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劉亞麗主治醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 神經外科 帕金森病的藥物治療都有弊端，起效時間、有效時間都會跟著病程進而失效，一般在早期需規(guī)范用藥，才能盡可能的延長藥物治療的有效期，切不可為了能達到最佳治療效果自行加藥，不同的患者病情有差異，用藥需考慮藥物自身特性，另外服用方法、食物、個體差異、其他藥物等也要考慮。常見帕金森病的治療藥物都是怎么吃的？1、美多芭（多巴絲肼片）每天不超過四片，用藥的劑量從小劑量開始，根據(jù)服藥后的癥狀改善情況再調整。一般需服藥數(shù)天或數(shù)周才見療效，服藥時需要與蛋白質隔開，術前一小時或術后一個半小時再吃藥。弊端：服藥數(shù)年后，可能會出現(xiàn)“開/關”現(xiàn)象、異動癥。2、息寧（卡左雙多巴緩釋片）最好控制在4片以內，由于是緩釋片，藥效更平穩(wěn)，4-6小時藥效最佳。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。3、泰舒達（吡貝地爾緩釋片）服用后約1小時達到最佳效果，首次服藥后應臥床休息，以免頭暈。服藥期間可能會有嗜睡現(xiàn)象，請不要開車或操作機械。有輕微興奮，盡量在上午服用，晚上服用常影響睡眠。4、森福羅（鹽酸普拉克索片0.25mg）服用后1-3小時達到最佳效果，食物會影響起效速度。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。5、珂丹（恩他卡朋片）抑制左旋多巴和多巴胺的分解、增加腦內多巴胺的含量?必須與左旋多巴制劑同時使用，服用后約1小時達到最佳效果，不同人差異較大。會出現(xiàn)腹瀉，頭疼，轉氨酶升高，所以有肝損害的患者，要嚴密監(jiān)測肝功能。6、咪多吡（鹽酸司來吉蘭片）理論上服用后半小時達到最佳效果，但主觀感受主要取決于其他藥物，會引起失眠。7、金剛烷胺片服用后約2-4小時達到最佳效果。嚴重的胃潰瘍、肝病、腎功能不全等患者慎用。盡量在黃昏前服用，避免失眠。8、鹽酸苯海索片服用后約1-2小時達到最佳效果。如果引起胃部不適，請與食物一起服用。如果服藥后過度口干，最好在飯前服用。飯后服用可通過大量飲水緩解口干。服藥前，可先喝一口水濕潤咽喉部，避免藥物粘到口腔或食管壁上。還需注意的是，患者服藥后家屬要細心觀察是否出現(xiàn)不良反應，同時要引導患者主動訴說身體不適。嚴重者要去醫(yī)院求醫(yī)，及時調整給藥方案。如果患者伴有吞咽困難，一定要注意避免嗆咳、誤吸。2024年07月25日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 總體而言美多芭的近期不良反應是比較少的，遠期不良反應需要長期預防。醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，美多芭的潛在風險與劑量密切相關。國外的研究發(fā)現(xiàn)如果每日服用左旋多巴劑量超過400毫克（相當于美多芭2片），長期服用后出現(xiàn)運動波動或異動癥的風險顯著增加。由于體重、體型和代謝的差異，中國帕金森病服用美多巴的劑量標準應該低于上述水平。天壇醫(yī)院馮濤團隊的研究發(fā)現(xiàn)，中國帕友如果想減少或延遲運動波動和異動癥，應將每日服用的左旋多巴劑量分別控制在300毫克（美多芭大約1.5片）和400毫克以下，這兩個劑量水平可被視為預防運動波動和異動癥的美多巴“安全劑量”水平。美多芭可能降低血壓是容易被忽略的問題。帕金森病的病變影響到心血管調節(jié)神經，導致帕友有低血壓傾向，特別是在長期站立、行走后出現(xiàn)直立性低血壓，可引起頭暈、反應遲鈍、暈厥等。服用美多芭可加劇上述問題。對老年帕友或者中晚期帕友，尤其要密切監(jiān)測服用美多芭后各個體位（平躺后測血壓、坐位測血壓、站立后測血壓）的血壓變化。美多芭劑量越大，低血壓的風險越高，因此帕友平時應密切監(jiān)測血壓變化，確定低于哪個劑量的美多芭后可避免或減少直立性低血壓，從而知道適合于自己的、對應于血壓的“安全劑量”。整體而言，正確服用美多芭是比較安全的。適度控制每日美多芭劑量有助于預防運動波動和異動癥。因此帕金森專科醫(yī)師和帕友們都應該關注美多芭的“安全劑量”。2024年07月25日361
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經外科 在帕金森病治療中，在適當?shù)臅r間服藥是取得良好療效的前提。相比于藥物的種類、劑量和組合，服藥時間對療效的重要性常常被帕友們忽略。服藥時間不對，療效將打折扣。對于帕金森病患者來說，美多芭可能是他們再熟悉不過的藥物了。但是，美多芭的服藥時間是有講究的，這你知道嗎？其有何依據(jù)？·美多芭的用藥時間是固定的，一般是飯前1小時或飯后1.5小時服用。研究表明，左旋多巴會和中性氨基酸產生競爭，尤其是在腸道吸收和血腦屏障轉運環(huán)節(jié)。當進食含高蛋白質的食物后,會提高血漿中的中性氨基酸的濃度，干擾左旋多巴入腦的轉運，從而降低了左旋多巴療效。因此，美多芭的服用大有講究?！こ擞盟帟r間要與進食相間隔外，還要與注意服用美多芭的間隔時間：早期患者服用美多芭后療效一般能維持4-6小時或以上，但隨著病情進展，療效的維持時間縮短，每次服藥后療效維持低于4小時甚至更低。如果服藥間隔大于每次服藥后療效維持時間，將會人為地加重病情，導致劑末現(xiàn)象加劇。因此服用美多芭的間隔，應是在前一次服藥療效即將消退前大約半小時即服用下一次的美多芭。這樣療效有望保持連續(xù)。但是，對于病情嚴重，藥效維持時間短的患者，不能單純的縮短間隔時間，而是要在醫(yī)生指導下聯(lián)合用藥或者聯(lián)合手術干預，以避免美多芭藥量過大引起的不良反應?？傊?，美多芭是治療帕金森病的重要藥物，但正確的服藥方式至關重要。患者和家屬一定要充分了解美多芭的利弊，遵循醫(yī)生的指導，采用正確的服藥方式，才能讓藥效發(fā)揮到最大，更好地控制病情，提高生活質量。2024年07月15日222
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 1術前評測和定位技術DBS術前評估及患者篩選1.可穿戴設備用于客觀化DBS篩查利用可穿戴設備對帕金森病（PD）癥狀如震顫、運動遲緩等進行連續(xù)、動態(tài)、客觀地記錄，以便于對患者進行DBS術前篩查，把握最佳治療時間窗（大數(shù)據(jù)搜集——機器學習——篩選程序——決策DBS手術）。2.?定量腦電圖用于篩選患者及預測療效非多巴胺能癥狀較重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，認知和精神癥狀嚴重程度與頻譜功率比（δ+θ）/（α1+α2+β）顯著正相關，患者非多巴胺能癥狀越重，α2頻帶的功能連接性越差。3.肌電圖用于評估和預測DBS療效肌電圖測量的峰值肌間一致性（Intermuscularcoherence），其強度與肌張力障礙的嚴重程度相關，是GPI-DBS治療肌張力障礙療效的候選非侵入性生物標志物，有助于預測DBS對肌張力障礙的療效。4.多模態(tài)捕捉設備用于評價PD凍結步態(tài)（FOG）情況本中心通過對進行DBS手術的PD患者植入皮層電極，同步記錄皮層-基底節(jié)局部場電位（LFP）信號，發(fā)現(xiàn)皮層-基底節(jié)間的相位-振幅耦合（PAC）是反應FOG嚴重程度的重要指標，并可以被DBS修正。基于此，我們進一步提出了全新的“緩沖模型”。該模型提出，DBS一方面可以通過降低基線帶寬，另一方面提高負荷閾值，從而減少FOG的發(fā)生，是首個闡述DBS治療FOG的系統(tǒng)性模型。DBS核團定位技術1.臨床常見的DBS植入靶點根據(jù)MRI影像和術中電生理監(jiān)測，通過立體定向方法精準植入DBS電極，術后根據(jù)測試選擇最佳觸電，脈沖發(fā)生器產生適宜的刺激強度、脈寬和頻率，通過電刺激調控神經網絡。2.DBS手術定位技術（以STN為例）得益于MRI影像和術中電生理記錄技術的進步，兩者結合是目前STN定位的常用、經典手段。3.DBS術前定位序列選擇STN是可視化核團，術前準確定位核團有助于準確植入電極，根據(jù)Hans等人從評分者間信度、圖像對比噪聲比和信噪比為標準比較不同磁共振序列的性能，其中T2-FLASH2D序列最優(yōu)。4.DBS術前定位新技術定量磁化率譜技術（QSM）和7T磁共振是近年來發(fā)展迅速的磁共振定位技術，可以更清晰地看到核團及其輪廓。5.基于纖維束（DTI）治療原發(fā)性震顫（ET）的核團定位技術DBS治療ET的核團選擇，除了經典的Vim核團以外，還包含PSA/cZI、DRTt等全新定位模式。對于藥物難治性震顫，Vim-DBS可有效改善PD的震顫癥狀，并且療效長期穩(wěn)定。6.基于靜息態(tài)功能磁共振的核團選擇在2021年發(fā)表于AnnualsofNeurology的一篇文章中，通過比較STN和GPi所涉及功能網絡的變化，首次提出不同靶點對腦網絡調控的異同點。其指出STN核團可以調控更廣闊的腦網絡范圍。2術中植入和監(jiān)測技術術中輔助植入技術與設備1.術中電生理定位：NeuroOmega&HaGuideHaGuide主要特點為定位刺激位點、簡化數(shù)據(jù)記錄和實時分析、準確顯示術中腦內電極的位置、分辨STN及亞結構的邊界。?2.術中LFP引導電極植入：改善運動癥狀術中LFP輔助定位STN核團，并根據(jù)β震蕩繪制STN刺激地形圖，β活動強的位置可能是最佳植入點。?3.術中LFP引導電極植入：情緒相關刺激位點STN的腹內測區(qū)存在升高的θ-α慢波信號，該區(qū)域的刺激可能與患者術后出現(xiàn)情緒癥狀如沖動控制障礙（ICDs）有關。?4.LFP與單神經元放電活動（SUA）引導的比較：LFP進行術中定位可能優(yōu)于SUA在20個半球中的16個半球中，LFP與SUA信號一致，而在不一致且依據(jù)LFP定位的3個患者中，3月療效高于平均。?5.方向性電極在PD中的運用傳統(tǒng)的DBS電極觸點為環(huán)形電極觸點，對電極周圍的環(huán)形區(qū)域進行刺激，方向性電極通過將環(huán)狀電極分割為分段電極，從而實現(xiàn)對不同方向進行刺激的目的。（1）提高治療窗：借助LFP中的β頻段能量選擇最優(yōu)的觸電方向，β能量最高的觸點通常可以帶來最優(yōu)的治療效率及最大的治療窗。（2）精準化治療：進一步將low/highbeta進行細化，指出丘腦底核STN背前側的lowbeta活動與僵直遲緩相關，背內測的lowbeta活動則與中軸癥狀相關。?6.機器人輔助DBS電極植入機器人輔助DBS電極植入經過一代代更迭升級具有諸多優(yōu)勢，如精度高、耗時短、更安全、設備一體化等。?7.其他術中定位技術：術中MRI（iMRI）iMRI可以確定電極深入核團的位置，作出即時校正，節(jié)省時間，避免二次手術。?8.術中定位輔助技術：術中可穿戴設備如在患者腕部放置加速器，形成閉環(huán)刺激。3術后電極重建與調控技術DBS術后精細化程控1.術后電極重建是程控的基礎激活組織體積（VTA）概念的提出為推斷調控參數(shù)與刺激范圍發(fā)關系變得有據(jù)可循，同時為指導將來多觸點、方向可控電極的程控提供理論依據(jù)。術后電極位置重建有助于指導程控觸點的選擇，提高程控效率和質量。?2.基于結構連接的STN亞區(qū)分割應用概率纖維束追蹤算法計算STN各像素與邊緣皮層、聯(lián)絡皮層、運動皮層的連接強度，將STN分割為感覺運動區(qū)、聯(lián)絡區(qū)和邊緣區(qū)；術后電極位置與分割影像融合顯示最佳刺激觸點均在感覺運動區(qū)范圍以內，提示結構連接影像具有輔助STN靶點定位的價值。3.低頻與變頻電刺激治療FOGSTN高頻刺激（130Hz）隨著刺激電壓的升高，F(xiàn)OG有加重傾向；低頻刺激（60Hz）隨著電壓升高或達到與高頻刺激等電量輸出時，F(xiàn)OG改善效果更好（STN短時刺激對比研究，n=13），但由于低頻刺激對震顫、僵直等癥狀改善不佳，變頻刺激能同時改善步態(tài)和震顫僵直，可能是將來的趨勢。4.遠程程控實現(xiàn)患者家中看診患者植入DBS后為了能取得最佳的程控效果，還需要往返醫(yī)院與醫(yī)生進行面對面的程控參數(shù)的調整；對于行動不便的PD患者是很大的一個障礙，長途往返風險高，來院候診時間長，路上花費高昂，遠程程控技術能夠很好地解決這一問題。5.越發(fā)精細的電極觸點——μDBSμDBS形成任何形狀、任何方向的電場，且不同于既往刺激核團，μDBS可針對神經纖維束刺激。6.根據(jù)局部場電位-biomarher實現(xiàn)閉環(huán)程控由于精細化電極的出現(xiàn)，DBS患者的術后程控將變得更加費時、費力。根據(jù)LFP-β活動自動選擇最優(yōu)觸點，并根據(jù)VTA評估刺激范圍，有望實現(xiàn)閉環(huán)程控。DBS未來的方向——閉環(huán)DBS1.閉環(huán)DBS在PD中的運用aDBS系統(tǒng)記錄并分析一個或多個能放映患者臨床狀態(tài)的biomarker，并確定刺激參數(shù)是否需要調整，其被認為是更有效的、刺激相關不良反應更少的、更節(jié)能的。2.閉環(huán)DBS的優(yōu)勢更個體化；更適應患者生理狀態(tài)；療效保證的前提下，刺激相關不良反應（言語障礙）更少；“全局”記錄運動及非運動癥狀；延長電池壽命。3.閉環(huán)DBS的現(xiàn)狀目前，閉環(huán)設備在癲癇的治療中運用最為成熟?；谄又掳B灶放電的反應性神經刺激（RNS），以及基于心率變化的反應性VNS（AspireSR）分別在2013年和2015年獲美國FDA批準，開始在臨床中應用。4.PD-aDBS相關臨床研究2013—2019年發(fā)表的8篇aDBS臨床研究文章顯示：aDBS在PD中的療效不劣于或優(yōu)于cDBS，且不良反應更少，并節(jié)省電池消耗。我們在閉環(huán)DBS方向的研究工作1.閉環(huán)DBS的信號來源：可穿戴設備及肌電圖、深部核團神經局部場電位（LFP）、皮層電信號（ECoG）。2.?STN高低頻刺激對PD患者運動皮層放電及運動功能的影響：在刺激STN的同時記錄皮層ECoG信號，結果顯示在靜息狀態(tài)下，高頻較低頻刺激能更好地抑制皮層beta能量；而在行走狀態(tài)下低頻較高頻刺激能更好地抑制皮層beta能量。3.帕金森、舞蹈病患者的情緒、記憶、睡眠等非運動癥狀的LFP研究：通過設計任務范式、及使用多導睡眠檢測設備，從頭皮腦電（EEG）、皮層電極（ECoG）和深部電極（LFP）多位點分析患者在睡眠、情緒變化及認知過程中的LFP變化。4.國產可感知腦深部電刺激系統(tǒng)：既往的DBS設備只能在術后短期（外掛期）記錄患者的深部腦電信息；而借助可感知腦深部電刺激系統(tǒng)，可以實現(xiàn)無線傳播腦電信號，術后數(shù)月甚至數(shù)年仍能采集高質量腦電信號。展望：大數(shù)據(jù)與多中心合作的臨床研究?我國患者群龐大，DBS植入中心眾多，多中心研究是未來的發(fā)展趨勢和必然，無論是流行病學調查還是大樣本前瞻性臨床研究都是未來合作發(fā)展的方向。未來DBS將進入數(shù)字化、精準化、個體化的時代。2024年07月13日164
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2024年06月23日12
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 引用本文陳先文,王剛,陳生弟.帕金森病藥物治療研究進展[J].重慶醫(yī)科大學學報,2024,49(05):542-547.DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003498.運動障礙性疾病的治療帕金森病藥物治療研究進展陳先文1，王剛2，陳生弟21安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科，合肥230022；2上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科，上海200025摘要目前帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長期用藥帶來的運動并發(fā)癥及神經精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來PD藥物治療領域也取得一些進展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進入臨床或即將進入臨床。目前雖然尚無疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對不同PD發(fā)病機制靶點疾病修飾治療藥物正在開展早期臨床試驗研究，有些藥物顯示較好的應用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開發(fā)用于PD治療。本文對該領域新進展做一綜述。關鍵詞帕金森?。凰幬镏委?；進展帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無創(chuàng)神經調控、康復、護理等多學科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）?，F(xiàn)有抗PD藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidasetypeBinhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長期使用出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等運動并發(fā)癥，對中晚期患者的吞咽障礙、姿勢平衡障礙、凍結步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對認知功能減退及神經精神癥狀等非運動癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對這些不足，近年來一批新型藥物陸續(xù)進入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領域最新進展做一綜述。1多巴胺能癥狀治療藥物1.1 左旋多巴新劑型卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關期”癥狀，吸入后（84mg）大約10min起效，30min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應少[5]，2018年在美國被批準用于PD“關期”臨時補救用藥，歐洲2021年批準上市?？ㄗ箅p多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長作用時間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關期時間明顯縮短，在美國已批準上市。?長效左旋多巴制劑除已在國外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對癥狀波動有更好的改善作用?？善は鹿嘧⒔o藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應是注射局部反應，其對癥狀波動作用Ⅲ期臨床試驗正在進行中[7]。正在開發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordionPill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開，在胃中停留最長時間達12h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示AccordionPill增加“開期”時間，減少“關期”時間，未加重異動癥[9]，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（DepoMed）[1-3]，開發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。1.2 新型多巴胺受體激動劑/拮抗劑及新劑型他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5受體激動劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對早期PD患者運動癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗編號（NationalClinicalTrailIdentifierNumber，NCT）04223193]正在測試其對癥狀波動的改善作用。近期不良反應與現(xiàn)有多巴受體激動劑類似，長期不良反應有待觀察，從理論上推測低血壓和沖動控制障礙等不良反應可能會少一些。多巴受體激動劑透皮貼劑用藥方便，作用時間長，避免口服劑型吸收后第一關卡效應，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019年日本已批準上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國內研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測試其對早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國FDA已在2020年批準用于PD“關期”臨時補救用藥。1項Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對PD患者異動癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動癥而不加重運動癥狀。1.3 新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過調節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動[13]，國外已經批準上市，國內已完成Ⅲ期臨床試驗待上市。第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨使用劑量低（普拉克索0.3mg或0.6mg，雷沙吉蘭0.75mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應，初步臨床研究顯示P2BOO1對改善運動癥狀和提高生活質量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認為是一種多靶點藥物，可能有抑制MAO-B、調節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應，日本的一些臨床研究認為唑尼沙胺對減少“關期”時間有效，已在日本被批準作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長，只需每日1次口服，已在國外上市[15]，國內Ⅲ期臨床研究還在進行中。至于奧皮卡朋在PD早期開始與左旋多巴聯(lián)用能否預防運動并發(fā)癥，1項奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計劃在24周隨機雙盲對照研究結束后開放標簽研究階段觀察此效應。2非多巴胺能癥狀治療藥物2.1 谷氨酸遞質系統(tǒng)非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對異動癥和癥狀波動具有改善作用，其緩釋劑型已在國外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內被轉化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenicacid），1項Ⅲ期臨床試驗（NCT04857359）正在研究其對PD異動癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對PD動物模型異動癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）負向變構調節(jié)劑dipraglurant（ADX48621）在Ⅱa期臨床試驗中安全性較好[19]，對異動癥似乎有一定改善效應，目前1項Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗（NCT04857359）正在進行中。2.2 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質系統(tǒng)作用于5-HT遞質系統(tǒng)的抗PD藥物主要通過靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗中顯示對異動癥有一定改善作用[20]，進一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗（NCT02439203）正在進行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺、錯覺等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時會帶來PD運動癥狀加重等不良反應，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯覺癥狀而不加重運動癥狀，美國在2016年批準其進入臨床。匹莫范色林對其他PD精神癥狀（如沖動控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytrypto?phan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標是評估其能否改善PD運動并發(fā)癥[1-2]。2.3 其他遞質系統(tǒng)腺苷A2A受體對多巴胺D2受體激活有調節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動，有助于減輕PD癥狀波動。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進入臨床[21]，2013年在日本率先上市，2019年美國批準上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國內尚在進行Ⅲ期臨床試驗。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個案報道對PD患者凍結步態(tài)有一定效果，目前有1項隨機對照研究評估卡巴拉汀對PD步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD研究，NCT04226248）擬評估卡巴拉汀對PD運動能力和認知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動劑AQW051在臨床前研究中對PD猴模型可增強左旋多巴療效并減輕異動癥，但此效應未能在1項Ⅱ期臨床試驗得到證實[23]。M型膽堿受體變構調節(jié)劑TAK-071在動物試驗中可改善小鼠的注意力和復雜運動控制，有可能對PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗（NCT04334317）以評估TAK071對PD患者步態(tài)障礙的療效。去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強注意力，用于治療注意障礙多動綜合征。PD患者凍結步態(tài)可能與注意力下降有關，小樣本臨床觀察研究報道托莫西汀及哌甲酯對PD凍結步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機對照研究證實。?舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構調節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機對照研究證實。3PD疾病修飾治療藥物PD疾病修飾治療靶點包括多個病理損傷機制通路[3-4]，如PD相關致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucinerichrepeatkinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關通路，氧化應激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理損傷通路。從技術角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對已進入Ⅱ期及以上階段臨床試驗的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡介。3.1 α-突觸核蛋白靶向藥物3.1.1 α-突觸核蛋白免疫治療α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細胞內物質運輸和突觸傳遞調節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對多巴胺能神經元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經細胞間傳播，造成病理損傷在不同腦區(qū)間擴散?；诖?，清除細胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗（SPARK研究）因未達到改善運動癥狀這一主要終點目標被終止研發(fā)。Af?fitopePD01和PD03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準備進行Ⅱ期臨床試驗，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動α-突觸核蛋白疫苗開發(fā)。3.1.2 抑制α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集在PD動物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），已被批準用于慢性粒細胞白血病治療。1項納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過血腦屏障進入腦內[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運動癥狀[29]。不過上述運動癥狀改善及腦脊液代謝物指標研究結果沒有在另一項隨機對照臨床研究得到證實[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α突觸核蛋白錯誤折疊聚集。在臨床前研究中，長期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉基因小鼠腦內α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉運體水平得到逆轉，與PD相關的運動功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進行中，旨在評估其對PD運動功能、認知功能及多巴轉運體功能影像的影響。3.2 葡萄糖腦苷脂靶向藥物GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內神經元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關PD進展速度更快、更易發(fā)生認知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進展。氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細胞模型氨溴索可增強GBA活性和溶酶體功能。在非隨機無對照AiM-PD研究中，氨溴索被認為對伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運動功能[33]。1項Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評估氨溴索對PD患者認知及運動功能的改善作用。LTI-291是一種GBA變構調節(jié)劑，可增強GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關PD患者對其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應有待進一步研究。PR001A是利用腺相關病毒載體表達GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內注射。1項Ⅰ/Ⅱa期開放標簽試驗正在GBA基因變異PD患者評估其安全性和腦內表達能力。葡萄糖神經酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進展。1項GCS抑制劑文魯司他（venglus?tat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經酰胺的含量，但未達到主要終點（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評分改善）[36]。3.3 神經保護治療藥物3.3.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑胰島素可能在神經元代謝、修復和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經系統(tǒng)神經變性疾病與異常胰島素信號有關。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動劑在阿爾茨海默病動物模型和PD動物模型中均發(fā)現(xiàn)對神經有保護作用，其機制可能與增強線粒體功能、促進自噬、抑制小膠質細胞激活及炎癥反應、促進聚集蛋白清除有關。1項GLP-1受體激動劑艾塞那肽（exenatide）治療PDⅡ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運動癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質紋狀體多巴胺遞質系統(tǒng)變性的效應[37]。有Ⅲ期臨床隨機對照研究（NCT04232969）正在評估其對PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。3.3.2 Sigma-1受體激動劑Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達于中樞和外周神經系統(tǒng)的神經元和膠質細胞中，主要位于線粒體相關內質網膜上，調節(jié)多種細胞功能，包括調節(jié)各種受體和離子通道的表達和活性。激活Sigma-1受體具有調節(jié)細胞內鈣離子級聯(lián)反應、抗炎、提高神經營養(yǎng)因子等神經保護效應。Sigma-1受體激動劑誘導自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認為對神經變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項評估Sigma-1受體激動劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX2-73）對帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達到主要終點和次要終點，Anavex公司正在計劃進一步臨床研究。3.3.3 抗氧化應激藥物抗氧化應激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質等腦區(qū)有過量鐵沉積，鐵離子加重氧化應激損傷及脂質過氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對多巴胺能神經元有保護作用。1項小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運動癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項評價去鐵酮對PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結果顯示去鐵酮雖然可減少腦內鐵含量，但對改善PD患者臨床癥狀有負面影響[39]。?輔酶Q10類似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動物模型可保護神經元，改善運動功能。國內有3個單位正在開展相關臨床研究，其中2項臨床研究分別評估艾地苯醌對前驅期PD向PD轉化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動眼睡眠行為異?；颊呦蛲挥|核蛋白病轉化的影響（EITRS研究，NCT04534023），還有一項研究評價艾地苯醌對早期PD運動癥狀及非運動癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。肌苷：尿酸被認為具有抗氧化應激效應，流行病學研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風險降低，盡管高尿酸會導致痛風和腎結石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經保護作用[40]。1項Ⅲ期臨床研究評估了肌苷對早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽性結果[41]。?髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO促進氧自由基生成，在PD患者神經變性腦區(qū)MPO表達增加，抑制MPO可能會減輕氧化應激及炎性反應，發(fā)揮神經保護作用。1項Ⅱ期臨床研究通過11C-PBR28PET成像技術發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdipersta（tAZD3241）可減少PD患者腦內小膠質細胞激活[42]。尚未見對AZD3241進一步應用于PD神經保護治療的臨床研究計劃公布。3.3.4 其他神經保護治療藥物PD腦內和外周都有異常炎性細胞激活和細胞因子表達，炎性機制和免疫異常在PD發(fā)病機制中起重要作用。流行病學研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風險降低[43]，還有1項基于社區(qū)人群的病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質激素）的人群發(fā)生PD的風險也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對PD具有神經保護作用。1項Ⅱ期臨床研究計劃評估硫唑嘌呤對PD運動癥狀和非運動癥狀的改善作用[45]。二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，能減少細胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應激反應，一些流行病學調查顯示這類藥物能降低PD風險。1項Ⅲ期臨床試驗評估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對PD進展的影響，結果顯示無效[46]。?他汀類藥物除降脂作用外，還被認為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細胞模型細胞內α-突觸核蛋白聚集，因此對PD可能具有神經保護作用。1項臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運動癥狀進展速度較慢，似乎能延緩病情進展[47]。1項Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評估辛伐他汀對PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。線粒體功能障礙是PD重要病理損傷機制，也是一個有潛力的疾病修飾治療靶點。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實驗研究發(fā)現(xiàn)對線粒體功能有改善作用，1項評估UDCA對PD患者線粒體功能及運動癥狀進展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動劑，PPAR-γ的活化可調節(jié)胰島素敏感組織代謝活動，能幫助恢復線粒體功能，但1項Ⅱ期臨床試驗評估吡格列酮延緩PD進展的作用沒有獲得陽性結果[48]。4結語藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國外上市或正在臨床試驗中，而老藥新用則成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強調，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點缺乏特異性，研究對象篩選標準粗糙，研究終點指標不恰當，缺乏客觀精準地評估病情及其進展的技術手段等因素有關。今后的需要改進研究方法和實驗設計，如對研究對象細致分層，根據(jù)藥物作用機制確定研究對象篩選標準（臨床表型、基因型、病程等），研究終點指標需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機制研究的深入，還有可穿戴設備、人工智能技術、PD特異分子標志顯像等技術的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點的優(yōu)化以及病情評估手段精準化，有希望在不久的將來取得突破。2024年06月14日826
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韓彥明主任醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 神經外科 美多芭是由芐絲肼和左旋多巴等成分制作而成的復方制劑，是治療帕金森病的常用藥，與其他治療藥物不同，帕金森病患者在服用美多芭時需要先確定自己屬于初始治療還是維持療法，然后才能根據(jù)不同的治療情況來調整藥量。服用美多芭的時候要遵循這些原則（1）從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；（2）個體化治療方案；（3）不盲目加藥，不突然停藥，需終生服藥；（4）單藥治療效果不理想應適當聯(lián)合用藥。服用左旋多巴的小訣竅（1）適宜空腹服用。此藥如果與蛋白質共同進食會使藥效大打折扣，因此建議在餐前一小時或餐后一個半小時服用。（2）不建議在服藥期間喝牛奶或進食其他含蛋白質的食物。不少老人家早餐有喝牛奶的習慣，但牛奶含蛋白質也會影響藥效。美多芭用法用量：1、在初期治療階段，首次推薦劑量是美多芭每次半片至1片，每日3次。（每天合計用量為1.5片—3片）。這個階段具體多長時間尚不明確，一般理解應該是幾周，一個月內甚至更短。2、第二階段：每周的日服量增加半片-1片，直至達到適合病人的治療量為止。第二階段就是讓患者自己摸索適合自己的用量。注意事項：①癥狀明顯減輕才叫“適合病人的治療量”；②如何找到患者每天的合適用量（說明書沒說幾片合適，因人因病情而異）最大劑量為每天4片，如果帕金森病患者想服用更多的美多芭來調理身體，那么就需要在醫(yī)生的確定下才能服用。如您在左旋多巴治療過程中出現(xiàn)以下情況：癥狀波動（包括療效減退、開關現(xiàn)象、凍結現(xiàn)象等三種形式）、運動障礙（又稱異動癥，常表現(xiàn)為類舞蹈-手足徐動癥不自主運動或單調刻板不自主動作等）、精神癥狀等，考慮可能出現(xiàn)左旋多巴副作用，請您及時就診或聯(lián)系您的主治醫(yī)生進行調整左旋多巴用量。2024年06月14日86
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2024年06月11日38
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是一種多發(fā)于中老年人群，以運動癥狀為主要臨床癥狀的神經退行性疾病，屬于運動障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見神經退行性疾病。小知識在19世紀初，一位名叫JamesParkinson（詹姆斯·帕金森）的英國內科醫(yī)生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運動不協(xié)調等癥狀。1817年，他在《關于震顫麻痹的研究》（AnEssayontheShakingPalsy）一文中第一次對這種疾病進行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對這種疾病進行命名。1997年，歐洲帕金森病聯(lián)合會將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。在全球范圍內，有數(shù)百萬人患有帕金森病，相關的診斷和治療需要耗費大量醫(yī)療資源?，F(xiàn)在，人工智能有望為醫(yī)生們分憂?！笆侄丁?帕金森？并不是現(xiàn)代醫(yī)學認為，帕金森病的主要發(fā)病原因和大腦多巴胺轉運體以及黑質紋狀體的病變有關，其最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine,DA）能神經元變性死亡，但導致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、還有神經系統(tǒng)老化等因素均可能參與這一改變。多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類神經遞質，調控中樞神經系統(tǒng)的多種生理功能，對于控制肌肉動作、情緒和行為等方面的正常功能至關重要。它就像一個傳遞信號的信號兵，負責把神經系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運動，因此臨床上缺少多巴胺的患者會失去控制肌肉的能力。多巴胺細胞，即合成并釋放多巴胺的神經細胞，它們會分泌黑色素，因此解剖時多巴胺細胞集中的區(qū)域是黑色的，稱“黑質”。黑質是大腦中一個很小的區(qū)域，但對于控制運動和協(xié)調動作的重要性不容小覷。而帕金森病患者的黑質多巴胺細胞數(shù)量減少，導致多巴胺能水平下降。沒有了多巴胺，黑質區(qū)域無法向其他大腦區(qū)域傳遞正常的信號，導致運動功能受損，出現(xiàn)運動癥狀。此外，多巴胺被認為與人類的獎賞機制有關，當大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時的滿足狀態(tài)。多巴胺缺乏會導致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。圖1帕金森患者與正常人中腦切片對比圖2帕金森患者與正常人神經元傳遞對比很多人認為帕金森病就是“手抖病”，這個看法并不準確：不見得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發(fā)性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會出現(xiàn)手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒有手抖這個癥狀。帕金森患者在早期可以無任何癥狀，或者誤認為是老年人的正?，F(xiàn)象（如動作緩慢、肢體抖動、行走不穩(wěn)等），只有當多巴胺能神經元減少到一定程度時，才會出現(xiàn)比較典型的運動癥狀。靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側上肢遠端，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！奔娭保簷z查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”?；颊吆喜⒂兄w震顫時，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉動齒輪，故稱“齒輪樣強直”?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬。”在疾病的早期，有時肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側肢體，被動活動的患側肢體肌張力會增加。運動遲緩：指動作變慢，始動困難，主動運動喪失?；颊叩倪\動幅度會減少，尤其是重復運動時。根據(jù)受累部位的不同運動遲緩可表現(xiàn)在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力。姿勢步態(tài)障礙：姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時常常會越走越快，不易止步，稱為慌張步態(tài)?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經常越走越快，止不住步?！蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F(xiàn)凍結現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動。凍結現(xiàn)象常見于開始行走時（始動困難）、轉身、接近目標時，或擔心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉門。除了黑質區(qū)域，帕金森病還可能影響其他大腦區(qū)域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區(qū)域與情感、記憶和認知功能密切相關，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會出現(xiàn)記憶障礙和認知功能下降的情況。癥狀如此復雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。帕金森病現(xiàn)有診斷和治療方法：耗時耗力耗人判斷一個人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫(yī)師的臨床觀察、藥物反應和主觀量表，如UPDRS帕金森病統(tǒng)一評分量表和Hoehn&Yahr分級評分量表，對帕金森病進行診斷和療效評估。當具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運動減少、④姿勢反射消失中兩項以上癥狀時，會被診斷為帕金森。當前臨床上使用的這些方法，雖然簡單易行，但存在較強的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴診斷醫(yī)師的臨床經驗，并且無法消除不同臨床醫(yī)師對同一個病人不同判斷帶來的影響，不利于醫(yī)生對疾病的進展和病程進行判斷。直至目前，還沒有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術和物理治療為主。藥物治療主要通過多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標準”。當左旋多巴進入腦內，被多巴胺能神經元攝取，然后轉化為多巴胺發(fā)揮作用。當藥物治療不能達到滿意的效果以及出現(xiàn)手術適應癥時，應當考慮手術治療。神經核團毀損術和腦深部電刺激術（DBS）是兩種主要的手術治療手段。神經核團毀損術即破壞腦內特定神經核團，從而控制患者癥狀，由于神經細胞沒有再生功能，所造成的腦神經核團毀損終身難以恢復，臨床使用逐漸減少。DBS屬于國際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點，在腦內特定的神經核團和神經組織中植入電極，通過植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號，刺激電極附近的神經元或神經核團，調控靶點核團神經元，并對其功能產生一定影響，從而緩解疾病癥狀。《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的國外研究發(fā)現(xiàn)：對于帕金森病人，病程超過4年，出現(xiàn)運動并發(fā)癥不超過3年的情況下，DBS的療效優(yōu)于藥物治療。DBS具有安全、微創(chuàng)的特點，但和一般的外科手術不一樣，完成DBS植入手術并不是治療的結束，而是治療的開始。圖4X光下的DBS電極，圖片來源：參考資料[3]圖5兩組患者在基線、5、12和24個月時PDQ-39的匯總指數(shù)得分，得分范圍從0到100，取值越低，說明生活質量越好，圖片來源:參考資料[4]除了以上提到的神經核團毀損術和腦深部電刺激術兩種植入性神經調控技術外，還有許多非植入性神經調控技術可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節(jié)律性聲音刺激、視覺提示、振動刺激。圖6激光視覺提示對PD患者跌倒頻率的影響，左側為未使用激光提示，右側為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來源:參考資料[5]這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專業(yè)醫(yī)師制定和調整，需要耗費大量醫(yī)療資源和時間。根據(jù)國際帕金森病和運動障礙協(xié)會統(tǒng)計，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國是全球帕金森病患者最多的國家之一，目前大約有300萬患者，預計到2030年患病人數(shù)將近500萬人，幾乎占到全球患者總數(shù)的一半。但目前，神經?？漆t(yī)生在國內外均相對缺乏，并且我國醫(yī)師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉(xiāng)之間擁有的衛(wèi)生機構等級和數(shù)量相差較大，綜合醫(yī)院、?？漆t(yī)院和中醫(yī)院大多分布在市級以上城市。尤其是在交通不便的郊區(qū)或農村地區(qū)，許多患有帕金森的人無法獲得延續(xù)性治療的機會。帕金森患者醫(yī)療和家庭照護面臨醫(yī)療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠程監(jiān)管技術手段落后等重重困局。利用人工智能，助力對抗帕金森病面對治療帕金森病的重重困局，?有人說培養(yǎng)更多神經科醫(yī)生，平衡區(qū)域醫(yī)療資源就好了啊。然而，培養(yǎng)一個臨床醫(yī)師是一個漫長而復雜的過程，需要經歷多個階段和環(huán)節(jié)。發(fā)展并利用人工智能輔助診療技術，就成了打破困局的一種辦法。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對于疾病的理解和治療方法也在不斷進步。臨床醫(yī)學、生物工程、計算機、電子機械等多學科知識交叉融合與創(chuàng)新，使得人工智能技術在帕金森藥物的靶點快速精確定位以及潛在有效靶點尋找、DBS手術可視化與參數(shù)確定方面作出了貢獻。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)通常需要基于驅動疾病的特定靶點和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細胞特性，且不受帕金森病相關先前知識的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細胞有哪些共性，為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)提供基礎。2022年發(fā)表在《NatureCommunications》上的一項研究中，來自美國谷歌研究院等機構的科學家結合人工智能技術從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細胞特征，而這一發(fā)現(xiàn)能夠為藥物篩選提供基礎，加速新療法的開發(fā)。除此之外，人工智能技術還嘗試從腦脊液、體液、影像等數(shù)據(jù)中尋找出典型帕金森病的生物標志物。2022年發(fā)表在《NatureMedicine》上的一項研究中，來自麻省理工學院的研究團隊開發(fā)了一個人工智能模型，僅通過讀取一個人的夜間呼吸特征就可以檢測出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統(tǒng)手段上無法獲得的臨床見解。圖7人工智能技發(fā)現(xiàn)帕金森病隱藏的疾病細胞特征，圖片來源：參考資料[6]圖8人工智能技術通過夜間呼吸信號檢測帕金森病，圖片來源：參考資料[7]而移動互聯(lián)網技術的發(fā)展為帕金森病的治療和照護帶來了新的機遇，通過遠程醫(yī)療有可能為那些本沒有機會或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護機會，人工智能算法和可穿戴技術的發(fā)展使得對疾病的長期客觀量化監(jiān)測成為可能。目前，國內外可穿戴設備主要應用于運動追蹤和監(jiān)控方面，可以對帕金森病患者的運動進行監(jiān)測和記錄，并生成相應的數(shù)據(jù)報告，幫助醫(yī)生更好地診斷和治療帕金森病。在運動癥狀的評估上，它有效地避免了量表評估的主觀性，更準確、更加客觀和系統(tǒng)地判斷疾病的進程。甚至有的可穿戴設備還可以實現(xiàn)對帕金森病患者藥物劑量的精準輸送。量化診療與智慧監(jiān)護：對抗神經系統(tǒng)失調的新武器目前，為對抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經系統(tǒng)失調疾病，我們正在發(fā)展智慧診療和監(jiān)護技術，用量化診斷和智慧監(jiān)測干預技術復刻專業(yè)醫(yī)師的診療經驗，提高疾病預警、診斷的準確性和個體化治療的針對性，提高遠程醫(yī)療監(jiān)護能力。中國科學院合肥物質科學研究院智能機械研究所針對帕金森病的量化診療和智慧監(jiān)護開展了深入研究，團隊建立了針對神經退行性疾病的運動與認知障礙量化測評平臺，包括步態(tài)測試場地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件?；趥鞲袡z測數(shù)據(jù)的機器學習建模，建立了帕金森病量化評估模型，研發(fā)了帕金森病運動與認知障礙量化測評系統(tǒng)及可穿戴監(jiān)測干預設備，基本實現(xiàn)了震顫、步態(tài)障礙（含凍結步態(tài)）、認知反應障礙的量化評估與可穿戴監(jiān)測管理以及凍結步態(tài)的無創(chuàng)神經調控干預?？纱┐鞅O(jiān)測管理系統(tǒng)由可穿戴監(jiān)測干預設備、客戶端應用程序、web端信息管理網站和云服務器組成，客戶端應用程序與可穿戴設備通過藍牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號以及下肢的慣性傳感信號和足底壓力分布信號，完成相應測試步驟，即可完成震顫、認知障礙、步態(tài)障礙等的檢測和量化分級，當后臺檢測出異常步態(tài)（如凍結步態(tài)、慌張步態(tài)等）時，客戶端應用程序立即控制激光視覺提示設備在患者前方投射激光以提供外部視覺誘導，調整步態(tài)到安全狀態(tài)。圖9運動與認知障礙量化測評平臺圖10研發(fā)的帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)成果目前在安徽中醫(yī)藥大學神研所附屬醫(yī)院、安醫(yī)大二附院等醫(yī)療機構試用，用戶反饋良好。目前的應用研究表明，通過可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)對帕金森病的運動、認知癥狀進行量化評估，幫助醫(yī)生和患者客觀了解病情現(xiàn)狀，在手杖或步行器上添加激光視覺提示可以適度緩解凍結步態(tài)發(fā)生，并可能顯著降低伴有凍結步態(tài)的PD患者發(fā)生跌倒的風險。圖11帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)部分臨床試用結語“良醫(yī)者，常治無病之病，故無病；圣人者，常治無患之患，故無患。”世界人口老齡化趨勢大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會越來越多，人工智能可以檢測到細微的變化，輔助診斷，提供個性化治療，甚至發(fā)現(xiàn)從未發(fā)現(xiàn)的藥物或藥物新靶點、生物/數(shù)字標志物，而量化診療與智慧監(jiān)護設備也有望彌補相應的醫(yī)療技術需求缺口，造福醫(yī)患。也許今天的智能手表對于運動愛好者并不像前幾年那么搶眼，運動App也逐漸常態(tài)化，但對于患者來說，人工智能創(chuàng)新應用的春天才啟幕不久。2024年06月09日1388
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何綿旺副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經內科醫(yī)學部 （一）帕金森病早期（H＆Y1-2期）帕金森病早期診斷，就需要盡早治療，可以延緩疾病的進展。（1）年齡＜65歲：盡量少用左旋多巴類藥物（不要誤會為不能用，可以小劑量用），多選用的非左旋多巴藥物為：司來吉蘭，雷沙吉蘭，泰舒達，普拉克索，羅匹尼羅，羅替高汀皮貼劑，苯海索等。用藥盡量不要太大劑量。該時期最好多做些鍛煉，如太極拳，舞蹈或體操。（2）年齡≥65歲或者合并癡呆：可以選用左旋多巴類藥物（美多芭，息寧）為主，也可以輔以上面的非左旋多巴類藥物。適當加強鍛煉。（二）帕金森病中期～晚期（H＆Y3-5期）該時期主要是處理三種情況：劑末現(xiàn)象，異動癥和非運動癥狀。（1）劑末現(xiàn)象：是指一劑藥的末端出現(xiàn)癥狀加重。通俗一點表述，就是藥效時間縮短，原來服藥穩(wěn)定，現(xiàn)在藥效縮短（只能維持2-4小時）。該時期可以增加左旋多巴藥物的次數(shù)，或者使用左旋多巴增效劑（珂丹或達靈復），或者加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑），以延長藥物的持續(xù)時間。藥物控制不佳的，可以采用腦起搏器（DBS）。（2）異動癥：長期大劑量使用左旋多巴藥物部分患者會出現(xiàn)肢體或頭頸部不自主扭動副作用，通常在藥物起效最高峰時出現(xiàn)，是藥物所致異動癥。出現(xiàn)異動癥，左旋多巴藥物應改為少量多餐服用，或加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑）。金剛烷胺和氯氮平對部分異動癥有效。嚴重的異動癥，藥物調整欠佳，可采用腦起搏器（DBS）手術治療。（3）非運動癥狀：隨著病情發(fā)展，會出現(xiàn)非運動癥狀，如失眠、便秘、體位性低血壓、焦慮抑郁、記憶力下降，甚至幻覺。這些非運動癥狀主要原因是疾病本身所致，部分原因可能是抗帕金森病藥物所致。一方面需調整抗帕金森病用藥，另外需到醫(yī)院就診，進行相應的藥物治療。表.帕金森氏病Hoehn和Yahr分級評分量表2024年06月08日270
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