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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 帕金森病細胞治療策略的研究進展今天分享一篇近期發(fā)表于NeuroscienceApplied雜志的綜述性文章，該文章對各種干細胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點進行了研究和評估。文章具體內容如下：摘要：帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是一種神經系統(tǒng)疾病，通常影響中老年人。其主要特征是腹側中腦多巴胺能（DA）神經元變性。臨床治療主要依靠藥物干預和外科手術等綜合方法。然而，這些療法可能只是暫時緩解癥狀卻會導致明顯的不良后果，最終無法達到治療效果。干細胞具有自我更新能力和多向分化潛能的優(yōu)點。這使得替代功能障礙的神經元和重建神經回路成為可能，為治療帕金森病帶來了希望。本研究對各種干細胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點進行了研究和評估。本綜述簡明扼要地總結了干細胞可能有效治療帕金森病的許多潛在過程。其目的是支持正在進行的以干細胞治療帕金森病為重點的研究和臨床試驗。1.?導言帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是由英國醫(yī)生詹姆斯-帕金森（JamesParkinson）于1817年首次提出并命名的1?，在神經退行性疾病中發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計結果，全球確診的帕金森病患者超過500萬，其中近43%來自中國。2015?年，漸凍人癥病例數(shù)為?700?萬，到?2040?年，這一數(shù)字可能增至?1300?萬?。大多數(shù)漸凍人癥病例為散發(fā)性。然而，約有?10%的患者，尤其是患有帕金森病的青少年，有家族遺傳史?。許多研究人員發(fā)現(xiàn),許多基因在帕金森氏癥發(fā)病機制中起著重要作用。葡糖腦苷脂酶（GBA）編碼溶酶體酶葡糖腦苷脂酶，該酶介導葡糖腦苷脂向葡萄糖和神經酰胺的轉化。GBA?基因突變與帕金森病的高易感性有關，現(xiàn)已被認為是帕金森病的主要遺傳風險因素。富亮氨酸重復激酶?2(LRRK2)?屬于受體相互作用蛋白激酶家族，該家族由通過控制細胞死亡和免疫系統(tǒng)激活來檢測細胞壓力并對其做出反應的蛋白質組成。在確診為帕金森病的患者中，共發(fā)現(xiàn)了八種?LRRK2?基因的致病突變。Presenilin-associatedrhomboid-likeprotein(PARL)?是一種位于細胞膜內的酶，可控制線粒體的完整性。目前的認識表明，PARL?調節(jié)和線粒體自噬調節(jié)的紊亂與帕金森病有關。還有一些基因，包括?PARK7?和空泡蛋白分選35（VPS35），也被認為與帕金森病及其進展有關。以前，人們認為帕金森氏癥是一種只影響中樞神經系統(tǒng)的退行性疾病，但最近的研究表明，帕金森氏癥是一種多器官疾病。目前，已知帕金森氏癥可導致胃腸道功能障礙、呼吸障礙和嗅覺功能障礙。帕金森病的非運動癥狀可能在運動癥狀出現(xiàn)之前就已表現(xiàn)出來，因此有助于帕金森病的早期診斷和治療。脊髓灰質炎發(fā)病的確切機制仍不確定。學者們普遍認為，帕金森病并非由單一致病因素引起，而是由遺傳、環(huán)境和年齡相關因素共同作用的結果。其主要作用模式大多包括線粒體功能障礙、氧化應激、神經炎癥和興奮性毒性損傷15-17。環(huán)境毒素，如?1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）和魚藤酮，經常被用于脊髓灰質炎的動物模型。這些毒素通過阻礙線粒體復合體?I（NADH?泛醌氧化還原酶）的功能，導致線粒體功能障礙和黑質多巴胺能神經元（DN）受損，從而模仿?PD?模型?。研究人員通常使用?6-羥基多巴胺（6-OHDA）來選擇性地誘導這些單胺能神經元死亡?，6-羥基多巴胺是一種與多巴胺非常相似的化合物，可被多巴胺和去甲腎上腺素轉運體吸收。研究人員發(fā)現(xiàn)，激活患有帕金森病的動物模型丘腦下核的谷氨酸能神經元受體會導致鈣離子流入和一氧化氮（NO）生成增加，從而可能導致神經毒性。此外，帕金森病的發(fā)生還與鐵誘導的細胞死亡有關。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種程序性細胞死亡，主要受鐵代謝、氨基酸代謝和脂質代謝的控制。Febbraro?等人發(fā)現(xiàn)，使用去鐵劑限制神經元α-突觸核蛋白的產生，可防止細胞發(fā)生與帕金森病類似的改變帕金森氏癥的主要神經病理學改變包括黑質緊實部的特異性變性和DN耗竭。隨后是神經膠質細胞增生、神經元α-突觸核蛋白堆積以及被稱為路易體的嗜酸性包涵體的形成。中腦黑質多巴胺能神經元的功能障礙導致大腦中多巴胺神經遞質的缺乏。這導致基底節(jié)回路中的膽堿能系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)失衡，從而嚴重影響錐體外系控制運動功能的能力。主要表現(xiàn)為運動遲緩、齒輪僵硬、靜止性震顫、步態(tài)不穩(wěn)和平衡障礙。此外，還可能出現(xiàn)其他非運動癥狀，包括直立性低血壓、夢境障礙（快速眼動睡眠行為的改變）和幻覺。帕金森病的最初表現(xiàn)并不典型，這給早期發(fā)現(xiàn)帶來了挑戰(zhàn)。在出現(xiàn)特征性運動癥狀后，病情會進入中期和晚期。由于帕金森病具有慢性、高發(fā)病率和嚴重損傷率等特點，它已成為神經系統(tǒng)疾病研究領域的一個突出問題。目前，帕金森病的治療方法包括藥物干預、手術干預、基因治療和干細胞移植，其中藥物干預是最主要的臨床方法，而其他治療方法大多是試驗性的，或僅用于小規(guī)模試驗。常用藥物包括多巴胺前體藥物（如左旋多巴）、多巴胺激動劑（DA）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑以及金剛烷胺和抗膽堿能藥物等其他輔助藥物。然而，藥物干預只能延緩疾病的發(fā)展和控制癥狀，而不能徹底根治疾病。事實上，這些藥物主要用于治療帕金森病的早期和中期階段，按照霍恩-亞爾系統(tǒng)（I-Ⅲ級）進行分類。假設患者表現(xiàn)出帕金森病的特征性癥狀，持續(xù)時間超過五年。在這種情況下，抗帕金森病藥物或劑量高達600?毫克的左旋多巴無法充分改善癥狀，"開放?"狀態(tài)出現(xiàn)在Ⅲ期之前。在這種情況下，手術干預是最佳治療方案，包括核操作、腦深部刺激（DBS）?。以及正在開發(fā)的磁共振引導超聲手術刀?；蛑委熀透杉毎浦驳绕渌委煼绞揭苍谘邪l(fā)之中。2.?基因治療基于可通過提高帕金森病直接通路的興奮性來緩解運動障礙的假設，這種療法被開發(fā)出來，以改變靶細胞的轉錄組，并通過進一步改變特定神經元分泌物的水平來達到治療目的。為促進這一過程，使用了腺相關病毒和逆轉錄病毒載體等轉運載體。主要的靶基因有1.?促進多巴胺合成的酶基因：在對大鼠進行的研究中發(fā)現(xiàn)，芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）對緩解帕金森病的癥狀有好處。此外，在人類身上進行的臨床試驗表明，酪氨酸羥化酶（TH）和三磷酸鳥苷環(huán)醇酶?1（GCH1）在治療帕金森病方面具有更大的前景。2.?促進神經營養(yǎng)因子釋放的基因：神經膠質細胞系源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）和神經營養(yǎng)因子（NTF）已在體外試驗中顯示出良好的前景?。此外，對人類患者進行的臨床研究表明，神經營養(yǎng)素（NTN）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）和腦多巴胺神經營養(yǎng)因子（CDNF）對治療帕金森病有顯著療效。3.?通過神經調節(jié)促進神經元合成的基因：在體內實驗中，血管內皮生長因子對帕金森病有治療作用，在對帕金森病患者進行的兩項獨立臨床試驗中，通過AAV?基因轉移在丘腦下核過度表達谷氨酸脫羧酶（GAD）基因，可緩解術后?6個月的運動障礙，且治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應。4.?最初，PTB（多嘧啶束結合蛋白）主要被用作阻礙控制替代剪接的模型蛋白。隨后，薛曉峰等人發(fā)現(xiàn)，它具有控制下列外顯子的替代剪接過程的能力。PTB?蛋白在除神經元以外的所有細胞類型中廣泛表達，其表達水平在神經發(fā)生過程中逐漸降低。PTB有能力控制RNA分子的穩(wěn)定性、定位和特異性RNA剪接。2020年6月，Qian等人利用shRNA敲除技術將6-OHDA治療的帕金森病模型小鼠的星形膠質細胞轉化為黑質DN細胞，從而根除了帕金森病的癥狀。此外，利用基因技術將轉分化?DN?的?hM4Di?受體與氧化?N-氯氮平進行化學偶聯(lián)，獲得了預期的懸浮液工作結果。為了證實星形膠質細胞轉分化新產生的神經元的功能意義。同年4月，楊振寧團隊利用新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx，成功抑制了多嘧啶束結合蛋白1（PTBP1）基因在視網膜穆勒膠質細胞中的表達。這一突破促成了成年小鼠視神經節(jié)細胞的再生，標志著首次在成年小鼠中實現(xiàn)了這種再生。此外，研究小組還恢復了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時，研究還揭示了這種方法在將紋狀體中的星形膠質細胞轉分化為多巴胺神。經元方面的高效性和精確性，從而減輕了帕金森病的癥狀。這項研究將為解決多種神經退行性疾病提供一種新方法。針對上述三個靶基因進行了臨床前實驗，結果顯示帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）的評分有了顯著改善，在安全性和有效性方面都取得了良好的結果。然而，一些研究顯示對照組不足，樣本量有限；目前對帕金森病的研究僅限于小鼠實驗階段?，F(xiàn)有的治療方法無法緩解認知功能等非運動癥狀的惡化以及α-突觸核蛋白的堆積。涉及?GDNF?和?NTF?的治療方法對α-突觸核蛋白表達升高的動物的療效有限。為了提供全面的評估，將基因治療的載體移植與?DBS?治療進行比較至關重要，因為兩者都包括外科手術。在將基因療法用于臨床之前，有必要進行更全面的隨機對照研究。這些試驗將有助于通過靶向特定基因研究帕金森病的分子過程。3.?細胞替代療法細胞替代療法是一種很有前景的治療方法，它是指將去甲腎上腺素能神經元移植到功能障礙的中腦核，以恢復去甲腎上腺素能系統(tǒng)。人類胎兒腹腔間腦（hVM）組織的使用在恢復?DAergic?系統(tǒng)方面取得了令人鼓舞的成果。多項研究表明，將hVM?組織移植到紋狀體中可提高紋狀體多巴胺水平，減輕帕金森病患者的癥狀。胎兒和患者的年齡可能會影響?hVM?組織移植的效果。過多的影響變量可能會導致治療結果的巨大差異，也許會導致一些患者無法從手術中獲益，甚至因手術并發(fā)癥而受傷。2）使用?hVM?組織治療脊髓灰質炎會引發(fā)重大的倫理問題。使用豬虛擬器官（pVM）組織已被視為異種移植的可行替代。在比較?hVM和?pVM?時，pVM?顯然具有以下幾個優(yōu)勢。1)pVM?不涉及任何倫理問題。2)pVM?易于大量制造，需要時隨時可以獲得。然而，異種移植也面臨著免疫排斥反應的挑戰(zhàn)。一些研究表明，免疫抑制劑不能有效保護pVM?組織的移植?？傊?，在治療帕金森病時，hVM?和?pVM?都會遇到一些挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)很可能會極大地阻礙研究和治療的進展。干細胞移植是解決hVM?和?pVM?問題的一個非常成功的解決方案，它已引起了人們的極大興趣。4.?干細胞移植干細胞是一組尚未特化的細胞，可不斷自我分裂和再生，也可發(fā)育成其他類型的細胞。干細胞治療包括將自體或異體干細胞移植到體內，以恢復受損組織。干細胞治療帕金森病的主要過程可歸納如下：1.?移植后，細胞會分化成神經元樣細胞，為受傷的神經元提供更多支持并使其愈合。2.?移植細胞能夠釋放?BDNF?和?GDNF?等神經營養(yǎng)因子，從而改善神經微環(huán)境，促進損傷組織的恢復。3.在實驗室環(huán)境中定向分化成?DN?細胞后，進行移植以重建功能腦區(qū)的電路和傳導路徑。這一過程直接取代功能障礙的神經元，達到細胞替代的目的，最終恢復大腦功能。目前，用于治療帕金森病的干細胞主要包括胚胎干細胞（ESCs）、神經干細胞（NSCs）、間充質干細胞（MSCs）、誘導多能干細胞（iPSCs）和核移植胚胎干細胞（ntESCs）。值得注意的是，每種干細胞療法的效果各不相同。以下是帕金森病（PD）干細胞療法的進展摘要。4.1.?胚胎干細胞胚胎干細胞是從早期胚胎或原始性腺中分離出來的一種細胞。這些細胞具有自我更新、無限增殖的獨特能力、并分化成多種類型的胚胎組織。1981?年，Evans?等人首次成功從小鼠胚胎中提取胚胎干細胞。1998年，湯姆森等人首次從人類胚泡中提取出人類胚胎干細胞（hESCs）。胚胎干細胞治療脊髓灰質炎的主要技術是直接移植到包括黑質在內的特定中腦核。移植后，干細胞分化為DN，有助于修復多巴胺能通路。此外，移植的干細胞可能有助于管理外源性多巴胺，從而緩解左旋多巴誘發(fā)的運動障礙癥狀。Bjorklund等人將干細胞移植到6-OHDA誘導的帕金森病模型大鼠體內。研究人員注意到，移植的細胞具有類似中腦DN的形狀，其行為障礙癥狀得到了明顯改善。Tomaskovic?等人進行了一項研究，他們將小鼠的ESCs植入了患有帕金森病的小鼠的紋狀體。他們觀察到，部分?ESCs?能夠轉化為?DN，從而顯著改善了?PD?動物的癥狀。然而，幾周后，約20%的小鼠大腦中出現(xiàn)畸胎瘤。在實驗室環(huán)境中引導?ESCs?發(fā)育成?DN?的過程結束后，這些細胞會被移植到受體的大腦中，為受到傷害的神經元提供額外的支持。最近的研究主要集中在后者。定向分化的主要方法包括懸浮、單層分化和三維支架分化。將ESCs?用于治療?PD?的研究始于?1979?年。Perlow?等人進行了一項研究，他們將小鼠胚胎?DN?移植到尾狀核受損的小鼠體內，結果移植后神經元成功生長，癥狀也得到顯著改善。最近，研究人員利用從嚙齒動物和靈長類動物的ESC中提取的DN細胞，通過移植治療帕金森病。他們觀察到，移植的DN細胞可存活長達8個月，從而顯著改善宿主動物的行為反應。為了解決植入后細胞滲漏或死亡的問題，米蘭達等人設計了一種利用三維支架分化細胞的技術。這種方法是利用化學方法將生長因子附著在細菌纖維素上，作為培養(yǎng)ESCs?的支架。羅賓斯等人進行的研究54?表明，使用功能化細菌纖維素可對干細胞的定向分化產生有益影響，從而有可能提高移植手術的效果。研究發(fā)現(xiàn)，直接移植ESCs會導致嚴重的不良影響，包括腫瘤發(fā)生、免疫反應以及定向分化效率低下。這些挑戰(zhàn)以及倫理方面的爭議阻礙了干細胞在帕金森病治療中的應用。4.2.神經干細胞神經干細胞（NSC）是中樞神經系統(tǒng)中的一種特殊干細胞。這些細胞具有在實驗室環(huán)境中自我繁殖的能力，并可發(fā)育成多種類型的腦細胞，包括神經元、少突膠質細胞和髓鞘細胞。星形膠質細胞58?。NSCs主要存在于脊髓的髓鞘下層、室管膜下區(qū)、紋狀體、海馬齒狀回、小腦和腦室。雷諾茲（Reynolds）等人于?1992?年首次從大鼠紋狀體中提取并識別出這種化合物，他們是最早提出這一觀點的人?？偨Y分析表明，間充質干細胞對治療動物模型中的帕金森病具有有益作用?。NSCs治療帕金森病的主要方法有將?NSCs?直接移植到大腦中，使其在腦內環(huán)境中分化成中腦?DAergic?神經元。研究人員進行了一項研究，在患有帕金森病的成年大鼠紋狀體兩側植入了間充質干細胞。他們發(fā)現(xiàn)，大腦病變一側的NSCs更傾向于轉化為?DN。研究人員將大鼠?NSCs?植入患有帕金森病的大鼠大腦的特定區(qū)域。他們觀察到，移植的細胞成功分化為TH陽性細胞，表明它們成功成熟。這些細胞還表現(xiàn)出良好的存活率，并能在旋轉測試中減少自體旋轉的次數(shù)。此外，在將NSCs?移植到大腦之前，還誘導其分化為?DN?或皮質谷氨酸神經元。研究人員通過在受控培養(yǎng)環(huán)境中促使NSCs分化為?TH+?表達細胞，然后將其移植到帕金森病大鼠的紋狀體中，成功增強了NSCs?的旋轉反應。使用基因修飾治療結合外源基因調控?NSCs?可能會提高NSCs?移植后向?DN?分化的潛力。最近的研究表明，腦內NSCs?的發(fā)育過程與腦內微環(huán)境中的神經化學因子密切相關。此外，NSCs?與基因修飾的整合也為未來推進帕金森病的治療提供了潛力。研究人員證明，通過在NSCs?中過表達轉錄因子?Pitx3，NSCs?在移植后可分化為?DN。帕金森病動物的癥狀明顯改善。與此同時，許多研究人員還通過改變GDNF、Nurr1?和其他基因與NSCs?結合來治療帕金森病。然而，目前利用神經干細胞治療帕金森病仍存在一些問題：1.神經干細胞移植后重建和修復神經回路的機制尚不清楚；2.實驗室誘導人和小鼠神經干細胞分化的技術眾多，但移植后結果的穩(wěn)定性卻不一致。3.防止移植后細胞存活率降低的方法；4.?降低NSC?移植中腫瘤發(fā)生風險和其他移植后問題的策略。一些學者認為，使用帶有自殺基因的?NSCs?可提高移植的安全性并部分解決上述問題。4.3.間充質干細胞間充質干細胞是間充質干細胞的簡稱，是一種多功能干細胞，能夠分化成多種細胞類型，并能自我更新。它們起源于胚胎發(fā)育過程中的中胚層，可在各種組織中找到，包括骨髓、脂肪和臍帶68?。骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）最早由弗里登斯坦于1969年在脊髓中發(fā)現(xiàn)69?，隨后由皮頓格于1999年從骨髓中提取和培養(yǎng)。臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）于1986?年由?Broxmeyer?首次發(fā)現(xiàn)。臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）于1986年由Broxmeyer首次發(fā)現(xiàn)，它來源于人類臍帶血，并在受控環(huán)境中生長71?。脂肪間充質干細胞（Adipose-derivedmesenchymalstemcells，AD-MSCs）于2001年由Zuk在脂肪組織中首次發(fā)現(xiàn)，隨后獨立生長?。間充質干細胞治療脊髓灰質炎的主要機制包括1.?間充質干細胞受刺激分化為多巴胺生成細胞，然后植入大腦。研究表明，將誘導細胞移植到患有帕金森病的大鼠體內可改善其行為癥狀，減少病理損傷，并提高TH的表達。2.?移植后，可能會釋放出一系列細胞因子、營養(yǎng)因子和生長因子，以增強和恢復受損組織。研究人員將AD-間充質干細胞植入帕金森病大鼠的黑質，觀察到SVZ區(qū)域的神經前體細胞大量增加。此外，間充質干細胞還表達了S100β?和BDNF。一些研究觀察到，移植后的間充質干細胞在大腦中的生長速度加快。這種生長被認為受到間充質干細胞分泌的營養(yǎng)因子（如BDNF）的影響。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)間充質干細胞可提高胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的水平，并增強其對帕金森病的治療效果。3.?它能夠促進體內天然存在的神經干細胞的生長、特化和活化，并保護神經通路，促進損傷部位的自然愈合過程。研究表明，BM-間充質干細胞能夠刺激臍帶下區(qū)和神經祖細胞中的表皮生長因子受體（EGFR）受體，從而產生表皮生長因子。Schwerk等人的研究發(fā)現(xiàn)，移植AD-間充質干細胞對海馬新神經元的生成有顯著的積極影響。通過調節(jié)免疫系統(tǒng)和減少炎癥來增強受損神經元。Nakagawa?等人在發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者的腦片中，小膠質細胞的生長以及TNF、IL-1β?和?IFN-γ?等炎癥物質的分泌都有所升高。研究表明，UC-間充質干細胞能夠產生免疫因子?B7-H1，即通常所說的PD-L1。這種免疫因子可有效控制?T?細胞的反向激活?。間充質干細胞有能力通過抑制T細胞和NK細胞的活性來調節(jié)免疫反應。Danielyan等人在，發(fā)現(xiàn)間充質干細胞具有減輕免疫炎癥的能力。其他研究人員還發(fā)現(xiàn)，當將骨髓間充質干細胞移植到帕金森病動物體內時，它們可以通過引發(fā)抗炎反應來保護多巴胺能神經元。這主要是通過抑制小膠質細胞的活化和減少TNF-α?及其他物質的產生來實現(xiàn)的。雖然多項研究表明間充質干細胞在治療帕金森病方面療效顯著85?，但這種治療方法仍面臨許多挑戰(zhàn)。主要問題概述如下：1.大多數(shù)間充質干細胞的分離效果不佳，增殖效率較低。2.缺乏穩(wěn)定有效的間充質干細胞分離、培養(yǎng)和擴增方案。3.目前，間充質干細胞的分化效率低，移植后的分化機制不精確。4.?間充質干細胞治療仍處于臨床試驗階段，需要考慮臨床安全性、可行性和有效性。此外，移植策略也鮮有文獻報道。4.4.誘導多能干細胞iPSC，即誘導多能干細胞，是利用細胞重編程技術對已分化的體細胞進行重編程而產生的一種干細胞。這些細胞具有與胚胎干細胞相似的特征和外觀，包括自我更新和發(fā)育成多種細胞類型的能力。iPSCs?的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在?2006?年，當時日本科學家山中伸彌（ShinyaYamanaka）利用逆轉錄病毒載體在小鼠成纖維細胞中過表達四種因子（Oct4、C-myc、klf4、Sox2），從而實現(xiàn)了它們的重編程。iPSCs?和?ESCs?在細胞結構和特性方面表現(xiàn)出高度的相似性。與?ESCs?相比，iPSCs?在治療帕金森病方面的優(yōu)勢如下：首先，iPSCs?有豐富的自體體細胞來源。其次，使用自體iPSCs?可降低免疫排斥的風險。最后，iPSCs?不會帶來任何倫理難題。在大多數(shù)情況下，iPSCs?來自宿主的體細胞，并在體外誘導成多巴胺能祖細胞。誘導的多巴胺能祖細胞隨后被移植到中腦87?。這種策略可以在原位替代功能障礙的神經，從而重建神經回路并緩解癥狀。Wernig等人將成纖維細胞衍生的IPSC誘導成多巴胺能神經元，并將細胞移植到PD小鼠的中腦。植入物表現(xiàn)出與局部神經元相似的形態(tài)和功能，小鼠因帕金森病引起的旋轉行為明顯恢復?。2017?年，Tetsuhiro?協(xié)助從成纖維細胞和外周血樣本中獲得了iPSCs，這些樣本分別來自帕金森病患者和健康人。然后有目的地引導這些?iPSCs?發(fā)育成DN。將由?iPSCs?培育出的DN?移植到患有帕金森氏癥的絨毛猴模型的雙側丘腦后，帕金森氏癥評分下降。此外，自發(fā)活動的頻率也逐漸上升。組織學檢查還發(fā)現(xiàn)，健康人和帕金森病患者的移植物中TH+DN的平均數(shù)量沒有顯著差異。這表明移植過程恢復良好且安全。2018?年，在日本進行的一項臨床研究中，Jun?設計出了一種新型針頭，它可以與立體定向裝置相連。利用這項技術，他成功地將?iPSCs?移植到帕金森病患者對側丘腦的特定區(qū)域。此外，在?2020?年，美國研究人員從患者自身的成纖維細胞中獲得iPSCs，該患者?69?歲，有10?年帕金森病病史。該患者在接受iPSC?治療后癥狀有所改善。然后，這些iPSCs?被有目的地轉化為中腦多巴胺能神經元，并用于包括移植在內的定制臨床研究。iPSCs?在細胞移植治療、藥物篩選和通過疾病建模研究帕金森病機制方面具有巨大的應用潛力。Tabar?等人發(fā)表的關于?Bemdaneprocel?的?I?期臨床研究表明，iPSC?用于治療帕金森病具有良好的安全性。2023年8月，F(xiàn)DA批準了ANPD001（iPSC療法）在PD患者中的療效，該臨床試驗結果令人鼓舞。盡管iPSC?技術近年來發(fā)展迅速，并帶來了許多益處，表明其適用于帕金森病細胞移植，但仍迫切需要解決安全性問題，尤其是在臨床應用中。必須建立高效、安全、符合臨床標準的iPSCs，以促進其在醫(yī)療環(huán)境中的廣泛應用。目前仍存在許多障礙：1.iPSCs?在重編程和分化為多巴胺生成細胞過程中的臨床安全性仍在研究之中。2.缺乏可靠的指標來評估供體細胞對移植成功的影響，這導致在使用不同細胞來源時，移植物存活率和移植結果存在差異。3.來自患者的?iPSCs?中致病突變基因的影響以及重編程技術的分子機制仍不清楚。4.5.來自新細胞源的干細胞ntESCs?是通過提取同類型胚胎干細胞的細胞核，并利用核移植技術引入受體細胞的細胞核而形成的。這一過程使ntESCs保留了胚胎干細胞的特征，同時防止了異體移植過程中可能出現(xiàn)的免疫排斥反應。1996?年，英國愛丁堡大學的威爾穆特使用從綿羊身上獲得的發(fā)育完全的體細胞作為供體細胞。他提取了這些細胞的細胞核，然后將其移植到去除了自身細胞核的卵母細胞中。這一過程成功地克隆出了一只健康的綿羊"多莉"。此后，體細胞核移植技術在牛、小鼠、山羊、豬、貓、馬、大鼠等多個物種中進行了有效的克隆試驗。2013年，立花成功地通過核移植技術創(chuàng)造了第一個人類胚胎干細胞系。在此之前，幾位學者利用小鼠成纖維細胞核產生了小鼠衍生的ntESCs，用于治療患有帕金森病的動物。他們發(fā)現(xiàn)帕金森病模型小鼠的行為評分有了很大改善，而且沒有出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象。研究人員進行了一項實驗，將源自小鼠的ntESCs植入大鼠大腦紋狀體。這些?ntESCs首先通過特定的工藝將其轉化為DN。結果表明，與帕金森病有關的癥狀得到了極大改善，而且沒有出現(xiàn)免疫排斥反應。這表明，ntESCs可能是一種很有前景的PD治療方法?。孤雌生殖是一個術語，用來描述有性生殖動物的無性生殖方法，即卵子在沒有受精的情況下受刺激并長成胚胎。某些昆蟲和兩棲動物利用這種方法復制后代。孤雌胚胎干細胞（pESCs）是一種干細胞，是孤雌生殖過程中卵母細胞激活后，從囊胚中分離出內部細胞團而產生的。Revazova?對分離人類孤雌生殖內胚層和培養(yǎng)?pESC?的最佳技術進行了研究。他們成功地從許多患者身上培育出了自體pESCs?品系。pESCs?用于治療帕金森病的主要機制是在可控的實驗室環(huán)境中誘導pESCs?分化為產生多巴胺的神經元細胞，然后將這些細胞移植到患者體內，從而有效治療帕金森病。對孤雌胚胎干細胞定向誘導和分化方向的研究，與ESCs的誘導技術非常相似。神經前體細胞具有發(fā)育成多種細胞類型的能力，是由細胞系分化而來的。這些細胞可進一步分化成神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞和其他神經細胞系。中國科學家Wang?通過將人類pESCs?移植到帕金森病模型猴的大腦中，緩解了它們的癥狀。這些?pESCs?首先分化為多巴胺前體細胞和多巴胺神經元。這表明pESCs?也是治療帕金森病的一個非常合適的選擇。然而，仍有一些挑戰(zhàn)需要解決，包括消除pESCs中的印記基因導致的致瘤性、確定孤雌胚胎干細胞的合適來源以及實現(xiàn)更高的生長效率。值得注意的是，干細胞移植的致瘤性是一個值得探討的問題。干細胞能夠分化成許多其他類型的細胞，并能無限增殖和分裂。從積極方面看，這一特性有助于我們治療疾病。但另一方面，干細胞的這一特性也可能導致腫瘤。干細胞產生的未分化/未成熟細胞仍是細胞分化的產物，可能導致畸胎瘤或腫瘤。因此，定向分化為目標細胞并在體外純化對減少畸胎瘤或腫瘤非常重要。Doi?等人將?iPSC?誘導分化為多巴胺能祖細胞，并通過流式細胞術和定量反轉錄PCR檢測是否存在殘余iPSC。在確定沒有殘余iPSC?后，他們將多巴胺能祖細胞注射到小鼠模型中，在隨后的實驗中沒有觀察到致瘤性。Kojima?等人將自殺基因導入干細胞?iPSC，觀察到自殺基因成功殺死了未成熟的增殖細胞，成熟的神經細胞仍然存活。因此，充分篩查干細胞殘余和引入自殺基因可避免干細胞殘余導致腫瘤或畸胎瘤。此外，體外擴增細胞的基因改變也可能導致腫瘤。不過，生殖細胞中預先存在的突變因此，很難確定這些突變是否發(fā)生在體外。在iPSC?療法中,Oct4、c-Myc、klf4?和?Sox2?這四個重編程因子與致癌有關。使用腺病毒而不是逆轉錄病毒可能有助于改善這一問題，因為這四個因子只參與?iPSC?誘導，而不參與維持。此外，開展更多研究以避免在?iPSC?誘導過程中引入致癌基因，也有助于避免重編程因素導致的致癌。5.?其他治療除上述常規(guī)療法外，免疫療法和益生菌療法等其他療法也被認為是治療帕金森病的有前途的療法。帕金森病的一個固有特征是α-突觸核蛋白（α-syn）的非典型錯誤折疊，從而導致神經炎癥，α-syn錯誤折疊的主要原因包括基因突變、翻譯后修飾。消除異常的α-突觸核蛋白對帕金森病有好處。目前，有幾項研究將被動免疫作為一種針對α-syn?的免疫療法。這種方法主要涉及持續(xù)輸送α-syn?和/或構象特異性抗體。此外，一些研究表明，腸道微生物可通過調節(jié)氧化應激和炎癥來改善α-syn?的惡化。益生菌最初用于治療胃腸道疾病，現(xiàn)在已被證明對多種器官相關疾病有積極作用。Hsieh等人的研究表明，益生菌能保護多巴胺能神經元，提高帕金森病小鼠的運動能力。益生菌還可能改變大腦的免疫環(huán)境，影響免疫細胞對α-syn的免疫反應。雖然免疫療法和益生菌療法還不是治療帕金森氏癥的主要療法，但正在進行的研究顯示其結果很有希望。未來研究的重點應是找到一種能增強主動免疫的帕金森病療法。這將使患者無需持續(xù)注射相關抗體，從而提高帕金森病的治療效果。6.結論目前，藥物治療是治療帕金森病的主要方法，手術治療提供了額外的支持。然而，這些療法只能緩解癥狀，不能完全消除疾病或防止其惡化和進展。近年來，研究人員在干細胞技術方面取得了重大進展。他們發(fā)現(xiàn)，利用干細胞治療帕金森病是一個突出的研究領域。此外，他們還專注于研究干細胞治療帕金森病背后的機制。除了目前廣泛使用的干細胞移植治療和臨床前試驗外，幾種干細胞療法也在不斷發(fā)展。細胞可提供獨特的治療效果，將其與基因療法相結合可進一步提高治療效果。此外，還有其他新技術。此外，在帕金森病的發(fā)展過程中，利用干細胞預防疾病進展的研究還很少。不過，干細胞治療仍然大有可為。然而，干細胞療法并非沒有局限性，包括缺乏可靠的分化系統(tǒng)、分化效果有限、可能形成腫瘤、安全性不確定以及對其獨特治療機制的理解不精確。干細胞療法為研究治療帕金森病提供了創(chuàng)新的方法和概念，有望極大地推動帕金森病的治療。2024年05月06日
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葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經外科 根據(jù)研究報告顯示，我國帕金森病在65歲以上發(fā)病率為1.7%，而且患病率隨年齡的增加而提高。令人遺憾的是，許多患者將帕金森病的早期癥狀誤以為是身體機能的正常衰老，以致延誤了治療時機。因此，對于帕金森病人來說，及時的診斷并接受專業(yè)的治療是非常重要的。雖然目前仍沒有根治帕金森病的方法，但通過采取內科藥物、外科手術及其他輔助康復相結合的綜合治療方法，可以緩解癥狀，幫助患者獨立生活，且保持較好的生活質量。同時，帕金森病患者要根據(jù)病情選擇個體化的治療方案。一、?根據(jù)病情選擇治療一般來說，帕金森病根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為V期：??I期：單側身體受影響，功能減退很小或沒有減退。??II期：身體雙側或中線受影響，但沒有平衡功能障礙。??III期：出現(xiàn)平衡障礙受損害的第一個癥狀是直立位反射，當轉動身體時出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當患者兩腳并立，身體被推動時不能保持平衡。功能方面，患者的活動稍受影響，有某些工作能力的損害。??IV期：嚴重的無活動能力，要他人扶助才能自己走路和站立。??V期：除非得到幫助，只能臥床或坐輪椅。早期I期與II期的病人可以在醫(yī)生的指導下進行藥物治療。如果藥物效果不佳或病情發(fā)展，出現(xiàn)III、IV期癥狀的患者建議經過科學評估后，實行手術治療。V期患者的術后癥狀能夠改善，但手術效果可能不及III、IV期患者明顯，術后恢復相對來說也需要較長時間。如果病情繼續(xù)發(fā)展，患者病程時間長，且強直等帕金森病癥狀的長期存在使得關節(jié)、肢體和軀干的變形、攣縮而致殘疾。即使手術效果非常理想，緩解了帕金森病的癥狀，但也不能改變殘疾的狀態(tài)。二、?藥物治療帕金森病的合理治療需要正確選擇適當?shù)目古两鹕∷幬?，原則之一就是“個體化治療”。左旋多巴類藥物的禁忌癥是黑色素瘤、閉角型青光眼、心肌梗死等嚴重疾病等；安坦則可能導致認知障礙，眼干口干，部分可導致青光眼的惡化；金剛烷胺可導致心律失常、下肢水腫；多巴胺受體激動劑則能導致白天的困倦發(fā)作、惡心和嘔吐、劇烈頭痛等。有些患者在了解到這些藥物的不良反應后產生恐懼心理，不敢服藥。實際上這些抗帕金森病藥物的副作用相對還是比較少的，合理選擇適當?shù)幕颊咭部梢杂行П苊馑幬锊涣挤磻Ｔ陂_始服藥前，患者首先要進行必要的檢查，排除一些可能的藥物禁忌癥。舉個例子，70歲以上患者一般不用服用安坦類藥物，以避免出現(xiàn)認知下降甚至癡呆。對于從事高空作業(yè)、駕駛等危險行業(yè)的人員，即使年齡較小、病情較輕，比較適合服用多巴胺受體激動劑，也應該對其進行必要的提醒，建議調換工作崗位或者換服其他藥物。三、?外科治療手術治療帕金森病的方法有腦內核團毀損術和腦深部電刺激療法（DBS）。核團毀損術由于破壞了腦內正常結構達到緩解癥狀的目的，治療效果有限，副作用大，現(xiàn)在已經不主張應用。DBS手術，也就是大家熟悉的腦起搏器療法，是在上世紀70年代發(fā)展起來的。1987年，法國的Benabid教授，首次采用DBS刺激丘腦腹外側核治療帕金森病的震顫，取得了成功，開啟了帕金森病治療的新紀元。腦起搏器手術，是指在患者腦內植入刺激電極，然后通過智能化調控設備進行體外調控，使大腦的神經功能重新達到平衡，從而控制運動障礙癥狀。腦起搏器手術的優(yōu)點在于它的非破壞性、可逆性，可調節(jié)性，副作用和并發(fā)癥少，可以通過參數(shù)調整達到對癥狀的控制，長期效果不錯。因此，腦深部電刺激療法被科學界稱為是帕金森病治療的里程碑。手術后，患者服用左旋多巴類藥物的量可明顯減少。一般認為，患者得帕金森病3~5年以上、藥物療效減退或增加藥物對帕金森病癥狀改善也不明顯、以及出現(xiàn)藥物的副作用如“開-關”現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象，異動癥時就可以考慮手術。除了治療帕金森病，DBS手術現(xiàn)在還用于治療特發(fā)性震顫，肌張力障礙等“運動障礙疾病”。值得期待的是，根據(jù)國內外研究，DBS手術在治療藥物難治性癲癇、強迫癥、偏頭痛以及“植物人”的喚醒方面也有著光明的前景。四、?康復治療帕金森患者的康復治療是藥物治療及外科手術的有益補充，主要包括：01改善患者的運動能力通過維持主動與被動的關節(jié)活動度及肌力訓練，確保日常運動量，減輕失用性因素；改善軀干、肢體運動的協(xié)調控制能力，主要包括起、坐、立、臥等動作轉換及平衡技能訓練，糾正異常步態(tài)。此外,利用環(huán)境、姿勢及音樂或語言誘導全身肌肉放松，通過視、聽刺激，提高患者運動能力。02維持基本生活功能鼓勵患者自行穿衣、脫衣、洗臉、用餐具進食，提高生活自立程度。03改善高級腦功能包括語言功能訓練、記憶力訓練、定向能力的訓練、對事物集中力和注意力的訓練。04情緒管理很重要當患者知道得了慢性疾病時，心理上一定會感到沮喪和焦慮，出現(xiàn)情緒激動甚至恐慌。這些反應都是正常的，尤其是帕金森病人，容易出現(xiàn)疲倦、脾氣暴躁、心情不好等癥狀，這時不妨跟醫(yī)護人員多溝通，給予專業(yè)幫助。朋友、家人及社會團體也應該幫助和鼓勵病人。2024年04月30日54
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葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經外科 一、?什么是異動癥？異動癥，顧名思義就是不“正?！钡倪\動，不自主的運動。帕金森病患者在接受5年及以上左旋多巴藥物治療后，約有40%~50%的患者會出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的異動癥。異動癥，主要表現(xiàn)為頭、手、足、肢體、軀干等部位出現(xiàn)難以控制的不自主異?；蝿?。不同于帕金森病的少動，異動癥指的是某種意義上的多動。少動和多動并存，使得帕金森的治療面臨“兩難”的選擇。二、?異動癥的類型根據(jù)患者病程、臨床表現(xiàn)與服藥的關系，一般將異動癥的發(fā)作類型分為劑峰異動癥、雙相異動癥和關期肌張力障礙。a劑峰異動癥劑峰異動癥，多在用藥后1~2小時，即患者感覺藥效最好的時候出現(xiàn)，隨著藥效的減退，劑峰異動癥的癥狀可以得到緩解。b雙相異動癥雙相異動癥多在患者服藥后、藥效剛剛開始起效或者藥效即將消失時出現(xiàn)，而在藥效最好的時候卻并無異動癥發(fā)作，通常以下肢的異?；蝿訛橹?。c關期肌張力障礙關期肌張力障礙多在清晨或夜間發(fā)作，患者服藥后隨著療效逐漸減退，伴發(fā)腿、足部位的痛性痙攣，俗稱“抽筋”。值得注意的是，以上三種類型的異動癥并非相互獨立存在，不同發(fā)作類型的異動癥可同時出現(xiàn)或交替出現(xiàn)在同一例患者身上。三、?異動癥和什么因素有關異動癥的發(fā)生率與帕金森患者的發(fā)病年齡密切相關，有研究表明，在70歲發(fā)病的帕金森患者中約有16%發(fā)生異動癥，而在40-59歲發(fā)病的患者中卻高達50%。此外，帕金森病的嚴重程度、病程、左旋多巴的日服劑量、低體重和遺傳等因素也和異動癥的發(fā)生密切相關。四、?如果異動癥發(fā)生，怎么辦如果患者發(fā)現(xiàn)自己存在吃藥后“身體亂動”的情況，切莫驚慌，注意防摔倒，及時在家屬的陪同下至醫(yī)院就診。就診前，患者及其家屬要注意觀察異動癥發(fā)生的規(guī)律，如一般在吃藥后多長時間出現(xiàn)，是藥效起效、最好還是即將消失的時候？條件允許者可以請家屬拍攝異動癥發(fā)生時的視頻，以便?？漆t(yī)生進行正確的診斷和提供個性化的治療。一般異動癥患者經過一段時間的個性治療后，均會得到不同程度的改善。五、?異動癥的手術治療如果帕友出現(xiàn)嚴重的異動癥，經藥物治療后效果不佳，甚至影響自理能力和生活質量，此時可考慮腦起搏器手術治療。一方面，醫(yī)生在患者大腦中植入細微電極，發(fā)射電脈沖刺激腦深部的特定核團，從而控制患者的運動癥狀，改善異動；另一方面，術后患者在專業(yè)醫(yī)師的指導下科學、逐步減少藥物的服用種類和劑量，也可治療異動癥。腦起搏器療法具備“微創(chuàng)”、“可逆”、“可調”的特點，長期的有效性和安全性得到公認，能夠明顯改善帕金森病患者的運動癥狀和生活質量，是目前帕金森病治療的首選外科療法。2024年04月30日96
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 抗帕金森病之兵器------金剛烷胺20世紀60年代末的一個偶然發(fā)現(xiàn)，將此抗病毒藥物金剛烷胺帶入了治療帕金森病的兵器庫。對于一些患者來說，它一直是最有效地治療震顫的方法（即使對于多巴胺能或抗膽堿能藥物無效的患者也可能有效）。隨后，人們發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在抑制由左旋多巴引起的異動非常有效。隨著美國推出一種緩釋金剛烷胺制劑，這一適應癥最近變得更加明確。此外，金剛烷胺還可減輕劑末現(xiàn)象。?????金剛烷胺的藥理學，仍然不完全明了它是如何發(fā)揮作用以達到抗帕金森病效果的。對于抑制異動癥，有證據(jù)支持其在N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體上的阻斷作用。金剛烷胺還具有抗膽堿能特性，盡管這種特性不太可能解釋它抑制震顫的作用。金剛烷胺作為多巴胺能治療的輔助藥物特別有用。它也可以作為單一療法用于那些不需要額外抗帕金森病效果的震顫患者。?????金剛烷胺的普通即釋形式通常劑量為每天2到4次，每次100毫克。美國有兩種緩釋產品，其設計是為了提供與即釋制劑相同的劑量。金剛烷胺大部分以原型排泄，因此，在腎功能受損的患者中需要考慮其腎臟清除率。藥物的臨床觀察表明，每4到6小時給藥一次是最佳的。????????金剛烷胺的不良反應包括口干和眼干，以及便秘傾向增加。它可能會引起嗜睡，并導致生動的夢境和幻覺。一些患者會出現(xiàn)雙側踝部腫脹。一些接受金剛烷胺治療的患者會出現(xiàn)皮膚外觀的特異變化，即網狀青斑。這種皮膚上的無癥狀變化不是過敏反應，也不是停藥的理由，除非是基于其美容方面的影響。網狀青斑（也可能有其他原因）是由于毛細血管部分的突出而產生的明顯的紅色和網狀圖案，特別是在腿部遠端的皮膚表面和前臂掌側皮膚上尤為明顯。???2024年04月25日1053
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經外科 帕金森綜合征不能夠做DBS手術，但是除了吃藥還有這個辦法供大家選擇啊，大家好，我是山東省立第三醫(yī)院的張建斌醫(yī)生，大家都知道像帕金森綜合征比我們的帕金森病更難處理，因為啊這個綜合征的患者一般是沒有手術的機會，只能去盡量的去調整藥物來控制癥狀，但是呢，也有一類的帕逆性綜合癥患者啊，除了藥物還可以考慮這個SCS脊髓電刺激手術的這種治療啊，那就是步態(tài)異常的患者，比如像起步困難啊，或者是行動當中雙腳突然像這個凍住一樣啊，凍在地面上一樣，叫凍結步態(tài)啊，邁不開啊，走不動，但是呢，一般只持續(xù)個幾秒或者是十幾秒啊，慢慢要走開就好了，那么這一類的患者存在一個非常大的一個安全隱患，就是非常容易摔倒，那么對于我們身體條件一般的，本身就非常脆弱的這種怕有來說呢，是非常非常危險的。 根據(jù)我們臨床的案例來證實啊，這個脊髓神經電刺激手術可以有效的緩解我們凍結步態(tài)的問題，這對于我們帕金森綜合征的患者來講呢，無疑是一個新的希望，我是神經外科的張建斌醫(yī)生，感謝您的關注。2024年04月25日93
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 這類糖尿病神藥，有望緩解帕金森患者癥狀|NEJM2024年4月4日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表2期臨床試驗LIXIPARK結果：與安慰劑相比，治療糖尿病藥物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利司那肽可減緩早期帕金森病患者運動障礙進展。NEJM同期發(fā)表的社論指出："這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預示著什么。"事實上，大多數(shù)帕金森病患者最擔心的不是他們目前狀況，而是對疾病進展的恐懼。目前結果顯示只有能進入大腦的GLP-1受體激動劑才對帕金森病有效，這類藥物主要包括艾塞那肽和結構上密切相關的利司那肽，但利拉魯肽或司美格魯肽對帕金森病無效。利司那肽于2016年獲批用于治療2型糖尿病。2023年，該藥退出美國市場，其生產商賽諾菲表示這是基于商業(yè)而非安全性或療效的決定?！禢EJM醫(yī)學前沿》在此發(fā)布該篇社論中文翻譯。??????????????????????GLP-1，帕金森病，神經保護GLP-1,Parkinson’sDisease,andNeuroprotectionDavidG.?StandaertNEnglJMed?2024;390:12330-4帕金森病是一種導致人體虛弱的常見疾病。其最顯著特征包括靜止性震顫、肌肉僵硬和動作遲緩，但近期研究表明，與此相關的并發(fā)癥更加廣泛，包括自主神經癥狀、睡眠障礙和認知障礙。帕金森病患者均會面對的問題是癥狀不斷進展以及由此帶來的殘疾。長期以來，研發(fā)能夠減緩、阻止或逆轉神經退行性變的神經保護療法一直是該領域首要任務。1817年，詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）發(fā)表了《震顫麻痹論文》（AnEssayontheShakingPalsy），他在其中表達了對這種疾病獲得治愈的樂觀態(tài)度。他指出，盡管對這種疾病的本質了解有限，但?"似乎有足夠理由希望不久就能發(fā)現(xiàn)某種治療方法，至少可以阻止疾病進展"。200多年后，我們仍在等待這一發(fā)現(xiàn)。在本期《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）中，Meissner等人報告了一項關于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利司那肽（用于治療糖尿?。┑脑囼灐Ｌ悄虿∈桥两鹕∥ｋU因素之一，使用GLP-1受體激動劑治療糖尿病可使新發(fā)帕金森病風險降低50%以上。GLP-1受體激動劑對帕金森病動物模型也具有保護作用。雖然GLP-1受體激活后會產生多種生理效應，但較為一致的發(fā)現(xiàn)是大腦炎癥減少，而這一過程正是人類帕金森病病理生理學核心。本項試驗納入患有早期臨床帕金森病的參與者，其均已接受左旋多巴或其他藥物治療帕金森病癥狀。參與者被隨機分配接受利司那肽或安慰劑治療。12個月后，利司那肽組在運動障礙學會-統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）第Ⅲ部分評分基本沒有變化，但安慰劑組帕金森病癥狀有所惡化（MDS-UPDRS第Ⅲ部分評分增加3.04，評分越高表示運動障礙越嚴重）（圖1）。從表面上看，這些數(shù)據(jù)表明利司那肽完全阻止了帕金森病癥狀在12個月內的惡化，但這可能是一種過于樂觀的看法。包括第Ⅲ部分在內的所有MDS-UPDRS量表都是由許多部分組成的復合量表，某一部分改善可能會抵消另一部分惡化。此外，兩個試驗組都可能僅僅因為參加臨床試驗而受益。不過，兩個試驗組之間差異似乎是真實的，結果支持利司那肽對帕金森病癥狀和潛在病程影響。圖1.?兩組MDS-UPDRS評分變化情況然而，試驗參與者確實發(fā)生了治療相關的不良反應。利司那肽給藥劑量是目前獲準用于糖尿病治療的最高劑量，36%的參與者在使用該劑量時出現(xiàn)不可接受的副作用。即使減少給藥劑量，治療副作用也很常見。在利司那肽組中，46%的參與者出現(xiàn)惡心，13%的參與者出現(xiàn)嘔吐（而安慰劑組分別為12%和3%）（圖2）。副作用的發(fā)生率可能會阻礙利司那肽在帕金森病治療中的廣泛應用，因此進一步探索降低劑量和其他緩解方法將非常有價值。圖2.?兩組不良事件此前有試驗研究了艾塞那肽（一種密切相關的GLP-1激動劑）對帕金森病的治療效果。在一項為期23個月的單盲試驗和一項為期48個月的雙盲試驗中，試驗組MDS-UPDRS評分差異與本次試驗觀察到的相似。這三項試驗還檢測了在2~3個月內停用GLP-1激動劑的效果，結果表明獲益似乎持續(xù)存在。但隨后進行的一項長效聚乙二醇艾塞那肽試驗結果為陰性。要令人信服地證明帕金森病疾病改變和神經保護作用是一項艱巨的任務。迄今為止，影像學等技術手段對監(jiān)測疾病進展仍無意義，重點仍然是評估臨床癥狀和體征。在本試驗中，利司那肽治療12個月后，MDS-UPDRS評分差異具有統(tǒng)計學意義，但差異很小。這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預示著什么。事實上，大多數(shù)帕金森病患者最擔心的并不是他們目前狀況，而是對疾病進展的恐懼。如果利司那肽最多能使MDS-UPDRS評分提高3分，那么該藥物治療價值可能有限（尤其是考慮到其不良反應）。另一方面，如果利司那肽療效是累積性的，在5至10年或更長時間內每年再增加3分，那么這可能是一種真正具有變革意義的治療方法。下一步顯然是進行持續(xù)時間更長的試驗，考察GLP-1受體激動劑是否能實現(xiàn)帕金森博士的預測。????????????????????????利司那肽治療早期帕金森病試驗TrialofLixisenatideinEarlyParkinson’sDisease摘要背景糖尿病治療藥物的胰高血糖素樣肽1受體激動劑利司那肽在帕金森病小鼠模型中顯示出神經保護特性。方法在此項2期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，我們評估了利司那肽對帕金森病患者運動障礙進展情況的影響。將過去3年內確診帕金森病、正在接受穩(wěn)定劑量對癥藥物治療且無運動并發(fā)癥的參與者以1:1比例隨機分成兩組，分別每日皮下注射利司那肽或安慰劑，為期12個月，之后是2個月洗脫期。主要終點是12個月時，在患者用藥狀態(tài)評估的MDS-UPDRS（運動障礙學會-統(tǒng)一帕金森病評定量表，MovementDisordersSocietyUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale）第Ⅲ部分評分（范圍，0~132，評分較高表明運動障礙較嚴重）相對于基線的變化。次要終點包括6、12和14個月時的其他MDS-UPDRS分項評分，以及左旋多巴當量劑量。結果共計156人被納入試驗，每組78人。兩組患者基線時的MDS-UPDRS第Ⅲ部分評分均為約15分。12個月時，利司那肽組MDS-UPDRS第Ⅲ部分評分的變化為－0.04分（表明病情改善），而安慰劑組的評分變化為3.04分（表明殘疾狀況惡化）（差異，3.08；95%置信區(qū)間，0.86~5.30；P=0.007）。14個月時，經過2個月洗脫期后，停藥狀態(tài)的平均MDS-UPDRS運動評分為利司那肽組17.7分（95%CI，15.7~19.7），安慰劑組20.6分（95%CI，18.5~22.8）。與次要終點相關的其他結果在兩組之間無明顯差異。利司那肽組46%的人出現(xiàn)惡心，13%的人出現(xiàn)嘔吐。結論此項2期試驗表明，對于早期帕金森病患者，與安慰劑相比，利司那肽減少了12個月時的運動障礙進展，但有胃腸道副作用。有必要開展更長時間、更大規(guī)模試驗，以確定利司那肽對帕金森病患者的療效和安全性。（由法國衛(wèi)生部[FrenchMinistryofHealth]等資助；LIXIPARK在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT03439943）。2024年04月17日1854
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經外科 多巴斯景片啊，這樣吃，那么副作用能夠降到最低，大家好，我是神經外科的張建民醫(yī)生，就職于山東省立第三醫(yī)院那個帕金森患者，對我們多巴斯景片啊應該是都不陌生，很多帕友在服用以后會出現(xiàn)一系列的這種副作用啊，像惡心嘔吐等等這些表現(xiàn)，那么導致以后后果呢，就是有些怕有就投鼠忌器，不敢去吃藥了。其實呀，做到以下這幾點，可以很大的程度去降低我們多巴斯錦的副作用，大家可以點一下右側的小紅心，讓更多的怕油能夠看到。第一呢，就是從最小的劑量開始，在醫(yī)生的指導下用藥，一般是遵循用最小的劑量來獲取最大療效的這個原則，根據(jù)我們病情的變化逐漸的去加量，切記啊，自己去隨意的增減藥物的劑量。 第二個就是服藥的時間也很重要，像杜巴斯汀片的最佳的服藥的時間啊，應該是在吃飯之前，就是飯前一個小時吃藥，如果是怕有在飯前服藥容易出現(xiàn)這種惡心嘔吐這些不良反應的話，那么也可以嘗試去在吃飯以后一個半小時啊，試一試去吃藥。第三就是用藥應該遵循這種個體化的原則，同樣是帕金森，那么別人吃上一片這個多拉斯汀效果很好，不代表你吃上一片效果也很好，做到以上三點啊，不能保證完全沒有副作用，但確確實實可以最大程度的去降低這個多巴斯汀片的副作用，你都2024年04月13日94
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