；⒌伴有其他不適合外科手術的疾病者?！拘g前準備】同丘腦Vim核毀損術?！臼中g主要步驟】按Vim核毀損術的方法安裝立體定向頭架并行靶點的影像學定位掃描，獲取AC－PC平面及其下方4mm的軸位影像膠片。依據(jù)STN刺激靶點的解剖坐標即：X=12－14mm，Y=-4mm，Z=-4mm，測量并標示出靶點。然后按所使用的立體定向儀規(guī)定的方法，以度量法或計算法把靶點的解剖坐標轉(zhuǎn)換成立體定向儀坐標值x,y,z，注意復核計算結(jié)果。同樣以Vim核毀損術的方法行額部鉆孔及安裝立體定向儀，依計算獲得的STN立體定向儀坐標將其調(diào)校準確。電極植入。在立體定向儀調(diào)校就緒后，把一根細套管針通過立體定向儀導入至靶點上方10mm處，退去針芯。經(jīng)由套管針緩緩插入刺激電極至靶點。一般的刺激電極頭端都有兩兩相距為1.5mm的四個電刺激接觸點，故而術中可以對各點進行試驗性刺激，以了解STN核團中不同部位的刺激效果和副作用，選擇最佳的刺激位置。多數(shù)作者的經(jīng)驗為STN核團的中上份是DBS能取得療效的最佳靶點，過深及偏外均易招致言語功能障礙。刺激參數(shù)多為130－160Hz，脈寬60－200ms，電壓1－4V，根據(jù)療效酌情調(diào)試。刺激發(fā)生器的植入?？梢栽诰致榛蛉橄峦瓿刹僮?。電極固定穩(wěn)妥后封閉骨孔，經(jīng)皮下隧道埋置其導線，于鎖骨下2－4Cm皮下埋置刺激發(fā)生器，并與經(jīng)皮下隧道埋置的導線相連接。在把各刺激參數(shù)調(diào)節(jié)至療效最佳狀態(tài)后即可縫合皮膚。采用Activa系統(tǒng)則一般是在植入電極及刺激發(fā)生器術后一周才啟動進行電刺激治療，并可利用通過計算機遙感技術制成的體外遙控器于術后每2周調(diào)控一次，目的是調(diào)整刺激參數(shù)以取得最佳癥狀控制和最小副作用。至術后六周可將調(diào)控時間延至每年1－3次?！拘g中注意要點】施行深部腦刺激電極（DBS）埋置術，手術操作除要注意按步就斑地以腦立體定向手術常規(guī)步驟（參見丘腦Vim核毀損術）進行，保證對靶核（STN）的精確定位外，術者需花費更多地精力來觀察病人對置入的深部電極各觸點試驗性電刺激的反應。電刺激參數(shù)的調(diào)整原則是從小到大，多參數(shù)組合調(diào)整。應詳細觀察病人肢體震顫、僵直、運動緩慢及語言的改變狀況，由此來確定刺激電極置入的最佳位置，達到最大限度改善癥狀，最小電刺激副作用的目的。另外，根據(jù)采用的裝置不同，深部刺激電極植入成功后，可于當時或數(shù)天后行刺激發(fā)生器的植入。若采用植入后體外可控性電刺激發(fā)生器，則在深部刺激電極植入成功后立即行刺激發(fā)生器的植入（如Activa運動控制系統(tǒng)）；對植入后體外不可控性電刺激發(fā)生器，則需在深部刺激電極植入成功后的數(shù)天里，將刺激發(fā)生器與置入的深部刺激電極外接導線相連接進行連續(xù)的試驗性刺激，觀察療效確定最佳刺激參數(shù)組合，效果肯定后才將刺激發(fā)生器置入體內(nèi)。一般都認為深部電極置入成功后，靶區(qū)會有一定程度的水腫反應，需待神經(jīng)細胞功能恢復后才能獲得療效穩(wěn)定的電刺激參數(shù)組合，故于植入深部刺激電極后1周左右才開始電刺激治療較好。當然，對體外可控性電刺激發(fā)生器來說，隨時調(diào)整電刺激參數(shù)組合都是很方便的，這也是其優(yōu)勢所在?！拘g后處理】一般的術后處理參見“丘腦Vim核毀損術”。重點在于細致觀察電刺激治療的效果，調(diào)整并確定最佳的電刺激參數(shù)組合?！局饕l(fā)癥】深部腦刺激電極埋置術的手術并發(fā)癥較之于丘腦Vim核毀損術、PVP毀損術，因其對內(nèi)囊、視束損傷的風險大大下降，副作用一般都比較輕微，而且可通過調(diào)整刺激參數(shù)組合來使其減輕或消失。慢性STN電刺激術常見的副作用有對側(cè)上肢和面部的感覺異常（如刺痛）及肌無力感、語音含混、眩暈或運動協(xié)調(diào)性降低等。但是，應該特別注意其可能發(fā)生一些與植入裝置相關的副作用，包括導線斷裂、感染、皮膚潰瘍等。另外，尚有刺激發(fā)生器電能耗竭、更換電池的問題。深部腦刺激電極埋置術也具有其他立體定向神經(jīng)外科手術相同的風險，例如腦內(nèi)出血、腦脊液漏、抽搐、感染等?！警熜А繉TN的慢性高頻電刺激能顯著改善PD的震顫、僵直、運動緩慢，能消除由藥物引起的開－關現(xiàn)象和癥狀波動。Olanow統(tǒng)計的資料顯示，STN刺激術能使患者的帕金森病聯(lián)合評分量表（UPDRS）的運動評分顯著下降達65%，使左旋多巴的服用量減少25%。Benabid的研究則表明，經(jīng)STN高頻電刺激術治療的PD患者，其靜止性震顫、運動減少和肌僵直三聯(lián)征的緩解效果卓著，尤其對高齡、病情嚴重的患者非常有效；總體評價可使癥狀和體征改善60%以上。國內(nèi)凌至培、汪業(yè)漢氏的17例報告也證實STN的高頻電刺激能改善PD的震顫、僵直、運動緩慢等主要癥狀，并減少美多巴的服藥量，UPDRS運動評分下降50%。（曾力，胡威夷，陳琳）第九節(jié)腦深部電刺激手術(DBS)治療帕金森病的近況腦深部電刺激（DBS）是目前選擇性治療PD的熱點課題，涉及病例選擇、刺激器的使用、埋藏與安置技術、療效評價等，為此，現(xiàn)就一些要求注意事項提出如下原則，供從事該項研究與臨床應用者參考。一、手術原理(一)丘腦腹中間核（Vim）電刺激術由于DBS和毀損術作用于Vim都能減輕震顫，因而有人認為DBS可能是通過使受刺激部位失活發(fā)揮作用，而這種失活可能是通過一種去極化阻滯的機制而發(fā)生的。有證據(jù)表明，微電極發(fā)出的單一脈沖能抑制刺激電極周圍的神經(jīng)元，但是持續(xù)高頻刺激對神經(jīng)元活動的效應仍不明了。此外，DBS可能是激活神經(jīng)元，但這種激活可能通過抑制或改善節(jié)律性神經(jīng)元活動來阻滯震顫性活動。(二)蒼白球內(nèi)側(cè)部（Gpi）電刺激術Gpi電刺激術治療帕金森病可能具有與丘腦電刺激術類似的機制。Gpi電刺激術引起的帕金森病運動癥狀的改善，很可能是因Gpi輸出減少引起的。而Gpi輸出的減少是通過去極化阻滯直接抑制(或阻滯)神經(jīng)元活動，或者是激活對Gpi神經(jīng)元有抑制作用的其他環(huán)路(即逆行激活Gpi)而產(chǎn)生的。(三)丘腦底核(STN)電刺激術與Gpi電刺激術類似，STN電刺激術對帕金森病的治療作用也有幾種可能的機制，包括:1.電刺激直接使STN失活。2.改變Gpi的神經(jīng)元活動來激活STN，這種改變可能是降低、也可能是阻滯其傳導或使其活動模式趨于正常化。3.逆行激動Gpe，從而抑制STN及(或)丘腦的網(wǎng)狀神經(jīng)元，并最終導致丘腦神經(jīng)元活動的正?；?。二、電刺激裝置與手術技術(一)腦深部電刺激裝置的組成1.脈沖發(fā)生器(IPG)，它是刺激治療的電源。2.刺激電極由4根絕緣導線繞成一股線圈，有4個鉑銥合金的電極點。每個電極長度1.5mm，間隔0.5mm。3.延伸導線連接刺激電極和脈沖發(fā)生器。4.程控儀和刺激開關(磁鐵)。(二)手術技術1.局麻下安裝頭架。2.CT或MRI掃描確定靶點坐標。3.顱骨鉆孔，安裝導向裝置。4.微電極進行電生理記錄及試驗刺激，進行靶點功能定位。5.植入刺激電極并測試，然后固定電極。6.影像學核實電極位置。7.鎖骨下方植入脈沖發(fā)生器并連接刺激電極。(三)刺激參數(shù)的設置DBS的刺激參數(shù)包括電極的選擇，電壓幅度、頻率及寬度，常用的刺激參數(shù)為：幅度為1~3V，頻率為135~185Hz，脈寬為60~90μsec。病人可以根據(jù)需要自行調(diào)節(jié)，以獲得最佳治療效果而無副作用或副作用可耐受?？梢?4小時連續(xù)刺激，也可以夜間關機。三、腦深部電刺激術的優(yōu)點(一)高頻刺激只引起刺激電極周圍和窄小范圍((2~3mm)內(nèi)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的失活，創(chuàng)傷性更小。(二)可以進行雙側(cè)手術，而無嚴重及永久并發(fā)癥。(三)通過參數(shù)調(diào)整可以達到最佳治療效果，并長期有效，即使有副作用，也可通過調(diào)整刺激參數(shù)使之最小化。(四)DBS手術具有可逆性，非破壞性。(五)為病人保留新的治療方法的機會。四、腦深部電刺激術的并發(fā)癥(一)設備并發(fā)癥發(fā)生率為12%，其中較輕微的并發(fā)癥占了一半以上。感染的發(fā)生率僅1%，而且僅在手術早期出現(xiàn)。設備完好率為99.8%。(二)手術本身的并發(fā)癥與毀損手術并發(fā)癥類似，但發(fā)生率低于毀損手術，包括血腫、感染、癲癇、氣顱等。(三)大多數(shù)治療的副作用輕微且能為患者接受，包括感覺異常、頭暈等。五、腦深部電刺激術的應用(一)丘腦腹中間核(Vim)電刺激術1.病人選擇以震顫為主的帕金森病人是Vim慢性電刺激術較好的適應證，雙側(cè)或單側(cè)DBS手術都有良好的效果，Vim慢性電刺激術對帕金森綜合征病人的運動不能、僵直、姿勢和步態(tài)障礙等癥狀是無效的。對一側(cè)行毀損手術的病人，需要進行第二次另一側(cè)手術以控制震顫，也是慢性電刺激術一個較好的適應證。2.術前準備手術前應注意進行全面的體格檢查，尤其注意有無心血管疾病，并做血、尿常規(guī)以及肝功能、腎功能檢查；術前應常規(guī)行顱腦CT掃描或磁共振檢查，以了解顱內(nèi)情況并排除其他顱內(nèi)病變。血壓偏高的病人，應服用降壓藥物，使血壓維持在正常范圍。在手術過程中需要病人的完全配合，因此，對于言語表達能力困難的病人，術前應進行必要的訓練，以便在手術過程醫(yī)生和病人之間能順利交流。由于手術在局麻下進行，可不給予術前用藥，以保證整個手術過程中觀察病人癥狀。一般在術前一天停藥，對用藥劑量大、對藥物有依賴性的病人，可逐漸停藥或不完全停藥，只要在術中觀察到癥狀即可；如果即使在“開”狀態(tài)下病人癥狀仍然非常明顯，則沒有必要停藥。術前應對手術部位備皮。術中應進行監(jiān)護，保持生命體征平穩(wěn)。術前應進行PD的震顫評分。3.手術步驟丘腦Vim慢性電刺激術的手術程序可以分為四個步驟:①影像學解剖定位;②微電極記錄和刺激;③電極植入調(diào)試并固定;④脈沖發(fā)生器的植入。(1)靶點選擇丘腦腹外側(cè)核包括腹嘴前核（Voa）、腹嘴后核（Vop）和腹內(nèi)側(cè)中間核（Vim），丘腦腹外側(cè)核特別是蒼白球纖維通過豆核袢投射到Voa區(qū)是最初立體定向丘腦手術的主要區(qū)域。在后來的手術中，大部分外科醫(yī)生逐漸減少毀損范圍，并將靶點移向后方的Vop和Vim。一般認為毀損Voa及Vop對僵直有效，毀損Vop及Vim對震顫有效，靠近內(nèi)側(cè)對上肢效果好，外側(cè)對下肢效果好。靶點選擇一般在AC-PC平面，后連合前5~8mm，中線旁開11~15mm。由于丘腦的解剖位置中存在個體差異，手術過程中還需對靶點進行生理定位。(2)解剖定位安裝立體定向頭架：病人取坐位將立體定向頭架固定于顱骨上，固定釘處頭皮常規(guī)消毒，1%利多卡因浸潤麻醉。安裝時要使頭架不要左右傾斜，用耳錐進行平衡；前后方向與AC-PC線平行。前后方向的基線為外眥與外耳孔連線(眥耳線)保持9-11度夾角，大致與AC-PC平面平行。MRI掃描：安裝好定位框后，將病人頭部放人MRI掃描圈內(nèi)，調(diào)整適配器，使掃描線與頭架保持平行。首先行矢狀位T1加權(quán)像掃描，用以確定前連合(AC)、后連合(PC)，然后進行軸位T1和T2加權(quán)像掃描，掃描平面平行于AC-PC平面。掃描層厚為2mm，無間隔；將數(shù)據(jù)輸入磁帶或直接傳輸?shù)接嬎銠C工作站。靶點坐標計算：各種立體定向儀的靶點計算方法不盡相同，可以用MRI或CT片直接計算，但較繁瑣；也可采用先進的手術計劃系統(tǒng)(SurgiplanSystem)，這套系統(tǒng)具有準確、直觀和快速的特點。（3）微電極記錄和電刺激丘腦靶點的生理學驗證方式有兩種：即普通電極刺激和微電極記錄及刺激技術，普通電極刺激丘腦基于病人對電生理刺激的解釋，這種方式簡單迅速，不需要復雜的設備，但不能記錄神經(jīng)元的活動電信號。而微電極技術可以直接記錄單個細胞的電活動，可以根據(jù)神經(jīng)元的放電類型，提供良好的丘腦核團生理學分析基礎。一般認為，丘腦內(nèi)治療震顫有效的部位是：①聚集著自發(fā)放電頻率與震顫頻率一致的神經(jīng)元(震顫細胞)；②電極通過時，機械的損傷或小的電流刺激能夠抑制震顫。試驗性的靶點位置位于生理學資料確定的Vim核，它在腹后核觸覺區(qū)域邊界前3~4mm；內(nèi)外方向的放置位于Vim核的軀體代表區(qū)域，口面部的代表區(qū)在最偏內(nèi)，約在中線旁開12~14mm，上肢代表區(qū)通常在中線旁開14~16mm，下肢代表區(qū)在上肢的外側(cè)。由于Vim核被認為是運動覺的中繼核，而Vc核是表面觸覺的中繼核，高頻刺激一般可以反映出這種區(qū)別，Vim核高頻刺激引起對側(cè)肢體的感覺異常，往往需要較高的閾值。刺激Vim核還可引起對側(cè)肢體的運動幻覺，如果電極針位置太低，也可引起其他特殊感覺，如眩暈、暈厥或恐懼等。刺激Vc核總是引起對側(cè)肢體感覺異常，但閾值很低，在Vc核內(nèi)持續(xù)的閾上刺激可引起病人對側(cè)肢體難以忍受的感覺異常。因此，如果指尖或口唇部出現(xiàn)感覺異常，刺激閾值太低，表明電極針偏后，應向前調(diào)整。判斷電極針是否位于正確的另一參數(shù)是震顫的反應，在Vim核內(nèi)低頻刺激(2Hz)方可引起震顫加重，而高頻刺激則可使震顫減輕，如果高頻刺激在1~4V電壓范圍內(nèi)使震顫減輕，則表明電極針位置良好。在Vim核內(nèi)存在由內(nèi)到外的體表部位代表區(qū)，Vim的最靠內(nèi)側(cè)為口面部代表區(qū)，最外側(cè)即靠近內(nèi)囊部位是下肢區(qū)域，中部為上肢代表區(qū)。靶點位置應與震顫最明顯的肢體部位代表區(qū)相對應，因此上肢震顫時位置應稍偏內(nèi)，下肢震顫時偏外，靠近內(nèi)囊。(4)DBS電極植入將一個經(jīng)過特殊設計的“C”形塑料環(huán)嵌入骨孔，這個“C”形環(huán)上有一個槽，可以卡住DBS電極，并可用一個塑料帽將電極固定在原位。將一個雙針芯的套管插入到靶點上l0mm處，套管的內(nèi)徑略大于DBS電極針。拔出針芯，將電極針通過套管內(nèi)插入，經(jīng)過丘腦的腦實質(zhì)推進剩余的靶點上l0mm到達靶點。用一個電極固定裝置，用于當拔出套管時將DBS電極固定在原位，保證DBS電極不移位。去除套管后，電極嵌入骨孔環(huán)上的槽內(nèi)，用塑料帽將電極固定在原位。在這一階段，電極針通過一個延伸導線連接在一個手持式的脈沖發(fā)生器上，并進行刺激，以測試治療效果和副作用。在許多情況下，由于植入電極時對靶點的微小的機械性損傷，有時出現(xiàn)微毀損效應，即病人的癥狀減輕或消失，這說明靶點定位準確。如果在一個很低的閾值出現(xiàn)副作用，應該將電極重新調(diào)整到一個更加適當?shù)奈恢谩．敱ＷC電極位于滿意的位置時，將DBS電極連接在一個經(jīng)皮導線上，待術后調(diào)試。也可直接進行脈沖發(fā)生器的植入。(5)脈沖發(fā)生器的植入常用的脈沖發(fā)生器是埋入式的，可程控的，配有鋰電池，可以發(fā)送信號維持幾年。其植入的程序類似于腦室腹腔分流，病人全麻或局麻，消毒頭皮、頸部及上胸部皮膚，術前給予靜脈應用抗生素，病人取仰臥位，頭偏向?qū)?cè)，在鎖骨下3cm處作一長6cm的水平切口。在鎖骨下切口與頭皮之間做一皮下隧道，將電極線從鎖骨下切口經(jīng)皮下隧道送到皮下切口。電極線用4個螺釘與脈沖發(fā)生器相連并固定，在頭皮切口處將DBS電極與電極線相連，縫合切口。4.手術并發(fā)癥DBS治療震顫的并發(fā)癥主要有三類:①與手術過程有關的并發(fā)癥;②與DBS裝置有關的并發(fā)癥;③與DBS刺激有關的并發(fā)癥。立體定向手術導致的顱內(nèi)出血發(fā)生率僅為1%~2%。與DBS裝置有關的并發(fā)癥是機器失靈、電極斷裂、皮膚潰爛及感染，這些并發(fā)癥并不常見，發(fā)生率大約為1%~2%。與Vim刺激有關的并發(fā)癥有感覺異常、頭痛、平衡失調(diào)、對側(cè)肢體輕癱、步態(tài)障礙、構(gòu)音不良、音調(diào)過低、局部疼痛等。應該注意的是，這些并發(fā)癥是可逆的，而且癥狀不重。如果刺激強度能良好地控制震顫，這些并發(fā)癥也是可以接受的。實際上，Vim慢性電刺激術的副作用本質(zhì)上與丘腦毀損術的并發(fā)癥相似，二者最大的區(qū)別是由DBS引起的副作用是可逆的，而丘腦毀損術的副作用是不可逆的。5.手術效果DBS的優(yōu)點是其作用可逆性的。治療震顫所用電刺激引起的任何作用，可以通過減少、改變或停止刺激來控制。DBS另一個重要特征是可調(diào)整性，完全可以通過調(diào)整刺激參數(shù)使之與病人的癥狀和體征相適應。因此，DBS技術的應用為藥物難以控制震顫的手術治療提供了新的手段。Vim刺激的效果已得到充分的證實，對帕金森病病人，控制震顫是Vim刺激惟一能夠明顯得到緩解的癥狀。治療震顫最佳的刺激頻率是100H:以上，抑制震顫的刺激強度為1~3V，在Grenoble(1996)報道的一大宗病例中，Vim刺激使86%的帕金森病病人震顫在術后3個月消失或偶爾出現(xiàn)輕微的震顫;6個月時帕金森病病人震顫控制為83%。Benabid對80例PD病人行118例(側(cè))電極植入，隨防6個月至8年，震顫的完全和近全緩解率為88%。(二)Gpi電刺激術Gpi位于AC-PC中點前2~3mm,AC-PC平面下方4～6mm，中線旁開17~21mm處。研究發(fā)現(xiàn)，STN活動的增強及其導致的Gpi活動增強在帕金森病中起重要的作用（圖13-37）。應用蒼白球腹后部切開術(PVP)對運動不能及僵直進行的有效治療中得到證實，一組117例病人綜合分析顯示，UPDRS運動評分改善率為29%~50%。Laitinen(1992)統(tǒng)計蒼白球切開術的并發(fā)癥發(fā)生率為14%，主要有偏癱、失用、構(gòu)音困難、偏盲等。雙側(cè)蒼白球切開術更易致嚴重副作用及并發(fā)癥。而應用微電極記錄及刺激技術只能使這些并發(fā)癥的發(fā)生率略有下降。然而，用雙側(cè)Gpi刺激術治療左旋多巴引起的運動障礙或“開-關”運動癥狀波動時，所有病人的運動障礙都有改善。因此，Gpi刺激術的確為雙側(cè)蒼白球切開術的一種替代治療，但Gpi刺激術后病人抗帕金森藥物用量無明顯減少。圖13-37(三)STN電刺激術STN電刺激術的靶點參數(shù)為AC-PC中點后2~3mm，AC-PC平面下4～6mm，中線旁開12~13mm，但因為STN核為豆狀，體積小(直徑約為8mm)，而且周圍沒有標志性結(jié)構(gòu)，故準確將刺激電極植入STN難度較大（圖13-38a,b,c）。圖13-38a,b，cBenabid及其同事對有嚴重僵直及運動遲緩的病人進行STN刺激術證實，包括步態(tài)紊亂的所有PD特征性癥狀均有明顯效果。一組58例病例綜合分析，在雙側(cè)刺激下，UPDRS運動評分改善率為42%~62%，單側(cè)者為37%~44%。最近More等對7例病人進行雙側(cè)STN刺激術，比較術前狀態(tài)，不服藥時UPDRS評分改善率41.97%(P=0.002)，日常生活評分改善52.2%，左旋多巴用量減少65.0%，且病人睡眠及食欲均有改善。雙側(cè)STN刺激還可緩解PD病人書寫功能障礙，一般認為STN是治療PD的首選靶點。STN電刺激術無任何嚴重的副作用。年老及晚期的帕金森病患者術后可能有一段意識模糊期，偶爾也伴有幻覺，時間則從3周到2個月不等。近年來，STN刺激術已被廣泛用于臨床，與丘腦電刺激術及蒼白球電刺激術相比，STN刺激術似乎能對帕金森病的所有癥狀都起作用，還可以顯著減少抗帕金森病藥物的用量，并且其治療效果比Gpi電刺激術更理想，STN電刺激術主要適應證是“開-關”現(xiàn)象，也能完全控制震顫。總之，應用DBS治療帕金森病，并應根據(jù)需治療的癥狀選擇靶點。DBS僅僅是在功能上阻滯了某些產(chǎn)生特殊帕金森病癥狀中發(fā)揮重要作用的靶點，但由于它具有療效好、可逆、永久性創(chuàng)傷輕微、適于個人需要、能改變用藥等優(yōu)點，DBS正成為立體定向毀損手術的替代治療方法。（張建國，劉宗惠）參考文獻（略）后記：謹以此章節(jié)紀念我的恩師劉宗惠教授。劉教授于2022年12月去世，終年90歲。他一生追求創(chuàng)新，淡泊名利，成為一代神經(jīng)外科大師。有幸作為劉教授的關門弟子，我在海軍總醫(yī)院全軍神經(jīng)外科中心1997~2001年讀研究生期間，是中國最早一批從事帕金森病微電極引導（細胞刀）手術基礎與臨床研究的醫(yī)生。回顧這個章節(jié)的編寫過程，老師的淳淳教誨和治學嚴謹仍歷歷在目。希望我們對帕金森病不斷有更好的治療，包括神經(jīng)修復的干預方法。

2023年05月03日 255 0 1
能不能腦起搏器手術治療，帕金森患者要考慮這些因素
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王學廉主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院功能神經(jīng)外科腦起搏器手術治療可以幫助患者恢復正常生活，對于自己是不是要手術治療？能不能手術治療？手術后效果如何？是大家比較關心的問題。適不適合腦起搏器手術治療，要滿足這些條件：1、原發(fā)性帕金森病(PD)，帕金森綜合征的患者手術治療效果較差。2、早期服用復方左旋多巴(美多巴或息寧)曾經(jīng)有良好療效，但是目前療效已明顯下降或出現(xiàn)嚴重的運動波動或異動癥，影響生活質(zhì)量的；3、沒有癡呆和嚴重的精神疾病，能夠配合手術治療前評估、術中測試，術后程控，以及康復訓練等，如果無法配合，會影響到手術治療效果。4、術前評估，美多芭沖擊試驗評分大于30，適合手術治療，評分越高，預后的效果越好。病程也是帕金森病手術治療要考慮的條件由于PD早期患者對于藥物治療反應良好，故不建議患者早期接受DBS療法。另外，帕金森疊加綜合征如多系統(tǒng)萎縮(40%)、進行性核上性麻痹(20%)等在疾病早期得癥狀與PD相似，且對復方左旋多巴制劑反應也可良好，也是不建議過早接受DBS療法。所以，目前通常建議符合以下病程條件的患者可以考慮手術。(1)患病3-5年以上或藥物治療已經(jīng)無效的；(2)確診的原發(fā)性帕金森病(PD)患者，以震顫為主，經(jīng)規(guī)范藥物治療震顫改善不理想，且震顫嚴重影響患者的生活質(zhì)量，如患者強烈要求盡早手術以改善癥狀，經(jīng)過評估后可放寬至病程已滿3年以上。(3)患者年齡應不超過75歲；(4)老年患者進行受益和風險的個體化評估后可放寬至80歲左右；(5)以嚴重震顫為主的老年患者，可適當放寬年齡限制。年齡并不是決定因素，是否可以選擇手術需要臨床進行全面評估。以上是帕金森病手術治療前評估首要考慮的內(nèi)容，精確的評估，才能提高治療效果。

2023年04月24日 67 0 0
山東省立醫(yī)院神經(jīng)調(diào)控與修復中心帕金森病DBS手術治療問答
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劉曉亮主治醫(yī)師 山東省立醫(yī)院神經(jīng)外科 1，DBS手術簡介腦深部電刺激（DBS）手術，俗稱腦起搏器植入手術，利用立體定向技術，把刺激電極植入大腦特定部位，通過慢性高頻電刺激抑制異常電活動的神經(jīng)元，根據(jù)不同的臨床癥狀以及病情變化，可以通過調(diào)整電極的刺激觸點，調(diào)控輸出的電流、電壓、頻率等多個因素來調(diào)節(jié)，來達到最佳治療效果。該手術優(yōu)點簡明匯總為以下幾點:1)微創(chuàng)：手術治療過程中只對患者造成微小創(chuàng)傷2)可逆性：指完全可逆，非破壞性，不毀損神經(jīng)核團；植入體內(nèi)的設備若為其他目的也可移除，保留了未來進一步接受其他治療的可能性；3）可調(diào)控：可根據(jù)病情，通過體外程控設備調(diào)整體內(nèi)神經(jīng)刺激器的治療參數(shù)和刺激模式，以實現(xiàn)良好的治療效果。2，我中心DBS手術效果1)主要的帕金森病運動癥狀震顫、僵直、運動遲緩明顯改善。2)帕金森病患者服用藥物量明顯減少。3)異動癥及運動波動減少。4）“關”期減少；在電刺激狀態(tài)下，患者關期的運動功能類似術前藥物“開”期的最佳狀態(tài)。5)可以控制雙側(cè)癥狀，尤其是起立、開步、轉(zhuǎn)身及翻身等中軸癥狀。6)“開”期可以改善的語言障礙DBS術后可獲改善。因為每一位帕金森患者的癥狀不同，患病年限不同，手術時機選擇不同，所以具體效果因人而異，我中心在術前會對帕金森病患者進行詳細的、完善的評估，使患者及家屬對手術效果有一個較為明確的預判。3，DBS手術風險性DBS手術屬于微創(chuàng)手術，風險較小。但帕金森病患者多為中老年人，常伴有高血壓，糖尿病等基礎疾病，我中心術前會做好藥物調(diào)整和充分的檢查，盡量減少手術風險。4，DBS術后遠程程控術后患者需要配合醫(yī)生多次反復程控，時間可以長達一年，目前我中心無線遠程腦起搏器，可以做到在家程控，減少外出費用，極大的節(jié)約了患者及家屬時間及經(jīng)濟成本。當然，也可以與我中心預約時間來院程控。5，術后患者管理及指導我中心對患者施行“一次手術，終生管理”。我中心術后患者，醫(yī)生會親自對其進行終生管理及指導，包括術后程控、藥物調(diào)整、科學康復鍛煉、居家護理等等。6，醫(yī)保報銷政策好

2023年04月23日 309 0 1
“只帕不怕”—腦深部電刺激治療帕金森
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趙華主治醫(yī)師 上海新華醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森病，全球第二大常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，也是一類終身性疾病，隨著年齡的增長，患者病情會緩慢加重，導致患者生活質(zhì)量逐漸下降，所以帕金森病也被人們稱為“不死的癌癥”。流行病學調(diào)查顯示，該病主要發(fā)生于中老年人，平均發(fā)病年齡為60歲左右。我國65歲以上人群患病率為1.7%，隨著人口老齡化加劇和環(huán)境因素惡化，帕金森病患者總數(shù)逐年增長，到2030年預計有300萬患者。該病給患者本人、家庭和社會帶來了沉重的負擔。目前，帕金森病的治療方法和手段包括藥物治療、手術治療、照料護理等。帕金森病早期的藥物治療效果顯著，被稱之為藥物治療的“蜜月期”，大約4至5年，隨著疾病的進展，藥物療效明顯減退，或并發(fā)嚴重的癥狀波動或異動癥，這時需外科手術治療。DBS又稱為“腦深部電刺激”手術，通過立體定向技術將微電極植入患者腦內(nèi)特定核團（丘腦底核或者蒼白球內(nèi)側(cè)核），脈沖發(fā)生器發(fā)出微電流刺激腦內(nèi)核團，調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體通路功能，從而達到改善帕金森病癥狀的效果。這種微弱的電流來源于胸前面埋藏一個小小的電脈沖發(fā)生器（俗稱電池），脈沖發(fā)生器通過皮下埋藏一根延伸導線（類似“電線“），到頭部放置在腦核團里面的兩根類似鉛筆芯粗細的電極。微電流從胸部“電池“，通過皮下“電線“，傳導到頭部“核團“，進行刺激，產(chǎn)生作用，從而可以明顯改善患者的臨床癥狀。

2023年04月20日 387 0 0
帕金森做DBS手術自己需要花多少錢？
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院神經(jīng)外科帕金森手術自己能花多少？最近評論區(qū)里啊，這個留言最多的就是問帕金森手術到底能花多少，今天呢就給大家說一說，說實話這個DBS手術，也就是我們常說的腦起搏器手術啊，花費確實是比較多，呃，它主要是這個起搏器的費用太高，那么國產(chǎn)可充電費用在28個W左右啊，進口的可充電呢在32個W左右，這個數(shù)字可能是一般的這種家庭是承受不了的，但好在我們濟南的這個醫(yī)保是能夠報銷絕大部分，也就是讓我們的老百姓來享受到社會發(fā)展的這種紅利，全國的大部分地區(qū)醫(yī)保患者在濟南啊都能夠報60%左右。那么職工以往呢，可能比例還會更高一些，能到70%以上，甚至有些省市，比如像我們的江蘇啊，新疆，還有東三省啊，這些地方它的報銷比例會更高，所以啊，平均下來啊，全國DBS手術這個自己負擔的費用在三到12萬之間，呃，進口的支付在四到40萬之間，差別這么大的原因啊，就是這個地區(qū)之間的差異，因為目前全國大部分的省市啊，絕大部分省市都有我們手術完的患者，所以啊，如果您想了解您所在的省市啊，到底能花多少，歡迎大家留言或者是私信，我是神經(jīng)外科張醫(yī)生，呃，關注我呃，離大腦健康更近一些。

2023年04月20日 71 0 2
高齡帕金森十年，顫抖，僵硬，動作遲緩，凍結(jié)步態(tài)，容易摔跤，異動，DBS手術后能改善癥狀，解決異動嗎？
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科患者性別女性，年齡76歲，病齡十年。疾病類型：帕金森病。目前用藥情況：早上七點：美多芭四分之一片，鹽酸普拉克索一片，息寧一片；上午十一點：美多芭半片，鹽酸普拉克索半片，金剛烷胺一片；中午兩點：美多芭四分之三片，鹽酸普拉克索一片；下午六點：美多芭半片，鹽酸普拉克索一片；晚上九點：鹽酸普拉克索半片。目前主要癥狀：顫抖，肢體僵直，動作遲緩，凍結(jié)步態(tài)，走路前沖小碎步，容易摔跤，走路無力，言語不清晰，異動。想要咨詢的問題：請問教授，做了腦起搏器手術后能緩解走路不穩(wěn)，經(jīng)常摔跤的問題嗎？能解決異動嗎？手術后還能做核磁，cT，彩超，B超，心電圖等查體嗎？謝謝李教授?；颊?6歲，病史十年，用藥情況還是比較復雜的，美多芭四分之一片，息寧一片，普拉克索一片，這是早晨的。上午美多芭半片，金剛烷胺還有普拉克索。中午兩點是美多芭四分之三片，逐漸增加了，普拉克索一片，下午六點美多芭半片，普拉克索一片，晚上九點普拉克索半片。其實他這個藥物分布并不是很均勻，他現(xiàn)在主要的問題是抖動，肢體僵硬，動作遲緩，凍結(jié)步態(tài)，走路前沖小碎步，容易摔跤，走路無力，言語不清晰，有異動。他想問做了腦起搏器以后能緩解走路不穩(wěn)，經(jīng)常摔跤的問題嗎，能解決異動嗎，手術后還能做磁共振、CT、彩超、B超、心電圖等等嗎。其實挺遺憾的，因為病史十年了，過了藥物的蜜月期，而且出現(xiàn)了比較嚴重的運動并發(fā)癥，尤其是在經(jīng)常跌跤的情況下，的確是緩解度并不高，我這么講可能患者會有失望，因為我們講患者手術的窗口期反復強調(diào)一定要在最好的窗口期進行手術，不要等到頻繁跌跤，馬上就要坐輪椅，而且出現(xiàn)嚴重的異動這時候來做手術，其實這對患者的生活質(zhì)量改善是有的，但是改善度就不如在最佳時期去做手術。目前這種情況對醫(yī)生對你這個醫(yī)療中心就提出比較高的要求了，并不是說你來了以后做完手術馬上就解決所有問題，而是我們術前要進行一個嚴格的評估，做好術前的計劃，那么就能夠解決其中的一部分問題，比方說異動，我們會選擇靶點，比如小劑量的，四分之一的異動還是半片的異動，這時候我們就要考慮會分析，會考慮不同的靶點，然后做好手術計劃。跌跤摔跤的問題我想有一部分患者會有緩解，但是不建議大家一定要等到最后，等到最后的確是勞民傷財，為什么叫勞民傷財呢？既然患者遭了罪，被運動嚴重并發(fā)癥所困擾，另外花了錢，改善的幅度又不像在黃金的，我們經(jīng)常講黃金的窗口期，比如發(fā)病四五年，剛剛有一點運動并發(fā)癥，比方說凍結(jié)步態(tài)或者晚上翻身困難，在這些情況下做手術，改善率還是很高。要出現(xiàn)經(jīng)常跌跤，其實就到了快到終末期的情況，做手術是有改善，但是你想再進一步的改善，就看醫(yī)療中心的一個綜合能力，但是我建議還是盡早進行評估，不要再拖。

2023年04月17日 140 0 2

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