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翟煒副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 當(dāng)醫(yī)生告訴患者：你來晚了，這個(gè)手術(shù)現(xiàn)在做不了了，或者說手術(shù)做不做意義不大了，結(jié)果都一樣。患者第一反應(yīng)肯定是：完了，我這病沒得救了。那到底醫(yī)生為什么會(huì)判定你沒必要開刀了呢？今天，我想和大家來分享這一話題，我將用一篇非常重要的晚期腎癌的臨床研究來回答大家關(guān)心的問題。這篇文章2018年6月發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，影響因子72分，是國(guó)際上最有影響力的雜志之一。這篇文章講的就是：在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，在靶向治療的基礎(chǔ)上到底要不要做減瘤性腎臟切除術(shù)（也叫姑息性腎臟切除術(shù)）？姑息性腎切除對(duì)患者的生存率和生活質(zhì)量有沒有幫助？用老百姓的話說：這一刀是不是白挨了？挨的值不值得？關(guān)于靶向藥物在晚期腎癌中治療，以及什么叫姑息性腎切除術(shù)。請(qǐng)參看我之前寫的文章：《姑息性腎切除術(shù)在晚期腎癌靶向治療時(shí)代的作用和地位》http://bdsjw.cn/station/lj/tuwen_jackyzw2013_8186943771_DE4rmVQaMCGXjUqENVJTha2YMx3dh3Yn0WIMNHZvjCDUecx-eSn2DFpg.htm圖一：本臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)流程圖圖二：本臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果本臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果告訴我們：中危和高危的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，舒尼替尼單藥不劣于腎切除聯(lián)合舒尼替尼治療。因?yàn)榭偵嫫诜矫?，腎切除聯(lián)合舒尼替尼組是13.9個(gè)月，而舒尼替尼單藥組是18.4個(gè)月，甚至好于腎切除聯(lián)合舒尼替尼組。那是不是意味著晚期腎癌就不要手術(shù)了，僅僅吃藥就可以了呢？答案是否定的。本臨床實(shí)驗(yàn)招募的患者大多數(shù)都是評(píng)估為中危和高危的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，就是那些全身情況相對(duì)較差，原發(fā)腎腫瘤體積較小但轉(zhuǎn)移病灶較多，負(fù)荷較高的患者，這類患者手術(shù)效果不明顯。但是反過來，對(duì)于低危轉(zhuǎn)移性腎癌患者，就是那些全身情況相對(duì)較好，原發(fā)腎腫瘤體積較大但轉(zhuǎn)移病灶少，負(fù)荷較低的患者，姑息性腎切除則能明顯提高患者生存率了。也就是說開刀有用！那么，如何判斷患者是低危、中危還是高危呢？請(qǐng)參考我之前寫的文章：《腎癌門診隨訪該檢查哪些項(xiàng)目呢？—根據(jù)預(yù)后模型制定腎癌門診隨訪計(jì)劃》http://bdsjw.cn/station/lj/tuwen_jackyzw2013_8222689585_DE4rmVQaMCGXj2OMxpnmZEXG58G34SKeQwBZ6GsLVpdQQmOSUNJSd2Fc.htm總之，本實(shí)驗(yàn)證明了：MSKCC評(píng)分中危和高危患者中舒尼替尼單藥不劣于腎切除術(shù)聯(lián)合舒尼替尼治療。這部分患者口服靶向藥就可以了，開刀就沒必要了，否則要白挨一刀了。參考文獻(xiàn)：Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. Méjean Arnaud , Ravaud Alain , Lebret Thierry , Escudier Bernard. N Engl J Med. 2018 Aug 2; 379 (5), 417-427. DOI:10.1056/NEJMoa1803675 PMID:298609372020年03月11日
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彭衍立主治醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 泌尿外科 晚期腎癌的治療以續(xù)貫靶向?yàn)橹鳌Ｋ^續(xù)貫，說白了就是一種不行換另一種。一線不行換二線。近兩年，免疫治療在腎癌中的應(yīng)用也逐漸開展。還有各種介入治療、射頻消融、放療等手段。然而，這些治療都沒效了，怎么辦？還有沒有能救命的？國(guó)際上才召開不久的2020泌尿生殖系腫瘤研討會(huì)上，研究者Choueiri給我們帶來了希望。 他報(bào)道了默克公司研發(fā)的新藥MK-6482首次在晚期腎癌上應(yīng)用的最新成果。這類腎癌患者先前平均用過三種（1-9）治療后無效，包括VEGF抑制劑等多種靶向治療、PD-1抑制劑等。 研究納入了55例先前治療后進(jìn)展的晚期腎癌患者，中位年齡62歲。給予每天一次，一次一片的MK-6482口服治療。觀察療效及不良反應(yīng)，并按危險(xiǎn)度分層。 療效方面顯示：新藥MK-6482的疾病控制率（包括腫瘤縮小和穩(wěn)定）達(dá)80%?？倯?yīng)答率（包括腫瘤消失和縮小30%以上的）達(dá)24%，并且這部分患者全部為腫瘤縮小的病例。中位疾病無進(jìn)展期為11個(gè)月。其中，81%的患者持續(xù)應(yīng)答超過6個(gè)月，29%的患者有效而繼續(xù)治療超過12個(gè)月。 不良反應(yīng)方面：最主要的不良反應(yīng)包括：貧血（75%）、疲勞（67%）、呼吸困難（47%）、惡心（33%）、咳嗽（31%）。其中，3級(jí)不良反應(yīng)包括貧血和缺氧。 事實(shí)上，90%的腎細(xì)胞癌都有VHL基因缺陷，以往一直認(rèn)為針對(duì)該基因沒有任何藥可用，直到默克公司的研發(fā)公諸于世。 那么，VHL基因是怎么影響腎癌的生物學(xué)行為呢？VHL基因的缺陷翻譯出錯(cuò)誤的VHL蛋白，進(jìn)而激活缺氧誘導(dǎo)因子HIF，導(dǎo)致細(xì)胞接收缺氧的錯(cuò)誤信號(hào)。這種信號(hào)促進(jìn)特定細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的血管就會(huì)異常生長(zhǎng)。 談到缺氧誘導(dǎo)因子HIF通路，不得不提到2019年諾貝爾醫(yī)學(xué)將（生理學(xué)獎(jiǎng)）的得主之一William Kaelin Jr 。是他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了HIF-2a通路，解釋了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 雖然MK-6482對(duì)比依維莫司和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的III期研究還在繼續(xù)，但Choueiri團(tuán)隊(duì)研究成果確實(shí)給我們晚期腎癌患者帶來了希望。感恩每一位默默付出的研究者！2020年02月28日2089
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。惡性腫瘤是什么？惡性腫瘤則是人們習(xí)慣所說的“癌癥”。惡性腫瘤從組織學(xué)上分為上皮性的癌和非上皮性的肉瘤及血液癌。惡性腫瘤細(xì)胞已經(jīng)失去了控制，像一匹匹脫韁的野馬，它們會(huì)無限制的繁殖，瘤體無限擴(kuò)增，壓迫重要的血管、神經(jīng)、脊髓，同時(shí)還會(huì)侵蝕周圍的組織，甚至侵犯重要的臟器，還會(huì)通過血液等途徑轉(zhuǎn)移至人體其他臟器甚至骨骼。正常原癌基因的激活、抑癌基因的失活、DNA修復(fù)功能的缺陷等都是形成癌癥的根本。致癌原因可能是遺傳、環(huán)境污染，不良生活習(xí)慣、病毒感染、輻射等。比如肝炎是發(fā)生肝癌的一個(gè)最重要的原因。免疫治療耐藥原因？1 腫瘤新抗原負(fù)荷 隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用, 耐藥成為免疫治療發(fā)展的重大阻礙, 如何克服患者的耐藥成為亟待解決的問題。Rizvi等對(duì)經(jīng)過免疫治療的NSCLC患者進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)其新抗原負(fù)荷與療效明顯相關(guān), 提示新抗原負(fù)荷可能是理解耐藥機(jī)制和克服耐藥的關(guān)鍵。在這項(xiàng)研究中, 對(duì)pembrolizumab有持久療效的NSCLC患者體內(nèi)的新抗原負(fù)荷明顯高于無持久療效的患者, 且高新抗原負(fù)荷與PFS改善相關(guān)。另外, McGranahan 等也發(fā)現(xiàn)新抗原的異質(zhì)性可能影響整體的新抗原負(fù)荷水平, 進(jìn)而影響PD-1/PD-L1單抗的治療效果。有關(guān)新抗原負(fù)荷與PD-1耐藥機(jī)制的關(guān)系還需更進(jìn)一步的研究。2 腫瘤免疫與代謝 研究發(fā)現(xiàn), 在腎癌 (renal cell carcinoma, RCC) 中適應(yīng)缺氧的因子水平顯著上調(diào), 且葡萄糖醛酸化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)分子過度表達(dá), 這可能是RCC對(duì)抗PD-1 治療出現(xiàn)耐藥的一種以滿足細(xì)胞快速增殖的能量需求 的代謝轉(zhuǎn)變。其中, 以促進(jìn)細(xì)胞清除毒素和外源性親脂性化學(xué)物質(zhì)為主要作用的UGT1A6是與抗PD-1治 療耐藥相關(guān)的單一高表達(dá)分子, 且其他的UGT1A家族成員及構(gòu)成化學(xué)防御的溶質(zhì)載體的表達(dá)也上調(diào), 這可能導(dǎo)致以UGT1A6為代表的分子對(duì)腫瘤細(xì)胞毒素的 清除能力增強(qiáng), 使其更有利于與免疫系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)。 抗PD-1治療耐藥的RCC中代謝基因的過度表達(dá)反映 了腫瘤通過競(jìng)爭(zhēng)腫瘤微環(huán)境 (tumor microenvironment, TME) 內(nèi)的葡萄糖等重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來限制腫瘤特異性 浸潤(rùn)T細(xì)胞的反應(yīng)性, 介導(dǎo)耐藥的發(fā)生。 PD-1能通過影響腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞代謝、改變相關(guān)代謝信號(hào)通路基因的表達(dá), 進(jìn)而誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生, 提示可能在腫瘤代謝通路的研究中發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn), 與抗 PD-1單抗聯(lián)用將起到逆轉(zhuǎn)耐藥的治療效果。3 腫瘤微環(huán)境 1) 腫瘤內(nèi)在因子 臨床研究表明, 只有存在浸潤(rùn)性T細(xì)胞 (即一定CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量) 的患者, 才對(duì) PD-1抗體治療響應(yīng)。因此, 針對(duì)浸潤(rùn)性T細(xì)胞的相關(guān) 研究可能會(huì)對(duì)如何提高患者的治療響應(yīng)率有所啟發(fā)。 有研究發(fā)現(xiàn), 細(xì)胞內(nèi)在因子和致癌信號(hào)是影響浸潤(rùn)性 T細(xì)胞水平的重要因素之一。WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是動(dòng)物中主要的生長(zhǎng)調(diào)控途徑, WNT通路下游的T細(xì)胞因子 (TCF) 與β-連環(huán)蛋白結(jié)合直接介導(dǎo)基因表達(dá), 促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。該研究表明, WNT通路中β-連環(huán)蛋 白的過度表達(dá)與黑色素瘤中腫瘤特異性T細(xì)胞的浸潤(rùn) 減少密切相關(guān)——β-連環(huán)蛋白基因的突變導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白異常的穩(wěn)定, 從而持續(xù)與核內(nèi)受體TCF結(jié)合促 使一些基因的大量表達(dá); CCL4細(xì)胞因子表達(dá)的缺失導(dǎo)致了APC細(xì)胞特別是樹突狀細(xì)胞的缺失, 進(jìn)而抑制了腫瘤相關(guān)抗原激活T細(xì)胞的過程的發(fā)生。 2) 炎癥環(huán)境 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的病變分析結(jié)果顯示, 間充質(zhì)和抑制性炎癥轉(zhuǎn)錄表型與PD-1抑制劑耐藥相關(guān)。CD8+ T細(xì)胞在侵襲性腫瘤邊緣的存在以及腫瘤中PD-L1高表達(dá)與治療反應(yīng)率正相關(guān), 說明存在持續(xù)的炎癥反應(yīng), 但也并不盡然, 有待進(jìn)一步確證。4 表觀遺傳—DNA甲基化 DNA甲基化和表觀遺傳因子組蛋白-賴氨酸N-甲 基轉(zhuǎn)移酶 (enhancer of zeste homolog 2, EZH2) 可能是介導(dǎo)黑色素瘤免疫治療耐藥的重要機(jī)制: DNA甲基化阻礙了IFN的轉(zhuǎn)錄, 而E2H2的激活影響了RAS、 PI3K、 DNA 修復(fù)等信號(hào)通路進(jìn)而增加DNA甲基化水平。 CpG位點(diǎn)的DNA甲基化是癌癥中最常見和最穩(wěn)定的表觀遺傳變化。高甲基化通過抑制識(shí)別癌細(xì)胞所需的內(nèi)源性干擾素反應(yīng)來限制免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫治療; 而整體低甲基化也會(huì)導(dǎo)致PD-L1和抑制性細(xì)胞因子 IL-6、VEGF的表達(dá)增加, 并伴有上皮-間質(zhì)變化, 可導(dǎo) 致免疫抑制。目前, 對(duì)這些相互對(duì)照的甲基化狀態(tài)的 驅(qū)動(dòng)因素尚不清楚。此外, DNA甲基化在細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (cytotoxic T cells) 耗竭中也起著關(guān)鍵作用, 而這種耗竭與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。因此, 表觀遺傳藥物與免疫檢 查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用為突破耐藥帶來新的可能?？偨Y(jié)，免疫治療為癌癥治療帶來了根本性的改變, 其中, 免疫檢查點(diǎn)抑制劑憑借不良反應(yīng)少、應(yīng)用范圍廣的特點(diǎn), 為患者帶了新的希望, 發(fā)展前景廣闊。但僅有小部 分患者能從治療中受益的現(xiàn)狀和耐藥的發(fā)生為免疫治療帶來新的挑戰(zhàn)。目前, 對(duì)于PD-1/PD-L1的作用機(jī)制和耐藥機(jī)制依然不清晰, 潛在腫瘤標(biāo)記物與腫瘤療效 預(yù)測(cè)還有待進(jìn)一步的研究。在突破免疫治療耐藥的瓶 頸方面, 研究者們致力于新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和聯(lián)合治療的探索, 但臨床上尚未得到令人滿意的結(jié)果。因此, 未來研究對(duì)進(jìn)一步優(yōu)化免疫治療策略、更加精準(zhǔn)篩選出免疫治療響應(yīng)率高的患者以及耐藥機(jī)制等問題的闡明都有待研究者們作進(jìn)一步的努力。更多文章點(diǎn)擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長(zhǎng)期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實(shí)用科普免疫治療的十萬個(gè)為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼2020年01月03日4576
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腎癌相關(guān)科普號(hào)
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