治療前劉某某，男性，52歲。因“腰腿部疼痛不適三月余”入院。入院查體：雙下肢肌力四級加，右下肢感覺障礙。胸腰椎磁共振檢查提示：椎管內(nèi)脊髓圓錐及腰骶椎管內(nèi)馬尾神經(jīng)串珠樣多發(fā)占位病變，脊髓神經(jīng)明顯受壓。治療后治療后7天患者術(shù)后五天下床活動，四肢活動自如，感覺良好，二便正常。

神經(jīng)纖維瘤病(NF)包括一組不同的遺傳疾病，其中受影響的兒童和成人容易發(fā)展為良性和惡性的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。這篇綜述的目的是討論NF1和NF2患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的頻譜，它們的病因，以及這些腫瘤患者的合理治療方案。這篇文章是對臨床前和臨床數(shù)據(jù)的回顧，重點是治療在NF1和NF2兒童和成人中遇到的最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。雖然NF1的兒童有發(fā)生視神經(jīng)通路和腦干低級別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險，但NF2的個體通常表現(xiàn)為影響顱神經(jīng)(前庭神經(jīng)鞘瘤)、腦膜(腦膜瘤)和脊髓(室管膜瘤)的低級別腫瘤。隨著NF1和NF2基因的鑒定，分子靶向治療開始出現(xiàn)，這是對NF1和NF2蛋白功能機制深入理解的結(jié)果。隨著我們進(jìn)入精準(zhǔn)腫瘤學(xué)時代，我們更加全面地認(rèn)識到影響個體罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險的因素，同時更加了解維持腫瘤生長的細(xì)胞和分子決定因素，無疑會產(chǎn)生對這些癌癥易感綜合征更有效的治療方法。神經(jīng)纖維瘤病(NF)包括至少三種不同的醫(yī)學(xué)疾病，包括NF1型(NF1)，NF2型(NF2)和施萬細(xì)胞瘤變，每種情況都有不同的遺傳病因。雖然所有這三種疾病都以周圍神經(jīng)鞘瘤(神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)鞘瘤)為特征，但用于對每一種疾病進(jìn)行準(zhǔn)確臨床診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)是相當(dāng)具體的，并且很容易將一種疾病與另一種疾病區(qū)分開來。NF1是這三種情況中最常見的，全世界每3000個人中就有1人受到影響。作為一種腫瘤易感性綜合征，NF1患者容易發(fā)展為多種良性和惡性腫瘤。在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，這種疾病的特征是周圍神經(jīng)鞘腫瘤(神經(jīng)纖維瘤)的形成;然而，患有NF1的兒童會出現(xiàn)腦腫瘤(視神經(jīng)膠質(zhì)瘤[OPGs]和腦干膠質(zhì)瘤[BSGs])。對NF1中惡性腫瘤發(fā)生頻率的準(zhǔn)確估計尚未建立;然而，5%的個體將發(fā)展為惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤，其一生的風(fēng)險在9%到13%之間，而高級別膠質(zhì)瘤的患病率比一般人群高10到50倍。在世界范圍內(nèi)，每3萬人中就有1人患有NF2，它是一種主要的腫瘤易感性疾病。患有NF2的兒童和成人有一系列的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括顱內(nèi)和周圍神經(jīng)鞘瘤，以及腦膜瘤和脊髓室管膜瘤。此外，60%至80%的NF2患者可能會發(fā)展為早期白內(nèi)障和視網(wǎng)膜異常，從而損害視力。施萬細(xì)胞瘤變較NF2少見，成人通常表現(xiàn)為脊柱和周圍神經(jīng)鞘瘤。在這篇綜述中，我們將討論NF1和NF2在兒童和成人中產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。NF1視路膠質(zhì)瘤（OPG）影響NF1患者的最常見腦瘤是OPG，在15%至20%的患者中可見。這些腫瘤被歸類為毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，但不會發(fā)展為高級別惡性腫瘤。OPG可以出現(xiàn)在從眶后視神經(jīng)到視交叉后視神經(jīng)輻射的視神經(jīng)通路的任何位置;然而，這些膠質(zhì)瘤大多局限于視神經(jīng)和交叉。重要的是，OPG是兒童期腫瘤，最常發(fā)生在7歲以下的兒童(平均年齡為4.5歲)。雖然這些腫瘤大多發(fā)生在年幼的兒童，但遲發(fā)性O(shè)PG也有報道。OPG通常在磁共振成像(MRI)上被識別出來，它們通常表現(xiàn)為腫脹的視神經(jīng)，通常有強大的釓增強。一些從業(yè)人員在兒童早期使用基線神經(jīng)成像;然而，一個正常的大腦MRI并不能排除后期OPG的發(fā)展。此外，與偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤的兒童相比，最初有癥狀的兒童更可能需要治療。在大多數(shù)中心，兒童每年進(jìn)行與年齡相適應(yīng)的視力評估，從一歲開始，以檢測視力的變化，有癥狀的兒童保留神經(jīng)成像以跟蹤已知OPG的生長。與偶發(fā)的同齡人不同，NF1相關(guān)的OPG在神經(jīng)影像學(xué)研究中并不總是表現(xiàn)出漸進(jìn)性的增大，只有30%至50%的NF1相關(guān)OPG兒童會出現(xiàn)視力下降。在最初出現(xiàn)癥狀的兒童中，只有不到50%的兒童會繼續(xù)出現(xiàn)需要治療的視力障礙。治療的決定應(yīng)該基于視力的逐漸下降，使用與年齡相適應(yīng)的視力測試。NF1相關(guān)OPG視力喪失的危險因素包括年幼、視束/輻射受損和女性。在研究中，小于2歲的兒童，以及那些患有視束/輻射膠質(zhì)瘤的兒童，更有可能出現(xiàn)視力下降，需要治療。雖然在男性和女性中發(fā)生OPG的頻率相似，但兩項研究發(fā)現(xiàn)，與NF1相關(guān)的OPG相比，女孩需要更多的治療，尤其是局限于視神經(jīng)的OPG。少數(shù)伴有NF1相關(guān)OPG的幼兒將出現(xiàn)性早熟的跡象。這些兒童大多有視交叉腫瘤，需要評估下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸。在一個患有NF1的兒童中發(fā)現(xiàn)早期第二性征應(yīng)該為進(jìn)一步評估視交叉/下丘腦膠質(zhì)瘤提供依據(jù)。NF1相關(guān)OPG有癥狀的兒童的一線治療是卡鉑/長春新堿治療，可使50%至60%的治療個體的腫瘤穩(wěn)定。然而，目前尚不清楚這種治療是否會導(dǎo)致視力的恢復(fù)，這仍然是兒童和成人NF1患者終身發(fā)病的一個來源。因此，目前正在臨床試驗中尋求旨在抑制因NF1失活而過度激活的控制生長通路的治療方法。腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤（BSG）在NF1患者中，第二常見的腦腫瘤是BSG。相對于與NF1相關(guān)的OPG而言，NF1相關(guān)的BSGs的研究相對不足，少數(shù)報道描述了20-30例此類腫瘤患兒的臨床特征。一般來說，NF1相關(guān)的BSGs是惰性腫瘤，通常是在監(jiān)測已知OPG生長或發(fā)現(xiàn)頭痛病因的神經(jīng)影像學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)的。類似于NF1相關(guān)的OPG，這些腫瘤通常是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，發(fā)生于腦干的任何部位(中腦、腦橋和延髓)。與OPG相比，患有NF1相關(guān)BSGs的兒童往往年齡稍大一些(平均年齡7-8歲)。當(dāng)伴有NF1相關(guān)BSGs的兒童出現(xiàn)癥狀時，他們可能會因為頭痛和相關(guān)的惡心和嘔吐而引起注意。這些兒童通?；加兄心X腫瘤，導(dǎo)致梗阻性腦積水(圖1F)，需要放置腦室-腹腔分流術(shù)或內(nèi)窺鏡腦室造瘺術(shù)。在其他情況下，兒童可能有較少的局部體征或癥狀，如腦神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)或張力減退。目前的醫(yī)學(xué)治療也是卡鉑/長春新堿化療;然而，分子靶向藥物療法也正在臨床試驗中進(jìn)行評估。成人膠質(zhì)瘤大多數(shù)低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生在患有NF1的兒童身上，但這些腫瘤也可能發(fā)生在患有NF1的成人身上，盡管不太常見。雖然NF1相關(guān)的OPG和BSGs不會發(fā)展為惡性腫瘤，但患有NF1的年輕成年人更容易發(fā)展為惡性膠質(zhì)瘤。這些腫瘤并不常見，在所有NF1患者中，影響不到1%的患者;然而，應(yīng)該認(rèn)識到，患有NF1的年輕成年人患這些致命癌癥的風(fēng)險增加了10到50倍。因此，出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高、新發(fā)癲癇或神經(jīng)功能障礙癥狀的NF1成人患者應(yīng)及時通過神經(jīng)影像學(xué)檢查進(jìn)行評估。不幸的是，與NF1相關(guān)的惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后很差，治療方法與普通人群中成人惡性膠質(zhì)瘤的治療方法相似。2型神經(jīng)纖維瘤病前庭神經(jīng)鞘瘤（聽神經(jīng)瘤）NF2患者最常見的腦腫瘤是前庭神經(jīng)鞘瘤（VSs），在90%至95%的NF2患者中觀察到。雙側(cè)VSs是這種腫瘤易感患者的特征性表現(xiàn)。VSs是對比增強的，最好通過高分辨率、對比增強的T1加權(quán)MRI和通過內(nèi)耳道的連續(xù)精細(xì)切割來評估?？紤]到它們的解剖位置，VSs患者通常表現(xiàn)為聽力損失、耳鳴或失衡，或這三種癥狀的組合。手術(shù)和/或放射治療的決定需要考慮患者的年齡和他或她的一般醫(yī)療狀況、聽力狀況、神經(jīng)癥狀和腫瘤大小。許多VSs可以通過一系列成像研究，再加上聽力和其他神經(jīng)功能的評估來安全地監(jiān)測。在安全可行的情況下，手術(shù)的目標(biāo)是完全切除腫瘤;然而，當(dāng)VS靠近其他顱神經(jīng)或腦干時，手術(shù)可能只涉及部分切除。一些患者，特別是那些VSs較大的患者，可能發(fā)展為腦積水，需要進(jìn)行腦室-腹腔分流術(shù)。立體定向放射手術(shù)對于小腫瘤患者是一種耐受性良好的選擇。雖然這種手術(shù)的侵入性要小得多，但它也有延遲聽力喪失和腦神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險。據(jù)報道，在接受立體定向放射手術(shù)治療的NF2患者中，有33%至53%的患者聽力保持較長時間。在某些情況下，特別是對大腫瘤患者，可采用腫瘤次全切除后的立體定向放療，以保留面神經(jīng)和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的功能。直到最近，還沒有有希望的治療VSs的藥物，限制了對這些腫瘤的手術(shù)或放射治療的管理。在過去的幾年中，出現(xiàn)了大量的分子靶向治療方法。貝伐單抗是一種針對血管內(nèi)皮生長因子的人源化免疫球蛋白單克隆抗體，幾乎100%的VSs表達(dá)。最近的研究表明，貝伐珠單抗治療可使部分(但不是所有)NF2患者的聽力改善和腫瘤縮小。腦膜瘤腦膜瘤是NF2患者第二常見的腫瘤。在患有NF2的患者中，45%至58%的人出現(xiàn)顱內(nèi)腦膜瘤，而在大約20%的患者中出現(xiàn)脊柱腦膜瘤。顱內(nèi)腦膜瘤往往是多發(fā)性的，相較于散發(fā)性患者,NF2往往在更年輕的年齡發(fā)生。造影劑處理后腦膜瘤均勻增強，T1加權(quán)MRI增強效果最佳。腦膜瘤的臨床癥狀通常與其大小和解剖位置有關(guān)。雖然大多數(shù)腦膜瘤可以安全且完全切除，但涉及視神經(jīng)鞘和顱底的腦膜瘤手術(shù)切除與顯著的神經(jīng)疾病發(fā)病率有關(guān)。在部分切除后有殘留腫瘤的情況下，立體定向放射手術(shù)已被用于局部控制。然而，到目前為止，還沒有針對nf2相關(guān)腦膜瘤的醫(yī)學(xué)治療方法，目前正在進(jìn)行分子靶向藥物治療的臨床研究。室管膜瘤在NF2患者中，室管膜瘤發(fā)生率為33%-53%，頸髓或延頸髓交界處是最常見的累及部位。MRI上，這些腫瘤在T2加權(quán)序列上呈高信號團塊，而在T1加權(quán)序列上呈低信號到等信號。大多數(shù)與NF2相關(guān)的室管膜瘤是造影增強的腫瘤。脊髓室管膜瘤的臨床癥狀是可變的，取決于腫瘤的大小和解剖位置。與散發(fā)性腫瘤相反，大多數(shù)NF2相關(guān)的脊髓腫瘤是無癥狀的。因此，只有不到20%的患者有癥狀，髓內(nèi)脊髓腫瘤患者最常見的癥狀是背部疼痛、無力或感覺障礙。NF2相關(guān)室管膜瘤的管理還沒有被確定。雖然觀察常用于跟蹤無癥狀腫瘤，但對于伴有NF2相關(guān)癥狀性脊髓室管膜瘤的患者，手術(shù)切除通常是有效和治愈的。切除的時機最好通過詳細(xì)的神經(jīng)監(jiān)測來評估早期癥狀的出現(xiàn)。由于大多數(shù)與NF2相關(guān)的脊髓室管膜瘤為II級腫瘤，因此通常以全切除為主，對于復(fù)發(fā)或殘留腫瘤采取放療。WHOI級黏液乳頭狀室管膜瘤在NF2患者中也有報道，這些腫瘤通常采用手術(shù)治療?？紤]到NF2是一種腫瘤易感綜合征，在該患者人群中放療的額外風(fēng)險令人擔(dān)憂。由于這個原因，化療方案治療復(fù)發(fā)和不可切除的腫瘤是可取的。分子靶向治療這些腫瘤的評估目前正在進(jìn)行中。貝伐單抗治療改善了與NF2相關(guān)的室管膜瘤相關(guān)的癥狀。未來治療分子病因NF1是由位于第17號染色體上的NF1基因的胚系突變引起的。盡管這種突變足以引起一些與NF1相關(guān)的臨床特征(如自閉癥癥狀)，但腫瘤的形成需要在剩余的正常NF1等位基因中發(fā)生體細(xì)胞(獲得性)突變。通過這種方式，NF1相關(guān)的癌癥中NF1基因的兩個拷貝都被滅活，導(dǎo)致NF1蛋白(神經(jīng)纖維蛋白)表達(dá)的丟失。神經(jīng)纖維蛋白是一種大蛋白，它作為一種GTPase激活蛋白，加速GTP結(jié)合的活性RAS轉(zhuǎn)化為非活性的GDP結(jié)合形式。通過這種方式，神經(jīng)纖維蛋白在正常情況下抑制RAS介導(dǎo)的生長，這樣，腫瘤細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白的缺失導(dǎo)致RAS活性升高，細(xì)胞增殖和存活增加。有活性的RAS通過小蛋白級聯(lián)傳遞生長促進(jìn)信號，小蛋白級聯(lián)被激酶(如RAF激酶、磷酸肌醇-3-激酶)磷酸化，導(dǎo)致RAS下游效應(yīng)因子(如MEK、AKT)的連續(xù)激活。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，神經(jīng)纖維蛋白的缺失導(dǎo)致MEK和AKT的激活，兩者都可以聚集在雷帕霉素(rapamycin,mTOR)的機制靶點上。隨著RAS信號通路關(guān)鍵成分的闡明，許多分子靶向治療已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，包括MEK和mTOR抑制劑。NF2腫瘤抑制基因位于染色體22q，其蛋白(schwanomin或merlin)與一個結(jié)構(gòu)連接蛋白家族具有驚人的序列相似性，稱為蛋白4.1分子。在這些蛋白4.1家族成員中，含有ezrin、radixin和moesin(ERM蛋白)的分子亞類與merlin最為相似。與NF1相關(guān)的膠質(zhì)瘤不同，NF2的腫瘤發(fā)展可能不需要生殖系NF2突變與體細(xì)胞NF2丟失耦合。雖然NF2相關(guān)的腫瘤缺乏merlin的表達(dá)，但merlin生長抑制的機制尚未完全闡明。在這方面，許多不同組織類型的報道表明，merlin可以通過大量不同的、不交叉的信號通路控制細(xì)胞生長，包括MEK、YAP、mTOR、ErbB2、SRC、FAK和RAC1效應(yīng)因子。其中一些效應(yīng)因子已經(jīng)成為治療干預(yù)的可行靶點，如ErbB2和mTOR，抑制這些信號分子的藥物目前正在人體臨床試驗中。藥物研發(fā)和評價的臨床前模型目前，在NF發(fā)育治療領(lǐng)域存在兩個主要障礙。首先，一些與NF相關(guān)的腦腫瘤(如視神經(jīng)通路和BSGs、脊髓室管膜瘤)很少進(jìn)行活組織檢查或手術(shù)切除。為了避免NF1腦瘤的這一特殊問題，兒童腫瘤基金會發(fā)起了一個多機構(gòu)的國際項目，對患有NF1的兒童的低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)行排序。其他針對NF2中腦瘤的基因組美化工作也在進(jìn)行中。其次，與惡性腫瘤級別不同，維持患者來源的異種移植(PDXs)的NF相關(guān)腫瘤具有挑戰(zhàn)性。到目前為止，成功的原位移植模型僅用于NF2相關(guān)的腦膜瘤。在NF1相關(guān)的OPG中，膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞的低克隆原性和頻繁衰老排除了PDX建模。在缺乏可控制的臨床前PDX模型的情況下，臨床前研究人員轉(zhuǎn)向使用基因工程小鼠菌株。雖然沒有NF1相關(guān)的BSGs的臨床前模型，但在小鼠中已經(jīng)產(chǎn)生了NF1相關(guān)的OPG和高級別膠質(zhì)瘤。通過將NF1基因完全失活與其他腫瘤抑制基因(如p53、PTEN)缺失耦合在一起，已經(jīng)建立了幾個高級別膠質(zhì)瘤模型。這些高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型在小鼠工程方面各不相同，需要多種基因靶向策略。聲明：上述知識點為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。

在過去的2-3年里，患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)和其他神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的治療沒有改變。隨著化療在進(jìn)展性LGGs的年幼兒童中的廣泛應(yīng)用，大多數(shù)需要治療的患者結(jié)果都很好。然而，有些腫瘤可能在化療開始后進(jìn)展，而另一些，盡管影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，可能發(fā)展為進(jìn)行性神經(jīng)功能和視力退化。分子靶向治療已經(jīng)成為化療后進(jìn)展患者的一種選擇，mTOR抑制劑和貝伐珠單抗已經(jīng)顯示出一定的療效。然而，最大的影響是MEK抑制劑的引入。多種不同的MEK抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗，并且已經(jīng)證明能夠在大多數(shù)患有NF1和進(jìn)行性LGGs的兒童中導(dǎo)致放射學(xué)上腫瘤的縮小。由于這種功效，MEK抑制劑已經(jīng)迅速從I期研究轉(zhuǎn)化到正在進(jìn)行的III期研究，并將其直接與化療的療效進(jìn)行比較。這些藥物控制疾病，改善視覺和/或神經(jīng)功能的長期能力，以及它們的短期和長期安全性，都是開放的問題，只能通過構(gòu)建良好的前瞻性、通常是隨機的臨床試驗來回答。?在過去的25年里，兒童低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)的治療基本沒有變化。在初步?jīng)Q定是否需要治療后，通常的治療方法包括：如果可行的話，嘗試完全切除腫瘤，然后根據(jù)各種不同的因素（包括兒童的年齡、病變的程度、神經(jīng)或視覺損害的風(fēng)險）考慮放療或化療。對于許多幼童和越來越多的年長患者，特別是青春期前的病人，越來越多地使用化療而不是放射療法，試圖推遲并在許多情況下消除放療的需要。用化療取代或推遲放療的決定通常是成功的，但有時會導(dǎo)致有害的結(jié)果，特別是在神經(jīng)功能狀態(tài)方面。隨著更聚焦的放射治療技術(shù)的出現(xiàn)，它的早期使用在某種程度上已經(jīng)成為一個更好的選擇。在患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童中，推遲或如果可能的話，消除放療的必要性的理由更加強烈。回顧性研究表明，對患有NF1的兒童進(jìn)行放療與發(fā)生繼發(fā)性高級別腫瘤的更高可能性相關(guān)。此外，由于許多需要治療的與NF1相關(guān)的LGGs發(fā)生在大腦深部，特別是視交叉/下丘腦區(qū)域，因此使用放射治療與血管損傷發(fā)生的風(fēng)險有關(guān)，包括煙霧病。此外，許多患NF1的兒童有智力障礙，這可能會因放射治療對發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)的有害影響而進(jìn)一步加重?；煹氖褂妹黠@改變了許多NF1相關(guān)LGGs患者的預(yù)后。正如將詳細(xì)討論的，許多患者受益于疾病的穩(wěn)定和病灶的萎縮，對大多數(shù)患者來說，疾病能夠得到相對長期的控制。然而，對于視路膠質(zhì)瘤合并視力受損的患者，化療在改善神經(jīng)或視覺功能障礙方面并不成功。三分之一的NF1合并LGGs患者在停止化療后5年內(nèi)腫瘤進(jìn)展。人們普遍認(rèn)為需要更有效的治療方法。在過去的20年里，分子靶向治療已經(jīng)成為兒童LGGs(包括NF1)的一種替代治療方式。顯然，最大的進(jìn)步是引入了抑制NF1相關(guān)LGGs發(fā)病機制中異常RAS-MAPK信號活化的藥物。MEK抑制劑已經(jīng)迅速從I期研究轉(zhuǎn)化到正在進(jìn)行的前瞻性III期研究:研究比較了MEK抑制劑與常規(guī)化療對兒童進(jìn)展性NF1相關(guān)LGGs的療效。此外，目前正在進(jìn)行的研究不僅評估了所選擇的抑制或縮小病灶藥物的功效，而且還確定了用于改善或至少穩(wěn)定神經(jīng)和/或視覺功能的治療的有效性。NF1相關(guān)低級別膠質(zhì)瘤的臨床特征約20%患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童發(fā)現(xiàn)LGGs。絕大多數(shù)的診斷是基于影像學(xué)特征而沒有組織學(xué)證實。當(dāng)組織學(xué)標(biāo)本被獲得，毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤已被發(fā)現(xiàn)占絕大多數(shù)，盡管最近的一項回顧性兒科研究表明神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤比傳統(tǒng)認(rèn)為的更常見。大多數(shù)與nf1相關(guān)的LGGs發(fā)生在視覺通路中，涉及一條或兩條視神經(jīng)、視交叉和相鄰結(jié)構(gòu)，如下丘腦、視束和視輻射。這些病變，雖然有時孤立于單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)，但也可能浸潤到視束和視輻射。由于兒童NF1患者髓鞘液泡化的發(fā)生，MRI上表現(xiàn)為在患兒大腦中看到的異常信號強度(FASI)區(qū)域，從這些FASI中區(qū)分LGGs可能是困難的。NF1相關(guān)的FASI在腦干和小腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦和大腦中央白質(zhì)束中都有發(fā)生。這些FASI在MRI上從不增強，通常是圓形的;它們的T1信號往往高于LGG，而且它們幾乎沒有占位效應(yīng)?？梢鹈黠@占位效應(yīng)的病灶通過MRI造影劑增強和/或引起神經(jīng)功能缺損,它們通常被認(rèn)為是真正的膠質(zhì)瘤。此外，當(dāng)病變在影像學(xué)上增大時，通常被認(rèn)為是LGGs，盡管FASI在兒童早期會增大，直到青春期才會消退。后顱窩的FASI往往先于間腦的FASI出現(xiàn)和發(fā)展;在小腦的病灶消退時，在基底神經(jīng)節(jié)/丘腦的病灶擴大是很常見的。NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的第二常見部位是腦干，再次區(qū)分真正的腦干“生長型”膠質(zhì)瘤和FASI（會擴張腦干，但不會造成神經(jīng)功能缺損）會有困難。當(dāng)孩子進(jìn)入青春期和青少年時期，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能會自發(fā)地停止生長或退化，這可能是由于生物驅(qū)動的衰老。在視覺通路膠質(zhì)瘤的病例中，6歲以后的繼續(xù)生長是不尋常的，進(jìn)行性視力喪失也是不尋常的。從兒童至成年期，LGGs可能發(fā)生在大腦的任何區(qū)域;然而，現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識到，年輕成人中與NF1相關(guān)的LGGs通常更具侵襲性，并可能是轉(zhuǎn)變的“毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤”。由于大多數(shù)與NF1相關(guān)的兒童LGGs未進(jìn)行活檢或手術(shù)，在診斷或治療時無法獲得大多數(shù)患者的分子信息。發(fā)生在青少年和成人的侵襲性腫瘤中，生物學(xué)研究已經(jīng)證明：這種“轉(zhuǎn)化的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤”除了NF1等位基因的失活改變外，還獲得了其他突變，如CDKN2A/B突變和ATRX突變?；谶@些原因，現(xiàn)在建議對大多數(shù)推測為NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的成年人至少進(jìn)行活檢，以確定腫瘤的組織學(xué)和分子遺傳亞型。偶爾，甚至在兒童時期，可以看到兒童假定的LGG中有額外的基因突變，這些病變更具有攻擊性，提示需要活檢。NF1合并LGGs兒童的一個主要臨床問題是決定何時開始治療。大多數(shù)患者現(xiàn)在是根據(jù)篩查評估確定的。這種“篩選”評估的必要性和效果是有爭議的，但在許多中心都進(jìn)行了。篩選評估中發(fā)現(xiàn)的患者通常無癥狀或者有靜態(tài)缺陷，如以前不被重視的輕度突眼或斜視。確診為NF1-LGGs的兒童通常必須同時表現(xiàn)出臨床和影像學(xué)進(jìn)展，才有必要進(jìn)行治療，但開始治療的閾值在研究人員之間差異很大。對于一些研究人員和臨床醫(yī)生來說，MRI上病變的生長而沒有臨床惡化是開始治療的跡象，特別是如果腫瘤涉及大腦的“關(guān)鍵”部分。大多數(shù)人不建議對靜態(tài)病變的患者進(jìn)行治療，即使是在大腦的重要區(qū)域。權(quán)衡治療的風(fēng)險與如果不進(jìn)行治療神經(jīng)或視力惡化的可能性可能是一個困難的情況。選擇應(yīng)該治療的患者在解釋臨床試驗結(jié)果時是非常重要的，因為患者的選擇顯然會影響結(jié)果。使情況更加復(fù)雜的是，與NF1相關(guān)的LGGs，尤其是視覺通路的LGGs，往往在1至4歲的NF1兒童中被診斷出來;在這個年齡段，神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是視覺評估非常困難，而且常常不可靠。這在那些可能有某種程度的行為、注意力或發(fā)育缺陷的兒童中尤其如此，就像NF1患者經(jīng)常出現(xiàn)的情況一樣。眾所周知，與NF1相關(guān)的LGGs有自發(fā)停止生長甚至消失的趨勢，這使得研究評估更加成問題?；熃?jīng)驗為了適當(dāng)評估新的分子靶向藥物在治療NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤中的潛在益處，治療結(jié)果必須與化療的使用經(jīng)驗進(jìn)行比較。在最近的一份討論兒科LGGs的共識會議出版物中，對非NF1和NF1型LGGs化療后的結(jié)果進(jìn)行了綜述。自20世紀(jì)80年代初以來，開展并發(fā)表了前瞻性試驗，包括近2000例接受LGGs治療的患者，其中超過550例為NF1患者。在這些前瞻性試驗中使用了各種不同的化療藥物;一般來說，試驗避免使用烷基化劑，最常見的方法是卡鉑和長春新堿的聯(lián)合使用。試驗之間的比較是困難的，因為使用了不同的合格標(biāo)準(zhǔn)來確定試驗納入，包括患者在開始治療前的年齡和是否必須有疾病進(jìn)展的記錄。然而，盡管研究設(shè)計存在差異，但各試驗的結(jié)果非常相似，約70%接受卡鉑+長春新堿方案治療的患者在開始治療3年后至少病情穩(wěn)定(治療方法不同，但通常持續(xù)12-15個月)，在5年時，每3名兒童中仍有2名不需要任何其他形式的治療?？傮w生存率在研究中也是一致的，基本上100%的患者在確診后5年仍存活。NF1患兒在3-5歲之間疾病失控的軌跡出現(xiàn)平臺期，可能是由于治療的有效性，也可能是由于NF1相關(guān)LGGs在5-6歲后停止生長的自然趨勢。這種自發(fā)停止生長的傾向在間腦腫瘤中最常見，包括那些視覺通路腫瘤。腦干病變和神經(jīng)系統(tǒng)其他部位病變的自然史還沒有很好地被描述。這些研究中的影像學(xué)緩解率也令人鼓舞，客觀緩解率(NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的雙向直徑減少超過50%)約為40%，高達(dá)70%的腫瘤顯示出一定程度的縮小。由于絕大多數(shù)這些研究都以無進(jìn)展生存期或影像學(xué)反應(yīng)作為主要結(jié)局衡量指標(biāo)，因此很難得出關(guān)于化療是否能改善神經(jīng)或視覺功能，甚至能否穩(wěn)定它們的結(jié)論。由于這些研究中許多患者的年齡較小，缺乏詳細(xì)的基線眼科評估，以及需要隨著兒童的成長改變眼科視力測量，回顧性視力評估變得復(fù)雜。此外，沒有一項研究前瞻性地將視野評估作為結(jié)果測量。在一項針對NF1合并LGGs患者的多機構(gòu)回顧性綜述中，發(fā)現(xiàn)視力結(jié)果有更多的問題，不到三分之一的患者在化療后視力改善，大約另有三分之一的患者視力下降，盡管影像學(xué)表現(xiàn)明顯穩(wěn)定。與NF1相關(guān)的LGGs患者已使用卡鉑和長春新堿以外的藥物單獨治療。54例LGGs患者使用單藥長春堿治療，其中13例為NF1患者。長春堿研究的5年無進(jìn)展生存期與卡鉑+長春新堿試驗相似，影像學(xué)反應(yīng)似乎更少;然而，由于樣本量小，很難得出任何真正的結(jié)論。單藥替莫唑胺也被使用,但總的來說已經(jīng)很少導(dǎo)致客觀反應(yīng)，該治療同樣也有缺點,它是一個烷化劑(通常避免在NF1患兒使用，存在誘變的風(fēng)險)。mTOR抑制劑mTOR抑制劑是第一類用于LGGs的分子靶向劑;然而，總體上很少有NF1患兒得到治療。雷帕霉素被證實對結(jié)節(jié)性硬化癥兒童的巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤有效。鑒于在一個動物模型中有證據(jù)表明NF1-LGGs中存在PI3-K通路的異常信號，美國國防部神經(jīng)纖維瘤病臨床試驗聯(lián)盟(DoDNFCTC)開展了一項TORC1/TORC2抑制劑RAD001的前瞻性II期試驗。該試驗與一項行業(yè)贊助的試驗同時進(jìn)行，該試驗評估RAD001在患有LGGs的非nf1患者中的療效。在非nf1患者人群中的早期結(jié)果顯示了一些活性，因為大多數(shù)兒童在服藥期間有相對較長時間的穩(wěn)定疾病。客觀的影像學(xué)反應(yīng)可見于約20%的患者。非nf1LGG研究的結(jié)果表明mTOR抑制劑有一定程度的療效，但可能低于化療或其他分子靶向藥物。與nf1相關(guān)的LGG研究的結(jié)果被接受發(fā)表，并且與非nf1LGG研究的結(jié)果相似。由于mTOR抑制劑的毒性通常與目前正在研究的許多藥物相對沒有重疊，因此人們有興趣將其與其他藥物結(jié)合。一項聯(lián)合雷帕霉素和EGFR抑制劑特羅凱(tarceva)的研究表明，在接受NF1治療的10名兒童中，9名在治療期間病情穩(wěn)定超過一年，其中1名幾乎完全緩解。貝伐珠單抗抗血管生成藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)在進(jìn)展性LGGs(包括NF1患兒)中具有顯著活性，這有點令人驚訝。貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但未證明對兒童高級別膠質(zhì)瘤有療效。在兒童的LGGs中使用它的生物學(xué)原理都是值得懷疑的，無論是在患有NF1或沒有NF1的兒童中;一項未發(fā)表的研究表明，在大多數(shù)兒童LGGs中血管內(nèi)皮生長因子受體表達(dá)增加。正是在這種有限的背景下，貝伐珠單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于一系列的10名患有LGGs的兒童中，包括那些患有NF1的兒童，這些兒童的多種其他療法包括卡鉑和長春新堿，甚至放射療法都失敗了。根據(jù)T2加權(quán)圖像，而不僅僅是增強圖像，最初10名接受治療的患者中有5名表現(xiàn)出超過50%的影像學(xué)反應(yīng)，其中6名患者的臨床改善記錄在案。這種臨床改善包括視力的改善，在兩名患者中，盡管長期喪失了視力和視野，但仍出現(xiàn)了這種改善。隨后由兒童腦瘤協(xié)會(PBTC)進(jìn)行的一項全國性研究表明，包括NF1在內(nèi)的LGGs患兒的部分緩解率接近40%。貝伐珠單抗可能與生長板損傷、卵巢囊腫、蛋白尿和高血壓等顯著毒性相關(guān)。通常長時間的使用受到蛋白尿或高血壓的限制，盡管一些患者可以耐受貝伐珠單抗超過一年，但在治療開始時每2周使用10mg/kg劑量。長期服用半劑量效果更好，特別是每3周服用一次。貝伐珠單抗的一個主要限制是停藥后的“反彈”或至少在幾周(通常是6-12周)內(nèi)復(fù)發(fā)。有趣的是，這種“反彈”可能與視覺或神經(jīng)改善的持續(xù)穩(wěn)定有關(guān)，盡管腫瘤明顯部分再生。貝伐珠單抗試驗的一個最重要的發(fā)現(xiàn)是，一些關(guān)于治療能否帶來臨床改善的傳統(tǒng)想法很可能是錯誤的，特別是對于長期存在神經(jīng)或視覺損害的患者。貝伐珠單抗在治療nf1相關(guān)LGGs的治療中仍然是一種有用的藥物，主要是在即將發(fā)生或記錄的急性神經(jīng)功能障礙或視力喪失時。如何更好地將貝伐珠單抗納入治療方案仍在研究中。有一項正在進(jìn)行的臨床試驗，比較長春新堿和長春堿+貝伐珠單抗用于新診斷的LGGs患者，包括NF1患者。本研究采用視力和/或神經(jīng)功能和無進(jìn)展生存期的共同主要結(jié)局指標(biāo)。盡管存在重疊毒性的擔(dān)憂，特別是出血和其他血管并發(fā)癥，但貝伐珠單抗與MEK抑制劑聯(lián)用也有興趣。MEK抑制劑在所有用于nf1相關(guān)LGGs患者的分子靶向治療中，沒有一種像使用MEK抑制劑那樣令人興奮。Pfister和他的同事發(fā)現(xiàn)RAS-MAPK通路的異常是大多數(shù)LGGs的基礎(chǔ)，超過80%的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者表現(xiàn)出BRAF融合，大腦其他區(qū)域的LGGs、混合神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常具有BRAFv600E突變，在這之后，LGGs和低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療方法發(fā)生了巨大變化。NF1相關(guān)的LGGs成為干擾RAS-MAPK信號的藥物治療的靶點，因為NF1功能的雙等位基因丟失導(dǎo)致通路異常信號的增加。在大多數(shù)非nf1毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤以及nf1相關(guān)的LGGs中，不存在通過其他途徑導(dǎo)致信號異常的其他突變。因此，作為一種單突變疾病，nf1相關(guān)膠質(zhì)瘤是特別有吸引力的治療靶點。MEK抑制劑的可用性，甚至通過BRAF抑制RAS-MAPK信號，促進(jìn)了臨床試驗的發(fā)展。盡管最初擔(dān)心MEK抑制劑治療可能繼發(fā)視網(wǎng)膜靜脈阻塞，但通過PBTC,MEK抑制劑司美替尼的I期研究已經(jīng)完成。I期試驗成功完成，觀察到的毒性不同于通常與化療相關(guān)的毒性。中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、肝毒性和腎毒性并不常見。最常見的副作用是皮疹，這可能是嚴(yán)重的，對一些患者來說是停止治療的原因。這種痘狀皮疹在接近或處于青春期的兒童中最為明顯。胃腸道毒性也遇到過，但通常不是劑量限制。盡管有這些毒性，該療法的耐受性相對較好，在I期研究中，顯著良好的緩解率被注意到，25例患者中有5例有持續(xù)的部分緩解(大于50%的腫瘤縮小)，與2年無進(jìn)展生存期(68±9%)相關(guān)。這導(dǎo)致了II期試驗的結(jié)果，再次在有和沒有NF1和非LGGs的兒童中進(jìn)行，也通過PBTC進(jìn)行。已經(jīng)報道了25名NF1患者，反應(yīng)再次非常令人鼓舞，40%的兒童有部分反應(yīng)，基本上100%的NF1兒童顯示出一定程度的腫瘤縮小。2年無進(jìn)展生存率為96±4%，25例患者中有16例完成了所有處方治療。18例視路腫瘤患者中2例視力改善，1例視野改善，無一例惡化。NF1隊列研究的一個主要問題是停止治療后反應(yīng)的可持續(xù)性，早期結(jié)果表明，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一半的患者在停止治療后反應(yīng)維持了6個月以上，許多患者在停止治療后反應(yīng)維持了一年以上。在停止治療后進(jìn)展的患者中，允許再次治療，大多數(shù)患者再次有反應(yīng)。這個II期試驗的良好結(jié)果導(dǎo)致III期試驗的快速發(fā)展，現(xiàn)在通過兒童腫瘤組在國際上開放，很快通過國際兒童腫瘤學(xué)會(SIOP)比較MEK抑制劑司美替尼與卡鉑+長春新堿對新診斷的NF1合并進(jìn)行性LGGs患者的療效。該試驗采用2:1的隨機化，三分之二的患者將接受分子靶向治療。無進(jìn)展生存期和視覺/神經(jīng)預(yù)后都是該前瞻性隨機研究的預(yù)后指標(biāo)。其他MEK抑制劑已經(jīng)或仍在對患有NF1相關(guān)LGGs的兒童進(jìn)行評估。最近完成了一項使用曲美替尼治療兒童NF1進(jìn)行性LGGs或叢狀神經(jīng)纖維瘤的試驗;結(jié)果有待總結(jié)。Binimetinib剛剛完成了一期研究，并即將完成一項通過國防部臨床試驗聯(lián)盟進(jìn)行的針對NF1合并LGGs兒童的II期研究。Cobimetinib是另一種MEK抑制劑，正在接受制藥公司贊助的試驗。這些藥物的相對益處將很難評估，因為這些試驗都沒有將一種藥物與另一種藥物進(jìn)行比較。目前還不清楚一種藥物是否會像另一種藥物一樣起作用，因為它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同(塞呂替尼和雙咪替尼非常相似)。MEK抑制劑在患有LGGs的兒童中的效用評估，可能尤其是在患有nf1相關(guān)LGGs的兒童中，不僅取決于它們穩(wěn)定甚至縮小疾病的能力，還取決于它們改善神經(jīng)或視覺功能與可能引起的后遺癥的相對能力。MEK抑制劑藥物的毒性與標(biāo)準(zhǔn)化療不同，皮疹和胃腸道毒性是最常見的副作用。然而，MEK抑制劑也可導(dǎo)致肌肉酶升高，雖然通常無癥狀，但可導(dǎo)致明顯的無力(主要在幼兒)。其他更嚴(yán)重的毒性，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞和心肌病，要么沒有發(fā)現(xiàn)，要么很少報道，但隨著研究兒童數(shù)量的增加，可能會越來越頻繁。最后，由于MEK抑制劑通過干擾RAS-MAPK信號通路發(fā)揮作用，而RAS-MAPK信號通路在大腦發(fā)育中至關(guān)重要，因此這類藥物對神經(jīng)認(rèn)知功能的長期毒性是一個值得關(guān)注的問題。然而，也有一種推斷：MEK抑制可能改善NF1患兒的神經(jīng)認(rèn)知功能，因為非腫瘤腦組織中NF1雜合子缺失導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白缺失，導(dǎo)致RAS-MAPK通路的基線過度作用和GABA釋放增強。另一個警告是在患有NF1+LGGs的兒童中使用BRAFv600E抑制劑的經(jīng)驗。第一代抑制劑索拉非尼在一個兒童的NF1相關(guān)LGG和BRAF融合突變的LGGs中被證明具有增加腫瘤生長的矛盾效果。未來的預(yù)期隨著分子靶向治療NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗的增加，這些藥物的長期使用仍有很多需要了解，包括長期的疾病控制和毒性。目前還不清楚這些藥物(如MEK抑制劑)需要使用多長時間，以及這些藥物是終身治療還是只能使用有限時間，這取決于藥物具有更持久效果的能力，以及腫瘤自發(fā)減緩或停止生長的趨勢。另一種方法是使用間歇治療計劃，并計劃服藥周期。腫瘤衰減現(xiàn)象是NF1相關(guān)LGGs生長放緩的重要因素，目前尚不清楚MEK抑制劑如何影響衰老。獲得其他突變(如前面提到的CDKN2A/B突變和/或ATRX突變)的NF1膠質(zhì)瘤的治療尚不明確。這種腫瘤可能對MEK抑制劑的反應(yīng)較弱，研究MEK抑制劑是否可以與其他藥物安全聯(lián)合使用以增強其療效非常有前景。研究正在進(jìn)行中，將MEK抑制劑與抑制自噬的藥物相結(jié)合，自噬是獲得性耐藥的一種被提出的機制。其他研究正計劃將MEK抑制劑與傳統(tǒng)化療(卡鉑或長春堿)結(jié)合使用。將MEK抑制劑與mTOR抑制劑結(jié)合是有理由的;然而，有理由擔(dān)心重疊的潛在毒性，特別是胃腸道毒性和體重減輕。同樣，MEK抑制劑與貝伐珠單抗或其他抗血管生成藥物聯(lián)合使用也有興趣，但擔(dān)心這種組合可能導(dǎo)致出血或血管損傷的發(fā)生率更高。聲明：上述知識點為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。

患者年輕男性，因為拍片偶爾發(fā)現(xiàn)腫物就診。影像學(xué)顯示腫物呈現(xiàn)不規(guī)則、結(jié)節(jié)狀。根據(jù)T2加權(quán)上的特殊表現(xiàn)首先考慮神經(jīng)鞘瘤，其形態(tài)符合神經(jīng)起源的腫瘤。完整摘除是避免復(fù)發(fā)的唯一要素。術(shù)后早期額部麻木，及上瞼下垂屬于術(shù)后正常情況，絕大部分均會逐漸好轉(zhuǎn)。最終病理為神經(jīng)纖維瘤，其發(fā)病率遠(yuǎn)低于同為神經(jīng)起源的神經(jīng)鞘瘤。需注意全身有無神經(jīng)纖維瘤病的其他表現(xiàn)包括背部皮膚咖啡色斑及皮下結(jié)節(jié)等改變，后者一字之差即為全身性疾病。

本周門診遇到一例臨床較為典型的神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型的患兒神經(jīng)纖維瘤和結(jié)節(jié)性硬化都屬于常見的神經(jīng)皮膚綜合征；一般情況下，神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型（NF1）通過典型的臨床特征和家族史即可診斷；該患兒母親代訴：患兒父親身上有相同色素斑塊，并且“胳膊、身上長了很多小瘤子”目前臨床NF1的診斷主要參考美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于1987年共識會議上制定的臨床標(biāo)準(zhǔn):1、6個或以上咖啡牛奶斑：在青春期前直徑＞5mm或在青春期后直徑＞15mm；這里強調(diào)咖啡牛奶斑的數(shù)量和大小，部分小朋友出生就有1-2塊的咖啡牛奶斑，也是正?，F(xiàn)象，咖啡牛奶斑不等于神經(jīng)纖維瘤，有的家長因為此就診，不必因此焦慮2、2個或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；3、腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；4、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；5、2個或以上Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯構(gòu)瘤）；6、特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)增厚伴或不伴假關(guān)節(jié)；7、有一級親屬（父母、同胞或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)被診斷為NF1。如患兒存在2種或以上臨床特征，可診斷為NF12021年國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識組（I-NF-DC）對1987年制定的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了建議，加入了基因?qū)W診斷；臨床中，基因檢測可在臨床確認(rèn)前，確認(rèn)疑似診斷；NIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)對成人NF1有較好的特異性和敏感性，但是對小年齡段且無家族史的患兒無法達(dá)到早期的診斷，同時也可對下列臨床特征類似的疾病進(jìn)行較好的甄別，因為當(dāng)出現(xiàn)較多的咖啡牛奶斑時，也需要考慮:Legius綜合征(鑒別要點：典型的NF1樣咖啡牛奶斑；輕度雀斑等);McCune-Albright綜合征（鑒別要點：鋸齒狀咖啡牛奶斑；無神經(jīng)纖維瘤等）Noonan綜合征（鑒別要點：身材矮小，面部特征明顯，頸蹼）

神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis,NF）是一種良性的周圍神經(jīng)疾病，屬于常染色體顯性遺傳病。其在組織學(xué)上起源于周圍神經(jīng)鞘神經(jīng)內(nèi)膜的結(jié)締組織，常常累及起源于外胚層的器官，如神經(jīng)系統(tǒng)、眼和皮膚等，是常見的神經(jīng)皮膚綜合征之一。臨床上將神經(jīng)纖維瘤病分為1型和2型，其中1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F-1），是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率1/3000，其特征是神經(jīng)嵴細(xì)胞異常增殖，常伴發(fā)骨科并發(fā)癥，其中脊柱側(cè)彎最為常見（10%~64%）。1型神經(jīng)纖維瘤病診斷依據(jù)：●?≥6個牛奶咖啡斑，青春期前患者最大直徑≥5mm，青春期后患者最大直徑≥15mm；●≥2個任何類型的神經(jīng)纖維瘤或＞1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；●腋窩或腹股溝雀斑；●視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；●≥2個Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯構(gòu)瘤）；●特殊的骨病，如蝶骨發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)變薄，伴或不伴假關(guān)節(jié)；●?按上述標(biāo)準(zhǔn)，一級親屬（父母、兄弟姐妹或子女）診斷為NF-1以下7條至少滿足2條即可診斷為NF-1。臨床上我們根據(jù)有無椎體結(jié)構(gòu)的改變將1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎分為兩種基本類型，即非營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎和營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎：●非營養(yǎng)不良（非萎縮）型脊柱側(cè)彎：發(fā)病較早，臨床表現(xiàn)和治療方式與特發(fā)性脊柱側(cè)彎類似，后期特別是7歲以前的患者可能發(fā)展為營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎；●營養(yǎng)不良（萎縮）型脊柱側(cè)彎：進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，具有以下特點：（1）短節(jié)段側(cè)凸或后凸畸形；（2）椎體扇貝樣改變；（3）肋骨變細(xì)，即“鉛筆樣變”；（4）椎體楔形變；（5）椎弓根間距增寬；（6）橫突紡錘形改變；（7）椎體旋轉(zhuǎn)；（8）椎管擴大；（9）伴有椎旁腫瘤，?下面為1型神經(jīng)纖維瘤病合并營養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎案例分享。圖1男性，14歲，短節(jié)段側(cè)凸、后凸畸形，肋骨鉛筆樣變（該征象是指患者肋骨寬度小于第2肋最窄處寬度，嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)肋骨頭脫位突入椎管），上胸段椎體楔形性改變明顯，冠狀位及矢狀位成角畸形明顯，為萎縮性脊柱側(cè)凸。圖2患者出現(xiàn)典型的咖啡斑、椎體楔形變、T3-T10處發(fā)生旋轉(zhuǎn)半脫位，CT示T6-T5向左側(cè)旋轉(zhuǎn)、T5-T10向右側(cè)旋轉(zhuǎn)。