警惕“兒童腫瘤之王”在頸部發(fā)生王生才，劉悄吟首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科9個(gè)月的歡歡（化名）是一個(gè)可愛的小嬰兒，在歡歡只有3個(gè)月的時(shí)候家長感覺左側(cè)的脖子比較粗，但是因?yàn)楹⒆颖容^胖沒有太過重視。3個(gè)月后，歡歡出現(xiàn)了睡覺打呼嚕，而且越來越嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)了憋氣，這可把家長嚇壞了，趕緊去了醫(yī)院。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的超聲提示頸部長了一個(gè)腫瘤，不僅包繞了頸部的大動(dòng)脈，還把氣管壓扁了。心急如焚的家長趕緊帶歡歡來到北京兒童醫(yī)院，一系列的檢查后，專家確認(rèn)了歡歡脖子上長的是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。由于腫瘤過大，經(jīng)過北京兒童醫(yī)院頭頸腫瘤MDT診療團(tuán)隊(duì)的共同會(huì)診討論，決定由腫瘤內(nèi)科先行化療?；熞欢螘r(shí)間后腫瘤開始縮小，然后由耳鼻咽喉頭頸外科為歡歡實(shí)施了頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除術(shù)。一、神經(jīng)母細(xì)胞瘤究竟是什么??？“神經(jīng)母細(xì)胞瘤”一詞通常用于指代一系列神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤(包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤)，這些腫瘤起源于原始交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，是一組臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異很大的疾病。神經(jīng)母細(xì)胞瘤幾乎只發(fā)生于兒童，每年發(fā)病率約0.3/10萬-5.5/10萬。由于惡性程度高、疾病進(jìn)展迅猛且治療難度大，神經(jīng)母細(xì)胞瘤常被稱作“兒童腫瘤之王”，尤其對于高危及復(fù)發(fā)難治患兒，治療手段效果不佳，遠(yuǎn)期生存率較差。由于原發(fā)頸部的神經(jīng)母細(xì)胞瘤僅占所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的3%，相對罕見，不管是醫(yī)生還是患者，對它的了解都非常有限。二、既然神經(jīng)母細(xì)胞瘤這么可怕，它的癥狀通常又是什么呢？頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病初期，孩子一般沒有特別明顯的癥狀。家長可能僅僅只發(fā)現(xiàn)孩子的脖子上鼓了一點(diǎn)，無疼痛，正因如此，很多家長直到癥狀非常明顯的時(shí)候才帶孩子去醫(yī)院檢查，錯(cuò)過了治療的最佳時(shí)機(jī)。但如果家長能仔細(xì)觀察，還是有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)可疑體征，盡早到醫(yī)院去檢查，從而掌握更有利的治療時(shí)機(jī)。如果腫瘤壓迫到頸部交感神經(jīng)，孩子可能出現(xiàn)霍納綜合征，表現(xiàn)為眼瞼下垂和單側(cè)瞳孔縮小(兩個(gè)瞳孔一大一小)和半邊的頭、面部不出汗/干燥（有部分家長會(huì)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后一邊臉白一邊臉紅）。從我們的經(jīng)驗(yàn)上看，有一部分頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孩子，最早家長發(fā)現(xiàn)的癥狀就是單側(cè)上瞼下垂。還有一部分家長是先發(fā)現(xiàn)孩子喉嚨里面出現(xiàn)呼嚕呼嚕的聲音、睡覺打鼾，這是因?yàn)橄騼?nèi)生長的腫瘤擠壓到了喉嚨或氣管。三、診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤需要做哪些檢查？在門診第一次就診時(shí)，我們會(huì)開具超聲檢查，超聲檢查即無輻射也無疼痛感，對于兒童最為方便快捷。同時(shí)，對于出現(xiàn)喉喘鳴、睡眠打鼾甚至呼吸困難的小朋友，喉鏡檢查也非常必要。如果根據(jù)病史、查體及初步的超聲結(jié)果，懷疑神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)，就需要開始接受多項(xiàng)醫(yī)學(xué)檢查，即為盡快確診，也是為了確定神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分期和風(fēng)險(xiǎn)等級，為醫(yī)生評估手術(shù)難度和制定治療方案提供依據(jù)。檢查的結(jié)果還用來評估預(yù)后，并將作為基準(zhǔn)指標(biāo)來評價(jià)治療效果。以下檢查要在開始治療前完成。1.電子鼻咽喉鏡檢查頸部的神經(jīng)母細(xì)胞瘤多位于咽旁間隙，腫瘤較大時(shí)可向內(nèi)壓迫口咽腔。2.腫瘤的生物學(xué)標(biāo)記檢查（1）尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物（VMA/HVA）：輔助診斷并監(jiān)測疾病反應(yīng)，因?yàn)?0%以上的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者都存在該指標(biāo)水平升高。（2）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：血清NSE也是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志物之一；（3）其他：血乳酸脫氫酶（LDH）是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，對預(yù)后有判斷價(jià)值。晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒常有血清鐵蛋白（SF）增高，經(jīng)治療達(dá)臨床緩解時(shí)SF可下降至正常。3.影像學(xué)檢查包括超聲檢查和增強(qiáng)核磁檢查（如無條件完成增強(qiáng)核磁，也可行增強(qiáng)CT檢查），確定腫瘤的位置、周圍組織受累程度，以及腫瘤轉(zhuǎn)移的情況。4.病理學(xué)檢查確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)是病理。對于影像學(xué)評估手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)較大的孩子，全麻超聲引導(dǎo)下穿刺活檢可幫助神經(jīng)母細(xì)胞瘤確診，并進(jìn)行下一步治療。四、神經(jīng)母細(xì)胞瘤如何治療？手術(shù)是頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要治療方法?？汕谐匀Q于腫瘤部位和活動(dòng)度、與神經(jīng)、大血管以及氣管的關(guān)系。剛做出診斷時(shí)不要為了完全切除大范圍的腫瘤而犧牲重要器官。如果腫瘤范圍過大無法完全切除時(shí)，可采用初始化療來縮小原發(fā)腫瘤，并將手術(shù)切除推遲到可安全切除腫瘤時(shí)實(shí)施。五、頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孩子治療效果好嗎？頸部原發(fā)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤總體預(yù)后較好，早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療的話，5年總生存率能達(dá)到90%。因此，發(fā)現(xiàn)頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤不要驚慌，雖然難治，但卻并不是不治之癥，只要及時(shí)就診，積極配合醫(yī)生治療，是有治愈的可能性的。針對兒童頭頸部良惡性腫瘤，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院每周二到周四均開設(shè)兒童頭頸專業(yè)門診；對于疑難危重的兒童頭頸腫瘤，則會(huì)轉(zhuǎn)診至頭頸腫瘤多學(xué)科門診，由外科系統(tǒng)相關(guān)專家、腫瘤內(nèi)科、放療科、質(zhì)子治療專家、影像、超聲、病理等相關(guān)科室專家共同會(huì)診，制定綜合診療方案，進(jìn)行個(gè)體化治療。

引言：神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于腎上腺-交感神經(jīng)譜系，它們都特異性表達(dá)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrinetransporter,NET)受體，這種受體自然存在于全身的交感神經(jīng)系統(tǒng)中。間苯二肼(metaiodobenzylguanidine,MIBG)是一種去甲腎上腺素類似物，它能被NET受體主動(dòng)攝取，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和正常表達(dá)NET受體的組織積聚。因此，MIBG可被用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷和治療。123I-MIBG在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的診斷應(yīng)用：123I標(biāo)記的MIBG于2008年被FDA批準(zhǔn)用于兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的成像，已成為早期診斷、評估治療反應(yīng)、監(jiān)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷影像的基石。與131I-MIBG相比，123I-MIBG具有更好的圖像質(zhì)量。診斷方面，其敏感性為88-93%，特異性為83-92%。然而，有10%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤對MIBG不敏感，因此需要使用18F氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或99mTcMDP骨顯像進(jìn)行替代成像。另外，將SPECT/CT與MIBG結(jié)合，可以將CT的解剖益處與核成像的代謝活動(dòng)結(jié)合起來，并提高了活性MIBG攝取位置的確定性。鑒于123I-MIBG掃描的敏感性和特異性，123I-MIBG被用于疑似或確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例的一線核醫(yī)學(xué)功能成像檢測。歐洲核醫(yī)學(xué)會(huì)(EANM)目前的建議是對神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行放射性核素成像，用于確認(rèn)、分期、治療計(jì)劃和評估治療反應(yīng)。國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)小組(INRG)也建議所有高?；颊咴诖_診時(shí)、清髓治療之前以及治療前后對殘留疾病進(jìn)行MIBG掃描。131I-MIBG在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的治療應(yīng)用：大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)高危神母對131I-MIBG應(yīng)答率在30%左右，并且是安全可行的。Matthay等在1998年進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)鍵研究調(diào)查了治療劑量范圍。30名患者接受了遞增劑量的131I-MIBG。高達(dá)12mCi/kg的劑量不需要自體干細(xì)胞拯救。在這項(xiàng)研究中，有效率為37%，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在接受12mCi/kg或更高劑量的患者中。在一定水平上131I-MIBG存在劑量反應(yīng)。當(dāng)自體外周血干細(xì)胞可用時(shí)，18mci/kg亦可安全使用。部分特征人群將從131I-MIBG治療中受益最大，這些特征包括年齡大于12歲，以前幾乎沒有接受過治療的患者，以及轉(zhuǎn)移灶僅限于軟組織或骨髓其中之一的患者。聯(lián)合化療方案和131I-MIBG是可以耐受的，副作用特征與單獨(dú)化療相似，其中骨髓抑制是聯(lián)合治療最常見的毒性。一項(xiàng)II期研究著眼于50名患者的聯(lián)合治療，包括卡鉑、依托泊苷和馬法蘭(CEM)、自體干細(xì)胞移植、外照射和131I-MIBG8-12mCI/kg。在難治性和復(fù)發(fā)性疾病患者中只有10%的應(yīng)答率。在對誘導(dǎo)只有部分反應(yīng)后，接受該方案的組有較高的應(yīng)答率，這表明131I-MIBG的作用在高危疾病的早期治療中可能有更大的效果。前期131I-MIBG治療的理論優(yōu)勢包括最初減輕腫瘤負(fù)擔(dān)以及避免早期化療耐藥。已對未接受治療的患者的副作用特征進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)131I-MIBG治療的血液學(xué)副作用低于化療和131I-MIBG聯(lián)合治療，且與單獨(dú)化療的副作用相似。將131IMIBG用作誘導(dǎo)治療時(shí)觀察到的主要毒副作用包括惡心、嘔吐和血液學(xué)副作用，主要是無臨床顯著出血的血小板減少癥，以及中性粒細(xì)胞減少癥。在化療前使用大劑量131I-MIBG治療患有高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的幼稚患者時(shí)，已看到高應(yīng)答率。最近一項(xiàng)對16名患者進(jìn)行的II期回顧性研究在確診時(shí)用兩劑131I-MIBG和拓?fù)涮婵?拓?fù)涮婵稻哂蟹派湓雒糇饔?進(jìn)行了治療，體外試驗(yàn)表明可以增加131I-MIBG的攝取。接下來是標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療、手術(shù)和ASCT的清髓治療。在MIBG治療后和聯(lián)合治療結(jié)束時(shí)再次測量療效。這種誘導(dǎo)治療的組合導(dǎo)致了總的客觀應(yīng)答率(ORR)為57%。這表明早期131I-MIBG作為誘導(dǎo)治療的一部分具有顯著和持久的效果。結(jié)語：神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，需要多學(xué)科的護(hù)理和治療。當(dāng)涉及到成像、預(yù)后判斷和監(jiān)測時(shí)，123I-MIBG是一種公認(rèn)和推薦的核成像測試，它與活檢和傳統(tǒng)成像一起提供有價(jià)值的信息。在治療方面，雖然早期結(jié)果是積極的，但131I-MIBG的最佳療效仍然需要探討。仍然需要進(jìn)一步的研究來確定每種治療的理想劑量、治療的數(shù)量以及它作為一線治療與搶救治療的作用。然而，很明顯，131I-MIBG有可能成為多方面治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的有力工具。參考文獻(xiàn)：[1]OleckiE&GrantCN.MIBGinneuroblastomadiagnosisandtreatment.SeminPediatrSurg.2019Dec28(6):150859.

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）-放療視角曾輝醫(yī)生按：神母的解剖決定，術(shù)后輔助放療是不可或缺組成部分，臨床實(shí)踐中哪怕I期沒有放療都有局部未控。一、概述神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生在年齡＜2歲的嬰幼兒。神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占兒童腫瘤的6％～10％，占兒童腫瘤死亡率的15％。神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)節(jié)部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺，也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部，以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤就屬于其中之一。（一）臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒及關(guān)節(jié)疼痛。腫瘤所導(dǎo)致的癥狀取決于腫瘤所處的器官，以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。最終的診斷依賴于術(shù)后的病理，但同時(shí)也要綜合考慮患兒的臨床表現(xiàn)及其他的輔助檢查結(jié)果。（二）分期與風(fēng)險(xiǎn)分類1．分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分期采用國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)（internationalneuroblastomastagingsystem.INSS），該分期基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分期。Ⅰ期：局限于原發(fā)器官，無轉(zhuǎn)移灶。ⅡA期：次全切除的單側(cè)腫瘤，同側(cè)以及對側(cè)淋已結(jié)明確無轉(zhuǎn)移。ⅡB期：次全切除或者是全切除單側(cè)腫瘤，同側(cè)淋巴結(jié)有明確轉(zhuǎn)移，而對側(cè)淋巴結(jié)明確無轉(zhuǎn)移。Ⅲ期：腫瘤跨中線侵襲，伴隨或未伴隨局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者是單側(cè)腫瘤伴有對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者是跨中線生長的腫瘤并伴有雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ⅳ期：腫瘤播散到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨髓、肝或者是其他器官（除Ⅳs期所定義的器官之外）。Ⅳs期：年齡＜1歲的患兒，腫瘤局限于原發(fā)器官，腫瘤擴(kuò)散局限于肝、皮膚或骨髓（腫瘤細(xì)胞少于10％的骨髓有核細(xì)胞）。2．風(fēng)險(xiǎn)分類神經(jīng)母細(xì)胞瘤根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度的不同進(jìn)行重新分期（INRGSS）。新的分類體系，將不具有N-myc突變的12～18個(gè)月患兒從以往的高危組重新劃分至中危組。L1期：病灶局限，且無影像學(xué)確定的危險(xiǎn)因素。L2期：病灶局限，但具有影像學(xué)確定的危險(xiǎn)因素。M期：病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移。Ms期：病灶發(fā)生特異性轉(zhuǎn)移（同上述Ⅳs期）。新的風(fēng)險(xiǎn)分層體系將基于新的INRGSS分期體系、發(fā)病年齡、腫瘤級別、N-myc擴(kuò)增狀態(tài)、11q染色體不均衡突變，以及多核型因素，將神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒分為低危組、中危組及高危組。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層，治療也相應(yīng)有所不同。低危組：允許進(jìn)行觀察，并待疾病進(jìn)展或者有變化后才進(jìn)行干預(yù)；或者進(jìn)行手術(shù)治療，且往往可以治愈。中危組：手術(shù)切除并輔以化療。高危組：大劑量化療、手術(shù)切除、放療、骨髓/造血干細(xì)胞移植，基于13-順維甲酸的生物治療，以及基于粒細(xì)胞集落刺激因子與白細(xì)胞介素-2的免疫治療。經(jīng)治療后，低危組患兒治愈率＞90％，中危組患者治愈率為70％～90％，然而，高危組患兒的治愈率僅為30％左右。近年來，隨著免疫治療及新藥物的出現(xiàn)，高危組患兒的預(yù)后有了一定改善。Ⅲ、Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率仍較高，尤其是Ⅳ期，其中50％為局部復(fù)發(fā)。局部外照射（EBRT）放療的安全性已由多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)。對Ⅲ、Ⅳ期患兒，在手術(shù)和化療基礎(chǔ)上加放療，期望通過放療降低局部復(fù)發(fā)率，提高Ⅲ、Ⅳ期的遠(yuǎn)期療效。二、放療（一）放療指征Ⅲ/Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)灶區(qū)或殘留病灶區(qū)需放療的；轉(zhuǎn)移灶減癥放療；Ⅰ～Ⅱ期手術(shù)不能切凈殘留病灶區(qū)需放療的；年齡≥18個(gè)月；新輔助化療后腫瘤包繞大血管不能手術(shù)者，試用術(shù)前放療。（二）放療時(shí)機(jī)放療時(shí)間以自身造血干細(xì)胞移植28～42天內(nèi)為宜，不做自身造血干細(xì)胞移植患者化療結(jié)束后開始?；熀?，原發(fā)灶手術(shù)困難者（如椎管內(nèi)浸潤或腫瘤包繞大血管），可考慮手術(shù)前放療，放療后3～4周再施行手術(shù)，可考慮將全身放療（TBI/）+原發(fā)灶放療，作為自身造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案的組成部分。TMI（三）放療條件粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＞1000；黏膜反應(yīng)＜G2；肝位于放射野內(nèi)者，ALT＜2倍正常值，膽紅素＜1.5倍正常值，無VOD依據(jù)：氣道位于放射野內(nèi)者，氣管水腫＜G2；腹部放療者，白蛋白＞30g/L；部分腎放射野內(nèi)者，血清肌酐＜1.5倍正常值；雙腎或＞20％單腎放射野內(nèi)者，必須考慮不能損傷腎功能；腎或膀胱放射野內(nèi)，需無血尿?；純涸\斷后出現(xiàn)由腫瘤壓迫引起的危及生命，或器官功能時(shí)可考慮進(jìn)行急診放療。放療不因發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低而中斷。若出現(xiàn)嚴(yán)重感染中斷放療者，需要修改照射野。（四）放療野與劑量1．放療范圍根據(jù)CT/MR/PET，為了保護(hù)正常組織，一般采用PTV2＝CTV2（GTV2＋1～2cm）＋5mm，加量區(qū)為殘留病灶。如果原發(fā)腫瘤＜5cm，采用PTV1＝CTV1（GTV1＋1～2cm）＋5mm2．放療劑量腫瘤完全切除者，放療劑量21.6Gy/12次，手術(shù)殘留區(qū)加量14.4Gy/8次，放療總量36Gy/20次，局部放療殘留最多加至45Gy/25F。術(shù)前放療給予21.6Gy/12次。移植前TBI劑量10Gy，原發(fā)灶加量10Gy。3．正常組織耐受肝V9＜50％，V18＜25％；雙腎V8＜50％，V12＜20％；脊柱＜20Gy；肺V15＜33％。肝、腎可利用非共面設(shè)野做到以上劑量限制。（五）放療技術(shù)IMRT已經(jīng)被承認(rèn)。胸腔腫瘤的調(diào)強(qiáng)必須有控制呼吸運(yùn)動(dòng)的呼吸門控或4D-CT掃描，螺旋斷層放療系統(tǒng)（TOMO）能更好地保護(hù)正常器官。

概述（引言）：在神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方面，自體造血干細(xì)胞移植主要用于治療難治性高危組患兒，目的在于幫助患兒重建免疫功能與造血功能，以提高患兒的無瘤生存率(event-freesurvival,EFS)。幾十年來，大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植(autologousstemcelltransplant,ASCT)一直是高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的主流，它改善了無事件生存率(event-freesurvival,EFS)，但也伴隨著嚴(yán)重甚至危及生命的急性毒性的風(fēng)險(xiǎn)，以及對患兒的長期不利健康影響。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter,MSK)的專家已不再使用ASCT，并呼吁在GD2定向免疫治療的時(shí)代重新評估ASCT的必要性。關(guān)于ASCT對總體生存益處的利弊正在持續(xù)爭論。移植與非移植比較：目前可獲得的最好證據(jù)來自歐洲和北美的協(xié)作組研究，即在高劑量治療后進(jìn)行ASCT鞏固可以改善高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童的預(yù)后。GPOH-NB97臨床試驗(yàn)顯示，移植組的10年無事件生存率(EFS)顯著提高，而繼續(xù)接受免疫治療的患者在移植組中也顯示出更好的EFS的趨勢。同時(shí)，10年整體生存率(overallsurvival,OS)也明顯更好。CCG-3891試驗(yàn)將清髓性化療、全身照射(TBI)和ASCT與三個(gè)周期的強(qiáng)化多藥化療進(jìn)行了比較，同樣報(bào)告了ASCT的優(yōu)越性。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)COG-ANBL0532的結(jié)果顯示，對于移植患者，三年的EFS有統(tǒng)計(jì)上的顯著改善，但OS沒有改善。多組研究均支持ASCT治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的明顯效果。然而，在免疫治療時(shí)代，已有證據(jù)支持神經(jīng)母細(xì)胞瘤ASCT治療的EFS和OS不一致，對于復(fù)發(fā)后存活移植可能缺乏優(yōu)勢。2003至2013年間在MSK的研究稱移植組5年EFS更具優(yōu)勢(65%比51%)，但5年OS幾乎相同(76%比75%)。在另一項(xiàng)回顧分析報(bào)告中，移植組和非移植組的兩年預(yù)后分別為65.5%和59.7%(EFS)、71.4%和85.4%(OS)。此研究中，非移植組表現(xiàn)出更高的OS，由此觀之，ASCT的優(yōu)越性還存疑。移植副作用：移植的長期生存優(yōu)勢仍是持續(xù)辯論的主題，患兒可能面臨重大的急性和長期毒性。與移植治療相關(guān)的死亡率在1%-4%之間，嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)有肝竇阻塞綜合征(靜脈閉塞癥)、肺動(dòng)脈高壓和移植相關(guān)血栓性微血管病等。國外研究報(bào)告稱，這些患兒與普通人群相比死亡率增加了19倍。人們在追求治愈更多兒童的過程中都承擔(dān)了更大的治療負(fù)擔(dān)，但在嚴(yán)重的后遺癥方面付出了巨大的代價(jià)。來自患兒家長的發(fā)聲，包括與移植相關(guān)的血栓性微血管疾病和靜脈閉塞疾病的痛苦描述，強(qiáng)調(diào)了移植的創(chuàng)傷性質(zhì)。對一些父母來說，不顧后果地本能急切同意移植可能并不是最恰當(dāng)?shù)剡x擇。結(jié)語：移植，還是不移植，沒有一個(gè)真正明確的答案。隨著化學(xué)和免疫療法的優(yōu)化，對疾病驅(qū)動(dòng)因素的更好的分子理解，以及ALK抑制劑等靶向藥物的引入，未來我們還需開展更多臨床試驗(yàn)。在保持存活率的前提下，不會(huì)使所有兒童暴露于移植的毒性。參考文獻(xiàn)：[1]BirdN,etal.Totransplant,ornottotransplant?Thatisthequestion.Apatientadvocateevaluationofautologousstemcelltransplantinneuroblastoma.PediatrBloodCancer.2022Apr4:e29663.

引言 神經(jīng)母細(xì)胞瘤這一術(shù)語通常是指一系列起源于原始交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤(包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤)，這些腫瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤一樣，也能夠合成和分泌兒茶酚胺。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤占所有神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤的97%，具有臨床異質(zhì)性，其發(fā)生部位、組織病理學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)特征各不相同。它們最顯著的特點(diǎn)是臨床行為多樣，可自發(fā)消退，也可生長成熟為良性節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，或表現(xiàn)為侵襲性疾病伴轉(zhuǎn)移性播散并導(dǎo)致死亡。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床多樣性與眾多臨床和生物學(xué)因素密切相關(guān)，但它們的分子學(xué)基礎(chǔ)在很大程度上仍屬未知。例如，大多數(shù)播散性神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰兒在化療和手術(shù)后結(jié)局良好；而即使接受了強(qiáng)化多學(xué)科治療，大多數(shù)18月齡以上的晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒仍會(huì)死于疾病進(jìn)展。 分期系統(tǒng) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有兩種分期系統(tǒng)。本專題采用了結(jié)合國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System, INSS)以及分子、病理和其它臨床特征的風(fēng)險(xiǎn)分層方法。然而，在相關(guān)文獻(xiàn)中注意到，一些研究納入了國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)。這些分期系統(tǒng)的具體細(xì)節(jié)如下： ●國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)–INSS于20世紀(jì)90年代被采用，是首個(gè)統(tǒng)一的分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)可切除性和向淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移來確定腫瘤分期。 ●國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)–2009年制定的修訂的分期系統(tǒng)INRGSS，其納入了治療前影像學(xué)參數(shù)而非切除時(shí)的發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)表明，該修訂的分期系統(tǒng)或許能夠更好地識別出哪些患者需強(qiáng)化治療。包括兒童腫瘤協(xié)作組(Children‘s Oncology Group, COG)在內(nèi)的所有國際性合作組織，均在他們的前瞻性研究中驗(yàn)證并使用這個(gè)分期系統(tǒng)。 預(yù)后因素 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床行為多樣。某些因素會(huì)影響這些腫瘤的生物學(xué)行為，并有助于預(yù)測結(jié)局；其中一些因素與患者有關(guān)(如診斷時(shí)的年齡)，而大多數(shù)因素都與腫瘤有關(guān)(疾病分期、腫瘤組織學(xué)、分子和細(xì)胞遺傳學(xué)特征)。 分期 — 對于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的結(jié)局而言，就診時(shí)的轉(zhuǎn)移播散程度是最重要的決定因素。盡管向附著于或毗鄰原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)發(fā)生局部擴(kuò)散不會(huì)顯著影響結(jié)局，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病(如骨髓受累)會(huì)使預(yù)后更差。(參見上文‘分期系統(tǒng)’) 診斷時(shí)的疾病分期在一定程度上受到年齡的影響；與較早就診的患者相比，1歲后診斷的患者中3期或4期疾病更常見(80% vs 41%)。 年齡 — 神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童診斷時(shí)的年齡是一項(xiàng)重要的預(yù)后因素。一般而言，診斷時(shí)的年齡越小，生存率就越高(新生兒除外)。(參見下文‘新生兒’) 基于年齡的生存率 — 根據(jù)監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果項(xiàng)目(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，基于年齡的總生存率(overall survival, OS)如下： ●所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童的5年生存率約為80%。 新生兒期之后，年幼兒童似乎預(yù)后最佳，尤其是不超過18月齡的兒童。該年齡段已納入治療方案以及提議的INRGSS中。1歲以下患兒的散播性疾病結(jié)局顯著優(yōu)于其他年齡組，這在特殊的4S分期中得以體現(xiàn)，該分期僅適用于嬰兒。(參見下文‘MS(4S)期疾病’) 診斷時(shí)年齡介于5-10歲的患兒OS為49%。10歲后確診的患者OS為46%。 盡管青少年神經(jīng)母細(xì)胞瘤呈現(xiàn)出更惰性的表型，但這些患者更常出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)和死亡。即使神經(jīng)母細(xì)胞瘤為低分期、組織學(xué)表現(xiàn)良好或侵襲性較低，也會(huì)隨兒童年齡的增長而惡化。(參見下文‘組織學(xué)’) 新生兒 — INRGSS MS期(即INSS 4S期)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒(即2月齡以下的新生兒)通常表現(xiàn)為侵襲性疾病，且不適用于年齡越小結(jié)局越好這個(gè)一般規(guī)律。(參見上文‘基于年齡的生存率’) 在這一小部分患兒中，轉(zhuǎn)移到肝臟的神經(jīng)母細(xì)胞瘤可快速生長，導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。除了伴凝血病的肝功能障礙外，這些轉(zhuǎn)移還可引起肝腫大并繼發(fā)肺損害、腹腔間隔室綜合征和/或腎衰竭。例如，COG的ANBL0531研究納入了49例需要對癥治療的MS(4S)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰兒，其中25例在2月齡之前診斷。25例中有4例死于肝臟轉(zhuǎn)移并發(fā)癥，而診斷時(shí)大于2月齡的24例嬰兒中僅1例死亡。因此，COG目前推薦對有MS(4S)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤并出現(xiàn)肝腫大的年幼嬰兒盡快開始化療，化療方案與中危疾病相似。(參見下文‘化療’) 而疾病僅限于腎上腺(常通過產(chǎn)前超聲診斷)的新生兒預(yù)后良好，通常不需要治療。(參見下文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’)。 MS(4S)期疾病 — 依照INSS標(biāo)準(zhǔn)，4S期神經(jīng)母細(xì)胞瘤指1歲以下嬰兒，其具有可切除的原發(fā)腫瘤(1或2期)和僅限于肝臟、皮膚和骨髓(＜10%)的轉(zhuǎn)移；骨皮質(zhì)轉(zhuǎn)移的嬰兒不在此分類中。INRGSS修訂了4S(現(xiàn)在稱為MS)的定義，納入了最大18月齡的原發(fā)腫瘤局部轉(zhuǎn)移患兒。診斷時(shí)年齡較小對預(yù)后的影響見上文。(參見上文‘年齡’) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤廣泛轉(zhuǎn)移的患兒通常預(yù)后不良，但MS(或4S)分期患兒除外，其OS超過90%。原因之一是4S(MS)期嬰兒的腫瘤細(xì)胞可自發(fā)消退。 然而，和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的所有分期一樣，MS(4S)期腫瘤也具有異質(zhì)性。例如，2月齡以下的MS(4S)期新生兒可能表現(xiàn)為更具侵襲性的疾病。因此，患者需要風(fēng)險(xiǎn)校正的治療方案。 組織學(xué) — 盡管在INRGSS風(fēng)險(xiǎn)分類中，分子標(biāo)志物在一定程度上取代了組織學(xué)作為獨(dú)立預(yù)后因素的重要性，但組織學(xué)對年齡較大兒童的某些較高分期腫瘤仍然很重要(參見下文‘細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)’)。預(yù)計(jì)將重新定義COG風(fēng)險(xiǎn)分類方案。 神經(jīng)型細(xì)胞和施萬型(Schwannian)細(xì)胞之間的平衡有助于將腫瘤分類為神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤。而神經(jīng)母細(xì)胞瘤可存在不同的分化程度(未分化型、分化差型或分化型)。這些組織學(xué)亞型詳見其他專題。 1999年制定的國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)分類(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)系統(tǒng)，將腫瘤臨床行為與組織病理學(xué)特征、其他生物學(xué)變量和患者年齡聯(lián)系起來。該系統(tǒng)根據(jù)神經(jīng)母細(xì)胞的分化程度、施萬基質(zhì)含量、細(xì)胞分裂的頻率[有絲分裂核碎裂指數(shù)(mitosis-karyorrhexis index, MKI)]和診斷時(shí)的年齡將腫瘤分類為良好或不良。INPC是之前Shimada風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)的修訂版。 在一項(xiàng)INPC系統(tǒng)的效度研究中，組織學(xué)特征良好腫瘤患兒的5年無事件生存率(event-free survival, EFS)為組織學(xué)特征不良患兒的3倍以上(90% vs 27%)。 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué) — 盡管尚未在在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中識別出具有診斷意義的基因和染色體改變，但存在和預(yù)后有關(guān)的特定分子和細(xì)胞遺傳學(xué)特征，包括MYCN(N-myc)擴(kuò)增、DNA含量(倍數(shù)性)以及全部或部分染色體的獲得或缺失。MYCN擴(kuò)增、倍數(shù)性和節(jié)段性染色體畸變都是為治療確定風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后因素，這反映了它們的重要性。 治療 協(xié)作組多中心臨床試驗(yàn)改善了神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的結(jié)局，這些試驗(yàn)在認(rèn)識到會(huì)影響結(jié)局的預(yù)后因素的基礎(chǔ)上采用了綜合性治療方法?；颊邞?yīng)在具有神經(jīng)母細(xì)胞瘤相應(yīng)專業(yè)治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療。(參見下文‘風(fēng)險(xiǎn)分層’) 風(fēng)險(xiǎn)分層 — 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分類來決定，見列表?；颊吒鶕?jù)下列診斷時(shí)的特征分為低、中和高危： ●疾病分期 ●患者年齡 ●有無MYCN癌基因擴(kuò)增 ●腫瘤DNA含量的定量測定(DNA指數(shù)或倍數(shù)性) ●腫瘤組織學(xué)表現(xiàn) 隨著人們采用更新的分期系統(tǒng)，并更加深入地了解腫瘤行為和預(yù)后的分子及基因決定因素，風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)可能會(huì)不斷改進(jìn)。例如，雖然COG風(fēng)險(xiǎn)分類方案是基于INSS腫瘤分期，但正在進(jìn)行和未來的COG研究中將采用INRGSS描述所有腫瘤的特征。這些研究包括了風(fēng)險(xiǎn)組分層的調(diào)整，其依據(jù)是納入影響預(yù)后的基因改變?nèi)绻?jié)段性染色體畸變，如，11q雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29]。(參見上文‘分期系統(tǒng)’) 低危疾病 — 根據(jù)COG風(fēng)險(xiǎn)分類方案定義低危疾病。低?；颊咄ǔ＞哂械头制诩膊?例如，INSS 1、2A或2B期以及INRGSS L1期)，且腫瘤無MYCN擴(kuò)增，為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好。一般來說，低危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的結(jié)局非常好。復(fù)發(fā)的患者一般可通過進(jìn)一步手術(shù)或化療而得到挽救。 外科手術(shù)(大多數(shù)低危疾病患兒的首選) — 大多數(shù)嬰兒期后的低危腫瘤患兒(例如，大于1歲的INSS 1期或2期疾病患兒)適合外科手術(shù)治療[30-34]。接受手術(shù)治療的患兒通常不需要輔助化療。雖然手術(shù)是低危疾病患兒的首選，但是一些有較小腫瘤(例如，INRGSS L1期)的年齡更小患兒通常僅通過觀察來處理。(參見下文‘可以僅通過觀察來管理的亞組’) 對1期疾病患兒單純行手術(shù)治療的2-5年EFS高于93%；進(jìn)一步手術(shù)或化療可成功治療復(fù)發(fā)，因此5年OS為95%。 對于大多數(shù)無癥狀的2A或2B期患兒，單用手術(shù)的預(yù)后也非常好。而癥狀性2A或2B期患兒采用類似于中危疾病患者的治療方法而給予初始化療；在這組罕見的患者中，只對化療無效者行手術(shù)治療。(參見下文‘中危疾病’) 化療曾是早期治療方案的組成部分，但在連續(xù)的臨床試驗(yàn)中逐漸減少了化療的使用且對患者沒有不利影響。例如，COG的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床研究(P9641)中，納入了915例INSS 2A和2B期嬰兒和兒童，他們在手術(shù)切除后接受觀察或化療[35]。僅對存在以下情況的患者使用化療：有癥狀性疾病或存在相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，診斷時(shí)切除的腫瘤不足50%或在單純手術(shù)治療后存在不可切除的進(jìn)展性疾病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)治療組與手術(shù)及化療聯(lián)合治療組的5年OS和EFS相似(OS 97% vs 98%；EFS 89% vs 91%)。 可以僅通過觀察來管理的亞組 存在腎上腺小腫塊的新生兒 — 對于6月齡以下存在較小(即實(shí)體腫塊的直徑≤3.1cm以及囊性腫塊的直徑≤5.0cm)的INRGSS L1期無癥狀性腎上腺腫塊的嬰兒，我們推薦在初始診斷時(shí)進(jìn)行期待性觀察且不進(jìn)行診斷性外科活檢，不給予其他干預(yù)措施(如手術(shù)或化療)。 ●觀察方案–對于這些患者，我們推薦通過以下措施進(jìn)行觀察：對腎上腺腫塊實(shí)施連續(xù)超聲檢查，并且監(jiān)測尿兒茶酚胺、香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)。這些隨訪檢查以每3周1次、每6周1次、每12周1次、每24周1次的頻率分別復(fù)查2次。如果腫瘤增大，我們推薦重新回到每3周一次的評估頻率。如果腫瘤進(jìn)展，患者應(yīng)接受外科活檢且可能行手術(shù)切除；在這組患者中，如果可以安全實(shí)施完全手術(shù)切除，則可以避免化療。 隨著產(chǎn)前影像學(xué)檢查的進(jìn)步，可能在嬰兒出生前檢查出腎上腺腫塊。在針對新生兒的其他適應(yīng)證進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)，可能偶然發(fā)現(xiàn)類似腫塊。這些患者代表著預(yù)后良好的隊(duì)列。雖然外科手術(shù)可以治愈，但可能有顯著的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，如腫瘤破裂、出血、感染以及造成大血管、神經(jīng)或腎臟損傷。許多研究表明，對于局灶性神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒，期待性觀察是安全的，而且此類腫瘤多會(huì)自發(fā)消退。 COG的一項(xiàng)前瞻性研究納入了87例6月齡以下且有腎上腺小腫塊的嬰兒，其中83例接受了初始觀察。發(fā)現(xiàn)2/3患兒的腫瘤體積自發(fā)減小，其中27例在隨訪結(jié)束時(shí)無殘余腫塊。中位隨訪3.2年期間，81%的患兒避免了手術(shù)，3年OS為100%。接受手術(shù)切除的患兒大多數(shù)確診為Ⅰ期疾病。7例患兒手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病并非神經(jīng)母細(xì)胞瘤，而是葉外型肺隔離癥、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和血腫。 無肝腫大的MS(4S)期嬰兒 — 對于無肝腫大的無癥狀性MS(4S)期嬰兒，若腫瘤無MYCN擴(kuò)增、為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好，也可初始接受觀察。這些患兒的自發(fā)消退率較高(高達(dá)70%)，因此可延遲治療。 我們提供的觀察方案與有腎上腺小腫塊的嬰兒相似：進(jìn)行肝臟和原發(fā)腫塊的超聲影像學(xué)檢查。這組4S(MS)期疾病患者可能獲益于長期觀察(即自診斷之日起2-3年)。(參見上文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’) 對于存在腫瘤增長和/或進(jìn)展性疾病相關(guān)癥狀(例如，由于脊髓壓迫而存在神經(jīng)系統(tǒng)受損風(fēng)險(xiǎn)的患者)的患者，應(yīng)根據(jù)中危疾病的治療方法，轉(zhuǎn)診行外科活檢或切除以及有可能行化療。(參見下文‘化療’) COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在針對18月齡以下INGRSS MS分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，進(jìn)一步制定標(biāo)準(zhǔn)，以明確哪些患兒可以延遲或者避免化療，哪些患兒由于存在結(jié)局較差的風(fēng)險(xiǎn)而需要盡快治療。 1歲以下的局灶性疾病嬰兒 — 對于某些無癥狀、局灶性、經(jīng)活檢證實(shí)(即INSS 1、2或3期，INRGSS L1或L2期)、組織學(xué)表現(xiàn)和基因組學(xué)表現(xiàn)良好(無MYCN擴(kuò)增或節(jié)段性染色體畸變)的1歲以下神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，一些專家給予觀察治療。這些患兒可能通過密切監(jiān)測影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物(如尿兒茶酚胺)來觀察。(參見上文‘組織學(xué)’和‘細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)’) 然而，該觀察策略還處于研究階段，另外一些專家可能會(huì)對這些患者采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方法(如手術(shù)或化療)。COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在擴(kuò)大可能僅需觀察隨訪或初始活檢后隨訪患者的標(biāo)準(zhǔn)。 支持這些患者接受觀察的數(shù)據(jù)如下： 在一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)多中心研究中，340例無MYCN擴(kuò)增的局灶性神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰兒中的93例(27%)在初始診斷后接受了觀察，未對肉眼可見的殘余腫瘤行一期切除，也未接受化療[47]。該研究的結(jié)果如下： ●中位隨訪58個(gè)月時(shí)，93例患兒中的44例(47%)自發(fā)緩解，其中17例完全緩解。35例(38%)出現(xiàn)局部進(jìn)展或至4S期的證據(jù)，4例(4%)進(jìn)展至4期，以及10例(11%)的腫瘤大小無變化。 ●對有進(jìn)展證據(jù)的兒童采用了手術(shù)和/或化療進(jìn)行挽救。 ●腫瘤消退發(fā)生在較長的時(shí)間范圍內(nèi)，至出現(xiàn)最初消退證據(jù)和至完全消退的中位時(shí)間分別為3.3個(gè)月和10個(gè)月。在44例腫瘤消退的患兒中，15例(34%)在1歲之后才出現(xiàn)最初的消退證據(jù)。 ●在初始采取觀察措施的患兒中，3年OS和無轉(zhuǎn)移生存率為99%和94%，與初始措施為手術(shù)或化療的患兒無顯著差異。 中危疾病 — 根據(jù)COG風(fēng)險(xiǎn)分類方案，中危疾病包括： ●小于18月齡的患兒中，無MYCN擴(kuò)增的3期疾病(無論組織學(xué)表現(xiàn)如何) ●大于18月齡的患兒中，無MYCN擴(kuò)增且組織學(xué)特征良好的3期疾病 ●無MYCN擴(kuò)增的4期嬰兒，以及無MYCN擴(kuò)增并具有二倍體腫瘤或不良組織學(xué)特征的4S期嬰兒亞組 化療 — 對于中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童，我們建議采用中等強(qiáng)度的多藥物新輔助化療(如多柔比星、環(huán)磷酰胺、鉑類藥物和依托泊苷)聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，而不是單純手術(shù)治療。治療的目標(biāo)是給予足夠的化療時(shí)間(無論是否行后續(xù)手術(shù))，以達(dá)到至少部分緩解(partial response, PR；軟組織腫塊至少減少50%)以及轉(zhuǎn)移性疾病緩解。 化療的療程通常為6-24周，并根據(jù)具體腫瘤組織學(xué)和生物學(xué)特征加以優(yōu)化。例如，接受長期化療的患者通常具有組織學(xué)特征不良的腫瘤、二倍體(即DNA指數(shù)=1)或節(jié)段性染色體畸變(即1p的LOH或11q不平衡的LOH)。 聯(lián)合療法的理論基礎(chǔ)來自于一項(xiàng)兒童癌癥工作組(Children‘s Cancer Group, CCG)的報(bào)告，其中中期疾病患兒接受了5個(gè)療程的化療，隨后接受手術(shù)、再一個(gè)療程的化療、針對肉眼可見殘留病變的放療以及額外4個(gè)療程的化療[12]。4年EFS在生物學(xué)特征良好的患者中為100%，而在具有至少一項(xiàng)不良生物學(xué)特征的嬰兒中為90%。 該治療方案的成功使后續(xù)臨床研究減少了化療和局部控制手段的強(qiáng)度，如下列研究所示： ●在COG的一項(xiàng)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)中，生物學(xué)特征較好的腫瘤患者接受了4個(gè)療程的化療，生物學(xué)特征不佳的腫瘤患者接受了8個(gè)療程的化療。與既往采用更多療程化療的研究相比，該方法的療效一樣良好，3年EFS和OS分別為88%和96%。 ●在一項(xiàng)由兒童腫瘤學(xué)會(huì)歐洲神經(jīng)母細(xì)胞瘤網(wǎng)絡(luò)(Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Network)開展的研究中，腫瘤不可切除的嬰兒接受了低劑量環(huán)磷酰胺和長春新堿治療，直至腫瘤可以切除。該研究的180例嬰兒中包括84例3期腫瘤患兒。結(jié)果再次表明，降低化療強(qiáng)度不影響5年EFS或OS，其分別為90%和99%。 ●COG的一項(xiàng)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤ANBL0531(NCT00003093)試驗(yàn)在縮減新輔助化療療程和/或手術(shù)的情況下，顯示出極好的生存結(jié)局[50]。在這項(xiàng)單組III期試驗(yàn)中，根據(jù)年齡、疾病分期、遺傳學(xué)和組織學(xué)特征對404例患者進(jìn)行分層和治療?；颊叻謩e接受2、4或8個(gè)療程的新輔助化療，具有不良組織學(xué)特征、二倍體(即DNA指數(shù)=1)或節(jié)段性染色體畸變(如1p的LOH或11q的不平衡LOH)的患者接受療程更長的化療。根據(jù)腫瘤的反應(yīng)，患者隨后接受手術(shù)或額外的化療。部分緩解或療效更好的患者(占大多數(shù))沒有進(jìn)行手術(shù)治療。未能達(dá)到確定治療終點(diǎn)的患者接受了額外的化療。該研究包含了一些先前被認(rèn)為是低危或高危疾病的患者，這限制了將結(jié)果與其它評估該方法的研究進(jìn)行比較的能力。 納入的404例患者的3年EFS為83%，OS為95%。局灶性腫瘤(2期和3期)患者3年EFS為88%，OS為100%。 4S期嬰兒3年OS為82%，主要是由于肝腫大引起的早期死亡。 4期嬰兒的3年EFS和OS分別為78%和91%。然而，在這組患者中，腫瘤生物學(xué)特征不良的患者比生物學(xué)特征良好者的結(jié)局更差(3年EFS 67% vs 87%)，這表明這些患者可能需要采用不同的治療策略。(參見上文‘預(yù)后因素’) 化療2、4或8個(gè)療程的患者3年EFS分別為87%、87%和80%；3年OS為99%、94%和87%。 手術(shù) — 對于中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤，不建議初始進(jìn)行積極的手術(shù)切除，除非能在不危及鄰近重要結(jié)構(gòu)的情況下切除腫瘤。術(shù)前化療可使腫瘤減小而更易于切除，甚至無需切除[50]。初始化療未獲得部分緩解或非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)的患者適合行手術(shù)，緩解程度如何由患者總體風(fēng)險(xiǎn)分層決定。對于此類患者，決定進(jìn)行手術(shù)而不是額外化療是基于：切除有可能可以達(dá)到預(yù)期的效果而對重要結(jié)構(gòu)(例如，腎臟、神經(jīng)或血管結(jié)構(gòu))無顯著風(fēng)險(xiǎn)。無論如何，所有患者均應(yīng)進(jìn)行初始外科活檢以做出診斷及識別組織學(xué)和基因組特征，這可為初始化療療程提供信息。 完全切除的可行性取決于腫瘤部位和活動(dòng)度、與大神經(jīng)和大血管的關(guān)系、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及患兒年齡。剛做出診斷時(shí)應(yīng)該避免為完全切除大的原發(fā)腫瘤而犧牲重要器官。若能夠安全切除的腫瘤不足50%，則應(yīng)延遲手術(shù)，并在活檢后采取化療，以獲得部分緩解或VGPR(基于具體風(fēng)險(xiǎn)分層)，或者便于能夠更安全地實(shí)施手術(shù)從而獲得目標(biāo)腫瘤反應(yīng)。 最佳結(jié)局所需的最終手術(shù)切除范圍一直存在爭議。來自COG的ANBL0531研究的數(shù)據(jù)表明，組織學(xué)特征良好的局灶性腫瘤患者接受化療(無論是否接受手術(shù))都可獲得較好的EFS和OS，并且治療結(jié)束時(shí)達(dá)到部分緩解的目標(biāo)，即使未行手術(shù)切除也是如此。 避免放療 — 協(xié)作組避免對中危疾病患者進(jìn)行放療，并推薦放療僅用于出現(xiàn)緊急危及生命或器官的并發(fā)癥，以及在手術(shù)和化療后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況。 高危疾病 — 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的患者為：大于18齡，且存在播散性疾病或者伴不良標(biāo)志物(如MYCN擴(kuò)增)的局灶性疾病。雖然采用了積極的多學(xué)科治療，但目前的生存率仍太低而難以接受(約50%)，而且結(jié)局改善是以嚴(yán)重的早期和晚期毒性為代價(jià)。(參見下文‘預(yù)后’) 積極的多學(xué)科治療方案(包括化療、手術(shù)切除、造血干細(xì)胞移植、放療和免疫治療)使生存結(jié)局得到改善。在采用這種方法之前，高危疾病兒童長期生存的幾率低于15%。隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一致表明，在接受清髓化療聯(lián)合干細(xì)胞挽救的患者中，EFS得到改善，其中部分研究顯示特定患者群的OS改善。 治療措施 — 下文簡要總結(jié)高危疾病的一般治療措施，包括誘導(dǎo)治療、局部控制(手術(shù)切除和放療)、通過兩次自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療，以及維持治療。具體治療的詳細(xì)內(nèi)容不在本文的探討范圍之內(nèi)，應(yīng)在具有治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤經(jīng)驗(yàn)的兒科腫瘤科醫(yī)生、外科醫(yī)師和放射腫瘤科醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下進(jìn)行治療。此外，該治療方案可能根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。 誘導(dǎo) 化療 — 在誘導(dǎo)期，使用5個(gè)療程的多藥加強(qiáng)化療(長春新堿、環(huán)磷酰胺、托泊替康、多柔比星、順鉑、依托泊苷)來縮小原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。由于這些患者的病變通常不可切除，誘導(dǎo)化療的基本原理是減輕腫瘤負(fù)荷并利于嘗試進(jìn)行局部控制。 在研的誘導(dǎo)治療 — 對于一些高危患者，COG的III期臨床試驗(yàn)ANBL1531(NCT03126916)還評估了ALK抑制劑和治療性I131間位碘代芐胍(meta-iodobenzylguanidine, MIBG)聯(lián)合誘導(dǎo)化療的安全性及對EFS的影響。 ●ALK抑制劑–在COG的ANBL1531研究納入的ALK激活突變患者中，在第1個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后給予克唑替尼直至鞏固期，然后在自體造血干細(xì)胞移植后重新開始使用。10%-15%的新發(fā)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者存在ALK受體酪氨酸激酶的激活突變，且大量評估ALK抑制劑的臨床前試驗(yàn)和早期試驗(yàn)證實(shí)了該方法的安全性和有效性。 ●MIBG療法–COG的ANBL1531試驗(yàn)納入MIBG高攝取疾病患者，隨機(jī)分配至第3和4誘導(dǎo)療程之間接受I131-MIBG治療或是接受無I131-MIBG的標(biāo)準(zhǔn)治療。 雖然釋放γ射線的123I-MIBG是對神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有高度特異性的有效功能性成像方式，但釋放高能β和γ射線的131I-MIBG對復(fù)發(fā)性疾病有效，其通過針對性輻射致DNA損傷來發(fā)揮作用[67]。MIBG治療對骨髓和骨轉(zhuǎn)移疾病有效[68]。這支持了如下基本原理：誘導(dǎo)期間納入MIBG治療可進(jìn)一步減輕誘導(dǎo)化療期間轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷。一些I期和II期研究已證實(shí)該方法具有較好的緩解率和較少的毒性反應(yīng)。 局部控制 — 與其它侵襲性轉(zhuǎn)移性癌癥一樣，局部控制原發(fā)腫瘤對于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有重要作用，患者需同時(shí)接受手術(shù)和放療(在鞏固化療后進(jìn)行)。 手術(shù) — 在播散性疾病患者中，對肉眼可見的原發(fā)腫瘤行全切術(shù)的重要性存在爭議，一些研究顯示全切后的結(jié)局較好，其他研究則不然。應(yīng)由具備切除廣泛浸潤性腫瘤經(jīng)驗(yàn)的兒外科醫(yī)師切除腫瘤。應(yīng)在幾個(gè)療程的誘導(dǎo)化療使腫瘤縮小及侵襲性變小后進(jìn)行切除。 放療 — 推薦對高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的原發(fā)腫瘤床進(jìn)行放療，且在大多數(shù)治療方案中是在鞏固治療后實(shí)施。其有助于防止局部腫瘤復(fù)發(fā)。關(guān)于照射野是否應(yīng)包括鄰近原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)還存在爭議。同樣，關(guān)于哪些轉(zhuǎn)移性病灶需要照射，以及其如何影響局部和總體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還存在爭議。對于鞏固治療后原發(fā)部位仍有殘余腫瘤的患者，放療增效的有效性數(shù)據(jù)也存在分歧。SIOPEN(International Society for Paediatric Oncology European Neuroblastoma)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究2(High-Risk Neuroblastoma Study 2, HR-NBL2；NCT04221035)，正在探究這種方法。 鞏固 — 化療和手術(shù)減小腫瘤體積后，鞏固期治療包括：大劑量化療及隨后的自體造血干細(xì)胞移植。事實(shí)上大多數(shù)高?；颊咴谠\斷時(shí)就有骨髓轉(zhuǎn)移，這似乎會(huì)影響自體骨髓用于重建，早期的臨床試驗(yàn)使用免疫磁性“凈化”的干細(xì)胞制品[57]。然而，在COG的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，通過免疫磁性方法對外周血干細(xì)胞制品進(jìn)行抗腫瘤凈化并未改善復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或OS。 一篇Cochrane系統(tǒng)評價(jià)納入了3項(xiàng)在739例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)，該系統(tǒng)評價(jià)表明通過造血干細(xì)胞挽救進(jìn)行鞏固治療能夠改善EFS但未改善OS[90]。在該分析中，與常規(guī)治療相比，大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植改善了EFS(HR 0.79，95%CI 0.70-0.90)，且其中2項(xiàng)試驗(yàn)中OS顯現(xiàn)改善趨勢，但結(jié)果不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 0.86，95%CI 0.73-1.01)。兩組在繼發(fā)性惡性疾病和治療相關(guān)性死亡上無差別，但其中一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，干細(xì)胞移植組特定治療相關(guān)毒性(如腎臟影響、間質(zhì)性肺炎和靜脈閉塞性疾病)的發(fā)生率顯著高于常規(guī)化療組。 兩次移植 — 對于高危疾病患者，與單次移植相比，已證實(shí)兩次自體造血干細(xì)胞移植用于鞏固可改善疾病結(jié)局。 在一項(xiàng)多中心研究中，355例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在誘導(dǎo)治療后，被隨機(jī)分配到采用卡鉑-依托泊苷-美法侖(carboplatin-etoposide-melphalan, CEM)的單次移植組，或先用塞替派-環(huán)磷酰胺(thiotepa-cyclophosphamide, TC)，再用改良CEM(TC:CEM)的兩次移植組[60]。高危疾病是指：發(fā)生于任何年齡兒童的伴MYCN癌基因擴(kuò)增的腫瘤；組織學(xué)特征不良、不可切除的局灶性疾病；或是在診斷時(shí)大于18月齡兒童的轉(zhuǎn)移性疾病。中位隨訪約5年半后，雖然相對于接受單次移植的患者，兩次移植組的3年EFS有所增加(61% vs 48%)，但兩組的3年OS差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(74% vs 69%)。對于接受免疫治療的患者亞組，兩次移植改善了EFS(73% vs 55%)和OS(84% vs 74%)。兩組的重度黏膜、感染性或肝臟毒性的累積發(fā)生率，以及方案相關(guān)死亡率均相似。另外，治療劑量有所增加，因此繼發(fā)性癌癥等遲發(fā)效應(yīng)的監(jiān)測變得更為重要。 基于這些結(jié)果，這種兩次移植策略目前已納入到評估高危疾病患者不同誘導(dǎo)策略的COG ANBL1531試驗(yàn)中(參見上文‘誘導(dǎo)’) 在研的鞏固治療 ●其他干細(xì)胞移植技術(shù)(美法侖聯(lián)合白消安的大劑量化療)–一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，與CEM方案相比，美法侖聯(lián)合白消安的大劑量化療更具優(yōu)勢[91]。在一項(xiàng)歐洲的III期臨床試驗(yàn)中，約600例多藥誘導(dǎo)方案治療有效的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，被隨機(jī)分配至大劑量白消安聯(lián)合美法侖化療組或是CEM方案組，隨后行自體造血干細(xì)胞移植。與CEM方案治療的患者相比，接受白消安聯(lián)合美法侖的患者3年EFS(50% vs 38%)和5年OS(54% vs 41%)有改善。白消安聯(lián)合美法侖組有4%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命的毒性反應(yīng)，CEM組有10%出現(xiàn)。 COG的ANBL1531試驗(yàn)在高危疾病患者中，對大劑量美法侖聯(lián)合白消安化療后行一次自體造血干細(xì)胞移植與行兩次移植進(jìn)行了比較。(參見上文‘誘導(dǎo)’) 維持治療 — 治療的最終階段是維持治療，其旨在根治微小殘留病變。目前有兩種制劑，達(dá)妥昔單抗和達(dá)妥昔單抗β。 達(dá)妥昔單抗(優(yōu)選) — 達(dá)妥昔單抗已獲得批準(zhǔn)，對于經(jīng)之前的初始多學(xué)科治療至少有部分緩解的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科患者，已評估了該藥與粒巨細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、IL-2和順式維A酸(異維A酸)聯(lián)用的療效。 值得注意的是，基于評估IL-2聯(lián)用達(dá)妥昔單抗β的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的美國和歐洲的前期試驗(yàn)不再將IL-2作為標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療的一部分。 達(dá)妥昔單抗(ch14.18)是針對雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2(在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中一致表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原)的嵌合抗體。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加用達(dá)妥昔單抗和細(xì)胞因子(GM-CSF和IL-2)比單用順式維A酸更有利于防止復(fù)發(fā)。免疫治療方案改善了2年EFS和OS(分別是66% vs 46%、86% vs 75%)。毒性包括嚴(yán)重且可能危及生命的輸注反應(yīng)以及嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛。 達(dá)妥昔單抗β(可選) — 達(dá)妥昔單抗β是目前使用的另一種抗GD2抗體，其給藥方案比達(dá)妥昔單抗時(shí)間更長、更慢。達(dá)妥昔單抗β在歐洲已獲監(jiān)管部門批準(zhǔn)。 盡管試驗(yàn)中通常納入了順式維A酸，但可在不使用GM-CSF或順式維A酸的情況下給予達(dá)妥昔單抗β。在SIOPEN試驗(yàn)中，在長期輸注達(dá)妥昔單抗β和順式維A酸的基礎(chǔ)上加用小劑量IL-2不能改善結(jié)局且還會(huì)增加毒性。 基于來自該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，COG推薦從現(xiàn)有的達(dá)妥昔單抗治療方案中去除IL-2。 其它在研方法 — 即使采用了強(qiáng)化的多學(xué)科治療，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤常見的結(jié)局是疾病復(fù)發(fā)后死亡。在國際協(xié)作組開展的臨床試驗(yàn)中，改善此類患兒的生存情況是當(dāng)務(wù)之急。通過造血干細(xì)胞移植使治療強(qiáng)度最大化已成為研究的一個(gè)方向。 ●誘導(dǎo)期抗GD2單克隆抗體–抗GD2單克隆抗體Hu14.18K322A與達(dá)妥昔單抗的作用機(jī)制相似，目前正在研究該藥作為誘導(dǎo)化療的新輔助藥物。在一項(xiàng)非盲、非隨機(jī)的II期試驗(yàn)中，42例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者接受達(dá)妥昔單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療，之后接受GM-CSF和小劑量IL-2。隨后，患者接受白消安聯(lián)合美法侖(條件允許可同時(shí)給予Hu14.18K322A)的鞏固化療以及Hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和異維A酸的維持治療。2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后，32例(76%)患者出現(xiàn)了部分緩解，2年EFS為88%。 達(dá)妥昔單抗在維持治療中具有明確作用，另一項(xiàng)試驗(yàn)(ANBL17P1；NCT03786783)也評估了該藥在誘導(dǎo)化療中的作用。(參見上文‘維持治療’) 復(fù)發(fā)或難治性疾病 — 對于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者，由于標(biāo)準(zhǔn)治療方案有限，我們建議患者參加臨床試驗(yàn)。這些患者通常先前已接受化療，并且通常已達(dá)到對年幼兒童的劑量強(qiáng)度限制。標(biāo)準(zhǔn)治療還會(huì)帶來多種遲發(fā)效應(yīng)，包括繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這強(qiáng)調(diào)了減少毒性和改善療效的新療法的必要性。(參見下文‘遠(yuǎn)期毒性’) 約20%的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)無治療反應(yīng)或有混合反應(yīng)或者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，至少40%的患者在完成標(biāo)準(zhǔn)多學(xué)科治療后會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明有必要開發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新治療概念，其相關(guān)數(shù)據(jù)見下文。 ●達(dá)妥昔單抗聯(lián)合化療–對于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者(包括先前接受過達(dá)妥昔單抗治療的患者)，在化療基礎(chǔ)上加用達(dá)妥昔單抗，顯示出較高的臨床緩解率。 在一項(xiàng)COG的ANBL1221隨機(jī)研究中，36例首次復(fù)發(fā)/進(jìn)展的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者接受伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療，與加用替西羅莫司相比，加用達(dá)妥昔單抗改善了客觀緩解率(53% vs 6%)。由于這些初始數(shù)據(jù)，更多的患者被非隨機(jī)分配至達(dá)妥昔單抗組，包括那些先前應(yīng)用該藥維持治療之后(而不是治療期間)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的患者。在接受該治療的53例患者中，22例(42%)患者出現(xiàn)客觀緩解(包括11例完全緩解；21%)，22例病情穩(wěn)定(42%)。然而，無法評估該方案的總緩解時(shí)間，因?yàn)樵S多患者離開研究而接受其它治療，如手術(shù)或大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。 ●癌癥“組學(xué)”的整合–目前的方法學(xué)能夠獲取針對神經(jīng)母細(xì)胞瘤特異性表觀遺傳、代謝、轉(zhuǎn)錄和翻譯致癌機(jī)制的全基因組特征。這包括從單細(xì)胞水平提取的基因組信息的整合。這項(xiàng)工作正在尋找關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò)、生物標(biāo)志物以及新的治療靶點(diǎn)。 ●腫瘤異質(zhì)性和免疫治療–神經(jīng)母細(xì)胞瘤的致癌功能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境、驅(qū)動(dòng)異質(zhì)性以及促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了免疫完整的臨床前模型的發(fā)展，以檢測治療反應(yīng)。此外，來自單細(xì)胞分析和癌癥干細(xì)胞研究的數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種高度復(fù)雜的腎上腺素能和間充質(zhì)亞型的混合體，具有不同的致瘤、轉(zhuǎn)移以及再生潛能。這些基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)為正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)化研究和多項(xiàng)免疫治療試驗(yàn)提供了信息。 ●免疫治療–在復(fù)發(fā)性白血病中應(yīng)用過繼免疫治療以及使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了巨大的初步成功，這促進(jìn)了這些治療方法應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。將這些免疫治療方法整合到神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療方案中仍處于試驗(yàn)階段。 這些治療方法的安全性、毒性和臨床有效性是臨床研究的活躍領(lǐng)域。多項(xiàng)進(jìn)行中的早期試驗(yàn)正在檢測嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T)的過繼免疫治療(例如，NCT03721068、NCT03635632)以及基于抗體的治療方法，以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境(例如，NCT03294954、NCT02573896、NCT03860207)。 與神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)相關(guān)的軀體并發(fā)癥 脊髓壓迫 — 5%-15%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒有脊髓受累表現(xiàn)。脊髓壓迫被視為腫瘤學(xué)急癥。迅速緩解是減少永久性神經(jīng)功能損傷的重要措施。 在出現(xiàn)脊髓壓迫的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，大多數(shù)手術(shù)量較大的中心傾向于初始進(jìn)行化療而不是手術(shù)減壓，這是由于一些接受手術(shù)治療的兒童已知存在晚期脊柱畸形的風(fēng)險(xiǎn)。很少采用放療；經(jīng)過化療仍有進(jìn)展者常通過手術(shù)減壓治療。 神經(jīng)功能的恢復(fù)似乎與主要神經(jīng)功能缺陷的嚴(yán)重程度有關(guān)。高達(dá)70%的診斷時(shí)伴脊髓壓迫癥狀的患者可能有殘留的遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥?；熀妥蛋迩谐g(shù)的結(jié)局相當(dāng)，包括短期和長期癥狀緩解方面以及OS。然而，每種治療方式都有其固有的遠(yuǎn)期和短期風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)具體情況確定。 眼陣攣-肌陣攣 — 伴副腫瘤性眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)(opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA)綜合征的神經(jīng)母細(xì)胞瘤僅占所有新診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤的2%-3%，且通常分期較低、有良好的生存預(yù)后。然而，伴眼陣攣-肌陣攣綜合征的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒經(jīng)常遺留長期神經(jīng)功能缺陷(如認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)遲滯、語言缺陷和行為異常)，這表明了及時(shí)診斷和干預(yù)的必要性。 皮質(zhì)類固醇和靜脈免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIg)或可改善OMA的長期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。利妥昔單抗免疫抑制療法對這些治療無效的癥狀可能有效，促腎上腺皮質(zhì)激素治療神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有效。一項(xiàng)非盲隨機(jī)研究中納入了53例伴OMA的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，這些患者接受了基于風(fēng)險(xiǎn)的化療和潑尼松治療，加用IVIg改善了OMA的緩解率(80% vs 40%)。 腫瘤溶解綜合征 — 存在大腫塊疾病或晚期疾病的患者可能較少情況下被歸為腫瘤溶解綜合征中?；颊?，且可能采用針對腫瘤溶解綜合征并發(fā)癥的預(yù)防性措施。 預(yù)后 神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后取決于預(yù)后因素、風(fēng)險(xiǎn)分層、轉(zhuǎn)移灶的范圍和部位以及所接受的治療。(參見上文‘預(yù)后因素’和‘風(fēng)險(xiǎn)分層’和‘治療’) ●低危疾病–接受觀察或手術(shù)切除的低危疾病患者的EFS大于85%，OS接近100%。(參見上文‘低危疾病’) ●中危疾病–中危疾病患者的長期生存率超過90%。(參見上文‘中危疾病’) ●高危疾病–高危疾病兒童的長期生存率約為50%，即使采用了強(qiáng)化的多學(xué)科治療(包括大劑量治療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞挽救)也是如此。在采用這些積極治療措施之前，高危疾病兒童長期生存的幾率低于15%。應(yīng)鼓勵(lì)這些患者參與評估新療法的治療方案。(參見上文‘高危疾病’) 遠(yuǎn)期毒性 神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加。我們推薦依照COG制定的兒童期癌癥幸存者指南進(jìn)行長期隨訪。這些患者應(yīng)該由能夠滿足該人群特殊需求的臨床醫(yī)生進(jìn)行隨訪。監(jiān)測的頻率取決于病變范圍以及放療及化療的暴露程度。 數(shù)據(jù)表明神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童期癌癥幸存者的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率增加，這可能與疾病以及相關(guān)治療有關(guān)。例如，一項(xiàng)病例系列研究證明了治療的影響，該研究納入了954例來自兒童期癌癥幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study, CCSS)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，他們在1970-1986年間得到診斷，且至少存活5年。與一般人群相比，該組患者的總體死亡率顯著增加(標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比5.6)。主要的死因是疾病復(fù)發(fā)和第二惡性腫瘤。與同胞隊(duì)列相比，幸存者出現(xiàn)慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加。慢性疾病的20年累積發(fā)生率為41%，大多累及神經(jīng)、感覺、內(nèi)分泌和肌肉骨骼系統(tǒng)。 COG正在招募LEAHRN(Late Effects After High-Risk Neuroblastoma)研究(ALTE15N2，NCT03057626)的患者。該研究的目的是收集有關(guān)神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療對生長、器官功能、神經(jīng)認(rèn)知功能和第二惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)長期影響的數(shù)據(jù)。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤或其治療可能影響幸存者的機(jī)制以及相關(guān)的監(jiān)測推薦如下所示： ●繼發(fā)性惡性腫瘤–一項(xiàng)研究表明，在接受鉑類藥物和以放療為主的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的患兒中，繼發(fā)性惡性腫瘤(subsequent malignant neoplasm, SMN)顯著增加。這些數(shù)據(jù)是對另外2項(xiàng)研究的補(bǔ)充，這2項(xiàng)試驗(yàn)將神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者隊(duì)列的SMN與未治療對照組相比較。繼發(fā)性癌癥包括化療所致的髓系白血病以及與放療相關(guān)的實(shí)體腫瘤。值得注意的是，繼發(fā)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤在治療結(jié)束后的前5年更常見，而實(shí)體腫瘤主要在5年之后出現(xiàn)。接受化療的患者應(yīng)隨訪全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，出現(xiàn)異常則行骨髓檢查。接受放療的患者應(yīng)在隨訪中進(jìn)行體格檢查，重點(diǎn)檢查照射野。 ●認(rèn)知缺陷–兒童期癌癥幸存者的認(rèn)知缺陷通常是由對低幼兒童進(jìn)行顱腦照射所致，無論是單獨(dú)照射或是作為全身照射(total body irradiation, TBI)的一部分。目前的神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方案很少包含顱腦放療。盡管如此，一項(xiàng)CCSS研究表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者與其同胞相比，心理缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加以及對特殊教育資源的需求也增加療方法如何，這種風(fēng)險(xiǎn)均存在。神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者可獲益于以下措施：在治療結(jié)束時(shí)接受正式的神經(jīng)認(rèn)知評估，以及貫穿兒童期的教育成果隨訪。 ●心臟毒性–蒽環(huán)類藥物化療(如多柔比星)可導(dǎo)致心肌功能障礙和心肌生長受損。如果患者需要對包括心臟在內(nèi)的區(qū)域進(jìn)行放療，則這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)加劇。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超過20%的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者存在心功能不全。值得注意的是，目前的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方案減少了包含多柔比星的療程，因此這可能會(huì)降低未來出現(xiàn)的心臟毒性。 ●感音神經(jīng)性聾–鉑類化療導(dǎo)致的聽力損失是高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的一個(gè)常見并發(fā)癥，在接受大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞挽救的患者中發(fā)生率高達(dá)82%。在治療結(jié)束時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面的聽力評估，并在此后的隨訪中定期檢測聽力圖。 ●慢性腎臟病–已在一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者中觀察到腎功能下降。鉑類藥物(卡鉑、順鉑)已知具有腎毒性。對腎上腺/腹部原發(fā)腫瘤床進(jìn)行放療或腫瘤切除時(shí)的血管損傷可能導(dǎo)致額外的腎損害。對于一些高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，必須行腎切除以獲得足夠的腫瘤切除效果。在這種情況下，患者僅存單腎生理功能，這使他們面臨未來腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。 ●內(nèi)分泌疾病–可能出現(xiàn)多種內(nèi)分泌效應(yīng)，包括身高增長受損、甲狀腺功能障礙和不完全性性早熟。生長和性發(fā)育問題似乎主要是由放療(腹部放療或TBI)引起。甲狀腺功能障礙與MIBG治療或掃描中的放射性碘相關(guān)。 ●脊柱側(cè)凸–脊柱側(cè)凸可能出現(xiàn)在一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者中。椎管內(nèi)腫瘤的治療可能需椎板切除術(shù)，會(huì)導(dǎo)致椎體不對稱性生長而增加脊柱側(cè)凸的風(fēng)險(xiǎn)。此外，涉及脊柱的放療似乎與脊柱側(cè)凸風(fēng)險(xiǎn)呈劑量相關(guān)性。 總結(jié)與推薦 ●概述–本專題旨在為普通腫瘤科醫(yī)生提供神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的概述。患者應(yīng)在具有神經(jīng)母細(xì)胞瘤相應(yīng)專業(yè)治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療。 ●臨床表現(xiàn)–神經(jīng)母細(xì)胞瘤是臨床異質(zhì)性腫瘤，其部位、組織病理學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)特征各不相同。神經(jīng)母細(xì)胞瘤自然病程差異極大，可自發(fā)消退，也可生長成熟為良性節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，或表現(xiàn)為侵襲性疾病伴轉(zhuǎn)移性播散并導(dǎo)致死亡。(參見上文‘引言’) ●預(yù)后因素–影響神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床行為的主要因素包括腫瘤分期和預(yù)后因素(如診斷時(shí)的患者年齡、病理風(fēng)險(xiǎn)分類、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué))。(參見上文‘分期系統(tǒng)’和‘預(yù)后因素’) ●治療方法–神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療是根據(jù)低、中和高危分層而定，該分層是基于診斷時(shí)的腫瘤分期和其它臨床特征(包括年齡和分子/病理特征)。(參見上文‘治療’和‘風(fēng)險(xiǎn)分層’) ●低危疾病–大多數(shù)大于1歲的低危疾病兒童[國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS)1期或2期]適合單純手術(shù)治療。接受手術(shù)治療的患者通常不需要輔助化療。(參見上文‘低危疾病’和‘外科手術(shù)(大多數(shù)低危疾病患兒的首選)’) 然而，以下低危疾病患者除外，因?yàn)槠渥园l(fā)消退率較高。(參見上文‘可以僅通過觀察來管理的亞組’) 對于具有無癥狀性L1期腎上腺小腫塊的6月齡以下新生兒和嬰兒，我們推薦觀察(Grade 1C)，不行診斷性活檢，并延遲治療直至出現(xiàn)進(jìn)展。(參見上文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’) 對于無肝腫大的4S(MS)期疾病嬰兒，若腫瘤無MYCN擴(kuò)增、為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好，我們推薦觀察(Grade 1C)，延遲治療直至出現(xiàn)進(jìn)展。(參見上文‘無肝腫大的MS(4S)期嬰兒’) 對于某些無癥狀性、局灶性、經(jīng)活檢證實(shí)，且組織學(xué)表現(xiàn)和基因組表現(xiàn)良好的1歲以下神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，一些UpToDate專家也給予觀察治療。然而，該觀察策略還處于研究階段，另外一些專家可能會(huì)對這些患者采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方法(如手術(shù)或化療)。(參見上文‘1歲以下的局灶性疾病嬰兒’) ●中危疾病–對于中危疾病患兒，我們建議給予化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，而非先行手術(shù)切除(Grade 2C)。放療很少適用。(參見上文‘中危疾病’) ●高危疾病–對于高危疾病患兒，我們推薦多學(xué)科治療而非不太積極的治療(Grade 1B)。多學(xué)科治療常包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、兩次自體造血干細(xì)胞移植、腫瘤床放療以及通過生物/免疫療法(如達(dá)妥昔單抗)來維持治療。采用多學(xué)科治療方法之前生存率約15%，相比而言，采用這些策略使長期生存率超過了50%。(參見上文‘高危疾病’) ●復(fù)發(fā)和難治性疾病–對于復(fù)發(fā)和難治性疾病患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇有限；如有可能，我們通常建議患者參加臨床試驗(yàn)。(參見上文‘復(fù)發(fā)或難治性疾病’) ●疾病并發(fā)癥–神經(jīng)母細(xì)胞瘤與某些軀體并發(fā)癥相關(guān)，包括脊髓壓迫、眼陣攣-肌陣攣以及少見的腫瘤溶解綜合征。(參見上文‘與神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)相關(guān)的軀體并發(fā)癥’) ●預(yù)后–神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后取決于預(yù)后因素、風(fēng)險(xiǎn)分層、轉(zhuǎn)移灶的范圍和部位以及接受的治療?？偟膩碚f，診斷時(shí)的年齡越小，生存率越高。2月齡以下的4S期神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒除外，其常表現(xiàn)為侵襲性疾病。(參見上文‘預(yù)后’和‘新生兒’) ●幸存者–神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者的遠(yuǎn)期治療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)了解幸存者及其家屬面臨的這些潛在問題。我們推薦根據(jù)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)制定的兒童期癌癥幸存者指南進(jìn)行長期隨訪。(參見上文‘遠(yuǎn)期毒性’)

INPC病理分類系統(tǒng)1）形態(tài)學(xué)分類（病理類型和分化程度）a)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Schwannian間質(zhì)貧乏）：未分化；分化差；分化中b)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型（Schwannian間質(zhì)豐富）c)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤：成熟中d)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型（Schwannian間質(zhì)豐富、優(yōu)勢和貧乏三者混合）：未分化；分化差；分化中2）MKI分為三級：低（<100/5000）；中（100-200/5000）；高（>200/5000）3）預(yù)后良好型預(yù)后良好型的神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)腫瘤分化或成熟的特點(diǎn)，例如從分化差的神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化為分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，進(jìn)而分化為神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤混雜型，最終成熟為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。預(yù)后良好型的神經(jīng)母細(xì)胞瘤包括：1）小于18月的分化差型神經(jīng)母細(xì)胞瘤；2)小于60個(gè)月的分化型神經(jīng)母細(xì)胞瘤；3）所有的神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤混雜型和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。MKI的預(yù)測價(jià)值也是年齡相關(guān)性的。低MKI且年齡小于60個(gè)月，中MKI且年齡小月18個(gè)月都是預(yù)后良好型。4）預(yù)后不良型預(yù)后不良型神經(jīng)母細(xì)胞瘤包括：1）所有的未分化型神經(jīng)母細(xì)胞瘤，2）大于18月的分化差型神經(jīng)母細(xì)胞瘤，3）大于60個(gè)月的分化型神經(jīng)母細(xì)胞瘤。任何年齡的高M(jìn)KI，大于18個(gè)月的中MKI，大于60個(gè)月的低MKI。神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤結(jié)節(jié)型的分類參照神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤 1、活檢取得腫瘤組織，光鏡確認(rèn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞＊。有或無電鏡及免疫組化證據(jù)，有或無血或尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物升高$。 或 2、骨髓穿刺或骨髓活檢確認(rèn)神經(jīng)母細(xì)胞＊（小圓細(xì)胞，呈巢狀或菊花團(tuán)狀排列；抗GD2抗體染色陽性），合并血或尿兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物升高$。 備注：＊如果組織學(xué)證據(jù)摸棱兩可，但腫瘤細(xì)胞有明顯其他類型腫瘤獨(dú)有的核型異常[如t（11：22）]，則可排除神經(jīng)母細(xì)胞瘤。但是，如果有神經(jīng)母細(xì)胞瘤獨(dú)有的基因特征，如1p缺失、N-myc擴(kuò)增，則支持神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷。 $兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物包括多巴胺、HVA和VMA，只有當(dāng)多巴胺和或VMA和/或HVA水平高于均值的三倍標(biāo)準(zhǔn)差以上，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物的檢查結(jié)果才能作為確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤的依據(jù)。必須至少檢測其中兩個(gè)指標(biāo)。