一些孩子的腫瘤，比如神經(jīng)母細胞瘤，開始時的表現(xiàn)和一過性滑膜炎挺像，可能也有先前的感染之后出現(xiàn)疼痛，會當成該疾病處理。但是如果是腫瘤，其疼痛可能會持續(xù)存在并加重，這時需要注意，及時隨診，需要進行更多的評估，比如核磁檢查，明確是否有該問題。還有些腫瘤會偽裝成生長痛的表現(xiàn)，也是夜間出現(xiàn)，按摩熱敷好轉(zhuǎn)，但隨著時間發(fā)展，按摩可能不會好轉(zhuǎn)，或者出現(xiàn)其他部位的疼痛，這些時候就需要重視下，請醫(yī)生進行評估。

放療時間：放療時間以自身干細胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation）28~42天（4~6周）內(nèi)為宜，不做BMT者化療結(jié)束后開始。于某某（ZT）,男，5歲（出生時間：），黃石人同體骨髓干細胞移植(BMT)骨髓移植（Bonemarrowtransplantation,BMT）是向白血病或再生不良性貧血等血液難病患者透過靜脈注射移植捐獻者的正常骨髓細胞的治療。骨髓移植所使用的造血干細胞，除了骨髓之外，還可以透過從末梢血回收PBSCT或臍帶血等方式獲取，總稱造血干細胞移植。沚（水中的小塊陸地）槄（古書上說的類似楸的一種樹）。放療時間：放療時間以自身干細胞移植28~42天（4~6周）內(nèi)為宜，不做BMT者化療結(jié)束后開始。放療計劃展示：

神經(jīng)母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體腫瘤，發(fā)病部位隱匿，容易早期轉(zhuǎn)移，部分高風險和難治性的神經(jīng)母細胞瘤患者的總生存率仍然很低。近年來隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的進步,神經(jīng)母細胞瘤的治療取得了許多新的進展,本文就神經(jīng)母細胞瘤的臨床分期，化療尤其是低劑量化療，以及靶向治療和免疫治療方面的進展進行了綜述,希望為神經(jīng)母細胞瘤的治療提供新的視野和思路。一、臨床表現(xiàn)NB通常發(fā)病部位隱匿，早期無特異性癥狀，發(fā)展迅速，容易早期轉(zhuǎn)移,診斷困難?；純撼１憩F(xiàn)為體重減輕或不增等生長發(fā)育異常。50%~70%患兒可出現(xiàn)腹部腫塊，可以是無癥狀的，也可能導致高血壓、腹痛、腹脹和便秘。頸部和縱隔腫塊在嬰兒中更常見，可侵犯星狀神經(jīng)節(jié)，導致Horner綜合征，腫瘤壓迫氣管可導致肺不張和呼吸窘迫，壓迫食管可導致吞咽困難。35%的患兒在診斷時有局部淋巴結(jié)侵犯,50%的患兒有遠處轉(zhuǎn)移，骨、骨髓和肝是最常見的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤通過椎間孔侵犯脊髓可導致偏癱，骨轉(zhuǎn)移?？蓪е聞×姨弁?，NB特別傾向于擴散到干骺端、頭骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最終視覺障礙。約25%的患兒可有兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物過度分泌，從而出現(xiàn)血壓升高、潮紅、出汗、易激惹等癥狀。二、臨床分期目前應用于NB的分級系統(tǒng)有兩套:國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和國際神經(jīng)母細胞瘤風險組分期系統(tǒng)(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期標準的基礎(chǔ)之上提出的，是目前國際上廠泛應用的分期系統(tǒng)。INSS是一種術(shù)后分級系統(tǒng)，主要由手術(shù)結(jié)果骨髓狀態(tài)腫瘤影像學和核素掃描結(jié)果以及年齡等幾個要素決定。INSS將NB分為I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:腫瘤局限于原發(fā)部位，可被完整切除無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IIA期:局限性腫瘤不能被完整切除，無典型的淋巴結(jié)受累;IIB期:局限性腫瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴結(jié)浸潤，對側(cè)淋巴結(jié)不受累;III期:不能被完整切除，腫瘤超過中線，伴或不伴鄰近淋巴結(jié)受累，腫瘤或浸潤生長或通過累及淋巴結(jié)向中線兩邊擴散，有對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IV期:播散性生長腫瘤侵襲遠處淋巴結(jié)、骨骨髓、肝、皮膚或其他器官(排除IVs期);IVs期:腫瘤局限于原發(fā)灶,轉(zhuǎn)移局限于皮膚肝臟和(或)骨髓(腫瘤細胞骨髓有核細胞10%),嬰兒年齡＜1歲,I-MTGB掃描顯示骨髓陰性,否則為IV期。2009年INRGSS為了在治療前對患者進行分期，由來自澳大利亞、新西蘭、中國、歐洲、日本和北美的神經(jīng)母細胞瘤專家，根據(jù)臨床標準和圖像定義鳳險因子(IDRF)開發(fā)的一種新的風險管理系統(tǒng)，以利于優(yōu)化治療。INRCSS與INSS在四個重要方面不同:首先，前者是基于術(shù)前成像和IDRF,而不是外科病理結(jié)果;其次，中線不包括在INRGSS的分期標準中;第三，淋巴結(jié)狀態(tài)不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年齡上限為12個月,INRGSSMS期擴展到年齡＜18個月的患者。總的來說，INSS1期相當于INRGSSL1;INSS2和3相當于INRGSSL2;INSS4相當于INRGSSM;INSS4S相當于INRGSSMS。預計下一代INRGSS將通過并人神經(jīng)母細胞瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳基因組的表達譜來提供更精確的預后。三、治療INRGSS對1990~2002年在北美、歐洲、日本和澳大利亞診斷的8800多名患者，根據(jù)腫瘤分期、患者年齡、腫瘤組織學分類和分化等級、NMYC基因擴增狀態(tài)染色體11q畸變和DNA倍體等七個預后風險因素組合進行分析，基于16個預治療組的5年無事件生存率(EFS)，將這些NB患者歸類為極低、低、中等和高風險組。臨床上也將NB分為低風險、中等風險和高風險NB進行治療。(一)低風險NB低風險NB只需要最低限度的治療。國際兒童腫瘤組(POG)和兒童癌癥組(CCG)的研究表明，對INSSI期的NB單純手術(shù)治療,5年生存率就可以達到95%以上。但是,對于少數(shù)伴有NMYC基因擴增及其他較差生物學待征的I期患者，術(shù)后需輔以短期的低強度化療。IVs期是比較特殊的腫瘤，Yamamoto等發(fā)現(xiàn)所有IVs期腫瘤在觀察期中均有不同程度的縮小甚至完全消g10目前研究表明，在嚴密的隨訪下,IVs期(尤其是無NMYC基因擴增的新生兒)病例可單純觀察，必要時手術(shù)切除2。目前對于II期NB手術(shù)切除后是否應該化療仍然存在爭議比較一致的觀點是，對于II期NB,如果具有良好的生物和遺傳學特征，手術(shù)完整切除后，可暫時不做化療，否則就需要多藥聯(lián)合化療(二)中風險NB對于伴有局部或遠處轉(zhuǎn)移的中等風險NB,治療方案則需要根據(jù)腫瘤生物和遺傳學特征進行制定。前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，III期NB經(jīng)過四聯(lián)化療藥物化療、手術(shù)和局部殘余病灶放療的綜合治療后，總生存率為71%，對于超二倍體的III期NB,手術(shù)切除后輔以環(huán)磷酰胺和阿霉素化療,3年總生存率為94%;而對于二倍體NB,在環(huán)磷酰胺和阿霉素基礎(chǔ)上加上順鉑和替尼泊昔，3年總生存率為52%。最近美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)的研究報道無NMYC基因擴增的NB接受化療后，其3年無事件生存率達到了93%，明顯高于同期別的伴NMYC基因擴增的NB(10%)。根據(jù)COG的最新指南，對于生物學行為良好的中等風險NB,術(shù)后可輔以4周期的短程化療;對于生物學行為較差的中等風險NB,術(shù)后輔以8周期的長療程化療、放療和免疫療法等。目前COG的中等風險NB,化療方案包括卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的聯(lián)合化療。(三)高風險NB目高風險的NB患者即使經(jīng)過最為積極的治療，復發(fā)病例也超過50%，總生存率仍較低。高風險NB惠者通常采用多模式治療，包括強化誘導化療、自體骨儲干細胞移植、鞏固化療和隨后的手術(shù)切除及放療。這組患者治療的主要目的是盡最大努力提高化療緩解率以便更好地進行干細胞移植。治療過程主要包括誘導化療、手術(shù)切除、鞏固化療、自體外周血造血干細胞移植局部放療及維持治療。最新-一項前瞻性的II期臨床研究顯示，對于初治的高危NB患者,I-MIBG放療聯(lián)合拓撲替康化療可以提供有效治療窗，之后再序貫給予標準誘導化療、手術(shù)、清髓以及自體干細胞移植治療。新代藥物如維A酸等的研發(fā)則是為了控制微小殘留病灶和腫瘤復發(fā)。1.誘導化療誘導化療主要是指在手術(shù)治療之前，通過化療減少腫瘤負荷，促進軟組織病灶的完整切除，提高手術(shù)切除率，或骨髓干細胞移植之肌實施的化療爭取腫瘤完全緩解，從而為骨髓干細胞移植創(chuàng)造條件。從20世紀90年代起在有效的支持治療下，經(jīng)過密集高強度的誘導化療，化療有效率已上升至70%-80%。對NB比較敏感的化療藥物有環(huán)磷酰胺(CIX)、長春新堿(VCR).順鉑(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,聯(lián)合化療的效果要強于單藥化療。。國內(nèi)應用較多的化療方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等報道應用CAV與EP方案交替化療5個療程后手術(shù)，約80%的高風險NB患兒獲得完全緩解或部分緩解。唐鎖勤等人對28例IV期神經(jīng)母細胞瘤患兒，應用誘導化療方案(環(huán)磷酰胺柔紅霉素、長春新堿化療2周期,之后順鉑、依托泊苷與環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿交替化療4周期)，期間進行外周血造血干細胞采集、手術(shù)切除,然后進行自體外周血造血干細胞移植，術(shù)后行局部放療及13-順式維A酸治療,結(jié)果28例患兒誘導化療結(jié)束時13例取得完全緩解,11例取得部分緩解,4年無病生存率接近30%。2.鞏固化療鞏固化療是指誘導化療后，繼續(xù)藥物治療清除殘留腫瘤，鞏固誘導化療期間獲得的緩解，通常采用自體造血干細胞移植支持下的清髓性化療來清除耐藥性的腫瘤細胞。鞏固化療的方案雖然多樣，但均旨在為骨髓干細胞移植創(chuàng)造有利條件。高劑量的多藥聯(lián)合化療是鞏固化療的基本模式。全美多中心隨機對照研究顯示，采用白消安聯(lián)合馬法蘭作為自體造血干細胞移植前的預處理方案，結(jié)果3年總生存率和無病生存率分別達到60%和49%，而以卡鉑、依托泊苷和馬法蘭為預處理方案的對照組，分別為48%和33%。研究表明NB自體骨髓移植與異基因骨髓移植的遠期療效相仿,是因為自體移植雖然復發(fā)率高，但移植相關(guān)并發(fā)癥少，異基因移植盡管復發(fā)率低，但移植相關(guān)并發(fā)癥多。最近，有研究顯示，噻替派、白消安和馬法蘭三藥聯(lián)合的高劑量化療作為自體干細胞移植的預處理方案可使高危NB患者的3年無病生存率達到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一項多中心的II期臨床研究顯示131I-MIBG放療聯(lián)合順鉑、依托泊苷和美法侖高強度的化療后進行自體干細胞移植，可使高風險NB患者的3年無病生存率達到20%±7%，總生存率達62%±8%,且無明顯不可耐受的毒副作用。3.維持治療體外研究發(fā)現(xiàn)13-順式維A酸可以誘導NB細胞分化為成熟細胞，一項III期臨床試驗表明鞏固治療后應用大劑量13-順式維A酸可以顯著改善高風險組NB患者的長期生存率?；純涸谠煅杉毎浦埠?9天,開始口服13-順式維A酸，160mg/(m2·d)一天2次,連續(xù)口服14天，休息14天,共治療6個月,停藥后定期觀察5。然而近期有一項研究表明,對高風險NB患者在高強度的清髓化療和自體干細胞移植后，給予維A酸維持治療，與對照組相比，在總生存率及無病生存率方面未見明顯統(tǒng)計學差異。這可能與當時實驗條件及NB分類差異等相關(guān)，因此有待進一步的實驗進行驗證。COG近期進行的一項II期隨機臨床實驗(ANBL0032)結(jié)果表明在高風險NB患者的維持治療階段，在應用13-順式維A酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應用Unituxin(ch14.18)單克隆抗體(一種抗腫瘤相關(guān)二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的單克隆抗體)和GMCSF或白介素2,與僅用13-順式維A酸相比，可顯著提高患者的2年無病生存率及總生存率?；谶@項研究結(jié)果，美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準將此治療方案用于高風險NB的治療，近期，國內(nèi)一項拓撲替康聯(lián)合環(huán)磷酰胺作為維持化療方案，治療16例IV期完全緩假的NB患兒2年內(nèi)無病生存率68.75%(11/16)，化療不良反應經(jīng)治療可恢復無明顯腎臟、神經(jīng)、心臟毒副作用。提示該方案可用于IV期完全緩解的NB患兒的維持治療,是沒有條件應用造血干細胞移植的患兒可以選擇的維持化療方案之一。兒童腫瘤研究組(COG)治療方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的誘導治療(環(huán)磷酰胺聯(lián)合拓普替康化療2周期，順鉑聯(lián)合依托泊苷北療2周期，環(huán)磷酰胺、長春新堿聯(lián)合阿霉素化療1周期，131I-MIBG聯(lián)合伊立替康化療1周期），采用白消安加馬法蘭進行預處理，然后進行造血干細胞移植，術(shù)后、行局部放療和13-順式維A酸維持治療。(四)復發(fā)性NB復發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤仍然是NB治療中最大的挑戰(zhàn)。伊立替康與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療治療復發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤有顯著療效且不良反應可耐受。ABT-751是一種對復發(fā)性NB有效的口服微管結(jié)合藥物，它目前仍在進行二期試驗MitchellD等人發(fā)表的一項I期臨床研究結(jié)果提示第三代紫杉醇TPI287不論是單獨還是聯(lián)合替莫唑胺在復發(fā)性NB中均顯示出良好的耐受性及有效性。傳統(tǒng)化療藥物和其他細胞毒性藥物能顯著提高無病生存率、降低復發(fā)率,然而藥物毒性仍然是一個嚴重的問題。為了使患者最大限度地獲益，越來越多的化療輔助用藥相繼問世，它們主要通過減少化療對正常組織的有害影響或有選擇性地增強其對腫瘤細胞的毒性從而擴大治療指數(shù)。例如:抗胰島素樣生長因子I型受體抗體(IMC-A12)是一個具有很強協(xié)同作用的化療輔助劑，可以顯著提高腫瘤對常規(guī)化療的凋亡反應。最近，一項I期臨床實驗表明，唑來膦酸與低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復發(fā)性NB不僅可以獲得較好的緩解率，而且毒副作用可耐受,為復發(fā)性NB的治療提供了新策略。近期，一項來自德國的關(guān)于253例高危腫瘤復發(fā)患者的回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)二線化療相比，些復發(fā)患者可能從再次造血干細胞移植支持的清髓強度化療中獲益。隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化療為復發(fā)性NB提供了新的治療方向。近期，一項I期臨床研究結(jié)果表明AuroraA激酶抑制劑Alisertib與標準的伊立替康+替莫唑胺方案聯(lián)合可以顯署提高復發(fā)性NB患者的反應率及無進展生存期，并且顯示出良好的耐受性。四、新的治療模式(一)低劑量化療由于NB富含血管，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在NB中表達水平明顯升高并且影響預后,是NB抗血管治療的潛在靶點,因此NB也適合低劑量化療。與常規(guī)系統(tǒng)性化療最大耐受劑量的給藥方式不同，低劑量化療是以低毒甚至無毒的藥物最小生物有效劑量，持續(xù)不間斷的長期給藥，因此也叫做節(jié)拍化療或節(jié)律性化療,除了作用于腫瘤血管與免疫系統(tǒng)外，還可能引起腫瘤細胞休眠并抑制腫瘤復發(fā)。兒童免疫力差，低劑量化療可以最大限度地保護自身免疫功能，減少對患兒身體的損傷，減低不良副作用，并有可能增加患兒的生存率并改善生存質(zhì)量。臨床前研究發(fā)現(xiàn)低劑量三氧化二砷可以抑制多藥耐藥相關(guān)P糖蛋白表達，促進腫瘤細胞凋亡，低劑量伊立替康聯(lián)合低劑量塞來昔布可以增強抗腫瘤活性，抑制NB移植腫瘤的生長。張錦華課題組應用低劑量化療治療44例晚期NB,化療結(jié)束時完全緩解25例，部分緩解7例，穩(wěn)定6例,進展6例，還有2例惡性程度高的NB被誘導分化為良性的節(jié)細胞瘤,10年無病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化療強度、減少化療周數(shù)、縮短療程并不影響療效,3年總生存率為96%。Osone等發(fā)現(xiàn)持續(xù)低劑量伊立替康化療可使NB患者病情穩(wěn)定同時提高生活質(zhì)量。盡管低劑量化療越來越引起臨床及科研的關(guān)注，但其藥物的選擇、劑量的確定、應用的時機等諸多問題仍待解決。甚至有研究表明低劑量維A酸治療表達神經(jīng)生長因子的NB時，不但不誘導其分化成熟，反而誘導其耐藥。目前,確定低劑量化療藥物的最佳生物劑量時往往帶有經(jīng)驗性，仍需更多大規(guī)模隨機對照臨床實驗來證實。(二)分子靶向治療近年來關(guān)于NB發(fā)病的分子機制的研究不斷深人越來越多的分子靶向藥物被應用于NB的治療。第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib可增加阿霉素介導的NB細胞凋亡，該研究結(jié)果可能為NB的治療提供新的策略。但各類分子靶向制劑的療效仍需大規(guī)模的臨床實驗來驗證。1.靶向NMYC高風險NB中癌基因NMYC顯著擴增,且與NB的預后有關(guān)，提示NMYC很可能是NB的潛在治療靶點,但是作為一個核轉(zhuǎn)錄因子，由于缺乏適合藥物結(jié)合的DNA結(jié)合域表面，NMYC很難被靶向抑制，目前更多采用間接的方法靶向調(diào)節(jié)NMYC。最近發(fā)現(xiàn)能夠抑制BET蛋白家族的JQ1,同時也是NMYC的潛在抑制劑。JQ1取代NMYC啟動子區(qū)域的BRD4,抑制NMYC轉(zhuǎn)錄，導致細胞周期阻滯，引起細胞凋亡,提示JQ1可能是復發(fā)NB的新的治療藥物。另外,已有二期研究發(fā)現(xiàn)，抗原蟲藥二氟甲基鳥氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作為高風險NB標準治療緩解后的維技治療，可使患者獲益，而之前參加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治療的患者，2年生存率更高,這可能成為另一種降低兒童NB復發(fā)率的方法。而DFMO是鳥氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑,后者是NMYC的一個已知的靶基因，提示DFMO對NB的治療作用，也是通過間接阻斷NMYC來實現(xiàn)的。2.靶向ALK作為NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遺傳性NB發(fā)病機制上有著重要的作用。在大約14%新診斷的高風險NB中,ALK處于突變激活或基因擴增狀態(tài)，復發(fā)NB中ALK突變的亞克隆或者獲得性突變會增加0。在NB治療上，對復發(fā)和難治的NB患兒單獨應用ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib)進行治療的一期臨床研究已經(jīng)完成，結(jié)果卻有些卻令人失望,ALK異常的僅有9%,ALK狀態(tài)未知的僅有6%獲得了大于或等于PR的療效。在NB中常見的ALK基因突變，如F1174L，似乎對標準劑量的克唑替尼相對耐藥，而通過增加克唑替尼的劑量可能有效。進一步研究發(fā)現(xiàn)ALK和mTOR抑制劑聯(lián)合應用可有協(xié)同作用,這些研究提示了ALK抑制劑在ALK突變患兒中的潛在治療作用。第二代ALK抑制劑，如ceritinib(LDK378)可有效抑制對克唑替尼耐藥的ALKF1174L突變,目前進一步的研究(NCT01742286)正在評估它的臨床療效。另一個第二代ALK抑制劑RXDX-1的早期臨床研究(NCT02097810)也正在進行。此外，一項克唑替尼聯(lián)合拓撲替康和環(huán)磷酰胺的一期臨床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在進行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR盡管激活機制尚待闡明，但越來越多的證據(jù)支持PI3K/Akt/mTOR信號通路在NB的發(fā)生和進展過程中的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多該通路的抑制劑,其中一些已經(jīng)在NB中進行了實驗。阿法替尼(Afatinib),-種表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可阻斷表皮生長因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，誘導NB細胞凋亡,抑制NB細胞的增殖和集落形成，并增強阿霉素在NB中的細胞毒性。BieerkehazhiS等人發(fā)現(xiàn)，Bosutinib,一種強效的蛋白微酶Src/Abl雙重抑制劑，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信號通路的活性,并增強阿霉素和依托泊苷在NB細胞中的細胞毒性,Bosutinib單獨或聯(lián)合化療均可有效地抑制NB細胞生長，是NB的潛在治療藥物，SF1126是PI3K抑制劑，在臨床前模型中有很強的抗腫瘤活性，目前正在進行一期臨床研究(NCT02337309)。Perifosine,一種口服AKT抑制劑,在成人及兒童實體腫瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高風險NB患者口服后,1例達CR,9例PFS最短的43個月,最長的達到74個月,中位PFS54個月，且不良反應很小。Moore及其同事提出可以通過阻斷mTOR功能以加強對ALK的抑制，他們發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對ALK的抑制并不影響ALK下游途徑的所有分支,mTOR依賴性信號通路仍然具有活性?？诉蛱婺崤cATP競爭性mTOR抑制劑Torin2的聯(lián)合應用，克服了ALKF1174L/MYCN腫瘤對克唑替尼的耐藥性，引起了強烈的細胞周期阻滯，可以抑制NB的生長。這些研究提示多途徑阻斷ALK下游通路,對有效治療NB是很必要的。Westhoff等也提出類似的實驗,用PI3K/TOR抑制劑NVP-BEZ235聯(lián)合傳統(tǒng)化療能夠更有效地治療NB。另外，AKT抑制劑perifosine聯(lián)合mTOR抑制劑temsirolimus的研究(NCT01049841)正在進行，因為前期研究已經(jīng)觀察到了兩者的協(xié)同作用，預期會有較好的效果。(三)免疫治療NB的發(fā)生發(fā)展和免疫系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)。NB細胞一方面通過下調(diào)人類白細胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表達水平，逃避T細胞和NK細胞的攻擊,另一方面能夠表達和釋放4Ig-B7-H3、NKG2D鈣網(wǎng)蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接殺傷T細胞和NK細胞，甚至能募集組織中的巨噬細胞來抑制這些淋巴細胞的功能。因此免疫治療NB具有理論上的可行性。NB細胞表面攜帶高水平的神經(jīng)節(jié)苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,尤其是二唾液酸神經(jīng)節(jié)街脂(GD2)在NB中過表達，理論上是NB免疫治療的理想靶點。3F8是一種針對GD2的鼠單克隆抗體，用于IV期NB首次緩解后的維持治療，顯著改善了患者的無事件生存率。在一項納入166例高危NB患者的回顧性研究中，患者首次緩解后接受三種不同的治療方案:單藥3F8、3F8聯(lián)合靜脈GM-CSF及異維A酸或3F8聯(lián)合皮下GM-CSF及異維A酸，顯示聯(lián)合組優(yōu)于單藥組，總體改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗體正在研制中，估計副作用會更小。另一種抗GD2的抗體Unituxin(dinutuximab,ch14.18)聯(lián)合化療的小隊列研究，納人了對先前多種治療耐藥的6例復發(fā)或難治性NB患者,5例達到CR或PR。目前一項COG研究(NCT01767194)正在觀察Unituxin聯(lián)合伊立替康和替莫唑胺的療效。此外，自體干細胞移植后異維A酸(13-cis-RA)和Unitxin單獨或聯(lián)合IL-2治療效果的三期隨機研究(SIOPEN),L1細胞黏附分子(LI-CAM)聯(lián)合GD2特異性嵌合抗原受體(CARs)，對密集治療后復發(fā)或難治性NB的抗腫瘤活性的臨床研究,目前正在進行中。盡管抗GD2單克隆抗體在NB中體現(xiàn)了良好的治療前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2單克隆抗體的治療劑量，并且迄今為止，抗GD2單克隆抗體僅在具有最小殘留病灶(MRD)的患者中觀察到了療效，而在大體積NB的患者中很少見到效果。其他的免疫治療方法,包括免疫調(diào)節(jié)的CTLA4檢查點抑制劑、抗腫瘤疫苗以及NK細胞或抗GD2靶向自體T細胞等，也都在研究中?；诩毎庖叩闹委熒踔猎谝恍┠[瘤負荷大的病例中，也顯示了抗腫瘤活性。五、不良反應隨著多藥聯(lián)合化療方案的應用及化療強度的增加,患者化療不良反應的發(fā)生率及嚴重程度也不斷增加,近年來,嚴重的遲發(fā)性化療不良反應越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。耳毒性和腎毒性是最常見的鉑類化療不良反應，近期研究表明約50%的患者在治療中或治療后出現(xiàn)聽力下降,其中9%的患者出現(xiàn)嚴重的聽覺障礙。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出現(xiàn)蛋自尿、血尿、腎小管功能障礙、腎衰竭等癥狀。長春堿類可能引起嚴重的神經(jīng)毒性。近期研究表明鉑類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、長春堿類等可能與第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生相關(guān)。更多的不良反應有賴于大量臨床研究的長期隨訪，而藥物基因組學的不斷發(fā)展將有助于預測某些不良反應的發(fā)生。六、NB預后非高風險NB的治愈率超過95%，而高風險NB的治愈率不到50%，因此高風險NB的治療對于提高NB的總生存率顯得尤為重要。美國的資料顯示，與1990~1999年階段相比,2000~2010年階段的高風險NB患兒的生存得到了顯著提升。NB預后與初診年齡、腫瘤部位、腫瘤組織學類型、淋巴結(jié)浸潤(1歲以上患兒，仍有爭議)、對治療的反應、腫瘤生物學行為等有關(guān)初診年齡是影響NB患者的獨立預后因素之一，根據(jù)美國監(jiān)測流行病學及預后(SEER)計劃1975-2006年的數(shù)據(jù)，NB的5年生存率在1歲以下患兒約為90%,1-4歲患兒約為68%,5~9歲患兒約為52%，10~14歲患兒約為66%Moroz等發(fā)現(xiàn)初診年齡＜18個月的患兒，預后明顯優(yōu)于初診年齡＞18個月的思者,并且認為將臨床分期年齡界定為18個月更為合理。染色體倍數(shù)及染色體片段異常與NB患者的預后密切相關(guān),LookAT等發(fā)現(xiàn)在2歲以下的浸潤性NB患者中，經(jīng)過標準的化療后，超二倍體患者常有較長的無病生存期，而二倍體患者常常很快治療失敗疾病進展。因此，INRGSS將二倍體劃分為壩后不良的高危因素之一。早期研究發(fā)現(xiàn)NB細胞常伴1號染色體短片段缺失，以Ip36最為常見,Parodi等研究提示1p缺失是影響NB預后的獨立危險因系，提示預后差。研究發(fā)現(xiàn)40%NB患者存在11號染色體長臂(11p)缺失或同短臂異位，11p不穩(wěn)定是NB臨床預后差的獨立因素之一。NMYC基因擴增已被公認為評價NB預后的可靠指標，其激活、表達與NB細胞惡性增重、早期浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性生物學行為直接相關(guān)12-111近期整合基因組研究表明，缺氧條件下上調(diào)的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良預后因素。此外,NB的預后與TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相關(guān)。NB可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，低風險組NB具有自行消退與體外誘導分化成熟的特點，而高風險組NB惡性度極高,早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后極差。近年來，國內(nèi)外治療低中風險組NB已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但高風險組NB的治愈率仍然很低。NB的早期診斷、早期治療和通過各學科的綜合治療改善高風險組NB的療效，是提高NB治愈率的關(guān)鍵所在。盡管目前治療NB的化療方法有多種，但高風險組NB對化療敏感性差，且易耐藥，治療難度大。目前還需要進一步研究NB發(fā)生發(fā)展的分子生物學機制，總結(jié)臨床治療經(jīng)驗改進化療方案，為NB的治療提供新的依據(jù)和手段。