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郭勝杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 泌尿外科 腎部分切術(shù)后最常見的，最危險(xiǎn)的并發(fā)癥時(shí)術(shù)后出血， 發(fā)生概率大概有多少么？ 每個(gè)中心，每個(gè)術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)不同，發(fā)生率也是不同，但普遍在4-8%左右 但需要手術(shù)干預(yù)的不一定很多，但發(fā)生起來就很危險(xiǎn)。 最近經(jīng)手一個(gè)腎部分切術(shù)后出血的患者，患者機(jī)器人經(jīng)腰腎部分切術(shù)后1天出現(xiàn)局部腫脹，壓痛，但是引流液很少，甚至沒有。 心電監(jiān)測生命體征，血壓有點(diǎn)下降，其他心率正常 馬上查血常規(guī)，血色素下降4g，有出血的表現(xiàn) 怎么辦？2020年05月17日
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斯璐主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 第一部分：Meteor 研究概況Meteor是一項(xiàng) III期隨機(jī)對照臨床研究，評價(jià)卡博替尼二線治療晚期腎透明細(xì)胞癌（RCC） 的治療作用，對照組是依維莫司（2009年被 FDA批準(zhǔn)的首個(gè) TKI失敗后的二線治療藥物）。該研究的最初結(jié)果發(fā)表于2015年11月的NEJM，生存更新數(shù)據(jù)發(fā)表于2016年7月的Lancet Oncology，針對骨轉(zhuǎn)移的亞組分析結(jié)果發(fā)表于 2018年 1月的 JCO雜志。該研究總體奠定了卡博替尼作為二線治療晚期RCC的治療地位（2016年獲批），被NCCN腎癌指南作為1類證據(jù)推薦，亞組分析顯示骨轉(zhuǎn)移患者更能從卡博替尼中獲益。目前同時(shí)被指南推薦的二線治療還有阿昔替尼，納武單抗和樂凡替尼聯(lián)合依維莫司（均為1類推薦），非1類推薦包括索拉菲尼和依維莫司。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科斯璐Meteor研究結(jié)果顯示，兩組的總體PFS分別為7.4m和3.8m，有效率分別為21%和5%。卡博替尼組中60%的患者需要減量，因副反應(yīng)停藥的患者在兩組間相仿（9%vs10%）。在骨轉(zhuǎn)移亞組中（79%患者同時(shí)合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移），有效率分別為 17% vs 0%，中位 PFS 分別為 7.4 vs 2.7m，骨病灶有效率為20%vs10%，骨事件減少6%（23%vs29%）。在晚期腎癌中，骨是繼肺后的第二大轉(zhuǎn)移器官，常被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素。以往研究認(rèn)為靶向藥物對骨轉(zhuǎn)移的治療作用有限，接受靶向藥物治療的骨轉(zhuǎn)移患者總生存差于非骨轉(zhuǎn)移患者（分別為14.9mvs25.1m）。Meteor研究不僅為卡博替尼提供了二線治療的依據(jù)，也可能成為骨轉(zhuǎn)移患者的新的治療規(guī)范。第二部分：晚期 RCC 的二線治療一覽（表 1）那如何看待卡博替尼在晚期 RCC 二線治療中的地位呢？縱觀晚期腎癌的治療，歷經(jīng)了細(xì)胞因子（IL-2 和干擾素）、靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療三個(gè)時(shí)代。靶向藥物作為目前晚期 RCC 的主流治療方式進(jìn)一步改善了患者的生存。RCC 也成為了眾多靶向藥物的兵家爭奪之地，在眾多的二線藥物中，到底該如何來劃分晚期 RCC 的領(lǐng)地呢？那有必要先來解讀一下其他幾個(gè)藥物的臨床研究：索拉菲尼的上市標(biāo)志著腎癌進(jìn)入了靶向治療時(shí)代，TARGET 是其代表研究，該 III 期臨床研究將細(xì)胞因子失敗的患者隨機(jī)分配接受索拉菲尼或安慰劑，PFS時(shí)間分別為5.5m和2.8m，前者有效率不足 10%，于 2005 年被 FDA 批準(zhǔn)用于細(xì)胞因子治療失敗后的二線治療藥物。隨后靶向藥物迅速崛起，細(xì)胞因子的一線治療地位很快被舒尼替尼、培唑帕尼、替西羅莫司、貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素等 TKI 治療藥物所取代，因此更多研究轉(zhuǎn)向了靶向治療失敗后的二線治療研究。RECORD-1 研究奠定了依維莫司作為首個(gè) TKI 失敗后的二線治療地位，該 III 期隨機(jī)臨床研究選取了最佳支持治療作為對照，入組患者至少接受過 1 個(gè) TKI 制劑的患者，其 PFS 時(shí)間分別為 4.9m 和 1.9 月。FDA 于 2009 年批準(zhǔn)其用于 TKI 治療失敗后的二線治療。為阿昔替尼奠定二線治療地位的是 AXIS 研究，同樣是一項(xiàng) III 期對照研究，與索拉菲尼比較。PFS 分別為 6.7m 和 4.7m，有效率分別為 19%和 9%。但該研究中入組了很多細(xì)胞因子失敗后的患者，如果單純看 TKI 治療失敗后的患者，PFS 僅為 4.8m 和 3.4m。2012 年被批準(zhǔn)用于 TKI 失敗后的二線治療。Checkmate-025 研究評價(jià)了 PD-1 單抗（納武單抗）的二線治療地位。該 III 期隨機(jī)對照研究選取依維莫司作為對照組，結(jié)果顯示 TKI 失敗后的患者接受兩組治療后，前者的 OS 高出依維莫司組5個(gè)月（25.0vs19.6），ORR相差20%（25%vs5%），而且安全性更好，3/4級毒性發(fā)生率（19%）僅為依維莫司組的 1/2。2015 年被 FDA批準(zhǔn)用于 TKI 失敗后的二線治療。樂伐替尼聯(lián)合依維莫司（205 研究）是二線治療中唯一的靶向聯(lián)合用藥方案。205 研究是一項(xiàng)II期臨床隨機(jī)對照研究，聯(lián)合組ORR高達(dá)37%（vs6%），兩組的中位PFS為14.6mvs 5.5m，中位 OS分別為 25.5mvs.15.4m。聯(lián)合組的副反應(yīng)明顯升高，因不良反應(yīng)藥物減量或停藥的患者占89%（vs54%）?？梢钥闯?，靶向聯(lián)合治療雖然應(yīng)答率較高，但是毒性明顯增加，患者耐受性差。2016年被 FDA批準(zhǔn)用于二線治療?？v觀前述研究，如何選取二線治療，需要根據(jù)患者的治療意愿、瘤負(fù)荷大小、年齡、病情進(jìn)展速度、病灶轉(zhuǎn)移部位和自身疾病來進(jìn)行合理選擇。如果想要快速減瘤，建議選擇樂伐替尼聯(lián)合依維莫司；如果腫瘤負(fù)荷小，進(jìn)展緩慢，生活質(zhì)量要求高，可以考慮納武單抗；如果以骨轉(zhuǎn)移為主的，可以考慮卡博替尼；但是在中國上市的藥物僅有阿昔替尼和依維莫司， 由于這二者沒有進(jìn)行過頭對頭的比較研究，就需要綜合考慮價(jià)格、毒副反應(yīng)和自身疾病等其他因素。第三部分：未來方向和展望總體來說，腎癌進(jìn)入了一個(gè)前所未有的高速發(fā)展期，雖然腎癌的治療取得了長足的進(jìn)展， 但仍有很多問題有待解決：一線治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否優(yōu)于靶向藥物？免疫和靶向的聯(lián)合獲益嗎？一二線治療如何進(jìn)行序貫？我們期待正在進(jìn)行的新藥/新方案的眾多臨床研究能給出合理的答案（表2）。表 1、二線治療的主要的 II/III 期臨床研究*為主要研究終點(diǎn)表 2、正在進(jìn)行中的腎癌主要臨床研究2020年05月16日1714
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郭勝杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 泌尿外科 腎部分切手術(shù)最常見的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是出血 和漏尿 這個(gè)發(fā)生概率大概是多少么？國際上可以達(dá)到4-8%，就是說100個(gè)人做手術(shù)可以有4-8個(gè)人可能會(huì)出現(xiàn)出血或漏尿 那么我們中心是多少么? 我們一年大概做500例腎部分切手術(shù)，發(fā)生的概率大概是1%，因此比國內(nèi)外還是要低 但是即使再少，還是會(huì)有發(fā)生，因此我們術(shù)前和患者談話的時(shí)候始終要強(qiáng)調(diào)，術(shù)后出血和漏尿的問題，沒人可以保證100%不發(fā)生 但是很多醫(yī)院的專家信誓旦旦的說從來沒有出現(xiàn)郭術(shù)后漏尿，說明兩個(gè)問題 1、這個(gè)專家真的很厲害，技術(shù)無敵，可以不出現(xiàn)術(shù)后漏尿 2、就是手術(shù)做的還不夠多，比如一年做100例，沒問題，如果500例么? 3、另外就是手術(shù)難度的問題，一般出現(xiàn)漏尿都是難度比較大，或者比較內(nèi)生的腫瘤，因此難度很多時(shí)候決定術(shù)后并發(fā)癥 4、圍手術(shù)期的處理，包括術(shù)中預(yù)留輸尿管支架管以及術(shù)中的縫合技術(shù)等 一、在詳細(xì)講解腎部分切漏尿的處理之前，先講講漏尿的機(jī)制2020年05月16日7469
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劉偉副主任醫(yī)師 海安市人民醫(yī)院 胸外科 在2005年之前，腎細(xì)胞癌的治療主要是以細(xì)胞毒性藥物治療為主，比如IFN、大劑量IL-2（HD IL-2），但是這些藥物的效果卻差強(qiáng)人意：中位PFS僅僅為3-5個(gè)月，總生存期在12個(gè)月左右。2005年之后，腎細(xì)胞癌主要以靶向治療為主，新藥物的加入使得轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的總生存期提高到29個(gè)月左右。 腎細(xì)胞癌的三條通路…… 現(xiàn)在有這么多藥物，我們從哪種治療開始呢？…… 治療過程中的副反應(yīng)如何處理？…… 腎細(xì)胞癌常用藥物的劑量調(diào)整方法：……2020年05月10日2421
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陸培華副主任醫(yī)師 無錫市人民醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤免疫治療是指應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，通過激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，特異性地清除腫瘤微小殘留病灶、抑制腫瘤生長，打破免疫耐受的治療方法。腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機(jī)制，從而重新喚醒免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞。由于其副作用小、治療效果明顯，正逐漸成為未來腫瘤治療的發(fā)展方向，被稱為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。腫瘤免疫治療的分類腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。非特異性的手段包括非特異性免疫刺激和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種腫瘤疫苗和過繼性免疫細(xì)胞治療。①非特異性免疫刺激： 包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）療法和細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法。 LAK療法是利用白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴細(xì)胞免疫活性細(xì)胞，這些細(xì)胞主要是由很多種淋巴細(xì)胞組成的混合體，包括NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，在體外對腫瘤具有人類白細(xì)胞抗原（HLA）非依賴型的殺傷作用，LAK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與NK細(xì)胞類似，可以通過細(xì)胞與細(xì)胞接觸識別靶細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)，也可以通過分泌細(xì)胞因子參與殺傷腫瘤細(xì)胞。它對腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤療效較好，對控制微小殘留灶及惡性胸腹水治療效果比較顯著。 CIK細(xì)胞由于來源于患者或健康人的外周血，培養(yǎng)擴(kuò)增相對容易，目前已經(jīng)進(jìn)行了大量臨床實(shí)驗(yàn)治療多種腫瘤，如腎癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。與LAK細(xì)胞相比，CIK細(xì)胞增殖速度更快，殺瘤活性更高，殺瘤譜更廣，且對多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感，對正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性小，能抵抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas-FasL凋亡等特點(diǎn)，廣泛用于腫瘤的輔助治療。② 免疫檢查點(diǎn)單抗：免疫抑制細(xì)胞因子和生物活性分子均可抑制T淋巴細(xì)胞功能。T淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞之間的相互作用可激活免疫檢查點(diǎn)，腫瘤利用免疫檢查點(diǎn)通路進(jìn)行免疫逃避。 T淋巴細(xì)胞的激活需要兩個(gè)信號：MHC-多肽信號和共刺激分子信號。共刺激分子的信號主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，和避免T細(xì)胞被過度刺激的負(fù)相共刺激因子細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）通路和程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡分子1配體（PD-L1）通路。這種抑制通路會(huì)被腫瘤劫持用來對抗免疫系統(tǒng)，因此采用正向共刺激因子激動(dòng)劑或負(fù)向共刺激因子拮抗劑可以達(dá)到提高對腫瘤的免疫殺傷作用。一段時(shí)間以來，CTLA-4被用來靶向免疫治療。 CTLA-4單抗Ipilimumab是最先被美國FDA批準(zhǔn)上市的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑。該抗體由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，授權(quán)百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)，在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益，于2011年在美國批準(zhǔn)上市。另一個(gè)CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，經(jīng)輝瑞開發(fā)，現(xiàn)又轉(zhuǎn)讓給阿斯利康繼續(xù)開發(fā)。PD1/PD-L1單抗比CTLA-4單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。百時(shí)美施貴寶與默沙東的兩款PD-1抗體（Nivolumab和Pembrolizumab）在2014年底相繼獲批上市。2016年羅氏的Atezolizumab作為第一個(gè)PD-L1單抗獲批上市。2017年是輝瑞和默克生產(chǎn)的Avelumab和阿斯利康生產(chǎn)的Durvalumab相繼獲批上市。2018年百時(shí)美施貴寶與默沙東的兩款PD-1抗體（Nivolumab和Pembrolizumab）在中國獲批上市，君實(shí)生物的特瑞普利單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗兩款國產(chǎn)PD-1單抗也陸續(xù)獲批上市。③ 腫瘤疫苗：腫瘤疫苗來源于自體或異體腫瘤細(xì)胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（TAA），通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，客服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)TAA的免疫原性，提高自身免疫力來消滅腫瘤。根據(jù)腫瘤疫苗的來源，又可分為腫瘤細(xì)胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗等。④ 過繼性免疫細(xì)胞治療：包括腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）治療，T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T），嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）。非特異性免疫刺激和免疫檢查點(diǎn)單抗都是通過增強(qiáng)已有的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用，不能促使免疫細(xì)胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，但是治療效果并不是特別好；過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，是指從腫瘤患者中分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者轉(zhuǎn)輸，增強(qiáng)了殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞數(shù)量，并且從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。治療的特異性和靶向性是目前研究的重點(diǎn)和未來的發(fā)展方向，因此TCR-T和CAR-T因能夠表達(dá)特異性受體靶向識別特異性的腫瘤細(xì)胞，受到廣泛的關(guān)注和研究，從最開始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用。TCR-T 和 和 CAR-T 的區(qū)別T淋巴細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的天敵，在腫瘤免疫應(yīng)答中起主要作用，對腫瘤細(xì)胞有極強(qiáng)的殺傷作用。但是，使用內(nèi)源性T細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療時(shí)，靶抗原需經(jīng)過加工處理后才能和靶細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物(main histocompatibility complex，MHC)作用，即“MHC限制性”。然而，腫瘤免疫編輯的過程會(huì)使MHC在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)下降，破壞抗原加工過程，降低肽段免疫原性。這樣長期形成的免疫逃逸機(jī)制，能使腫瘤細(xì)胞成功躲避T淋巴細(xì)胞攻擊，腫瘤快速增殖。此外，人體內(nèi)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，并且由于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不斷表達(dá)自體抗原，使得靶向這些抗原的T淋巴細(xì)胞通過免疫耐受機(jī)制被中和或移除，數(shù)量進(jìn)一步減少。因此，提高提高T淋巴細(xì)胞的識別能力的關(guān)鍵就在于改進(jìn)“T淋巴細(xì)胞受體”，因而產(chǎn)生了這兩種細(xì)胞免疫治療技術(shù)：TCR-T和CAR-T。① TCR-T ：TCR-T通過轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號結(jié)構(gòu)域）或者TCR α/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）的TCR的親和力和戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞。通過輸注能夠識別特異靶標(biāo)的基因修飾T淋巴細(xì)胞，賦予免疫系統(tǒng)以新的非自然免疫活性。這種方法除了能像細(xì)胞毒性化療和靶向治療快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。TCR基因治療臨床有效率相對較低，尋找有效的腫瘤靶抗原克隆高親和性的TCR受體以及優(yōu)化TCR的轉(zhuǎn)化效率是目前的研究重點(diǎn)。② CAR-T ：CAR-T細(xì)胞是通過基因工程獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體的T細(xì)胞，不需抗原處理和提呈，可直接識別腫瘤相關(guān)抗原，激活T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子殺傷靶細(xì)胞。因此CAR-T細(xì)胞可以克服了主要組織相容性復(fù)合體限制性，同時(shí)通過增加共刺激分子信號，增強(qiáng)了T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。此外，CAR-T細(xì)胞可以準(zhǔn)確高效地定位到腫瘤靶點(diǎn)并長期表達(dá)，在持久抗腫瘤作用中比單克隆抗體更有效。TCR-T和CAR-T這兩種技術(shù)的一個(gè)共同點(diǎn)在于通過基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對特異性癌癥細(xì)胞抗原的識別能力和進(jìn)攻能力。因此也都統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)（T cell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。TCR-T只是通過轉(zhuǎn)入靶向識別基因來使T細(xì)胞獲得抗癌效果，而CAR-T使TCR頭部直接換成特異性的抗體，對T細(xì)胞的改動(dòng)更大，這樣就可以讓T細(xì)胞就在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細(xì)胞。2020年05月07日3058
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張鵬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 一直以來，手術(shù)、放療和化療是治療癌癥的三大手段，伴隨著2013年免疫治療的橫空出世，再到2018年的諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位腫瘤免疫學(xué)家，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)通過激活人體本身的免疫系統(tǒng)，依靠自身的免疫機(jī)就能殺滅癌細(xì)胞。畢竟是自身免疫調(diào)動(dòng)，相較于化療、放療等傳統(tǒng)的細(xì)胞殺傷性療法，免疫治療不良反應(yīng)也相對少了很多。目前已在多種腫瘤如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。幾乎可以肯定的說，免疫細(xì)胞療法對于癌癥的治療是革命性的突破。上海市肺科醫(yī)院胸外科張鵬上海市肺科醫(yī)院胸外科張鵬但遺憾的是，目前仍有一部分患者對免疫療法沒有應(yīng)答，大多由腫瘤微環(huán)境存在免疫抑制機(jī)制。而且免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的療效很大程度上依賴腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的大小，同時(shí)也依賴患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況，這就在某種程度上限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的應(yīng)用范圍，這些都是未來我們需要攻克的問題。如果您還有其他問題，歡迎評論區(qū)留言，我們會(huì)定期選取優(yōu)質(zhì)問題進(jìn)行科普，希望對您有所幫助。欲持續(xù)獲取科普信息，歡迎關(guān)注與轉(zhuǎn)發(fā)，科普不易，感謝支持！2020年05月04日1633
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高玉偉副主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 腎內(nèi)一科 環(huán)磷酰胺（CTX）是一種抗腫瘤藥，也是一種免疫抑制劑，在臨床治療腎病中是使用時(shí)間最長的免疫抑制劑之一。一般腎病臨床大夫都有很好的經(jīng)驗(yàn)使用它。在諸多國際腎病指南中環(huán)磷酰胺方案一般都被列為經(jīng)典方案。且其價(jià)格低廉，效果確實(shí)，挽救了不少的患者。使用環(huán)磷酰胺為什么分很多次用完？用前為什么需要復(fù)查很多檢查？為什么讓多喝水？為什么輸很多液（水化）？CTX的作用機(jī)制CTX是已知的最強(qiáng)的烷化劑類免疫抑制劑，作用強(qiáng)而持久，其本身并無烷化作用和細(xì)胞毒化作用，經(jīng)機(jī)體吸收后在肝中代謝產(chǎn)生具有活性的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮作用。環(huán)磷酰胺不良反應(yīng) 常見的不良反應(yīng)為胃腸不能耐受、骨髓受抑制、脫發(fā)及無菌性膀胱炎，但許多組織及器官都能受影響。1. 消化系統(tǒng)：最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐，發(fā)生率大約為60%～90%，這也是病人不能耐受的主要原因。應(yīng)對措施：多不嚴(yán)重，停藥后2-3天可消失。如果患者比較敏感，可以使用胃復(fù)安、昂丹司瓊等預(yù)防性藥物。2. 肝臟毒性：本品可劑量依賴性的引起肝損傷，這可能是由于環(huán)磷酰胺的主要代謝物丙烯醛（acrolein）的肝臟毒性作用，引起肝細(xì)胞壞死，肝小葉中心充血，并伴隨氨基轉(zhuǎn)移酶升高。應(yīng)對措施：一般較輕，停藥可恢復(fù)，如果肝酶升高明顯，可加用保肝藥物，如肝損嚴(yán)重，可能不用本藥，要調(diào)整治療方案了。3. 泌尿系統(tǒng)和腎毒性：本品可以引起腎出血、膀胱纖維化及出血性膀胱炎、腎盂積水、膀胱尿道返流、甚至繼發(fā)腎癌，但與其他烷化劑抗癌藥相比，本品的腎毒性相對較低。本品的代謝物對尿路有刺激。應(yīng)對措施:用藥時(shí)多飲水或需要多輸液以水化。4. 骨髓抑制：比較常見，白細(xì)胞往往在給藥后10—14天最低，多在第21天恢復(fù)正常，血小板減少比其他烷化劑少見；常見的副反應(yīng)還有惡心、嘔吐。嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。應(yīng)對措施：骨髓抑制（最低值1～2周，一般維持7～10天，3～5周恢復(fù)）。5. 免疫抑制：環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生中等至嚴(yán)重的免疫抑制，機(jī)會(huì)性感染率提高，尤其和激素等其他免疫制劑合用時(shí)，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的感染。6. 心臟毒性：常規(guī)劑量的環(huán)磷酰胺不產(chǎn)生心臟毒性，但當(dāng)高劑量時(shí)可產(chǎn)生心肌壞死，偶有發(fā)生肺纖維化。應(yīng)對措施：加強(qiáng)心肺的監(jiān)護(hù)，定期復(fù)查心電圖、心肌酶譜、心臟超聲、肺功能和肺CT等。7. 繼發(fā)腫瘤：長期給予環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。應(yīng)對措施：加強(qiáng)腫瘤監(jiān)測以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)。一般總量低于10克誘發(fā)腫瘤的可能性很小。8. 皮膚、粘膜：不論是單獨(dú)使用或與其他藥物合并使用，本品均影響毛囊細(xì)胞的分裂，對頭發(fā)、毛囊均有明顯毒性。CTX可以抑制口腔粘膜的快速增殖，引起口腔炎，也可引起藥物性皮炎，與其他藥物合并使用，也偶見指甲脫落和色素沉著。應(yīng)對措施：用藥后引起脫發(fā)的程度是劑量相關(guān)的，停藥后可逐漸長出新發(fā)?？谇徽衬ふ婢腥究梢允褂弥泼咕馗捎屯靠冢つw等損害可以請?？浦委?。9. 生殖毒性：本品對生殖系統(tǒng)有較明顯的毒性，引起男子精子缺乏，降低睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能，女子卵巢損傷。應(yīng)對措施：環(huán)磷酰胺可殺傷精子，但為可逆性。一般生育期男性不首選此方案。10. 水中毒：當(dāng)大劑量環(huán)磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時(shí)給予時(shí)，可產(chǎn)生水中毒。應(yīng)對措施：可同時(shí)給予呋塞米以防止。11. 少見的副作用有發(fā)熱、過敏、蕁麻疹、口咽部感覺異常或視力模糊。個(gè)別有頭暈，幻覺，不安等等。有這么多副作用，還能用這個(gè)藥嗎？不要擔(dān)心，治療腎病時(shí)選用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于腫瘤科和血液科的治療劑量，發(fā)生這些副作用的幾率還是不高的。但需要注意的是，在用藥前，一定要做好全面的免疫系統(tǒng)評估，排除免疫缺陷性疾病，并篩查其它感染性疾病，如肝炎標(biāo)志物，一旦患者乙肝抗原陽性，需要檢測HBV-DNA，必要時(shí)需要加用抗病毒治療，結(jié)核的T-SPOT檢測等等。只要全面評估患者的病情，我們神經(jīng)科大劑量下還是相對比較安全的。環(huán)磷酰胺的禁忌：（1）孕婦用藥須慎重考慮，特別在妊娠初期的三個(gè)月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出，在開始用環(huán)磷酰胺治療時(shí)必須中止哺乳。（2）下列情況應(yīng)慎用：骨髓抑制：有痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細(xì)胞浸潤骨髓、有泌尿系結(jié)石史、以前曾接受過化療或放射治療。肝病患者慎用。本品不論對人體或是動(dòng)物均有明顯的致畸、致突變作用，特別是在妊娠胚胎的分裂相和器官的發(fā)生相造成胚胎吸收，發(fā)育遲緩，畸形如肢端異常，腭裂等等，但對妊娠的毒性可能不是終生的。使用環(huán)磷酰胺時(shí)的注意事項(xiàng)：1. 肝腎功能異常時(shí)可使CTX毒性加強(qiáng)；2. 藥酶誘導(dǎo)劑如巴比妥類、皮質(zhì)激素，及肝藥酶抑制劑如別嘌呤醇、氯霉素等對本品的代謝、活性和毒性均有影響，并用時(shí)需注意；3. 環(huán)磷酰胺可使血清中假膽堿酯酶減少，使血清尿酸水平增高，因此，與抗痛風(fēng)藥如別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒等同用時(shí)，應(yīng)調(diào)整抗痛風(fēng)藥物的劑量；4. CTX可加強(qiáng)琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，可使呼吸暫停延長；5. 環(huán)磷酰胺可抑制膽堿酯酶活性，因而延長可卡因的作用并增加毒性；6. 大劑量巴比妥類、皮質(zhì)激素類藥物可影響環(huán)磷酰胺的代謝，同時(shí)應(yīng)用可增加環(huán)磷酰胺的急性毒性。腎病治療選用的劑量發(fā)生這些副作用的幾率很少的，一般總量只用至8-10g，分8-12次用完。所以只要全面評估患者的病情，按原則用藥，該藥還是相對比較安全的。2020年05月02日3545
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潘東亮主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 泌尿外科 絕大多數(shù)人擁有兩個(gè)腎臟，位于腹部的后面、脊柱的兩側(cè)。腎臟的主要功能是產(chǎn)生尿液和排除體內(nèi)的毒素，其次是產(chǎn)生腎素等調(diào)節(jié)血壓的激素。腎癌是腎臟最常見的惡性腫瘤，約占成人全身惡性腫瘤的2%-3%。由于“無聲無息”的成長和壯大，絕大多數(shù)人沒有任何感覺，所以當(dāng)代的絕大多數(shù)的腎癌是“意外”發(fā)現(xiàn)的。胃腸痛和腰椎腰肌勞損是“意外”發(fā)現(xiàn)腎癌的常見的就診和進(jìn)行檢查的原因。治療腎癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是根治性病腎切除術(shù)，包括病腎、癌腫、周圍的脂肪和淋巴都要切除。顧名思義，根治手術(shù)能達(dá)到較好的干凈消除癌細(xì)胞的效果，五年的局部復(fù)發(fā)率能降低到1%-2%，因此這是一個(gè)得到公認(rèn)的可能治愈腎癌的方法。相反，只切除腎癌而保留病腎其他的正常腎組織的手術(shù)，叫做“保留腎單位的手術(shù)”，簡稱保腎手術(shù)。保腎手術(shù)一般建議切除腎癌的同時(shí)，還要切除距離癌腫邊緣0.5厘米的正常腎組織，這是為了切除癌腫邊緣可能潛在的癌細(xì)胞“衛(wèi)星灶”，降低局部復(fù)發(fā)率。即使如此，保腎手術(shù)的總的五年局部復(fù)發(fā)率是0-10%，其中癌腫直徑小于4厘米的保腎手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率是0-3%。由于當(dāng)代“意外”發(fā)現(xiàn)的腎癌屬于早期和中期，腫瘤直徑偏小，因此就為采取保腎手術(shù)提供了必要條件。那么，單純從腎癌大小的標(biāo)準(zhǔn)來講，什么樣的腎癌可以采取保腎手術(shù)呢？國內(nèi)國外的腎癌指南都認(rèn)為，直徑小于7厘米的腎癌都可以采取保腎手術(shù)。從當(dāng)代腎癌專家的技術(shù)上講，各種保腎手術(shù)都被掌握的游刃有余，保腎手術(shù)的技術(shù)已“不成問題”了。不管是腹腔鏡下的還是機(jī)器人輔助的手術(shù)，不管是小的腎癌還是大的腎癌，不管是腎上極的癌腫還是腎下極的癌腫，不管是腎臟表面的癌腫還是腎內(nèi)部的癌腫，不管是腎外緣的還是腎門部的癌腫，保腎技術(shù)都能嫻熟的完成。保腎手術(shù)的最大好處，是能保留病腎的一部分正常腎組織，也就相應(yīng)保留了一部分正常的腎功能，對身體的產(chǎn)尿和排毒是有好處的。從人類的進(jìn)化史來看，人身上沒有哪個(gè)零件是多余的，因此對于病腎能保則保，也是無可厚非的。保腎手術(shù)的最大壞處，是局部復(fù)發(fā)率高于根治性病腎切除術(shù)，癌細(xì)胞切除不干凈的可能性更高一些。面對保腎手術(shù)的最大好處帶來的誘惑，患者也容易對病腎產(chǎn)生“憐憫”“不忍心切除”的感覺；隨之，患者對保腎手術(shù)的最大壞處，由于沒有確切的具體的自身的感性認(rèn)識，也容易輕視起來。但是別忘了，癌癥最典型的特點(diǎn)是惡性生長方式：樹根式向深處生長和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。絕大多數(shù)腎癌有包膜，但是這個(gè)包膜是假包膜，是癌細(xì)胞的快速生長把臨近的腎組織擠壓成“包膜”造成的，這個(gè)假包膜厚薄不均，不能完全把癌細(xì)胞圍在包膜內(nèi)。而且，腎癌對放療和化療不敏感，腎癌的治療主要依靠手術(shù)切除的手段。所以，腎癌的首要治療原則是無瘤，也就是盡可能切除干凈癌細(xì)胞。而不是“仁慈”的感情用事，輕易的把保腎放到首位。那么，哪些腎癌做保腎手術(shù)能達(dá)到控瘤的目的呢？嚴(yán)格的講，同時(shí)滿足以下三個(gè)條件的腎癌，是最適合做保腎手術(shù)的：腎癌直徑最好不超過4厘米時(shí)、最大不超過7厘米；癌腫最好位于腎臟的上下極或外側(cè)緣；癌腫主體的1/2-2/3凸出于腎外。言外之意，腎門部癌腫、癌腫主體完全埋在腎內(nèi)、癌腫體積大于7厘米的，就不要做保留手術(shù)了。特別是腎門部癌腫，癌細(xì)胞易外侵和轉(zhuǎn)移，因?yàn)槟I門是腎臟的淋巴、血管聚集和回流處，是瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的常見途徑；這些淋巴和血管緊貼著腎門的腎實(shí)質(zhì)，但是此處的血管供應(yīng)腎臟的營養(yǎng)，癌腫切除時(shí)要盡量保護(hù)，所以腎門此處的腎癌保留手術(shù)更易殘留癌細(xì)胞。但是，當(dāng)患者身體的整體腎功能比較差、而且不能接受術(shù)后依靠透析機(jī)進(jìn)行的生活、強(qiáng)烈要求保腎時(shí)，也是可以采取保腎手術(shù)的，畢竟患者具有術(shù)式選擇的最終決定權(quán)。因此，不難從上看出，對腎癌手術(shù)方式的選擇，首要遵循嚴(yán)格的無瘤原則。其次，在選擇保腎手術(shù)時(shí)，一定要選擇條件合適的癌腫，而不要隨意過多的“仁慈”護(hù)腎、“憐憫”病腎的去留。2020年04月21日2711
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