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李思毅主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 口腔頜面-頭頸腫瘤科 目前口腔癌還是以外科為主的綜合治療，因此你的主刀醫(yī)生在整個治療過程中起主導作用，負責幫你制定總體治療計劃，協(xié)調各部門按計劃完成治療，并長期隨訪，監(jiān)控腫瘤是否復發(fā)，進行康復指導，提高生活質量，回歸正常社會生活。主刀醫(yī)生制定治療計劃包括具體手術方案，必要的術前治療，比如誘導化療或放療，術后的預備輔助方案，手術時機選擇，圍術期管理等。 是否需要咨詢多名醫(yī)生獲得一致的治療意見？事實上，對于國內外，醫(yī)療治療原則基本一樣，所有醫(yī)生的治療思路大體相同，但在細節(jié)方面則仁者見仁智者見智，因為醫(yī)療還是經驗屬性很明顯的一門學問，個體千變萬化，很難設定一模一樣條件而獲得一致結果，醫(yī)療不是工廠生產工業(yè)品。在厚厚的專業(yè)外科教材里面，講解和討論的都是一些原則性知識。以口腔頜面外科學為例，具體描述手術怎么做也就一千多字左右，醫(yī)生在基本原則指導下，圍繞著那一千多字開展工作，每位醫(yī)生對腫瘤的認識和手術手法會略有不同。因此，是否要咨詢很多醫(yī)生是件仁者見仁智者見智事情，自己把握。客觀上，病人是治療過程的主體，所有決定權在病人本人，醫(yī)生或家人是幫助他的第三方。 定好計劃后，后續(xù)的治療就是程序化過程。在等待治療期間，不要坐等而浪費寶貴時間，可以主動做好準備工作，比如有高血壓、糖尿病、心臟疾病者，應提前看內科。高血壓病人舒張壓盡可能控制在90mmHg以下，血壓避免波動。如果服用利血平降壓藥，應及時停藥，請內科醫(yī)生換藥。空腹血糖最好控制在8mmol/L以內，不出現(xiàn)低血糖。近期有心悶胸口疼者要及時看心內科，預防心梗。如果心電圖發(fā)現(xiàn)心率異常，或之前有這樣病史，術前應做24小時動態(tài)心電圖，根據(jù)情況請心內科醫(yī)生配藥控制。如果之前因心梗、腦梗、放置支架口服抗凝治療者，應告知主刀醫(yī)生，術前做好短效抗凝藥橋接。總之，盡可能告知主刀醫(yī)生你之前病史，做好調控，避免到時因為這樣那樣問題停手術，耽擱治療。術前的飲食沒什么特殊忌口，加強營養(yǎng)攝入，提高體能，增強耐受力，戒煙戒酒，保持口腔衛(wèi)生，用軟毛刷刷牙，不要只用漱口藥水。禁用參類補品，或少用各種補品。在西醫(yī)領域，沒有“發(fā)物”之說，正常食品無誘發(fā)或促進腫瘤生長的作用，健康飲食和生活方式是最佳選擇。 不管是手術還是放化療，任何治療對機體都是有傷害的。手術是以根治腫瘤為目的的外科治療，需切除腫瘤細胞侵犯的所有組織結構，屬破壞性手術，會造成機體外形和功能障礙?；煻酁榧毎芷谛运幬铮m然對腫瘤細胞有效，但同樣對正常組織細胞也會損傷，而且多數(shù)藥物的療效呈劑量依賴型，劑量越大效果越明顯?；熃Y束后，化療對機體的影響仍會繼續(xù)一段時間，因此做術前誘導化療病人需恢復2周后才能手術。此時切勿心急，需耐心調養(yǎng)身體，改善睡眠，糾正因化療引起的各項指標異常，等待手術。實踐證明，大劑量化療后接受手術治療，病人術中術后出現(xiàn)各種并發(fā)癥的風險明顯增加。有這么多問題，術前化療可能獲得哪些好處呢？首先化療有效的病人腫瘤縮小，手術切除范圍多少會減小，術后功能和生活質量對應提高；其次，經過化療可能達到腫瘤降級目的，由原來無法手術的病人獲得救治性手術的機會；再者，化療有效的病人可能生存期會略有延長，但益處主要是前兩項。放療同樣是把雙刃劍，對正常組織的影響也非常明顯。化療的影響是短暫和可復的，但是，放療的影響是終身的。放療會破壞毛細血管，造成組織纖維化，修復和抗感染能力下降。如果導致咀嚼群纖維化，會出現(xiàn)張口受限、進食困難。同時放療后口腔唾液腺受到破壞，引起長期口干不適。由于唾液減少，口腔清潔性能下降，會導致牙齒廣泛蛀牙，蛀牙會引起牙根發(fā)炎，牙根發(fā)炎會導致頜骨骨髓炎，嚴重的骨髓炎會導致骨壞死，目前對骨壞死還沒有好的保守治療方法，一般要切除頜骨，并做骨移植。在放射區(qū)域做骨移植的難度和風險都會增加，而且效果還不是很理想。因此，必須盡量預防放射性骨髓炎。在放療開始之前要進行評估，拔除沒有治療或保留價值的牙齒，預防性拔除阻生智齒。放療后需長期做好口腔衛(wèi)生保健，預防蛀牙。每年看一到兩次牙醫(yī)，做到蛀牙早發(fā)現(xiàn)早治療。如果出現(xiàn)牙根反復感染，應及時找主刀醫(yī)生復診，抗炎治療或根據(jù)情況拔除患牙。放療后拔牙的時機和方法不同與一般病人，最好找有經驗的醫(yī)生進行，如果拔牙創(chuàng)面沒長好，反而會直接導致骨髓炎或骨壞死。可能會有醫(yī)生告誡你，放療區(qū)域的牙齒絕對不能拔。但是，如果牙根發(fā)炎無法保守治療并且反復感染，不處理的話會演變成放射性骨壞死，而且骨壞死范圍不小。放療除了可能造成骨壞死外，還會對組織細胞DNA造成損壞，造成基因突變，同時放療會改變口腔微環(huán)境，這些問題長期積累有可能造成新的腫瘤，稱為放射癌或放射肉瘤。因此，做過放療病人要長期的監(jiān)控。 進入手術環(huán)節(jié)，這時應該和主刀醫(yī)生溝通疾病診斷，初步臨床分期，總體治療計劃，溝通時建議抓重點，講核心問題。有些人會更關心外形和功能，提一些美觀上要求。其實，這不可取，要求腫瘤根治、避免復發(fā)才是最重要目標。根治與功能是矛盾的，一旦復發(fā)，可能還有機會治療，但治療難度加大、治愈概率下降。所以，機會是有限的，第一次手術至關重要，能一次性解決的問題最好毫不猶豫地干掉，不要優(yōu)柔寡斷拖泥帶水。 術前醫(yī)生會跟你討論一些手術相關問題和風險，有些事項容易理解，有些問題很難憑空想象，事先閱讀下面內容有助于理解?？谇话┬g后不可避免會帶來外形和功能問題，常見的表現(xiàn)為：面頸部手術疤痕、面部不對稱、舌體活動度下降、語音不清、吞咽困難、飲水嗆咳等。手術疤痕問題，只要不是疤痕體質的人，通常經過精心設計手術切口、精細縫合、應用新手術器械、加強術后疤痕管理等多種方法，手術疤痕不會很明顯，甚至1年后疤痕微乎其微。手術疤痕形成主要在術后半年，這段時間要做好疤痕管理，比如：傷口清潔，祛除痂皮，局部加壓包扎，使用祛疤軟膏和皮膚減張器，傷口低劑量放療，注射激素等。這些方法早期聯(lián)合應用可以有效減少疤痕形成，建議術后就做起來?？谇话┦中g時為了安全，氣管會暫時性切開，由于氣管切開，氣不經過喉嚨而直接由氣切口出來，因此不能發(fā)音，但這是暫時的，期間可以用書寫交流。術后醫(yī)生會依據(jù)口腔通氣道情況擇期拔除氣套管，拔管后發(fā)音馬上恢復，而且氣切口通常1周之內會愈合，無需擔心。為了確保氣切口及時愈合，病人在說話或咳嗽時應壓住氣切口，避免氣體漏出，這樣傷口長得快?？谇话┮驗槟[瘤切除，舌或頰或頜骨或咽部會有缺損，因此說話、吞咽困難，抬肩障礙，這是必須面臨的問題，但通過積極術后鍛煉，功能會得到改善，甚至恢復到術前水平。具體如何進行功能鍛煉？建議向主刀醫(yī)生或康復科醫(yī)生咨詢。如果術后不能順利進食怎么辦？簡單的辦法是放置胃管，通過胃管進食流質，現(xiàn)在臨床上營養(yǎng)液產品種類繁多，能適合各類病人需要。各家醫(yī)院購進的胃管不同，選擇直徑小一點的硅膠胃管，舒適性耐受性會好得多。當然，胃管只是個臨時的權宜之計，不適合長期使用，術后1~2周鼓勵病人開始鍛煉吞咽功能，不要依賴胃管。如果需要長期用胃管，建議到消化科做胃造瘺，這樣進食的量和種類都會多得多，營養(yǎng)得到改善，促進體能恢復。關于術后口腔護理，建議術后就刷牙，非手術側可以放心刷，牙膏種類沒有特殊要求。多飲水有助于改善口腔衛(wèi)生狀況。有些病人術后進食流質會出現(xiàn)嗆咳，建議嘗試稠狀不易流動的食物。術后病人還會出現(xiàn)面部腫脹，一般是術后淋巴回流障礙引起的，通常術后3個月后會自行緩解。手術后當日，主刀醫(yī)生會根據(jù)病情需要安排你進ICU觀察一兩天。如果做了組織瓣移植修補，需要一周左右時間觀察移植皮瓣是否存活，這期間醫(yī)生可能會要求你平臥，減少頭頸部轉動。在我國，普遍觀念會強調靜養(yǎng)不活動，但事實上，絕對臥床容易產生血栓，造成很大風險。血栓一旦脫落，可能造成心梗或肺梗，這是會危及生命的嚴重并發(fā)癥。因此，即使相對臥床期間，建議主動進行肢體活動，只要頭頸部少動就是。平臥時每天都要做抬腿和手臂運動，即使在上下肢不能動情況下，也可以繃緊腿部肌肉，放松，再繃緊，再放松，如此反復，這樣可以大大減少肌間深靜脈血栓發(fā)生風險?？傊?，生命在于運動！ 術前談話簽字是必須的流程，會告知手術并發(fā)癥和存在的風險，嚴重的風險會危及生命安全，聽起來很嚇人，但發(fā)生率極低，不用過于恐懼。人體非常復雜，我們目前對人體機能和疾病的了解只是皮毛而已，還有大量未知和不可預測的東西。 術前有很多必要的檢查和準備事項，包括空腹抽血項目，包含血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質、血栓風險評估、傳染性疾病篩查等等，肺CT、心電圖、心肺功能等，也許結果出來會發(fā)現(xiàn)特殊異常，這需要請相關科室會診。有時檢查項目多，不要認為這是醫(yī)院亂檢查，多收費，這里沒有半毛錢關系。一旦遺漏潛在風險，術中或術后出現(xiàn)危及情況，是得不償失的，要信任你的醫(yī)護人員，他們是專業(yè)的，他們辛辛苦苦工作是為了盡力把你的病看好。除了主刀團隊的談話外，還有護理部門的術前宣教，讓你和家人清楚注意事項。麻醉師也會在術前到病房訪視病人，做麻醉評估，為安全地進行手術做充分準備。如果談話后你有什么不清楚的地方，可以再次找醫(yī)生咨詢。外科醫(yī)生很忙，從早到晚開刀，找不到怎么辦？可以找床位責任護士詢問，護士能幫你解答的會跟你講，無法解答的可以請護士幫你轉告，約時間與醫(yī)生見面。 手術后除了傷口恢復，大家應該關注病理報告。通過病理報告，醫(yī)生可以知道腫瘤細胞生物學行為，侵襲性如何，淋巴結轉移情況，并結合手術情況，預判局部復發(fā)或遠處轉移的風險，決定后續(xù)輔助治療，以及隨訪期間著重關注的點。每個病人病情各不相同，不能期望主刀醫(yī)生把這些信息死死記在腦子里，所以，像病理報告、出院小結、各種影像報告等重要臨床資料，一定收集好，并按時間先后和主次順序用文件夾保存好，每次復查時遞呈給主刀看，確保醫(yī)生迅速捕捉到關鍵信息，并有目的地進行檢查。醫(yī)生絕對喜歡把病例資料整理的井井有條的病人，并對你印象深刻，這對你最有利，何樂不為呢？ 腫瘤治療后定期隨訪很重要，任何病人都可能局部復發(fā)或遠處轉移，雖然每個病人復發(fā)風險高低主刀心里會有個預期，但事實上誰會發(fā)生，沒人能算得準，最好的方法就是定期復查。腫瘤的基本原則就是早發(fā)現(xiàn)早治療，多數(shù)情況下剛出現(xiàn)的腫瘤非常容易控制，而且損傷小。建議終身隨訪，頭2年最好2月復查一次，除了基本臨床檢查，可以結合彩超，必要時拍增強CT或增強核磁，再次強調，一定是增強的！2年后復查間期可以適當逐年延長，臨床上經過5年觀察，腫瘤沒復發(fā)的話可以認為臨床治愈。但為什么還要終身隨訪？有極少數(shù)病人術后5年甚至10年再發(fā)第二腫瘤，長期自我觀察或到醫(yī)院檢查是必要的。治療后需要長期吃藥嗎？不需要，術后短時間（3個月內）用藥增強免疫力可以接受。長期用藥沒必要，首先，不能起到預防腫瘤或治療腫瘤的效果；其次，增加時間、經濟和精神負擔。腫瘤治療后最好能回歸正常生活軌道，避免過多精神壓力。對于頸部淋巴結嚴密觀察病人，首選彩超，淋巴結轉移初期彩超比增強CT或MRI敏感，更容易發(fā)現(xiàn)異常。由于彩超評估淋巴結與B超醫(yī)生經驗關系密切，因此建議找好的醫(yī)院固定醫(yī)生定期檢查。一旦臨床確認或高度懷疑淋巴結轉移，建議及時手術，預后不會有大問題。如果拖延導致淋巴結轉移灶明顯增大甚至出現(xiàn)包膜外轉移，預后則明顯下降。晚期口腔癌綜合治療后除了可出現(xiàn)局部復發(fā)或區(qū)域淋巴結轉移外，還要留意全身轉移風險。常見轉移部位包括肺、肝、骨骼等，肺部可以每半年做次肺平掃CT，肝部可以做空腹B超，骨骼在有局部骨頭定點疼痛情況下做ECT。萬一確認遠處轉移，如果是孤立性轉移灶，外科能拿掉的話盡量拿掉再做化療或靶向或免疫治療，如果有多處遠轉，局部的外科或放療不考慮，側重全身藥物治療。再次強調，隨訪的原則是定期復查，早發(fā)現(xiàn)早治療。 關于口腔診治還有很多事項，不可能盡述，羅列以上常見問題，希望能幫助到大家。2022即將到來，預祝所有人新年健康平安，工作生活順利！2022年12月30日
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范松主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 先聽一個小故事。我和一個朋友去吃飯。到了地點，對著大眾點評上的門牌號，找了半天，也不見餐廳蹤影。轉到第3圈的時候，忍不住問了一個保安，對方指著前方高處說：不就在你們頭上么？是啊，就在一抬頭的近處——二層露天步行道上?？晌覀儩撘庾R里一直以為在沿街一層，思維局限于前后左右的二維空間，忘了高低維度的三維空間。如果繼續(xù)這么找下去，我一輩子也找不到這家餐廳，因為它根本不在我的平面上。這就是：思維的局限性。關于此類局限，在你的工作生活中頻頻出現(xiàn)，有些人能意識到，有些人毫無覺察。比較有代表性的關乎生命的事，是抗癌神藥PD-1的應用。很多人仍然認為：晚期了，沒藥可用了，無路可走了，試試PD-1吧。對于多種藥物治療失敗的患者，PD-1藥物可以有接近15-20%的客觀緩解率，近15%的肺癌患者可以活過5年，這是以前任何藥物都辦不到的。如果你的觀念還停留于此階段，那么你陷入了類似二維空間的局限?！澳X洞很大”的科學家們，早已打破固有局限，通過大量的臨床研究，得出讓你大吃一驚的結論：PD-1早用早好，越早越好，切莫僅當作“回魂藥”！圖片來源：《JAMA Oncology》官網免疫治療一線使用，死亡風險降低30%如果在癌癥早期干預治療的時候，將免疫治療應用于手術、放化療及靶向藥物之前，其抗腫瘤效果是否會更佳呢？答案顛覆你的以往認知！是的，效果更佳。發(fā)表于《JAMA Oncology》雜志上的一項關于25個臨床試驗共計20013名非小細胞肺癌患者的大數(shù)據(jù)給大家拋出了鐵證：研究發(fā)現(xiàn)，若是將免疫治療作為一線療法，再接受其他藥物治療的患者，其死亡風險竟比先接受其他藥物再接受免疫治療的患者降低超過30%！在免疫治療部分，試驗組（先用免疫藥物，失敗后再用其他藥物），總生存期顯著高于對照組（先用其他藥物，失敗后再用免疫藥物），HR為0.69，這代表著患者的整體死亡風險降低31%。在靶向治療部分，試驗組（先用靶向藥物，失敗后再用其他藥物）的生存曲線與對照組（先用其他藥物，失敗后再用靶向藥物）無差異，這說明靶向藥物無論是先用還是后用，對生存期的影響不大。再看一組最新數(shù)據(jù)。2020年5月29-31日的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，即全球腫瘤學領域的第一大盛會上，首次重磅公布了IMpower110研究的最新數(shù)據(jù)，讓我們看到免疫治療大放異彩。本次更新中，研究者對患者用問卷調查的方式進行了評估。接受免疫治療阿替利珠單抗比化療更有優(yōu)勢，它可適度改善患者的咳嗽和胸痛，且疲勞和惡心/嘔吐得分可立即得到改善。阿替利珠單抗組與化療組患者癥狀負擔對比結果去年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上，IMpower110研究首次在III期研究中證實在PD-L1高表達人群中單藥阿替利珠單抗一線治療完勝化療，給未來一線非小細胞肺癌患者高表達人群提供了免疫單藥治療新的選擇。所以你還堅持將免疫治療的排序放在化療之后嗎？追根溯源：為何PD-1早用早好？在傳統(tǒng)的觀點里，癌癥晚期=死亡宣判，甚至有的患者直接放棄治療，聽天由命。但是，隨著新藥和新技術的不斷發(fā)展，尤其是以PD-1抗體藥物為代表的腫瘤免疫治療藥物的上市，一部分晚期癌癥患者可以長期生存，輕輕松松跨過5年考驗，達到臨床“治愈”。這在過去，是不敢想象的事情。更讓腫瘤患者覺得“石破天驚”的是：PD-1早用早好，可降低癌癥患者死亡率。它一旦起效，患者就有可能長期生存，甚至臨床“治愈”。這并非天方夜譚。要了解成因，得從免疫治療的原理談起。圖片來源：Pixabay官網與靶向治療和化療相比，免疫療法有著本質區(qū)別，它不是直接殺死癌細胞，而是調動體內能識別腫瘤的免疫細胞，靠它們來間接殺滅和控制癌癥。免疫療法還有個特點，就是拖尾效應，通俗點解釋，就是起效后患者可以長期存活，把癌癥變成慢性病，而且患者不需要終身服用藥物，多數(shù)患者使用一段時間后，即使停藥也不會復發(fā)，這點與靶向藥截然不同。所以免疫治療在治療過程中最重要的一點就是保護癌癥患者的免疫系統(tǒng)！通常情況下，手術、放化療等治療手段都會在一定程度上破壞免疫系統(tǒng)，尤其是大劑量的化療藥物，對包括免疫系統(tǒng)在內的多種組織有抑制作用，屬于殺敵一千自損八百。很多患者的免疫細胞到治療后期狀態(tài)已經很差，難以再被免疫藥物激活，致使效果不盡如人意。因此，免疫治療從原理上就決定了越早使用效果越好！國內已上市的八款PD-1/PD-L1藥物、適應癥及價格匯總PD-1到底應該早早使用，還是應該作為最后的“救命稻草”呢？相信看完此篇，聰明的你已有答案。在我國，每分鐘有7人患癌，每天有1萬人確診癌癥。有多少癌癥患者和家屬，正陷入絕望和沮喪？也許TA們還未獲悉PD-1救命神藥早治早好，“贈人玫瑰，手有余香“，可以將此文章分享給你最重要的人。參考資料：1.Blumenthal G M , Zhang L , Zhang H , et al. Milestone Analyses of Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy, and Conventional Therapy in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer Trials[J]. Jama Oncology, 2017:e171029.2.滋瀛, 關泉林. PD-1/PD-L1在腫瘤治療中的進展[J]. 世界華人消化雜志, 2017(14):20-28.[3]LBA78-IMpower110:Interim OS Analysis of a PhaseIII Study of Atezolizumab(atezo) vs Platinum-Based Chemotherapy(chemo) as 1LTreatment(tx) in PD-L1 selected NSCLC.2019 ESMO Congress.2021年02月08日4944
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范松主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 對于腫瘤患者來說，復發(fā)是一個相當可怕的詞匯，約80%的腫瘤患者都是死于癌癥復發(fā)。在大多數(shù)情況下，接受某種治療比如放化療或者靶向藥之后，如果腫瘤出現(xiàn)耐藥，再次復發(fā)，就意味著這個療法失敗了，患者需要接受別的治療方式。比如使用靶向藥治療，如果患者在治療一段時間后腫瘤復發(fā)，那么很大可能就是腫瘤又進展出新的方式來對抗靶向藥治療。而且，在最新《Cell》雜志上，還發(fā)現(xiàn)當進行化療的時候，腫瘤細胞可以像熊一樣進行“冬眠”，這樣在化療的時候中腫瘤確實檢測不到，但是化療結束，腫瘤又像春風吹不盡的野草一樣重新生長了起來。文章標題：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy（圖片來源：《Cell》官網）無論是放化療還是靶向藥，腫瘤在治療后發(fā)生復發(fā)，大部分情況下都需要更換新的方法但是出人意外的就是：當腫瘤逃脫免疫治療后，似乎再次使用免疫治療依舊有效。這個現(xiàn)象在使用PD-1/PD-L1抑制劑患者群體中就已經被發(fā)現(xiàn)。有一部分患者在使用PD-1/PD-L1抑制劑之后，因為種種原因停藥，不幸的是，停藥之后，患者的腫瘤再次復發(fā)。然而神奇的事情發(fā)生了，當患者繼續(xù)使用PD-1/PD-L1抑制劑之后，腫瘤又得到了控制，而且這并不是個例。在此前CheckMate025的臨床試驗中，一共有406位腎癌患者接受了PD-1抗體O藥治療，有31位患者之前用藥后腫瘤明顯縮小或許消失(PR/CR)，但是后來又進展的患者在繼續(xù)使用O藥，結果依舊有28%的患者腫瘤得到控制；而在另一項PD-L1藥物T藥的研究中，PD-L1抗體耐藥之后，繼續(xù)用藥，結果有56%的患者腫瘤得到控制。圖片來源：上海細胞治療集團當然，除了PD-1/PD-L1抑制劑之外，其他的免疫療法治療后復發(fā)，繼續(xù)治療會有效嗎？CAR-T細胞療法在血液腫瘤中也有著很好的治療作用。接受CAR-T細胞療法的患者，往往都是晚期復發(fā)難治的血液腫瘤患者，但是CAR-T細胞療法依舊可以有很高的治療緩解率，整體的緩解率可以到80%~90%，在2020年的ASCO會議上，甚至有100%緩解的數(shù)據(jù)。T細胞攻擊癌細胞（圖片來源：上海細胞治療集團）但是初始的緩解率并不代表患者一定能夠長期生存，根據(jù)ASH會議上公布的最新的CAR-T細胞療法的長期跟蹤數(shù)據(jù)顯示：接受CAR-T細胞治療后，患者的4年總生存率為44%，這個數(shù)據(jù)雖然在原有的治療數(shù)據(jù)上有了很大的提高，但是，也意味著4年內依舊有很多患者復發(fā)。那么，復發(fā)后，患者再接受CAR-T細胞治療，會起效嗎？這個答案，近期發(fā)表在ASH旗下《Blood》雜志上的最新的一篇名為“Factors associated with outcomes after a second CD19-targeted CAR T-cell infusion for refractory B-cell malignancies”的文章也給了我們一個答案。圖片來源：《Blood》官網研究人員對44位首次治療無效或者復發(fā)的血液腫瘤患者進行了二次治療，在CAR-T細胞療法輸注治療的時候，結果發(fā)現(xiàn)即使是復發(fā)的患者，在接受治療后依舊有效，并且完全緩解的患者占比可以達到20%，可以說效果也相當喜人。那么為什么和其他的療法不一樣，免疫療法耐受后，繼續(xù)接受免疫治療，依舊有可能會起效呢？這個問題或許就需要從免疫治療的原理中尋找答案。和其他的療法不一樣，免疫療法并不是直接針對于腫瘤細胞，而是通過解除免疫細胞受到的抑制或增強免疫細胞來對抗腫瘤，其本身是借助于人體自身的免疫能力，而這就意味著腫瘤對免疫療法的“耐藥”并不像其他療法一樣，可以“一勞永逸”，因為人體的免疫系統(tǒng)也在不斷地尋找消滅腫瘤的方法。圖片來源：Pixabay官網當我們進行免疫治療的時候，其實是在幫助免疫系統(tǒng)占據(jù)上風，消滅癌細胞。因此，在和腫瘤對抗的時候，我們給免疫細胞添加的助力或許就可以幫助免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝癌癥，而勝利占據(jù)開啟的鑰匙，或許就是再給免疫系統(tǒng)來一個助力。所以，不到最后不要輕易放棄，或許下一次的治療就可能重新點燃治愈的可能，希望免疫療法可以幫助更多的患者戰(zhàn)勝癌癥。2021年01月31日4679
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范松主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 免疫療法被認為是繼手術、放化療及靶向療法之后的第四大癌癥治療技術，也是被認為唯一可以攻克癌癥的新興療法，但目前，免疫療法依然是用在最晚期癌癥末線治療，大多數(shù)臨床試驗招募也都是在其他治療方式均無效后才選擇免疫療法。那么，免疫療法真的只能用于末線治療嗎？如果提早干預是否會有更好的預期？現(xiàn)已有研究證實，免疫治療，越早干預效果甚至會更好！基于免疫系統(tǒng)自身殺滅腫瘤細胞的功能，免疫療法被認為是人體活的藥物，它以靶向性強，殺瘤徹底，毒副作用少而廣泛被臨床患者所接受，無論是抗PD藥物還是CAR-T細胞藥物，都在臨床上展示了遠超其他療法的臨床療效。然而，出于臨床安全性及審批進程考慮，免疫療法常常只能用于手術、放化療后的選擇，此時的患者體內免疫細胞本就受損或銳減，很多患者還未等到療法起作用，就在等待期中殞命?，F(xiàn)在，種種臨床研究已表明，免疫療法也可以用于早期的癌癥干預治療，或配合手術、放化療等其他治療方式聯(lián)合治療，其抗腫瘤效果甚至會更好。01為什么免疫治療越早越好？免疫治療的原理決定了免疫治療越早越好！傳統(tǒng)的治療方式，通常是直接針對癌細胞，比如手術直接切除原發(fā)病灶，放化療直接殺死癌細胞，靶向藥阻斷癌細胞的基因突變通路等等。但免疫療法卻與它們都不同，免疫療法是通過解除免疫細胞的抑制或激活免疫細胞本身來間接殺死癌細胞，比如抗PD抑制藥物和過繼性細胞療法CAR-T，CAR-NK等，對人體副作用少，它利用的是我們人體自身的免疫系統(tǒng)。因此，在治療過程中非常重要的一點就是保護癌癥患者的免疫系統(tǒng)！而通常情況下的手術、放化療，都會一定程度上破壞免疫系統(tǒng)，大劑量的化療藥物在殺死癌細胞的同時也破壞了正常的免疫細胞，而接受過放化療后的患者，往往免疫系統(tǒng)很脆弱，這也使得接下來的免疫治療效果不理想。這就好比糖尿病患者越早使用胰島素其效果會可能越好的原理如出一轍。02糖尿病胰島素早期干預的啟示眾所周知，糖尿病患者的治療方式通常采用階梯式治療方案。初期飲食控制加運動，再進展則使用單一口服降糖藥控制，如果控制效果降低，則使用多種口服藥物聯(lián)合控制血糖，而當口服藥等均無效的情況下才會使出最終的殺手锏——胰島素進行治療和控制?！?糖尿病的階梯治療模式然而，這種階梯模式治療下，最后使用胰島素治療的患者往往是已經發(fā)展到很嚴重的地步。隨著醫(yī)學的不斷進步，科學家們發(fā)現(xiàn)在最高發(fā)的2型糖尿病患者中，如果在初期就采用胰島素干預治療，其治療效果可能會更理想，患者生存期可能會更長。研究人員發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患病初期的胰島細胞功能良好，還可以分泌胰島素，但隨著階梯模式治療的發(fā)展，原本就不好的胰島細胞最后都被“累死”，導致糖尿病患者最后只能依靠胰島素來進行控制和治療。鑒于以上，在最新的2017版本《中國2型糖尿病防治指南》中，就對糖尿病的治療方案進行了整改，在糖尿病整個治療過程中都可靈活使用胰島素類似物。也就是說，如果在條件允許的情況下，可以更早的使用胰島素治療而非等到發(fā)展到不得已的情況下再接受胰島素治療。隨著醫(yī)療科技的進步，人們的醫(yī)療觀念也不斷革新，而免疫治療作為新興療法，本就可以在早期應用，并已取得一系列數(shù)據(jù)支持。03免疫治療作為一線治療，死亡風險降低30%面對癌癥，很多患者依舊在束手無策之下才會選擇免疫治療，如果將免疫治療應用在手術、放化療和靶向藥物之前，效果真的會更好嗎？答案是肯定的。一項發(fā)表于JAMA ONC雜志上的經典文獻對非小細胞肺癌患者參與的25個臨床試驗共計超過2萬多患者大數(shù)據(jù)給出了鐵證：先接受免疫治療再接受其他藥治療的患者，比先接受其他藥再接受免疫治療的患者死亡風險竟降低超過30%！而靶向藥無論用在之前還是之后，效果都很不明顯?！?免疫治療（左）與靶向藥（右）數(shù)據(jù)對比這證明了，免疫藥和靶向藥很不一樣，先用還是后用效果是有差距的。早用免疫藥存活期會更好。而其實，早在2015年，K藥就依靠與伊匹單抗頭對頭臨床試驗的成功，獲批黑色素一線用藥；而后在2017年，K藥聯(lián)合培美曲塞+卡鉑，被FDA用于非鱗狀NSCLC一線用藥（不考慮PD-L1表達水平）；而到了2018年，F(xiàn)DA正式批準K藥聯(lián)合化療一線治療轉移性NSCLC（鱗狀）（不考慮PD-L1表達水平）?？梢哉f，K藥憑借著能打的數(shù)據(jù)已經進入了多項癌癥治療的一線用藥選擇中，這表明免疫治療的療效并不比目前的一線治療選擇差。在最新一期的JCO雜志上，從使用PD-1藥物作為一線治療同化療的一線數(shù)據(jù)對比中，也能看出抗PD治療可以使患者獲得更好的疾病控制，同時安全性也更高?！?接受PD-1一線治療的晚期默克爾細胞癌患者的持久腫瘤消退和總生存率免疫治療已經越來越接近我們的生活，而出于臨床安全性考慮，目前大多數(shù)免疫療法還無法真正用于一線治療，但我們已然能夠看到它帶給腫瘤醫(yī)學領域的新曙光，相信隨著生物科學和臨床試驗的不斷推進，免疫治療也將獲批進入一線治療，為更多病患帶來希望。2021年01月24日2648
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曹昊天主治醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔科 前階段，我對口腔癌術前化療進行了初步的科普。至于具體的案例，我們需要知道，在化療后具體的反應和注意事項進行了解。（詳見：術前化療一二事）。我們組現(xiàn)在常用的化療方案是TP方案。也就是“紫杉醇+卡鉑”方案。 紫杉醇： 科學家們研發(fā)抗癌藥物幾十年，各種替尼、單抗、免疫療法層出不窮。但是，這些藥物很多都作用范圍不大，只適用于幾種類型的癌癥。而紫杉醇自1967年被發(fā)現(xiàn)以來，一直長盛不衰到今天，紫杉醇會讓細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂過程。從理論上說，這種獨特的作用機制使紫杉醇幾乎適應于所有實體瘤，不僅對卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效，就連癌中之王胰腺癌都有一定療效。由于紫杉醇對多種晚期癌癥療效突出，被稱為“治療癌癥的最后一道防線”。當然，有效的效果，也會使得紫杉醇具有很大的副作用。比如全身酸痛，四肢末端麻木，脫發(fā)等。全身酸痛：這個病人痛苦非常大，一般在紫杉醇用藥後2-3天出現(xiàn)，持續(xù)3-5天。一般，紫杉醇具有的副作用如下：一、過敏反應。主要表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、低血壓、血管神經性水腫、全身蕁麻疹、過敏反應通常發(fā)生在用藥后最初的十分鐘內，與用藥劑量的大小不相關，為劑量非依賴性毒性。 二、骨髓抑制，為主要的劑量限制性毒性，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少，血小板減少不常見。 三、神經毒性，為周圍神經毒性，表現(xiàn)為指末端麻木，感覺異常。 四、骨關節(jié)和肌肉疼痛。 五、心血管毒性，主要表現(xiàn)為低血壓、心動過速、心電圖異常。 六、胃腸道反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等。 七、肝臟毒性，表現(xiàn)為膽紅素氨基轉移酶、堿性磷酸酶的升高。 八、脫發(fā)。 九、輸注藥物的血管周圍及藥物外滲可發(fā)生炎癥反應。卡鉑：卡鉑為廣譜抗腫瘤藥，與其他抗腫瘤藥無交叉耐藥性，與DDP有交叉耐藥性，該藥易于溶解，不需水化、利水化、利尿，使用方便。1）主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等。小細胞肺癌，單用本品緩解率為60%；與Vp-16、IFO合用治療的總緩解率為78%；卵巢上皮癌、頭頸產鱗癌單用緩解率分別為65%、29%。（2）可用于非小細胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤及子宮內膜癌等。（3）也可用于消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌等及放射增效治療。 卡鉑的副作用有：（1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性，長期大劑量給藥時，可使血小板、血紅蛋白、白細胞減少，一般發(fā)生在用藥后的14~21日，停藥后3~4周恢復?？ㄣK（2）胃腸道反應：食欲減退、惡心、嘔吐，較DDP輕微。 （3）在常規(guī)劑量下，對肝、腎、心臟功能無明顯影響。 （4）神經毒性、耳毒性、脫發(fā)及頭暈等不良反應低于DDP，偶見變態(tài)反應。神經毒性是指或趾麻木或麻刺感，有蓄積作用；耳毒性首先發(fā)生高頻率的聽覺喪失，耳鳴偶見。 （5）過敏反應（皮疹或瘙癢，偶見喘鳴），發(fā)生于使用后幾分鐘之內。我們治療組，現(xiàn)在采用的術前TP化療方案，一般三周一次，三次一個療程。治療前后進行MRI評估腫瘤范圍大小變化。以便于治療后的手術。期間，如出現(xiàn)相關不良反應，可以聯(lián)系醫(yī)生對癥進行處理。另外，需要每周查血，向醫(yī)生匯報。以免出現(xiàn)化療后低白細胞癥等不良反應。2021年12月31日1655
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李勁松主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 現(xiàn)在口腔癌國際公認的都是以手術為主的綜合治療，當然早期就是以手術切除，那么如果到中晚期的患者呢，那么可能要做綜合的治療，但是還是以手術為主的綜合治療。 那么當然，我們如果出現(xiàn)口腔癌了，就像癌腫的治療原則都是一樣的，就擴大切除。 首先要擴大切除，但是頜面部是一個很很特殊的一個器官，舌也好，牙齦也好，顎部也好，那么它是一個很特殊的器官，這個時候如果切掉以后，往往要做修復重建，重建舌，重建牙槽，重建顎部啊，這往往需要重建，所以這個相對來說是一個比較復雜的一個工作，所以手術治療還是目前就是擴大切除加修復重建。 還有頸部的淋巴的清掃。 那么一旦出現(xiàn)了頸部的淋巴結轉移，或者局部口腔癌的范圍比較大，侵肌范圍比較廣，那么這個時候手術后還要進行綜合治療，包括放療、化療，還有現(xiàn)在還有靶向治療，那么現(xiàn)在還有更新的有免疫治療，都是一個綜合治療的一些手段。 口腔癌總體來說，它的五年生存率還是可以的，早期的口腔癌五年生存率可以達到60%-70%。 那么中晚期的口腔癌，大概是30%-40%左右的一個，現(xiàn)在國際上一個公認的指標是這樣子的一個情況。2020年11月23日2223
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潘朝斌主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 潘朝斌中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院口腔頜面外科, 廣東 廣州（510000）【作者簡介】潘朝斌,中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院口腔頜面外科主任醫(yī)師、教授、博士生導師。主要從事頭頸腫瘤、頜面部損傷、頭頸部缺損修復重建的臨床研究?，F(xiàn)任中華口腔醫(yī)學會口腔頜面外科專業(yè)委員會口腔頜面頭頸腫瘤學組成員、中華口腔醫(yī)學會口腔頜面外科專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會成員、中國康復醫(yī)學會修復重建外科顱頜面組委員、廣東省頭頸腫瘤外科專業(yè)委員會副主任委員、廣東省口腔醫(yī)學會口腔頜面外科專業(yè)委員會副主任委員、廣東省口腔醫(yī)學會理事。美國M.D. Anderson Cancer Center（安德森癌癥中心）頭頸腫瘤科訪問學者,國內外期刊發(fā)表及會議交流論文264篇,主持國家、省部級課題10項。在近30年的臨床一線工作中,得到大眾的廣泛認可,連續(xù)入選嶺南名醫(yī)錄?！菊可圜[癌是最常見的口腔癌,易發(fā)生早期淋巴結轉移,預后較差,目前治療方案是以手術為主的綜合序列治療。近年來舌鱗癌治療方式趨于規(guī)范化、個性化,本文從手術治療、輔助放療、化療、生物治療、功能康復和心理康復治療、影響舌鱗癌預后的因素和隨訪制度等方面,對目前國內外舌鱗癌綜合治療方法和研究進展作一述評,旨在幫助了解舌鱗癌的最新治療進展,為臨床治療提供參考。【關鍵詞】舌鱗癌;手術;頸淋巴結清掃術;功能重建;放射治療;化療;生物治療;綜合序列治療;預后【Abstract】ongue squamous cell carcinoma (TSCC) is the most common oral cancer, with early lymph node metastasis and poor prognosis. Surgery is the primary treatment based on sequential therapy for TSCC. The treatment of TSCC has evolved gradually in the past few years and has exhibited a trend of standardization and personalization. Several aspects of TSCC treatment are discussed in this article, such as surgery, radiotherapy, chemotherapy, biotherapy, functional rehabilitation, psychological rehabilitative treatment, prognosis and follow-up systems. This article comments on the types of treatments and research progress for TSCC in China and abroad with the aim of providing a better understanding and references for clinical treatment.【Key words】Tongue squamous cell carcinoma;Surgery;Cervical lymph node dissection;Functional reconstruction;Radiotherapy;Chemotherapy;Biotherapy;Comprehensive and sequential treatment【基金項目】廣東省自然科學基金項目（2016A030313196）;廣東省科技計劃項目（2017A020215037）;廣州市科技計劃（201704020130） 舌鱗癌（tongue squamous cell carcinoma, TSCC）是最常見的口腔癌, 約占口腔癌發(fā)病率的43.4%, 浸潤性強, 淋巴結轉移率高[1]。流行病學研究顯示, 舌鱗癌的發(fā)病率與種族、年齡和性別有關, 在全球范圍內呈上升趨勢[2], 且發(fā)病呈年輕化趨勢[3], 同時, 不良口腔衛(wèi)生情況、酗酒與吸煙等也是舌鱗癌發(fā)病的促進因素。舌的解剖部位特殊, 決定患者的美觀及語言、吞咽等重要生理功能, 因此舌鱗癌臨床治療方法的選擇及其結果對患者生理和心理的影響都不容小覷。舌鱗癌患者5年生存率一直徘徊在50%~60%[4], 生存率之所以有差異, 除了患者病情特點不盡相同, 也有治療方式的因素。目前臨床上常用的舌鱗癌的治療模式是以手術治療為主, 輔助放療、化療的綜合治療模式[5]。因此, 改進手術治療方法, 在腫瘤根治的前提下保留健康解剖結構, 盡可能降低復發(fā)轉移, 修復重建舌缺損以提高患者的生存率和生活質量, 是臨床醫(yī)生一直追求的目標。目前口腔癌的治療規(guī)范大多參考《美國國立綜合癌癥網絡頭頸部癌臨床實踐指南》, 溫玉明等[6]也曾就舌鱗癌的規(guī)范化治療提出了治療規(guī)范, 都是遵循以手術+放化療或生物治療的綜合治療原則, 對具體患者執(zhí)行個體化方案。現(xiàn)根據(jù)筆者的經驗以及國內外文獻對舌鱗癌臨床綜合序列治療現(xiàn)狀及進展做一述評。1 手術治療舌鱗癌手術的三大要素為：原發(fā)灶處理、頸淋巴清掃的選擇、舌缺損的修復重建, 針對患者個體特點個性化制定手術方式是規(guī)范化治療的重要內容。1.1 原發(fā)灶及其周圍組織的處理手術切除的根本目標是原發(fā)灶的徹底切除, 在此基礎上盡量保留正常舌體組織, 達到最大限度保留舌的功能。目前多數(shù)學者認為, 手術切緣在腫瘤三維邊界外1.0 cm的正常組織上是一個安全的切緣[7,8]。舌鱗癌是浸潤性和侵襲性較強的腫瘤, 舌體本身是肌肉器官, 有著其獨特的肌束走向和密集的神經血管束, 舌部周圍有大量的淋巴系統(tǒng), 舌鱗癌細胞沿著肌束走向、神經血管和淋巴系統(tǒng)浸潤生長, 單純沿安全邊界切除不一定能切除深部肌束浸潤前沿的腫瘤細胞, 加之電刀切除中的肌肉收縮, 很可能導致深面的腫瘤細胞殘留, 因此現(xiàn)在更加提倡的是一種間室外科理念, 如舌中隔、人字溝、旁中隔和舌部周圍附著肌群等相互構成的各個間室[9,10]。1.1.1 早期舌鱗癌的原發(fā)灶處理 臨床診斷為cT1-2N0M0, 遵循間室原則行舌部分/半舌切除術（圖1）, 因舌中隔在解剖上起著屏障作用, 不超過中線的舌鱗癌可沿舌中隔為內側切緣行半舌切除, 半舌切除的間室邊界定義為舌中隔、莖突舌骨肌、莖突舌骨肌韌帶及下頜舌骨肌[11], 術中根據(jù)病理檢測切緣組織的情況, 提高切除邊界的準確性和正常組織保存量。舌體的靈活度, 特別是舌尖部分, 與語音清晰度關系密切, 所以當舌癌發(fā)生于舌側緣且范圍較小時, 術中可根據(jù)原發(fā)灶大小和范圍考慮保留部分舌尖、包括舌體前部的口底部分, 使術后舌體的靈活度高, 利于患者的語音功能恢復。早期舌鱗癌預后較好, 因此更應重視功能的保存或修復。圖1口腔結構冠狀面示意圖Figure 1Coronal image of oral structures1.1.2 晚期舌鱗癌的原發(fā)灶處理臨床診斷為T3及T4的舌鱗癌視癌灶大小行半舌切除、超半舌切除甚至全舌切除?，F(xiàn)有修復手段日漸成熟, 對于中晚期舌鱗癌以及內生性、侵襲性較強的舌鱗癌, 同時還要考慮把口底（針對舌腹鱗癌）、咽旁（針對舌根鱗癌）等處的肌肉組織一并切除, 正如張陳平[12]提出的“ 舌下口底間隙清掃” , 在這類患者中是根治術的不可忽視的步驟, 更晚期的患者應切除患側舌骨及相對應的舌骨上肌群。關于晚期舌鱗癌與下頜骨關系的問題, 目前強調保留下頜骨的連續(xù)性, 因此除了腫瘤直接浸潤下頜骨骨膜時需要對下頜骨進行節(jié)段性切除, 另外的情況視腫瘤邊緣與下頜骨表面的距離, 如有明顯組織間隔則可保留患側下頜骨, 切除原發(fā)灶連同口底區(qū)域時一并將腫瘤邊緣附近骨膜剝離; 如腫瘤貼近下頜骨但未侵犯骨膜, 可考慮保留下頜骨下緣連續(xù)性的下頜骨邊緣性切除[13]。而對于舌鱗癌侵犯了舌根區(qū), 術前根據(jù)核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）影像評估判斷腫瘤后界是否侵犯會厭前間隙（圖2a）, 術中進一步確認腫瘤若未侵犯會厭前間隙, 可考慮保留會厭, 原發(fā)灶一并切除會厭前間隙組織（圖2b）; 若腫瘤進入會厭前間隙內結締組織或達會厭, 要根據(jù)具體情況考慮實施全舌切除（圖3）, 并且根據(jù)誤咽風險評估是否一并進行全喉切除。a：會厭和會厭前間隙; b：舌全切后會厭保留的情況。圖2舌鱗癌侵犯舌根區(qū), 會厭保留Figure 2Preservation of the epiglottis when TSCC invades the tongue basea：MRI檢查示腫瘤組織侵犯舌根; b：術中切除全舌組織; c：選取股前外側皮瓣; d：術后復查, 全舌為轉移瓣修復。圖3舌鱗癌侵犯會厭前間隙結締組織后全舌切除Figure 3Total glossectomy when TSCC invades the connective tissue in the preepiglottic space1.2 頸淋巴清掃術式頸部轉移是影響舌鱗癌預后的一個主要因素, 因此頸淋巴清掃是舌鱗癌手術治療中非常重要的一部分。根據(jù)口腔頜面部淋巴回流分析, 舌尖和舌側緣前1/3分別引流至頦下、頜下淋巴結[14], 舌側緣中1/3引流至頸深上淋巴結（Ⅱ 區(qū)）, 該部位是舌鱗癌好發(fā)部位, 向Ⅱ 區(qū)轉移可能性高。頸淋巴清掃正是沿頸部淋巴回流路徑清除淋巴結群、肌肉、血管及神經, 最大限度減少腫瘤淋巴轉移, 提高生存率。1.2.1 選擇性頸淋巴清掃術對臨床為T1-2N0M0的舌鱗癌患者, 建議行頭頸部正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computerized tomography, PET-CT）檢查, 若結果也為cN0的患者, 臨床上一種處理為嚴密隨訪觀察, 一旦出現(xiàn)頸部淋巴結轉移立即行頸淋巴清掃, 另一種為選擇性頸淋巴清掃術, 是目前較主流的選擇。據(jù)大量文獻統(tǒng)計報道, 在施行了選擇性頸淋巴清掃術的這部分患者中發(fā)現(xiàn), 頸部淋巴結的隱匿性轉移發(fā)生率從8.2%到46.3%不等, 平均為25.9%[15], 而另一項早期口腔癌前瞻性研究試驗中發(fā)現(xiàn), 選擇性頸淋巴清掃組較頸部觀察組的3年無病生存率及3年總生存率均顯著提高[16]。另外, 根據(jù)筆者臨床實踐經驗, 由于少部分患者的依從性差, 未能遵醫(yī)囑隨訪, 易延誤發(fā)現(xiàn)頸部轉移灶, 因此, 對臨床檢查沒有發(fā)現(xiàn)淋巴轉移的患者行選擇性頸淋巴清掃術是穩(wěn)妥選擇。選擇性頸淋巴清掃是指選擇性保留頸部一個或多個以上分區(qū)淋巴結。選擇性頸清掃的概念和應用起源于19世紀, 隨著頸清掃技術的發(fā)展, 20世紀來, 學者們將選擇性頸淋巴清掃中的肩胛舌骨上頸清掃應用于口腔和口咽腫瘤, 對應口腔癌中的具體清掃區(qū)域類型和適應證見表1[17]。肩頸功能障礙、術中風險及影響術區(qū)美觀是頸清掃術的并發(fā)癥, 為減少這些并發(fā)癥, 對術式的改良而同時不影響對腫瘤控制是臨床醫(yī)生一直努力的方向。近年來隨著前哨淋巴結活檢技術水平的提高, 以及對預測頸部淋巴結轉移影響因素研究的深入, 如腫瘤浸潤深度[16,18,19]、神經侵犯[20,21]、血管-淋巴管侵犯[22,23], 使臨床醫(yī)生對病情及術式的選擇有了更好的判斷, 減少了部分患者不必要的創(chuàng)傷和肩頸功能障礙。但是這些手段在原發(fā)灶切除的同期實施檢測和判斷比較困難, 通常需要二次手術, 因此臨床開展應用也有一定的限制。1.2.2 根治性頸淋巴清掃術對于腫瘤范圍較大, 臨床未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的可視原發(fā)灶腫瘤大小和位置采取選擇性頸清區(qū)域, 檢查已有或可疑頸淋巴結轉移的行全頸區(qū)域的根治性頸淋巴清掃, 當原發(fā)灶腫瘤侵犯對側則采用患側根治性頸清掃+對側肩胛舌骨上頸清掃, 若對側頸淋巴結轉移則行雙側根治性頸清掃。不管是哪種術式, 對患者外形和功能影響都較大, 可以在確保清掃徹底的前提下通過改良頸清切口來改善患者的外形; 基于傳統(tǒng)根治性頸清掃術的保留頸外靜脈、胸鎖乳突肌和（或）頸深神經叢術式可以減輕頸淋巴清掃后導致的功能障礙。同時要特別注意Ⅳ 區(qū)清掃時避免損傷左側的胸導管或右頸淋巴導管而造成乳糜漏。對于晚期舌鱗癌特別是舌根鱗癌, 頸外側上深淋巴結的清掃顯得十分重要。這部分淋巴結靠近顱底, 包括頸內靜脈前淋巴結和頸內靜脈二腹肌淋巴結（位于二腹肌后腹下方, 也叫角淋巴結）, 角淋巴結收納口咽部及舌根部的淋巴, 舌根鱗癌首先轉移至該淋巴結[13], 因此, 這部分淋巴結是不能遺漏的部位。1.3 舌鱗癌術后修復重建舌體在口腔中起著吞咽、輔助發(fā)音和美觀的功能, 對該器官的修復重建是臨床實踐中應日益重視的問題。當舌缺損較小, 不涉及舌尖、舌根、口底等功能區(qū)時, 直接拉攏縫合后的舌體功能可以由剩余舌體補償, 當舌缺損達1/3以上并且包括了前述的主要功能區(qū), 在患者全身情況允許的條件下應該修復重建舌體, 重建的目的除了恢復形態(tài)和盡可能補償部分功能, 有時也是關閉創(chuàng)口的必須選擇。目前常用的修復方法大致分為帶蒂組織瓣和游離組織瓣兩種。在選用修復手段的時候主要考慮因素是缺損大小、供受區(qū)條件和技術條件等, 其中缺損大小是首要考慮因素, 半舌缺損通常選用薄型皮瓣修復; 對于舌根缺損及超半舌缺損, 因為要保證舌修復后的體積, 達到舌腭接觸, 通常選用復合肌皮瓣修復。供受區(qū)條件是指供受區(qū)血管情況（針對游離組織瓣）、供區(qū)發(fā)生淋巴結轉移的可能性、患者對術后造成的供區(qū)損傷的接受程度等。技術條件如顯微技術是決定能否選用游離組織瓣的基本保障。1.3.1 帶血管蒂島狀組織瓣轉移修復 帶血管蒂組織瓣不受顯微技術和器械的限制, 仍然是目前臨床應用較廣的修復手段。①胸大肌皮／筋膜瓣（胸肩峰動脈供血為主）, 該組織瓣的特點是組織量大, 通常供區(qū)血管位置恒定變異少, 可修復大范圍的舌體及其周圍組織缺損, 適合動脈硬化、高齡及頸部術區(qū)血管條件差而不宜進行血管吻合的患者。但女性患者應用此皮瓣時因皮瓣脂肪含量大, 可導致修復后組織液化和術后患者雙側乳房不對稱, 此外血管蒂扭轉張力過大, 局部腫脹時易引起皮瓣供血障礙都是它的局限之處。②面動脈瓣, 面動脈瓣同期修復舌鱗癌缺損不需另行手術切口, 皮瓣制取處使用頸清掃切口, 供區(qū)與受區(qū)距離短, 皮瓣轉移方便而隱匿, 手術步驟簡便易行。但是要注意因為頜下和頦下區(qū)是頜面部淋巴回流的主要區(qū)域, 因此是舌鱗癌淋巴轉移的高發(fā)位置。在病例中僅針對臨床檢查和超聲、PET-CT等輔助檢查提示頸部淋巴結轉移陰性的患者做此皮瓣修復, 術中發(fā)現(xiàn)的頦下及頜下淋巴結應先行淋巴結冰凍活檢排除轉移, 一旦發(fā)現(xiàn)轉移則改用其他方案修復; 皮瓣制備時要求術者熟悉解剖, 注意保護好面神經下頜緣支和面動脈瓣的伴行靜脈[24]。除此之外還有舌骨下肌皮瓣、鎖骨上動脈島狀皮瓣等, 均為鄰近瓣, 臨床應用可根據(jù)具體情況選擇。1.3.2 游離組織瓣修復 隨著顯微外科技術的日益成熟, 行游離血管吻合的組織瓣修復舌鱗癌術后缺損成為了術后舌體重建的主要方法?，F(xiàn)在臨床應用中, 同期修復舌半側或大半缺損的游離皮瓣以前臂橈側皮瓣和股前外側皮瓣為臨床醫(yī)生首選。前臂皮瓣由橈動脈和頭靜脈/橈靜脈供血, 解剖恒定, 具有血管蒂長、血管管徑大、皮瓣輕薄等特點[25,26], 能最大限度模擬良好的舌體形態(tài), 尤其適合半舌缺損的修復。經過游離前臂皮瓣同期修復和未行修復的舌鱗癌術后患者的語音清晰度對比研究, 發(fā)現(xiàn)大小合適的前臂皮瓣能充分保證舌體活動度, 雖然有少量輔音發(fā)音不清晰, 但與無修復手段的患者相比術后語音功能的恢復大大提高[27]。值得注意的是運用此皮瓣, 供區(qū)需植皮, 影響外觀, 而且手術區(qū)域涉及橈神經, 要盡量避免神經損傷影響手部運動功能。股前外側皮瓣通常用于超半舌、半舌口底切除或全舌切除后的修復（圖3）, 由旋股外側動脈前降支供血。此游離皮瓣的優(yōu)點是血管蒂長, 組織量大, 可以制備成肌皮復合瓣, 同時重建舌及口底缺損, 還可以使用多個穿支制備成“ 一蒂多島” 的瓦合皮瓣, 修復復雜的面部三維缺損。皮瓣供區(qū)隱蔽, 8 cm橫徑創(chuàng)面多可直接拉攏縫合。對此皮瓣的改良是僅制取股前外側肌筋膜瓣, 保留完整的皮膚不造成取瓣區(qū)缺損, 同時使皮瓣更薄更柔韌, 組織量更適合修復舌體。除此之外還有足背肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腓腸內側動脈肌皮瓣等, 臨床應用均不及上述兩種皮瓣廣。根據(jù)以上3個環(huán)節(jié), 術者在制定手術方案時需要從以下幾點考慮：①確定安全恰當?shù)脑l(fā)灶手術切除邊界; ②臨床上無頸淋巴結轉移（cN0）的患者考慮選用肩胛舌骨上頸淋巴清掃, 臨床懷疑頸淋巴結轉移（cN+）的患者考慮選用改良根治性淋巴清掃, 而臨床有頸淋巴結轉移患者采用根治性頸淋巴清掃; ③根據(jù)患者原發(fā)灶缺損大小和區(qū)域、患者性別及年齡特點、患者生活習慣等考慮選用皮瓣修復的種類。由于患者的預后與腫瘤浸潤深度、腫瘤邊緣距中線的距離有密切關系, 而與腫瘤二維大小無明顯相關[28], 因此手術的效果顯然是患者療效的保障, 要保證手術效果需要臨床醫(yī)生從診斷到術式的選擇和實施都遵循個體化、規(guī)范化。2 輔助放療相比口咽等區(qū)域的其他口腔癌來說, 舌體結構較為獨立, 腫瘤大多是局限在舌體的, 手術通常是最主要和有效的治療方式, 放療是術后輔助治療的關鍵步驟。一系列研究表明對于晚期及病理分型較差的舌鱗癌, 術后的輔助放療或輔助放療聯(lián)合化療可加強控制原發(fā)灶, 提高生存率[29,30]。通常來說, 術后輔助放療的適應證為：T3及T4期腫瘤; 手術切緣距離腫瘤邊緣< 0.5 cm; 有淋巴-血管侵犯和（或）周圍神經侵犯; 淋巴結轉移陽性（含或不含淋巴結包膜侵犯）[29,31]。對于口腔癌患者, 術后放療目的是更大限度的根除殘存的腫瘤, 放療的時機以手術后6周內開始效果最好, 手術后至放療結束的時間最好不超過100 d[32]。而目前的放療方法以調強放療（intensity-modulated radiation）副作用低且放療效果好[33]。另外, 溫玉明等[6]對術后放療采取高劑量率的近距離后裝放療, 是一種有效半徑小的、不均勻放射模式, 對組織損傷輕微, 并發(fā)癥少, 也能起到控制腫瘤的目的, 但對舌根癌需輔以外照射。3 化 療手術+輔助放療和/或化療的結合是目前最為有效而完整的治療方式, 旨在更大程度地保存器官完整度, 控制病灶, 改善生活質量和提高生存率。近年來還倡導術前誘導化療, 又叫新輔助化療, 是指手術和放療前使用化療, 在短期內減少腫瘤負荷并減輕腫瘤引起的各種臨床癥狀, 使與放療結合一起成為手術治療之外的輔助治療方式。據(jù)一項meta分析顯示, 在口腔鱗癌中相比單純的腫瘤局部治療, 術后增加輔助化療后其5年生存率提高了4%; 而相比手術+放療這種治療方法, 手術+放療、化療的手段使患者5年生存率提高了8%[34]。相比術后輔助化療, 術前誘導化療也有其不少優(yōu)點如可以在未受破壞的血管系統(tǒng)給藥; 一定程度上防止早期的微轉移; 最大限度保存健康器官組織等, 據(jù)文獻報道相比較單獨的根治手術, 誘導放療+誘導化療+手術的方式獲得了明顯更高的生存率和較低的局部復發(fā)率[35]。我國的張志愿院士團隊曾經在數(shù)年前進行的一項晚期口腔癌前瞻性臨床試驗研究發(fā)現(xiàn), 術前TPF（多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶）誘導化療在對化療敏感的患者中可以有顯著生存獲益[36]。根據(jù)最新的美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）腫瘤臨床指南, 一致推薦口咽癌和有包膜外侵犯的頭頸鱗癌患者行輔助化療或放療[37]。因此, 化療手段的應用在舌鱗癌手術治療之外也日漸顯得重要起來。4 生物治療早前主流的生物治療方法是各種單克隆抗體和腫瘤生長阻斷劑。單克隆抗體是通過阻斷腫瘤的表皮生長因子受體從而影響腫瘤生長的信號傳遞, 如西妥昔單抗就是這一類藥物[38]。而腫瘤生長阻斷劑則有酪氨酸激酶抑制劑如易瑞沙和利多卡因[38]。2016年的NCCN頭頸癌臨床指南更新內容中推薦使用的兩種免疫制劑分別是納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）。這兩種均是程序性死亡受體1 （programmed cell death protein 1, PD-1）抑制劑, 由于PD-1與配體PD-L1和細胞程序死亡-配體2（programmed cell death 1 ligand 2, PD-L2）結合后, 通過降低Th1細胞因子的分泌、抑制T細胞的增殖和阻止細胞毒性T淋巴細胞誘導的腫瘤細胞凋亡來關閉免疫系統(tǒng)的激活。因此這類藥物的機制在于使PD-1的表達受到抑制, 讓細胞免疫系統(tǒng)繼續(xù)發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。目前這種抗體阻斷作用已經有了顯著的治療效果, 在一項361例復發(fā)性頭頸部鱗癌患者參與的隨機臨床試驗中研究得出與單一的標準二線化療藥物相比, 納武單抗能明顯提高患者的總生存數(shù)和1年生存率[39], 132例復發(fā)性或轉移性頭頸鱗癌患者的臨床試驗顯示接受了一次或多次劑量的派姆單抗藥物治療的患者可獲得了有意義的總體反應率[40]。因此美國食品及藥物管理局對這兩種藥物在包括頭頸部復發(fā)性和轉移性鱗癌中批準使用[41]。在頭頸鱗癌中, PD1抑制劑的效果是令人欣喜的, 不過仍然存在不少對這類藥物反應不佳的患者[42], 要想獲得良好的預后, 需要更好的腫瘤治療靶點的發(fā)現(xiàn)和多種治療手段的配合。5 功能康復和心理康復治療一項多中心的臨床研究表明, 語言功能和吞咽功能的恢復對提高舌鱗癌手術患者的生活質量至關重要, 而手術后恢復較差, 術后1年往往仍停留在基線水準[43]。在研究人員和語言治療師指導下的術后吞咽功能障礙的早期干預治療, 包括心理干預、空吞咽和唾液吞咽訓練、進食習慣調整等, 證實有助于改善患者的吞咽功能, 提高生活質量[44]。除了吞咽功能外, 舌體還是參與發(fā)音的重要器官, 特別是舌前1/3在各種發(fā)音動作中發(fā)揮重要作用。不管是哪種修復手段均會不同程度地影響舌體的上抬和前伸運動, 加之手術使原本口底組織部分缺如, 更加限制舌體運動, 因此舌鱗癌術后的語音訓練主要是為了增強舌和口底部分的代償運動, 恢復舌腭接觸, 然而目前規(guī)范的語音治療方法仍待進一步研究確立[45]。隨著社會心理醫(yī)學的發(fā)展, 經濟水平的不斷提高, 醫(yī)生應不只是關注如何延長生命, 還要重視術后的心理狀態(tài)康復。心理狀態(tài)的變化來自于患者術后生活質量的改變, 舌鱗癌患者術后面臨的幾個主要負面因素是吞咽和語言功能限制、生理性疼痛、頜面部外形變化, 使生活質量嚴重下降, 對患者的心理狀態(tài)和社會行為產生負面影響。肖燕等[46]對口腔癌患者術后生活質量調查中發(fā)現(xiàn), 患者手術造成的面部外形巨大變化給患者帶來了很大心理壓力, 另外也發(fā)現(xiàn)前臂皮瓣術后供區(qū)留下的瘢痕給患者特別是女性患者的心理影響較大。因此在不宜更換修復手段的時候, 要注重對患者進行術前和術后的心理評估和疏導, 術后護理方面做好營養(yǎng)支持和功能鍛煉指導, 加強心理護理, 調動家屬的積極性, 多與患者交流, 降低其焦慮程度和心理負擔。6 影響舌鱗癌預后的因素和隨訪制度國外一項資料分析顯示手術配合放療或化療后的患者約20%會在第一次治療后的2~3年內復發(fā)[47], 因此患者經過綜合治療后需要嚴密的隨訪, 這是保證良好預后的重要環(huán)節(jié)。有資料顯示, 76%的復發(fā)口腔癌是在術后2年內被診斷出的, 而這部分患者僅60%是有癥狀表現(xiàn)的[48,49], 也就是說如果沒有規(guī)律的術后隨訪, 那么近40%的復發(fā)口腔癌患者將被遺漏而錯過治療時機。結合國內外經驗, 術后復診間隔第一年內1~3個月, 第二年2~4個月, 第三年到第五年6~12個月[47]。主要以臨床檢查為主, 必要時輔助CT或MRI檢查。綜上所述, 舌鱗癌作為口腔癌中最常見的腫瘤, 其易復發(fā)和早期淋巴結轉移的特點值得臨床醫(yī)生重視, 治療中需要廣大臨床工作者根據(jù)患者腫瘤病理特點和臨床分期進行個性化治療方案選擇, 既要確保腫瘤得到根治, 同時要將功能保留和修復重建放到重要考慮方面, 關注患者術后康復訓練, 達到盡可能降低舌鱗癌復發(fā)率和轉移率, 提高生存率, 并最終提高患者術后生活質量。參考文獻（略）（編輯 張琳 曾曙光）2020年08月29日6530
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