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盛錫楠主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內科 2021年ASCO腎癌治療進展 北京大學腫瘤醫(yī)院 鄢謝橋 盛錫楠近年來，以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療影響了整個腎癌領域，晚期腎癌的一線治療已經是以免疫聯(lián)合治療為主，免疫治療也逐漸前移，今年ASCO會議報告免疫治療用于高危腎癌術后輔助的臨床研究，另外非透明細胞腎癌的治療，也在不斷探索，我們將本屆ASCO會議關于腎癌的治療進展進行綜述，供大家參考。一、高危腎癌術后輔助免疫治療取得突破高危腎癌的術后輔助治療，一直是臨床研究的熱點，自從抗血管靶向藥物在晚期腎癌的治療取得突破以后，幾乎所有靶向藥物都開展用于高危腎癌的輔助治療研究，僅僅舒尼替尼用于高危腎癌術后輔助治療的3期臨床研究獲得無進展生存獲益，但由于治療的生活質量以及長期生存不能獲益，并未獲得國內外的廣泛認可，因此高危腎癌輔助治療仍未獲得實質性突破。2021年ASCO會議報告了一項帕博利珠單抗用于高危腎透明細胞癌術后輔助治療的隨機對照雙盲III期臨床研究（KEYNOTE-564研究），入組患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4級或肉瘤樣分化、任意級別T3或T4、任意T分期合并淋巴結轉移以及轉移灶切除術后，按照1:1隨機接受帕博利珠單抗或安慰劑治療一年，主要研究終點為無病生存期（DFS），次要終點包括OS和安全性結果。 整個研究共入組994例患者，兩組患者基線特征相似，兩組PD-L1 CPS≥1者分別為73.6%與76.9%。中位隨訪24.1月，首次既定的期中分析結果兩組患者中位DFS未達到，帕博利珠單抗治療組較安慰劑組復發(fā)轉移風險降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分別為85.7%和76.2%，24月DFS率分別為77.3%和68.1%，達到統(tǒng)計學顯著性差異。亞組分析顯示，幾乎所有亞組更有利于帕博利珠單抗治療組。生存分析方面：兩組患者中位總生存未達到，帕博利珠單抗治療組死亡風險降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分別為98.6%和98.0%，24月OS率分別為96.6%和93.5%。安全性方面：兩組治療相關的3-5級不良反應分別是18.9%和1.2%，均未發(fā)生治療導致的死亡。KEYNOTE-564是首個對腎細胞癌輔助免疫治療表現(xiàn)出陽性結果的臨床研究，證實高危腎癌術后輔助免疫治療可以改善無復發(fā)生存，改變了高危腎癌輔助治療的格局，同期我們也看到類似的臨床研究也正在開展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能夠重復KEYNOTE564研究的結果。但同時我們也要理性分析這項臨床研究，作為輔助治療，研究隨訪時間仍然較短，無進展生存事件發(fā)生率兩組僅僅為22%與30%，因此包括總生存方面在內，仍需要更長時間的隨訪。同時看到亞組分析似乎年齡小于65歲、男性、ECOG評分為0分、PD-L1陽性人群更能獲益，這其中轉移灶切除術后的人群似乎獲益更顯著，結合免疫輔助治療3-4級不良反應發(fā)生率將近20%，因此未來輔助免疫治療仍然需要在高危人群中進行篩選，不是所有高危腎癌人群均適合輔助免疫治療。二、晚期腎透明細胞癌的治療1．晚期腎透明細胞癌的一線免疫聯(lián)合治療本次ASCO大會公布了數(shù)項免疫聯(lián)合靶向治療用于晚期腎癌一線治療3期臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù)，這些隨訪數(shù)據(jù)不僅再次驗證了其療效，但也看到長期隨訪數(shù)據(jù)獲得了更多治療相關信息，有利于臨床治療決策。（1） KEYNOTE-426研究42.8個月的隨訪KEYNOTE-426研究是一項帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎透明細胞癌一線治療的隨機對照3期臨床研究，也是第一項評估晚期腎癌全人群接受免疫聯(lián)合治療的臨床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步結果，推動晚期腎癌一線治療全人群進入免疫聯(lián)合靶向治療時代，此次ASCO會議公布了其中位隨訪42.8月的研究結果。結果顯示仍然在組接受治療的兩組患者比例分別為14.5%和9.4%，而出組后接受后續(xù)治療的比例分別為58.8%和73.0%，這些后續(xù)治療中，免疫治療分別為21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制劑的比例分別為88.2%和68.7%。42.8個月的長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位生存時間分別為45.7個月與40.1個月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS時間為15.7個月與11.1個月，療效持續(xù)時間分別為23.6個月與15.3個月。值得關注的是基于IMDC危險評分的亞組分析顯示低危組生存未達到顯著獲益，HR為1.17,42個月的生存率為72.3%與73%，而中高危組仍然顯示長期生存獲益，HR為0.64，而無進展生存方面，同樣顯示低位組未達到顯著獲益，而中高危組獲益。因此該研究數(shù)據(jù)長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可以顯著改善無進展生存以及總生存，但亞組分析顯示與中高危人群比較，低危組未能顯著獲益。（2）CLEAR研究 CLEAR研究是一項侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合依維莫司與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機對照III期臨床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步結果，相較于舒尼替尼對照組，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組無進展生存時間和總生存時間顯著延長。本次ASCO大會報告了生活質量分析，結果顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組改善了生活質量與癥狀評分，另外數(shù)項壁報分析了CLEAR研究一些亞組結果。摘要4560更新了CLEAR研究侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組與舒尼替尼對照組中不同人群療效結果，兩組中高危人群中位PFS分別為22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分別為28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危險人群的中位OS均未達到，中高危組HR為0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危組為1.15（95%CI 0.55-2.40），客觀有效率方面兩組中高危人群分別為72.4% vs 28.8%，低危人群分別為68.2% vs 50.8%。總體而言，IMDC各危險分層和總體人群相似，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組相比舒尼替尼對照組表現(xiàn)出更高的反應率和更多的生存益處。另外有意思的方面是分析了兩組中具有腎臟靶病灶的患者分別為78人和74人，中位PFS分別為22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分別為未達到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分別為71.8%和27%（OR 10.55）。無腎臟靶病灶患者中位PFS分別為25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分別為70.8%和38.5%（OR 3.78）。相對于無腎臟靶病灶患者，有腎臟靶病灶的患者聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更高的反應率和更多的生存益處。 （3）CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究為一項納武單抗聯(lián)合卡博替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機對照III期臨床研究，2020年ESMO大會報道了CheckMate 9ER研究的初步結果顯示納武單抗聯(lián)合卡博替尼較舒尼替尼治療組可以顯著改善無進展生存時間與客觀有效率。本次ASCO會議更新了該研究中位隨訪23.5個月的數(shù)據(jù)。納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組的中位OS分別為未達到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。兩組患者中位PFS分別為17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分別為54.8%和28.4%。分析的亞組包括：IMDC危險分層（低中高組）、受累器官數(shù)量（≥1 vs 1）；靶病變直徑之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺轉移，無論是無進展生存時間，還是總生存方面，所有亞組顯示更能從納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組獲益。 （4）JAVELIN Renal 101該研究是一項全球性，多中心，隨機，對照研究，對比阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組，用于晚期腎癌一線治療的隨機3期臨床試驗，初步結果顯示PD-L1表達陽性患者聯(lián)合治療組可顯著延長中位無進展生存期PFS與總生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危險分層中的療效。阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位OS分別為42.2與37.8月，中位PFS分別為13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危險分層亞組分析顯示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分別為20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），總生存方面中低危、中危、高危人群分別是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。另外一項關于腸道菌群治療提供晚期腎癌一線免疫治療的臨床研究值得思考，近年來的證據(jù)表明腸道微生物組在免疫檢查點抑制劑（ICI）治療轉移性腎細胞癌中具有有效的調節(jié)作用，該作用與特定的細菌種類、累積的微生物多樣性相關。CBM-588的主要成分是產丁酸細菌丁酸梭菌，回顧性分析顯示，CBM-588可以通過各種途徑，增強免疫治療在非小細胞肺癌中的抗腫瘤作用。本次ASCO大會報道了CBM-588對接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治療的mRCC患者的腸道菌群調節(jié)作用，及其對臨床預后的改善作用。該研究是一項隨機、開放對照研究，患者按2:1的比例隨機接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治療。nivo/ipi劑量為3mg/kg和1mg/kg，q3w，持續(xù)12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服劑量為80mg bid。 在基線檢查和12周時收集糞便進行細菌分析。研究的主要終點是從基線到第12周雙歧桿菌的變化。次要終點包括微生物多樣性變化和，ORR和PFS。2019年4月至2020年11月該研究共入組30例患者，可評估患者29名（基因組測序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年齡為66歲，10例（34%）有肉瘤樣病變，24例（83%）為IMDC中危。 結果顯示Nivo/ipi+CBM-588組ORR顯著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明顯延長（55 vs 10.7周，P<0.001)。 兩組間3/4級毒性無顯著差異。這是第一個證實細菌增強ICI反應的隨機、前瞻性研究，研究結果顯示CBM對腸道菌群的調節(jié)作用，并顯著提高了nivo/ipi治療晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，會后討論談及的兩個問題仍需回答：1，腸道菌群的改善是來自于ORR獲益，還是CBM的改善？2，nivo/ipi獲得SD的患者比例遠高于CBM+nivo/ipi組，CBM是否可增加SD患者的臨床獲益，這些問題值得進一步探索研究。2.晚期腎透明細胞癌的二線治療（1）伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎透明細胞癌的二線治療（CONCEPT研究）伏羅尼布（Vorolanib,CM082）是國內外合作研發(fā)的一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點為血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍化生長因子受體（PDGFR）等。北京大學腫瘤醫(yī)院開展的 伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎癌的Ⅰ期臨床研究結果表明，Vorolanib 200 mg 推薦劑量聯(lián)合治療的客觀有效率為 35.7%，中位無進展生存期（PFS）為 7.4 個月。 在此基礎上，由郭軍教授牽頭，全國三十多家研究中心啟動了伏羅尼布聯(lián)合依維莫司、單藥CM082、以及單藥依維莫司用于晚期腎癌既往靶向藥物治療失敗后隨機對照III期臨床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例隨機接受聯(lián)合用藥或伏羅尼布及依維莫司單藥治療。 主要終點是無進展生存期（PFS）。次要終點包括總生存率（OS）、客觀有效率（ORR）和安全性。2016年11月和2019年6月期間，共399例患者入組該研究，結果顯示聯(lián)合組的中位PFS明顯長于單藥依維莫司組（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而單藥伏羅尼布的中位PFS與依維莫司組相當（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，分別為30.4個月[95% CI，16.5-NE），30.5個月（95%CI，22.8-NE）和25.4個月（95%CI 19.4-NE）。三組患者的ORR分別為24.8%、10.5%和8.3%。這是目前全球第一個靶向藥物聯(lián)合用于晚期腎癌二線治療的隨機對照III期研究，也是國內泌尿腫瘤界開展的第一項III期臨床研究，結果證實既往VEGF-TKI治療失敗的晚期透明細胞癌患者，二線接受伏羅尼布聯(lián)合依維莫司治療安全有效，特別是對于目前免疫治療前移至一線治療后二線治療的重要選擇。（2）谷氨酰胺酶抑制劑與卡博替尼聯(lián)合Telaglenastat（Tela）是一種首創(chuàng)的口服的選擇性的谷氨酰胺酶抑制劑，阻止谷氨酰胺的利用以及關鍵的下游路徑，臨床前研究顯示Tela與卡博替尼（cabo）或依維莫斯在抗腎癌腫瘤細胞治療中具有協(xié)同作用。本次ASCO大會報道了Tela聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC的II期研究數(shù)據(jù)（CANTATA，NCT03428217），該研究是隨機、對照、雙盲的全球性研究。按1:1的比例隨機接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰劑，直到疾病進展/不可接受的毒性，并根據(jù)之前的 PD-（L）1抑制劑治療（Y/N）與IMDC危險評分進行分層。主要終點是無進展生存期（PFS）。兩者患者基線情況相似，既往接受免疫治療的比例均為62%，接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的比例均為29%。中位隨訪時間為11.7個月，Tela+Cabo組和Pbo+Cabo組的中位PFS分別為9.2和9.3個月，中位OS分別為22.2月和24.8月。ORR分別為31%和28%。無論是PFS還是OS，均未獲得顯著性差異。亞組分析顯示，既往免疫治療人群，聯(lián)合治療獲得的mPFS在數(shù)值上更長（11.1vs 9.2個月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，兩組的不良事件發(fā)生率相似。整體臨床研究結果提示谷氨酰胺酶抑制劑Tela的加入并不能提高卡博替尼的療效，但在既往免疫治療人群中有獲益傾向，因此可以進一步這方面的嘗試。 （3）法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一項來自中國的原創(chuàng)研究（摘要號：4550）是由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭的2期試驗，旨在評價卡瑞普利單抗聯(lián)合法米替尼治療轉移性腎細胞癌或不可切除尿路上皮癌的療效和安全性。法米替尼（Famitinib）是一種多靶點TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考慮到抗血管可能與抗PD-1存在協(xié)同效應，該研究選擇法米替尼（20mg qd）聯(lián)合卡瑞普利單抗（200mg q3w）作為后線治療方案。腎癌隊列共入組38例晚期患者，多數(shù)（84.2%）患者既往接受過系統(tǒng)治療，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等內臟轉移。中位隨訪18.8個月顯示，ORR達到60.5%，其中一線治療及后線治療的ORR分別為84.6%和48%；DCR為89.5%，一線和后線治療的DCR分別為100%和84.0%；中位PFS為NR，一線和后線治療的PFS分別為NR和13.4個月。三、晚期非透明細胞癌的治療近些年，非透明細胞癌的研究熱度不減，主要是晚期非透明細胞癌的治療臨床工作中仍然是個難點，治療上雖然參考透明細胞癌的治療，但整體治療效果欠佳，缺乏有效率的治療手段，本屆ASCO會議仍然有許多這方面的研究，值得參考。1. 免疫治療 HCRN GU16-260研究探討了一種新的mRCC免疫治療模式，即先接受Nivo單藥治療，48周時達到PR/CR的患者繼續(xù)單藥Nivo至96周；PD/SD的患者則替換為Nivo+Ipi雙免治療至96周。去年ASCO大會報道了該研究mRCC人群的數(shù)據(jù)顯示，Nivo單免一線治療或序貫Nivo+Ipi雙免挽救治療模式的ORR為29.1%，RECIST評估的ORR（irORR）為35%。2021年ASCO大會進一步報道了晚期非透明細胞癌的治療，研究共入組了35例nccRCC患者，中位年齡63歲，89%為男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳頭狀、嫌色細胞、未分類分占54%、17%、29%。結果顯示：ORR為14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR為22.9%。按組織學來看，乳頭狀ORR僅為5%（1/19），嫌色細胞為13%（1/6），未分類30%（3/10）；9例肉瘤樣改變患者中有3例達到PR/CR。中位PFS為4.0個月（95%CI：2.7~4.3）。從這項研究來看，Nivo單免一線治療在nccRCC中的療效有限，主要見于肉瘤樣和未分化類型；在16例SD/PD患者中，即便序貫Nivo+Ipi挽救治療，僅有1例達到治療緩解。結合HCRN GU16-260研究mRCC總體數(shù)據(jù)，以及既往的靶向或免疫治療研究來看，在nccRCC一線治療中，單獨抗PD-1治療似乎并未獲得令人滿意的療效；聯(lián)合策略可能是下一步的一線治療探索方向。2. 免疫聯(lián)合治療去年ESMO報道的CheckMate-9ER研究顯示，卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗（Cabo+Nivo）作為晚期RCC一線治療可顯著改善患者生存獲益；今年ASCO-GU報道的SWOG1500研究則提示，在針對晚期nccRCC的四種靶向治療方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、賽沃替尼）中，卡博替尼的療效搶眼，ORR和mPFS分別為23%和9.0個月。2021年ASCO大會報道的一項卡博替尼聯(lián)合納武單抗用于晚期非透明細胞癌的2期研究，該研究納入了47例既往0-1線治療的晚期nccRCC患者，其中隊列1為乳頭狀、未分型、基因易位腎細胞癌（n=40，其中26例既往未經治療），隊列2為嫌色腎細胞癌（n=7）?；颊呔邮芸ú┨婺?0mg/d聯(lián)合納武利尤單抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位隨訪13.1個月發(fā)現(xiàn)，隊列1的ORR為48%（95%CI：16.3~NE），其中一線治療達到了54%；該隊列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）個月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）個月的mOS；顯示了良好的療效和生存獲益。隊列2的7例患者均未獲得治療緩解。不良事件總體上與既往3期試驗相似。從這項早期探索階段的研究來看，Cabo+Nivo在乳頭狀、未分類、基因易位等晚期nccRCC中顯示了良好的療效，值得未來進一步擴大規(guī)模研究來驗證。賽沃替尼（Savolitinib）是一種選擇性的MET-TKI，去年ASCO大會報道的3期SAVOIR研究顯示在MET突變的乳頭狀腎細胞癌（pRCC）中，Savolitinib相較于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6個月）、OS（NR vs 13.2個月）有一定程度改善，但無顯著統(tǒng)計學差異，該研究已提前終止。CALYPSO研究是一項1/2期研究，入組了41例pRCC患者，旨在探討Savolitinib聯(lián)合度伐利尤單抗的療效和安全性。去年ASCO-GU大會報道的數(shù)據(jù)顯示該療法具有一定的治療活性，ORR為29%，mPFS和mOS分別為4.9（95%CI 2.5~12.0）個月和12.3（95%CI 5.8~21.3）個月。該研究中有14例患者為MET驅動基因陽性pRCC，此次ASCO大會進一步報道此隊列人群的數(shù)據(jù)，這14例MET陽性的pRCC患者中，10例既往未接受過治療，1例為PD-L1陽性；IMDC低、中、高危分別5例、8例、1例。經中位隨訪26.8個月顯示，確認的有效率（RR）為57%（8/14），持續(xù)緩解時間（DoR）為9.4個月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分別為10.5（95%CI 2.9~15.7）個月和12.3（95%CI 7.3~NR）個月。我們知道MET是乳頭狀腎癌（尤其是1型pRCC）的重要驅動基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基礎上聯(lián)合度伐利尤單抗具有良好的療效反應，尤其是MET陽性的pRCC。該研究表明，MET仍將是未來pRCC治療的重要靶點，靶向MET和抗PD-1/L1或將提供一種新的聯(lián)合治療模式。3．靶向治療腎集合管癌（CDC）是一種十分少見（~1%）的腎細胞癌病理類型，患者預后較差，中位生存約為1年。目前針對晚期CDC的治療選擇仍十分有限。既往歐洲研究中，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）治療mCDC的ORR為26%；北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授領導的前瞻性多中心研究則提示，索拉非尼聯(lián)合GC方案的ORR為30.8%，mPFS和mOS分別為8.8個月和12.5個月。2021年ASCO大會報道了一項前瞻、單中心、2期BONSAI研究，將卡博替尼用于mCDC一線治療。研究共入組了25例患者，給予口服卡博替尼60mg每天一次，直至進展或不能耐受。結果顯示，在23例完成治療的患者中，ORR為35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS為6個月。雖然該研究中卡博替尼單藥治療的ORR并未比既往以化療為基礎的治療方案有顯著提高，但其單藥療效也顯示一定的療效和良好的耐受性。未來或可進一步擴大規(guī)模研究，或探索其他卡博替尼的聯(lián)合治療模式，以進一步改善mCDC患者的生存預后。2021年06月13日
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王林輝主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 對于晚期腎癌患者而言，目前的“金標準”治療方法依舊是以舒尼替尼、培唑帕尼等靶向藥物為代表的生物靶向藥物治療方案。此外，還有PD1/PD-L1抗體、細胞因子治療（白介素、干擾素、胸腺肽注射）、細胞因子誘導的活化殺傷淋巴細胞回輸（DCCIK）等方法，屬于腫瘤非特異性免疫治療的范疇。 靶向治療的最大優(yōu)點是以腫瘤細胞高表達而正常細胞很少表達或不表達的基因或基因產物為靶點，最大限度地殺傷腫瘤細胞并降低對正常細胞的損傷。臨床研究數(shù)據(jù)表明，靶向藥物為晚期腎癌的治療帶來了翻天覆地的變化，總生存期延長突破2 年。其可以多靶點、雙重抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，基礎和臨床研究均已證實，同時阻斷多個酪氨酸激酶的藥物活性比單獨應用一種酪氨酸激酶的抗腫瘤活性要更強。靶向治療是晚期腎癌治療的金標準，舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼等靶向藥物被批準用于晚期轉移性腎癌的治療，為患者帶來了曙光。 免疫治療的理論和實踐目前方興未艾，其理論依據(jù)是認為腫瘤的發(fā)生是機體內的抗腫瘤免疫失效，尤其是目前進行的靶向藥物+PD1/PD-L1抗體，進一步提高了治療效果。目前相關方案正在進行臨床試驗，如果能取的滿意的效果將很快在國內推廣。2021年05月31日1771
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陳正軍副主任醫(yī)師 四川省人民醫(yī)院 機器人微創(chuàng)中心 腎癌是我國泌尿系常見的腫瘤之一.為了保留部分腎單位,對T1～T3期腎癌患者來說腎部分切除術為首選.腎部分切除術術式發(fā)展經歷了從開放到普通腹腔鏡,再到機器人輔助腹腔鏡.傳統(tǒng)腹腔鏡雖然微創(chuàng)，但鏡下縫合困難，費力，費時。機器人的出現(xiàn)讓鏡下縫合變得更容易。機器人輔助腎部分切除術是一種有前景的微創(chuàng)手術。然而切除腫瘤，必要時要阻斷腎動脈，手術前明確腎動脈的走行及分布變得很重要。3D打印技術的出現(xiàn)完美地解決了這個問題。手術醫(yī)生有了3D圖像，就像汽車配備了導航儀。讓手術不再迷茫，機器人手術加持3D打印技術是保腎取瘤的可靠保證。術前3D重建病人的腎腫瘤及腎血管術中精確分離腎血管。2021年05月18日1356
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鄭伏甫主任醫(yī)師 中山一院 泌尿外科 晚期腎癌的治療 腎細胞癌（腎癌）是起源于腎小管上皮細胞的一種常見的腎臟惡性腫瘤，占腎腫瘤的75%～80%。近十多年來，隨著B超及CT應用日漸普及，早期腎癌發(fā)現(xiàn)的比例明顯增加，但以往報道腎癌患者確診時，已有遠處轉移者達20-30%。 多年來的研究已證實，腎癌對化療、普通放療、激素治療效果差。近年來藥物治療晚期腎癌已取得了令人鼓舞的成績，靶向治療和免疫治療被認為是最有前途的治療方法。其他的治療措施如立體定向放療，減瘤手術治療，消融或介入治療等。具體治療方式的選擇根據(jù)不同的患者選擇不同的治療手段！ 最新版的NCCN指南：聯(lián)合治療取得好的效果！2021年05月16日997
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蔣琪副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 泌尿外科 腎癌的常規(guī)治療包括手術、介入治療、靶向治療、免疫治療等。主要方式以手術為主，一些患者可能會同時接受多項治療即綜合治療。選擇正確的治療主要依據(jù)以下條件：·腫瘤大小?！つ[瘤是否擴散到腎外組織?！つ[瘤是否擴散到身體其他部位?！せ颊叩哪挲g和基本健康情況?？傮w而言，對于局限性和局部進展性腎癌患者，手術治療仍然是首選的可能使患者獲得治愈的治療方式；對于晚期轉移性腎癌患者，應以全身藥物治療為主，輔以原發(fā)灶或轉移灶的姑息手術。面診時，請準備好您的病例，我們會向您詳細敘述相關的治療選擇、治療預期結果，以及可能出現(xiàn)的不良反應，一起溝通，共同制定出符合您個人意愿和病情的個體化相關治療方案。2021年05月13日687
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蔣琪副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 泌尿外科 腎癌復發(fā)率的高低與其分期有關，晚期腎癌患者術后復發(fā)率高，病情控制難度較大。早期腎癌患者經手術治療，療效佳，復發(fā)率低。以腎癌中最常見的腎透明細胞癌為例，早期復發(fā)率是很低的，10年生存率超過90%以上，但如果到了中晚期，也會有局部復發(fā)、進展的可能性。對于低分化的腎癌或肉瘤樣的腎癌，這類復發(fā)率要高得多，它5年內復發(fā)率可能要超過50%。而對于腎癌中分化相對最好的囊性腎癌，預后也相對最好。做完手術后，早、中期幾乎不會復發(fā)，能達到治愈的水平。由此可見， 影響腎癌復發(fā)率的主要還是不同的病理類型和不同的分期，不能泛泛而論。2021年05月13日1975
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蔣琪副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 泌尿外科 腎癌治療結束之后，需定期復查，以便記錄您的身體健康變化情況，幫助我們了解您的病情變化，并決定是否需要進一步治療。一般來說，檢查會包括血液檢查、CT掃描、超聲、MRI等。隨訪的頻次一般為：早期腎癌接受部分腎切除術或根治性術：開始前2年每6個月1次，以后每1年1次，至術后5年。局部進展期腎癌根治性腎切除術：開始前2年每3個月1次，以后每6個月1次，至術后5年。消融治療：開始前2年每3個月1次，以后每6個月1次，5年后每1年1次。全身藥物治療（Ⅳ期腎癌患者）：每6~12周進行復查，評價療效。針對個人，具體的頻次還是因病而異異的。當然，如果身體出現(xiàn)不適狀況，也需要及時來院檢查而非等待下次復查。2021年05月13日877
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張新勇主任醫(yī)師 北京胸科醫(yī)院 腫瘤內科 李時珍在《本草綱目》中引用《肘后備急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引糞汁一升，即活。 “吃屎治病”這個有些驚悚的醫(yī)療手段，于中國人而言并不陌生。我國的醫(yī)學先賢早在1700多年前的東晉時期就創(chuàng)造了“引糞汁即活”的古方。 在中醫(yī)里，所謂“以屎入藥”也為特色之一，望月砂（野兔糞便）、五靈脂（鼯鼠糞便）、白丁香（麻雀糞便）、左盤龍（白鴿糞便）等皆是中藥材。而以人類糞便為藥的方子，在《本草綱目》中就有20多種記載。 時間一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的醫(yī)學概念，叫做“糞便移植”。隨著我們對人體免疫學的不斷探索，“人體免疫起源于腸道”這一認知已經被越來越多的臨床數(shù)據(jù)證實。 人體免疫與癌癥免疫治療有著密不可分的關系。最近一段時間，關于腸道菌群與糞便移植的研究與臨床試驗在癌癥免疫治療中大放光彩，糞便移植這個看似有些“奇葩”的輔助治療方式，已經成為了免疫治療未來最有希望的搭檔之一。 01 “糞便移植+免疫治療”臨床試驗扎堆面世，PD-1抑制劑耐藥或無效的患者有救了！ 近日，《科學》雜志重磅公布了以色列特拉維夫大學的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一項糞便移植逆轉PD-1抗體療效的臨床試驗結果。 這項臨床試驗使用的“神奇糞便”來自兩位接受PD-1抗體治療后腫瘤完全緩解、癌細胞完全消失的神效病人，這兩位幸運兒無私地捐獻了足夠的糞便標本，后續(xù)經過一系列無毒化處理后制作成了膠囊，分發(fā)給入組的受試者。 這樣臨床試驗入組的均是接受PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體單藥治療無效的難治性晚期惡性黑色瘤患者： 入組后先接受72小時的大劑量抗生素治療，把患者原有的腸道菌群做一個清空→然后通過口服膠囊和腸鏡下轉移等方式，將兩位神效患者捐贈并無毒化處理后的糞便標本，移植給受試者→然后繼續(xù)聯(lián)合PD-1抗體O藥。 一共10位患者入組了該臨床試驗，接受治療后3名患者腫瘤明顯退縮，其中1名患者腫瘤甚至達到了完全緩解的程度。起效的患者，截至目前療效均一直維持。 無獨有偶， 2021年2月5日國際頂級醫(yī)學期刊《Science》也發(fā)表了一篇PD-1抑制劑聯(lián)合糞便移植的案例。 在這項研究中，研究人員分析了PD-1抑制劑有效的晚期黑色素瘤患者及其糞便情況。在用鹽水和其他溶液處理后，研究者將糞便移植物通過結腸鏡檢送入那些對PD-1治療沒有反應患者的結腸，移植后，這些患者同樣接受了PD-1抑制劑的治療。 經過治療后，最初對PD-1抑制劑沒有反應的15名患者中有6名腫瘤減少或有了長期穩(wěn)定的反應。其中1名患者在兩年多后表現(xiàn)出持續(xù)的療效，這部分患者目前研究人員仍在追蹤中。而其他4名患者仍在接受治療并且一年多來沒有疾病進展。 這些臨床中，糞便移植確實起到了關鍵性的作用。糞便移植后，再檢測患者的腸道菌群，的確發(fā)生了較大的改變：幾個成功逆轉PD-1抗體耐藥的病友，腫瘤再次穿刺活檢后，發(fā)現(xiàn)大量免疫細胞浸潤，抗癌免疫反應明顯。 02 腸道菌群如何幫助人體免疫“精準殺癌”？它們把靶子放到了癌細胞里！ 2021年3月22日，頂級醫(yī)學期刊《Science》再次發(fā)布了一篇關于腸道菌群的文章。研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道菌群會侵入癌細胞，將其獨特的產物“細菌肽”留在癌細胞中，成為人體免疫細胞的精準“靶子”，實現(xiàn)人體免疫細胞對癌細胞的精準絞殺。 在這項研究中，研究人員在9位黑色素瘤患者的17份腫瘤樣本中檢測到了41種不同的細菌。特別值得我們關注的是，不同轉移灶甚至不同患者間的細菌種類都有很高的相似性。 這樣的相似性很有可能意味著可以侵入癌細胞內部的腸道菌群只有幾個特定的品種，未來我們可以通過接種這幾類特殊的細菌，幫助免疫治療大幅提升療效。 在后續(xù)研究中，研究人員對更多樣本進行了研究。在鑒定出來自具核梭桿菌、金黃色葡萄球菌、頭撞葡萄球菌的11個HLA-I相關肽，其中5個出現(xiàn)在同一患者的不同轉移灶中，6個出現(xiàn)在不同患者中。樣本中HLA結合的細菌肽多于人類肽，且比人類肽疏水性更強，更易被T細胞識別，這也是為什么腸道細菌能給免疫細胞留下“靶子”的重要原因。 后續(xù)，研究者們還進行了一些體外共培養(yǎng)試驗，證明腫瘤中發(fā)現(xiàn)的幾種細菌可以侵入黑色素瘤細胞，并且黑色素瘤細胞呈遞出了與患者腫瘤中相同的細菌肽。 03 免疫治療前使用抗生素，療效可能降低十倍！ 目前，關于腸道菌群的更多臨床試驗都正在進行，目前公布的臨床數(shù)據(jù)及研究樣本量都相對較少。但關于腸道菌群的另一個結論是非常確定且重要的：免疫治療前使用抗生素，療效可能降低十倍！ 而抗生素會導致免疫治療療效大幅降低，其關鍵原因就在于抗生素是對細菌的大面積殺傷性武器，不管好細菌還是壞細菌，抗生素統(tǒng)統(tǒng)全滅。 2017年，《科學》雜志上報道了一項法國的研究：研究團隊對249名接受過抗PD-1抗體治療的癌癥患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)使用過抗生素的患者更容易出現(xiàn)復發(fā)，生存期也更短！ 在這些癌癥患者中，有69名因為預防牙科手術后的感染、治療尿道感染等等原因，在使用PD-1抗體治療前或者剛開始治療時也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數(shù)只有11.5個月，而沒使用抗生素的可以達到20.6個月，幾乎延長了一倍。 2019年，頂級學術期刊《JAMA·腫瘤學》雜志最新發(fā)表了一項前瞻性多中心隊列研究，更加證實了抗生素對免疫治療療效的影響。 數(shù)據(jù)分析顯示，在免疫治療（PD-1/PD-L1抗體）前一個月接受過廣譜抗生素治療的患者，總生存期中位數(shù)僅有2個月，而未經抗生素治療的患者，則可以達到26個月！ 這個研究中患者包括了非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、頭頸癌以及其他癌癥，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細胞肺癌中是2.5個月 vs 26個月，在黑色素瘤中是3.9個月 vs 14個月，在其他癌種是1.1個月 vs 11個月。 總生存期差別有10倍以上！總生存期中位數(shù)2個月，可能比不治療還糟糕！ 抗生素（腸道菌群）對PD-1抑制劑的影響，可能比我們想象的還多的多的多。所以，對正在接受免疫治療的癌癥患者來說，千萬不要濫用抗生素，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，可以盡量在抗生素停藥30天后再進行免疫治療，或者等免疫治療開始后再使用抗生素。 我們對腸道菌群與免疫治療之間的研究還遠遠沒達到終點，但這一定是一條充滿了希望的道路。希望在科研人員的努力下，未來我們能為免疫治療插上腸道菌群的翅膀，更快實現(xiàn)癌癥的攻克！ 摘自咚咚癌友圈。如有侵權，請聯(lián)系作者刪除。2021年05月08日893
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鄭鑫副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 泌尿外科 AG orsist on your kidney your doctor recommends that you have a ru assisted partial removal of your kidney also known as a partialney or RA p this animation shows how the procedure is done the goal is to remove tumor while sparing blood vesels and healthy tissue r p n is performed under general andathesia you will lay on on side on the operating table during a general and athetic medications are used so you do not feel any pain during the surgery when you are fullyitated three to five small cuts2021年05月05日995
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