神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis,NF）是一種良性的周圍神經(jīng)疾病，屬于常染色體顯性遺傳病。其在組織學(xué)上起源于周圍神經(jīng)鞘神經(jīng)內(nèi)膜的結(jié)締組織，常常累及起源于外胚層的器官，如神經(jīng)系統(tǒng)、眼和皮膚等，是常見的神經(jīng)皮膚綜合征之一。臨床上將神經(jīng)纖維瘤病分為1型和2型，其中1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F-1），是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率1/3000，其特征是神經(jīng)嵴細(xì)胞異常增殖，常伴發(fā)骨科并發(fā)癥，其中脊柱側(cè)彎最為常見（10%~64%）。1型神經(jīng)纖維瘤病診斷依據(jù)：●?≥6個(gè)牛奶咖啡斑，青春期前患者最大直徑≥5mm，青春期后患者最大直徑≥15mm；●≥2個(gè)任何類型的神經(jīng)纖維瘤或＞1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；●腋窩或腹股溝雀斑；●視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；●≥2個(gè)Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤）；●特殊的骨病，如蝶骨發(fā)育不良或長(zhǎng)骨皮質(zhì)變薄，伴或不伴假關(guān)節(jié)；●?按上述標(biāo)準(zhǔn)，一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹或子女）診斷為NF-1以下7條至少滿足2條即可診斷為NF-1。臨床上我們根據(jù)有無(wú)椎體結(jié)構(gòu)的改變將1型神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)彎分為兩種基本類型，即非營(yíng)養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎和營(yíng)養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎：●非營(yíng)養(yǎng)不良（非萎縮）型脊柱側(cè)彎：發(fā)病較早，臨床表現(xiàn)和治療方式與特發(fā)性脊柱側(cè)彎類似，后期特別是7歲以前的患者可能發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎；●營(yíng)養(yǎng)不良（萎縮）型脊柱側(cè)彎：進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，具有以下特點(diǎn)：（1）短節(jié)段側(cè)凸或后凸畸形；（2）椎體扇貝樣改變；（3）肋骨變細(xì)，即“鉛筆樣變”；（4）椎體楔形變；（5）椎弓根間距增寬；（6）橫突紡錘形改變；（7）椎體旋轉(zhuǎn)；（8）椎管擴(kuò)大；（9）伴有椎旁腫瘤，?下面為1型神經(jīng)纖維瘤病合并營(yíng)養(yǎng)不良型脊柱側(cè)彎案例分享。圖1男性，14歲，短節(jié)段側(cè)凸、后凸畸形，肋骨鉛筆樣變（該征象是指患者肋骨寬度小于第2肋最窄處寬度，嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)肋骨頭脫位突入椎管），上胸段椎體楔形性改變明顯，冠狀位及矢狀位成角畸形明顯，為萎縮性脊柱側(cè)凸。圖2患者出現(xiàn)典型的咖啡斑、椎體楔形變、T3-T10處發(fā)生旋轉(zhuǎn)半脫位，CT示T6-T5向左側(cè)旋轉(zhuǎn)、T5-T10向右側(cè)旋轉(zhuǎn)。

纖維組織腫瘤中，根據(jù)細(xì)胞分化和成熟程度，腫瘤的生物學(xué)行為可分為良性（包括纖維息、瘢痕瘤等），纖維瘤病和惡性三類。纖維瘤?。╢ibromatosis）最早由Stout提出，它包括一組相關(guān)的疾病，其共同特征是由分化好的纖維母細(xì)胞增生構(gòu)成，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，在增生的細(xì)胞之間有數(shù)量不等的膠原纖維：無(wú)惡性細(xì)胞特征，核分裂相少見；臨床上具有侵襲性生物行為，局部可反復(fù)復(fù)發(fā)，但不轉(zhuǎn)移。按照病變部位、臨床表現(xiàn)和局部復(fù)發(fā)率籌進(jìn)一步分成各種亞型。1．淺表纖維瘤病又稱筋膜纖維瘤病，居自筋膜和腱膜，偶爾累及深部結(jié)構(gòu)。病變生長(zhǎng)緩慢，體積小，早期組織學(xué)上富于細(xì)胞，晚期則富于膠原纖維組織，一般可分為手掌和足路纖維瘤病（palmarandplantarfibromatosis），嬰兒指趾纖維瘤?。╥nfantiledigit-alfibromatosis），和陰莖纖維瘤?。╬enilefi-bromatosis），又稱peyronie?。▍⒖疵谀蛳到y(tǒng)良性疾病放射治療）。2．深部纖維準(zhǔn)碼病變起自深筋膜，肌肉和腱膜結(jié)構(gòu)。生長(zhǎng)較迅速，體積較大，侵襲性較高，主要累及干和四肢的菜部結(jié)構(gòu)，這一型纖維瘤病，常稱為楊帶樣瘤（desmoidtwmor），亦有譯為硬纖維瘤，用來(lái)強(qiáng)調(diào)病變室?guī)罨蚣‰鞓淤|(zhì)地，亦有稱為纖維侵襲性纖維德?。╠esmoidaggressivefibromatosis），侵襲性纖維瘤?。╝ggressivefibromatorsis），肌腱膜的纖維瘤?。╩usculoaponeurotiefibromatosis），偶爾也稱為非轉(zhuǎn)移性纖維肉瘤或纖維肉瘤1級(jí)，這兩個(gè)名稱最好避免使用。（1）腹壁纖維瘤病（abdominalfbromatosis）；又稱腹壁韌帶樣瘤，起自腹直肌和鄰近肌肉（腹內(nèi)斜肌，腹外斜肌，腹橫?。?，好發(fā)無(wú)年疑的產(chǎn)婦或妊娠婦女，約70％在20～39歲，偶爾發(fā)生于男性或兒童。其發(fā)病原因與外傷、激素和遺傳因素有關(guān)。其突出的生物學(xué)特征是手術(shù)后頑固多次的復(fù)發(fā)，即使做了廣泛切除，局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20％～30％．復(fù)發(fā)往往發(fā)生在術(shù)后半年內(nèi)。（2）腹壁外纖維瘤?。╡xtra-abdominalfibromatonis）；又稱腹壁外韌帶樣瘤，分化好非轉(zhuǎn)移性纖維肉細(xì)或侵襲性纖維瘤?。╝ggressivefibromatosis），纖維侵襲性纖維瘤病（desmoid-agreessivefibromatosis），患者多見于男性，最常發(fā)生于20～40歲，病變位于四肢和軀干的深部軟組織，以肩部最常見，依次為胸背部、大腿、頸部、睫部、臀部和上肢，四肢遠(yuǎn)端和頭部少見。往往腫塊體積較大。纖維瘤病極少轉(zhuǎn)化為纖維肉瘤，文獻(xiàn)上僅有個(gè)例報(bào)道，本病復(fù)發(fā)率高達(dá)40％～60％。（3）腹腔內(nèi)和腸系膜纖維瘤?。╥ntraabdominalandmesenteriefibromatosis）；本病多發(fā)于盆腔下部、髂窩、小腸系膜和腹膜后，有時(shí)也可累及大網(wǎng)膜，胃結(jié)腸制帶和結(jié)腸系膜，患者中女性稍多，常發(fā)生于20～40歲之間，腫塊較大。腸系膜和腹膜后纖維瘤可單獨(dú)發(fā)生或?yàn)镚ardner綜合征的一部分，Gard—ner綜合征是一種常見染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為多發(fā)性腸息肉病、纖維瘤病、骨病、皮膚囊腫，有時(shí)還可伴有脂肪瘤病和平滑肌瘤病等。（4）嬰兒纖維瘤?。╥nfantilefibromato-sis）：本病幾乎只發(fā)生在5歲以下，尤其在2歲以下，男性稍多，腫塊大多數(shù)位于頭頸部、肩部、上臂和小腿的肌肉或筋膜和骨膜等處。大體標(biāo)本上為界限不清腫瘤不易手術(shù)切凈，復(fù)發(fā)率較高，但不發(fā)生轉(zhuǎn)移。3．治療此病生長(zhǎng)緩慢，由于種種原因，如年齡、生長(zhǎng)部位及腫瘤大小等，治療上很困難。治療主要為廣泛切除，即使肉眼腫瘤切除很徹底，也常有很高的邊緣復(fù)發(fā)率。多數(shù)作者主張術(shù)后輔用外照射或組織間照射，可減少?gòu)?fù)發(fā)的危險(xiǎn)，并可減輕因手術(shù)引起的嚴(yán)重?fù)p傷，如截肢等。（1）放療適應(yīng)證①病變位置，浸潤(rùn)的范圍等不宜手術(shù)或患者拒絕手術(shù)；②術(shù)后切緣陽(yáng)性或切緣距腫瘤太近；③多次術(shù)后復(fù)發(fā)；④手術(shù)損傷太大，甚至需截肢等，可在放療失敗后手術(shù)。（2）外照射治療技術(shù)：照射野大小取決于病變的部位、范圍，射野應(yīng)包括全部腱膜區(qū)和手術(shù)野，野邊緣要足夠?qū)挻?，以防邊緣?fù)發(fā)。放療劑量一般主張50～60Gy．5～6周，邊緣陽(yáng)性者可用60Gy，60Gy以上并不能增加治愈率，并可能引起較嚴(yán)重的并發(fā)癥，在兒童及青少年，放療存在更困難的問(wèn)題，如接近髂骨端，高劑量照射后引起生長(zhǎng)遲緩和畸形。照射后的局部纖維化，關(guān)節(jié)強(qiáng)直和照射產(chǎn)生肉瘤，文獻(xiàn)皆有報(bào)道。Sherman報(bào)告發(fā)生3級(jí)以上毒副作用都是放療劑量在60Gy以上的患者。Miralbell報(bào)告放療出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端水腫，皮膚潰瘍、纖維化等并發(fā)癥，都是劑量在65Gy以上及以前多次手術(shù)者，因此，并發(fā)癥發(fā)生率與治療總劑量，分次劑量，正常組織耐受量，以前手術(shù)次數(shù)等有關(guān)。由于此病可發(fā)生在很多部位，很難確定哪些是高危人群。有作者認(rèn)為此病多見于年齡較高的婦女，而且有較高的復(fù)發(fā)率，腫瘤生長(zhǎng)較快：因此認(rèn)為此病與內(nèi)分泌有關(guān)。一些作者主張?jiān)诓蝗谐g(shù)后可用三苯氧氨治療；化療對(duì)此病治療效果是有限的，一些作者主張用混合化療方法，如長(zhǎng)春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺，特別是對(duì)頭頸部病變的患者治療有效。Leibel等報(bào)告19例纖維瘤病放射治療的結(jié)果：13例（68％）放療后局部控制，其中15例是1次或多次手術(shù)后復(fù)發(fā)，3例腫瘤不能切除，1例腫瘤次全切除；治療時(shí)，8例腫瘤超過(guò)10cm，不能切除：5例殘留腫瘤；6例術(shù)后殘余鏡下病灶。放射劑量50～60Gy，每次1.6～1.8Gy，6例照射后復(fù)發(fā)，其中1例在照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，其余5例為邊緣復(fù)發(fā)，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為72％。患者有可觸及的腫物，縮小很慢，腫塊可幾年后完全消退。

雖然咖啡牛奶色斑在正常人中有10%左右的發(fā)生率，但也僅有1%左右的咖啡牛奶色斑可能為疾病表現(xiàn)，不過(guò)它的存在，尤其是數(shù)量較多、較大或邊界不規(guī)整的咖啡牛奶色斑可能是系統(tǒng)性疾病的標(biāo)志，需要引起重視。神經(jīng)纖維瘤病I型、McCune-Albright綜合征和Watson綜合征，在這三種疾病中咖啡牛奶色斑表現(xiàn)得特別明顯，著重介紹前兩種。咖啡牛奶色斑可見于以下疾?。?9種）（一）神經(jīng)纖維瘤病I型神經(jīng)纖維瘤病I型（NeurofibromatosisType1,NF1）是常染色顯性遺傳病，外顯率100%，自然發(fā)生率為1/3500，其中約50%的病例為自發(fā)突變所致，是人類突變率最高的疾病之一（超過(guò)兩千種變異），致病基因定位17號(hào)染色體，包含有60個(gè)外顯子，編碼2818個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)纖維原蛋白，是一種腫瘤抑制蛋白，因此本病容易并發(fā)腫瘤性疾病。臨床特征歸納為皮膚多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、多發(fā)性咖啡牛奶色斑和腋下或腹股溝區(qū)雀斑樣色素沉著，此外NF1還有眼部虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）及惡性周圍神經(jīng)鞘瘤等。本病在兒童期主要表現(xiàn)為多發(fā)性咖啡斑、腋窩或腹股溝處色素沉著；青春期后開始出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤。大約90%的患者有多發(fā)性咖啡牛奶色斑表現(xiàn)。?神經(jīng)纖維瘤病I型的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床圖片。A圖：咖啡牛奶色斑；B圖：足部神經(jīng)纖維瘤；C圖：皮膚多發(fā)性纖維瘤；D圖腹股溝區(qū)雀斑樣色素沉著；E圖：眼部虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）；F圖：骨骼畸形，長(zhǎng)骨發(fā)育不良，假關(guān)節(jié)。?患兒右側(cè)背部、胸腹部皮膚照片；A右側(cè)背部皮膚數(shù)枚咖啡牛奶色斑、成群雀斑；B右側(cè)胸腹部皮膚牛奶色斑，腋窩下皮膚成群雀斑?超過(guò)40%的NF1成年終身高、體重低于正常人10%，還可能出現(xiàn)巨腦畸形及腦積水。大部分NF1患兒智力正常，10%的患兒可能出現(xiàn)智力低下、認(rèn)知障礙，30%-40%的患兒可出現(xiàn)注意力不足多動(dòng)癥。研究表明，NF1的兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是認(rèn)知障礙，包括注意力缺失、視覺(jué)空間感知能力障礙、學(xué)習(xí)障礙，而且運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力發(fā)育落后。?NF1基因異質(zhì)性很高，由于外顯延遲，該病呈進(jìn)行性發(fā)展，兒童期癥狀較輕，隨著年齡增長(zhǎng)，可出現(xiàn)其他癥狀。比如，需要警惕視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（發(fā)生率15%），嚴(yán)重時(shí)累及視神經(jīng)、視交叉影響視力；還有嚴(yán)重的叢狀纖維瘤、惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤、脊柱側(cè)凸、脛骨發(fā)育不良和血管病等。?NF1目前尚無(wú)根治方法，僅能通過(guò)加強(qiáng)隨訪及時(shí)發(fā)現(xiàn)和對(duì)癥治療，緩解局部癥狀，改善生活質(zhì)量。?由于NF1的基因很大（60個(gè)外顯子，編碼2818個(gè)氨基酸），且存在假基因，所以測(cè)序難度大，目前多采用cDNA測(cè)序結(jié)合MLPA法，靈敏度可高達(dá)95%。另外，許多NF1患者為嵌合突變，測(cè)外周血可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果，必要時(shí)需要檢測(cè)精液、皮膚或肝臟等組織的基因。?（二）McCune-Albright綜合征?McCune-Albright綜合征（MAS），又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征，臨床以多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良、皮膚咖啡牛奶色斑及性早熟三聯(lián)征為特征。多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種正常的骨組織和骨髓被異常的纖維組織替代的骨骼代謝疾病，臨床可出現(xiàn)疼痛、功能障礙、畸形、病理性骨折等骨損害表現(xiàn)。骨損可累及長(zhǎng)骨、肋骨、椎骨、顱面骨、掌跖骨等多個(gè)部位，X線攝片顯示病變位于髓腔內(nèi)，呈膨脹性溶骨性改變，皮質(zhì)變薄，骨小梁結(jié)構(gòu)模糊。患兒多因發(fā)生病理性骨折就診，且可在同一部位發(fā)生多次骨折。MAS患兒多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良的X線改變，表現(xiàn)為膨脹性溶骨性改變，皮質(zhì)變薄，骨小梁結(jié)構(gòu)模糊。內(nèi)分泌紊亂（分泌功能亢進(jìn)）方面，除了性早熟之外，還有甲狀旁腺功能亢進(jìn)、生長(zhǎng)激素過(guò)多、高催乳素血癥和皮質(zhì)醇增多癥等。此病臨床表現(xiàn)多種多樣，可有典型三聯(lián)征，也可以只有兩種臨床表現(xiàn)，甚至表現(xiàn)為孤立性病變，容易造成誤診、漏診。MAS具有三聯(lián)征占24%，二聯(lián)征占33%，單一表現(xiàn)占40%。兒童MAS臨床以性早熟更為常見，為非促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟（即外周性性早熟），常為首發(fā)癥狀，女孩多于男孩。表現(xiàn)為第二性征提早出現(xiàn)，月經(jīng)來(lái)潮但無(wú)排卵，LH、FSH呈抑制狀態(tài)并對(duì)LHRH激發(fā)試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，雌二醇（E2）水平正常或升高。?MAS的咖啡牛奶色斑有一定特點(diǎn)，表現(xiàn)為多處邊界不規(guī)則的片狀深棕色皮斑，散在分布于腰骶部、臀部和大腿等，多位于骨骼病變同側(cè)且以中線為界。該皮斑多數(shù)出生后即有，也可能生后的幼年期逐漸形成，并可隨著生長(zhǎng)逐漸增大。下圖一例基因確診MAS的照片：?MAS患兒照片：性早熟乳房發(fā)育、咖啡牛奶色斑（多個(gè)，大片，但多數(shù)不跨越中線）和骨骼畸形（上肢下肢骨骼彎曲，行走步態(tài)異常）?MAS的治療目前主要局限于對(duì)癥治療，對(duì)于合并性早熟可以給予雌二醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體的藥物，如他莫昔芬；或者芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑。治療中，因長(zhǎng)期高性激素狀態(tài)，可誘發(fā)中樞性性早熟（真性性早熟），這時(shí)候可以使用GnRH類似物治療。MAS患兒一般不縮短正常壽命，但嚴(yán)重骨骼畸形可能造成生活質(zhì)量低下。本病屬于體細(xì)胞遺傳病，檢測(cè)外周血可能無(wú)法測(cè)到突變。（三）其他（1）Silver-Russell綜合征：是一類以子宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后生長(zhǎng)遲緩、特殊面容、軀體偏身不對(duì)稱及其他較不恒定的癥狀為臨床特征的疾病。宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩延續(xù)至生后，基本勻稱，頭圍正常，軀體不對(duì)稱，第5指內(nèi)彎，三角臉型，指間距短，喂養(yǎng)困難，前額突出，常有發(fā)育落后。?Silver-Russell綜合征患兒外觀特點(diǎn)：第5指內(nèi)彎，三角臉型，指間距短及前額突出等?（2）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥是累及神經(jīng)、血管、皮膚、單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌的原發(fā)性免疫缺陷病，為較少見的常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為嬰幼兒期發(fā)病的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)，眼球結(jié)膜和面部皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)發(fā)作的副鼻竇炎和肺部感染。其對(duì)射線的殺傷作用極其敏感，染色體不穩(wěn)定，易患癌癥等。共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患兒的眼球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張（3）豹斑綜合征：又稱多發(fā)性黑子綜合征，為一常染色體顯性遺傳性疾病，主要特點(diǎn)為多發(fā)性黑子、心電圖異常、先天性心血管異常、眼異常、生殖器異常、骨骼異常、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾及中樞神經(jīng)異常等，全身斑疹近似“豹皮”色素斑。豹斑綜合征臉部特征，也常有咖啡牛奶色斑

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MillerDT，F(xiàn)reedenbergD，SchorryE等。兒童神經(jīng)纖維瘤病1型的健康監(jiān)督。2019;143（5）：e20190660五．與NF1相關(guān)的惡性腫瘤??兒童中與NF1相關(guān)的最常見的腫瘤的是惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和白血病。惡性腫瘤是NF1最令人擔(dān)憂的并發(fā)癥。惡性腫瘤（主要是MPNSTs）和心血管并發(fā)癥是NF1預(yù)期壽命降低的主要原因，但這主要在成人中出現(xiàn)。NF1患者的預(yù)期壽命比普通人群減少8至15年。[36,37]??????MPNST通常是由叢狀或結(jié)節(jié)性神經(jīng)纖維瘤惡性轉(zhuǎn)化而來(lái)。對(duì)于NF1的個(gè)體，一生中患MPNST的風(fēng)險(xiǎn)為8％至13％。MPNST通常會(huì)在青春期或青春期后發(fā)生。[38]治療包括手術(shù)切除、放療和化療。但5年生存率仍不到20％。有以下癥狀的患者應(yīng)警惕發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的可能：叢狀神經(jīng)纖維瘤伴疼痛（尤其是持續(xù)性疼痛或使患者從睡眠中醒來(lái)的疼痛）；叢狀神經(jīng)纖維瘤快速生長(zhǎng)或質(zhì)地變化（例如從柔軟易彎曲到致密和堅(jiān)硬）。有癥狀的患者應(yīng)該對(duì)患處進(jìn)行MRI檢查，并考慮PET-CT掃描。目前正在探索針對(duì)MPNSTs的靶向藥物療法，但僅用作手術(shù)的輔助療法，效果不如廣泛的手術(shù)切除。其他小兒惡性腫瘤在NF1中的發(fā)生率較低，包括低級(jí)別至高級(jí)別星形細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和幼年粒單核細(xì)胞白血病。[41]高級(jí)別星形細(xì)胞瘤往往發(fā)生在老年人中，后顱窩的低級(jí)別星形細(xì)胞瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能是有癥狀的。嗜鉻細(xì)胞瘤可導(dǎo)致兒茶酚胺濃度升高和隨之而來(lái)的高血壓，但在NF1患兒中很少見。如果心率或血壓劇增，建議篩檢嗜鉻細(xì)胞瘤。與一般人群相比，患有NF1的年輕人乳腺癌的發(fā)病率更高。[43,44]NF1相關(guān)惡性腫瘤的摘要和建議1.????MPNST最常見于叢狀神經(jīng)纖維瘤內(nèi)。2.?????PET-CT掃描可能對(duì)檢測(cè)叢狀神經(jīng)纖維瘤的惡變有幫助。3.????高血壓可能表明存在嗜鉻細(xì)胞瘤，但大多數(shù)患者偶然發(fā)現(xiàn)高血壓。4.????NF1的年輕成人患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。5.????NF1可能會(huì)發(fā)生其他類型的惡性腫瘤。六．神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)??患有NF1的人更容易出現(xiàn)頭痛，尤其是常見的偏頭痛。[45]根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，可能需要進(jìn)行腦部MRI檢查，但如果頭痛易于控制且神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，則不需要MRI檢查。存在顱內(nèi)壓升高的癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損或癲癇發(fā)作等提示顱內(nèi)腫塊癥狀時(shí)須作頭顱MRI檢查。與普通人群相比，患有NF1的個(gè)體更容易發(fā)生癲癇。癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)可能部分歸因于NF1個(gè)體的結(jié)構(gòu)或血管變化。[46]癲癇發(fā)作可以在任何年齡發(fā)生，通常是局灶性的，并且需要關(guān)注局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。建議在出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作時(shí)進(jìn)行腦部MRI神經(jīng)影像學(xué)檢查。七．影像診斷注意事項(xiàng)????影像診斷通常用于NF1患者的監(jiān)測(cè)，例如腫瘤監(jiān)測(cè)。根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)確定是否、何時(shí)以及在何處檢查是標(biāo)準(zhǔn)做法。MRI是對(duì)叢狀神經(jīng)纖維瘤和腦病變（例如OPG和低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤）影像診斷的最常見方式。除MRI外，PET-CT可用于評(píng)估神經(jīng)纖維瘤可能發(fā)生的惡性轉(zhuǎn)化。在沒(méi)有進(jìn)展跡象的情況下評(píng)估叢狀神經(jīng)纖維瘤的影像學(xué)價(jià)值值得商榷，因?yàn)橹委煕Q策通?；谂R床而不是影像學(xué)。因此，檢查最好由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生來(lái)決定。八．神經(jīng)發(fā)育患有NF1的嬰幼兒可能有輕度運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲，例如肌肉張力減退，通常會(huì)在兒童時(shí)期逐漸改善。NF1人群的言語(yǔ)和語(yǔ)言問(wèn)題（尤其是口語(yǔ)運(yùn)動(dòng)障礙，包括通過(guò)適當(dāng)治療可以改善的言語(yǔ)功能障礙，）、腭咽閉合不全、口齒不清和言語(yǔ)不流暢等的發(fā)生率增加。[47,48]NF1病人的聽力通常不佳。大約50％的NF1患者存在某種學(xué)習(xí)問(wèn)題。[49,50]少數(shù)患者的智力殘疾發(fā)生率略高于普通人群。至少在50％的NF1患者中存在典型的學(xué)習(xí)困難包括執(zhí)行功能問(wèn)題和非語(yǔ)言學(xué)習(xí)障礙，例如處理速度降低、注意缺陷/多動(dòng)障礙，治療方法類似于普通人群。[49]NF1患者是否會(huì)發(fā)生學(xué)習(xí)障礙是不可預(yù)測(cè)的，因此，應(yīng)仔細(xì)觀察每位NF1患兒的學(xué)習(xí)情況。一些研究表明NF1增加了對(duì)自閉癥譜系障礙的易感性。[51–53]許多患有NF1的人，特別是青少年，表現(xiàn)出社交語(yǔ)用上的困難，即使沒(méi)有正式診斷為自閉癥譜系障礙，也可能對(duì)社交適應(yīng)產(chǎn)生不利影響。與同齡人相比，患有NF1的人通常具有延遲社交成熟的個(gè)性特征。由于這個(gè)原因，也許還有其他原因，他們經(jīng)常會(huì)感到焦慮。經(jīng)常需要幫助并學(xué)習(xí)應(yīng)對(duì)社交焦慮的技巧。關(guān)于兒童發(fā)展問(wèn)題的總結(jié)和建議1.?????學(xué)習(xí)障礙在NF1患者中很常見，在NF1微缺失或基因完全缺失的患者中通常更為嚴(yán)重。2.????言語(yǔ)表達(dá)困難是常見的，許多NF1患者需要言語(yǔ)治療。3.????執(zhí)行功能和注意力通常會(huì)受到影響，因此需要進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來(lái)確定每個(gè)人面臨的特定挑戰(zhàn)。4.?????社交困難很普遍，但自閉癥的發(fā)病率尚不清楚；因社交焦慮或應(yīng)對(duì)困難可轉(zhuǎn)介心理治療。參考文獻(xiàn)略?

神經(jīng)纖維瘤病是一種會(huì)在神經(jīng)組織上形成腫瘤的遺傳病。這些腫瘤可能位于神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位（包括腦、脊髓和神經(jīng)）。神經(jīng)纖維瘤分為3種類型，分別是1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)、2型神經(jīng)纖維瘤病(NF2)和施萬(wàn)細(xì)胞瘤病，其中和咖啡牛奶斑有聯(lián)系的是NF1。NF1是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為1/3000-1/2600。腫瘤通常是非癌性的（即良性的），但有時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)變成癌性（惡性）。神經(jīng)纖維瘤大部分都不是在腦袋或者脊髓神經(jīng)內(nèi)出現(xiàn)，而是出現(xiàn)在皮膚上的一個(gè)個(gè)小肉揪，里面會(huì)有一些外周神經(jīng)細(xì)胞的良性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤。如上圖所示，這種神經(jīng)纖維瘤是一種質(zhì)軟、肉質(zhì)、無(wú)蒂或有蒂的腫瘤，觸摸時(shí)能移動(dòng)，沒(méi)有壓痛。通常在青春期時(shí)開始出現(xiàn)，在軀干多見，從幾個(gè)到上千個(gè)不等。這種不會(huì)惡變，但影響美觀，另外其加速生長(zhǎng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致明顯的瘙癢。周圍性的神經(jīng)纖維瘤還包括叢狀神經(jīng)纖維瘤，該腫瘤位于表淺位置，也可位于體內(nèi)深部。可能引起快速生長(zhǎng)導(dǎo)致?lián)p容，也可能因?yàn)閴浩葰獾阑蚣顾鑼?dǎo)致死亡，或者轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。這種往往是天生的，在兒童期生長(zhǎng)迅速。除了外周神經(jīng)纖維瘤外，還會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)纖維瘤，比如約15%的6歲以下NF1兒童可出現(xiàn)視路膠質(zhì)瘤（OPG），這時(shí)多數(shù)患者視力正常，但少數(shù)存在進(jìn)行性視力喪失癥狀。還有些患兒出現(xiàn)腦干膠質(zhì)瘤等，常常沒(méi)有癥狀，在進(jìn)行顱內(nèi)影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，如果出現(xiàn)癥狀的話，最常見的是顱內(nèi)壓增高。除了這些神經(jīng)纖維瘤外，1型神經(jīng)纖維瘤病的患兒還可能出現(xiàn)軟組織肉瘤、出現(xiàn)骨骼的異常，比如長(zhǎng)骨發(fā)育不良、骨折、蝶骨翼發(fā)育不良(表現(xiàn)為面部不對(duì)稱)、身材矮小、脊柱側(cè)彎、骨質(zhì)疏松等問(wèn)題；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，比如認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙、癲癇發(fā)作、巨頭畸形等問(wèn)題；出現(xiàn)心臟病、高血壓、性早熟等問(wèn)題。除了上述比較嚴(yán)重的癥狀，1型神經(jīng)纖維瘤病的患兒的特異性表現(xiàn)還有出現(xiàn)雀斑、眼睛內(nèi)出現(xiàn)Lisch結(jié)節(jié)。關(guān)于雀斑，偶爾一個(gè)兩個(gè)不算，NF1的雀斑是位于皮膚間擦部位（腋窩和腹股溝區(qū)域）的彌漫性雀斑，常到3-5歲時(shí)出現(xiàn)。眼內(nèi)的Lisch結(jié)節(jié)是虹膜處，凸起的棕褐色錯(cuò)構(gòu)瘤，不會(huì)以任何方式影響視力，多在成人中出現(xiàn)。一般情況下，如果孩子們有NF1這個(gè)問(wèn)題，多是先出現(xiàn)咖啡斑，病程進(jìn)展如下：2歲內(nèi)可能出現(xiàn)骨折、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；2-6歲可能出現(xiàn)腋窩雀斑、Lisch結(jié)節(jié)、學(xué)習(xí)障礙或語(yǔ)言遲緩；6-10歲出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、注意力缺陷障礙、脊柱側(cè)彎、叢狀神經(jīng)纖維瘤、頭痛；青春期出現(xiàn)皮膚神經(jīng)纖維瘤，先前的叢狀神經(jīng)纖維瘤的惡性轉(zhuǎn)化，高血壓等癥狀。

所有類型的神經(jīng)纖維瘤病都存在臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡具有以下兩種或兩種以上的情況，則符合1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：1）6個(gè)或6個(gè)以上的咖啡牛奶斑，其中色斑的最大直徑在青春期前大于5毫米并且在青春期后大于15毫米；2）2或2個(gè)以上任意類型的神經(jīng)纖維瘤或一個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；3）在腋窩或腹股溝區(qū)域有雀斑；4）視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；5）2個(gè)或2個(gè)以上的利希結(jié)節(jié)(虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤)；6）一種特殊的骨性病變，如蝶骨發(fā)育不良或長(zhǎng)骨皮質(zhì)變薄，伴有或不伴有假關(guān)節(jié)；7）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，具有患有NF1的一級(jí)親屬(父母、兄弟姐妹或子女)。神經(jīng)纖維瘤病是一種遺傳性疾病，由特定的基因變異引起，靶向基因檢測(cè)可以進(jìn)一步確證已確診的神經(jīng)纖維瘤病及其分型（NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤?。?，或者為有特殊基因檢測(cè)需求的人群提供信息。NF1常常需要結(jié)合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和基因檢測(cè)進(jìn)行診斷。在具有已知致病性變異的NF1家族性病例中，臨床特征常常在兒童早期（8歲以前）即出現(xiàn)，因此，這類具有癥狀和體征的兒童進(jìn)行基因檢測(cè)是必要的，在其他年齡段的家庭成員中檢測(cè)已知的家族致病性變異是生殖、產(chǎn)前和家族診斷檢測(cè)所必需的。在沒(méi)有家族史的情況下，患者早期的臨床特征可能并不典型，或者與其他疾病有重疊癥狀的情況下，基因檢測(cè)有助于明確診斷。目前的基因檢測(cè)技術(shù)可在約95%的個(gè)體（符合NF1臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)）中識(shí)別NF1致病性基因變異，共有2800多種不同種系的變異，其中大多數(shù)被認(rèn)為是特有的家族性變異[2]。NF1中的致病變異是典型的功能喪失變異，包括無(wú)義、錯(cuò)義、剪接、移碼、插入、缺失和拷貝數(shù)變化。缺失的范圍從少數(shù)堿基對(duì)到細(xì)胞遺傳學(xué)上可見的大缺失，有不同類型的全基因微缺失，受影響的側(cè)翼基因大小和數(shù)量各不相同，1型(1.4mb)是最常見的，并與更嚴(yán)重的表型相關(guān)[3]。一些已知的基因型與表型相關(guān)性更具有臨床意義，可提供有效的遺傳咨詢信息（見附表）。在2019年神經(jīng)纖維瘤病會(huì)議上，有學(xué)者提出最新的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)將把致病變異作為單一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不必滿足上述的2個(gè)或2個(gè)以上臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。NF1包含在多種多基因面板測(cè)序中，包括乳腺癌、智力障礙等，在這些面板上檢測(cè)到的致病變異可能會(huì)出現(xiàn)新的、以往未知的種系或嵌合NF1診斷，也可能揭示臨床意義不確定的變異。在這種情況下，對(duì)NF1家族性病例的患者進(jìn)行的臨床檢查和額外的家族基因檢測(cè)可能有助于發(fā)現(xiàn)重要的變異。有幾種臨床特點(diǎn)與NF1相似的疾病在診斷評(píng)估時(shí)需進(jìn)行基因檢測(cè)輔助診斷，并提供相應(yīng)的遺傳信息。Legius綜合征是由SPRED1變異引起的，通常在僅出現(xiàn)牛奶咖啡斑或擦傷性雀斑的個(gè)體中考慮。RAS病綜合征，如Noonan綜合征（伴或不伴多發(fā)斑痣）其特征與NF1相似，應(yīng)在臨床表現(xiàn)不典型的個(gè)體中考慮。其他情況包括體質(zhì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷(CMMRD)，McCune-Albright綜合征、Russell-Silver綜合征、PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征或染色體異常也應(yīng)進(jìn)行鑒別診斷[5]。?撰稿：黃菁寧??附表[6]：NF1基因型變異表型NF1微缺失(類型1)具有更嚴(yán)重的NF1癥狀和體征，并伴有大量早發(fā)的神經(jīng)纖維瘤、畸形特征、心血管異常和更顯著的認(rèn)知障礙；而變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘腫瘤的終生風(fēng)險(xiǎn)高錯(cuò)義密碼子844-848叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨骼異常的發(fā)病率較高p.Met992del(c.2970–2972delAAT)單氨基酸缺失，表型較輕，無(wú)神經(jīng)纖維瘤或其他腫瘤p.Arg1809錯(cuò)義與學(xué)習(xí)障礙和Noonan綜合征（包括肺動(dòng)脈狹窄）相關(guān)，但無(wú)外叢狀神經(jīng)纖維瘤或癥狀性視神經(jīng)膠質(zhì)瘤p.met1149錯(cuò)義這些錯(cuò)義變異往往與Noonan綜合征樣表型有關(guān)表型較輕，無(wú)外部可見叢狀神經(jīng)纖維瘤或癥狀性脊髓神經(jīng)纖維瘤或癥狀性視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤p.Arg1276錯(cuò)義心血管異常和癥狀性脊髓神經(jīng)纖維瘤發(fā)生率較高p.Lys1423錯(cuò)義心血管異常發(fā)生率高?參考文獻(xiàn)：?1.????????Neurofibromatosis.Conferencestatement.NationalInstitutesofHealthConsensusDevelopmentConference.ArchNeurol,1988.45(5):p.575-8.2.????????Koczkowska,M.,etal.,Genotype-PhenotypeCorrelationinNF1:EvidenceforaMoreSeverePhenotypeAssociatedwithMissenseMutationsAffectingNF1Codons844-848.AmJHumGenet,2018.102(1):p.69-87.3.????????Kehrer-Sawatzki,H.,V.F.Mautner,andD.N.Cooper,Emerginggenotype-phenotyperelationshipsinpatientswithlargeNF1deletions.HumGenet,2017.136(4):p.349-376.4.????????Legius,E.andS.R.Plotkin,RevisedDiagnosticCriteriaforNF1,NF2,andSchwannomatosis.2019.5.????????Wimmer,K.,T.Rosenbaum,andL.Messiaen,Connectionsbetweenconstitutionalmismatchrepairdeficiencysyndromeandneurofibromatosistype1.ClinGenet,2017.91(4):p.507-519.6.????????Radtke,H.B.,etal.,GeneticCounselingforNeurofibromatosis1,Neurofibromatosis2,andSchwannomatosis-PracticeResourceoftheNationalSocietyofGeneticCounselors.JGenetCouns,2020.29(5):p.692-714.?

MillerDT，F(xiàn)reedenbergD，SchorryE等。兒童神經(jīng)纖維瘤病1型的健康監(jiān)督。2019;143（5）：e201906601型神經(jīng)纖維瘤病的臨床表現(xiàn)一.皮膚皮膚色素沉著是兒童NF1最常見、最公認(rèn)的特征。NF1除了有咖啡斑外，還可能存在腋窩和腹股溝雀斑。雀斑為小的（1-2毫米）色素斑，出現(xiàn)在皮褶區(qū)域（如腋窩、腹股溝和頸部），通常3-5歲出現(xiàn)。在某些情況下，全身可能會(huì)出現(xiàn)類似的彌散性雀斑。皺褶部位雀斑的是NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。其他皮膚表現(xiàn)包括幼年黃色肉芽腫和貧血痣。[19]幼年黃色肉芽腫是小的蠟狀淡黃色的結(jié)節(jié)，出現(xiàn)在少數(shù)NF1幼兒的皮膚上，通常會(huì)自發(fā)緩解。有人認(rèn)為幼年黃色肉芽腫可能與NF1患兒的白血病有關(guān)，[20]但研究表明，它們不是白血病的危險(xiǎn)因素，或要么白血病風(fēng)險(xiǎn)低，不需要監(jiān)測(cè)。[19,21]貧血痣是比周圍皮膚蒼白的扁平皮膚斑塊，在摩擦?xí)r不會(huì)變紅。有一半的NF1患者可能出現(xiàn)貧血痣。[22]瘙癢是NF1患者的常見癥狀，局部洗劑和抗組胺藥的療效較差。對(duì)于年齡較大的兒童，加巴噴丁可能會(huì)有所幫助。?二．神經(jīng)纖維瘤（一）.非惡性的皮膚和皮下神經(jīng)纖維瘤各種類型的神經(jīng)纖維瘤是NF1的常見表現(xiàn)。皮膚神經(jīng)纖維瘤通常在青少年時(shí)期出現(xiàn)，數(shù)量隨著年齡增加而增加。幾乎所有NF1的成年患者都存在神經(jīng)纖維瘤（盡管數(shù)量差異很大），通常首先出現(xiàn)在軀干上，然后延伸到四肢、頸部和面部。一些人的皮膚神經(jīng)纖維瘤數(shù)量可能相對(duì)較少，而另一些則可能數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)。皮膚神經(jīng)纖維瘤經(jīng)常呈淺紫色，可在皮膚上方或皮下隆起。皮膚神經(jīng)纖維瘤是良性腫瘤。然而，由于數(shù)量眾多且易于觀察，這些腫瘤可能顯著影響生活質(zhì)量。如果引起外觀的不適，可以推薦整形外科醫(yī)生或皮膚科醫(yī)生去除神經(jīng)纖維瘤。盡管沒(méi)有遠(yuǎn)期的效果統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但一些機(jī)構(gòu)已經(jīng)在使用激光手術(shù)和電流干燥手術(shù)治療皮膚神經(jīng)纖維瘤。(二).關(guān)于皮膚和皮膚神經(jīng)纖維瘤的總結(jié)和建議1.?皮膚表現(xiàn)是NF1的常見癥狀。2.?NF1患者瘙癢很常見。3.?咖啡斑的數(shù)量不能預(yù)測(cè)NF1的嚴(yán)重程度。4.?皮膚神經(jīng)纖維瘤（叢狀神經(jīng)纖維瘤除外）沒(méi)有發(fā)生惡變化的風(fēng)險(xiǎn)，但可能對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響；5.?在患NF1的兒童中，無(wú)法預(yù)測(cè)未來(lái)的神經(jīng)纖維瘤數(shù)量。三．叢狀神經(jīng)纖維瘤叢狀神經(jīng)纖維瘤是一種獨(dú)特類型的神經(jīng)纖維瘤，起源于一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)干或分支。叢狀神經(jīng)纖維瘤通常在兒童早期就可引起癥狀，并被認(rèn)為是先天性病變。NF1成人的全身MRI顯示，約有50％的NF1個(gè)體存在叢狀神經(jīng)纖維瘤，但不到20％的人在兒童時(shí)期需要干預(yù)。[23–25]叢狀神經(jīng)纖維瘤上的皮膚可存在異常表現(xiàn)，如皮膚類似增厚的橘皮、呈紫褐色，也可能為伴毛發(fā)的斑塊或色素沉著過(guò)度的區(qū)域，觸摸時(shí)往往具有不同的質(zhì)地或可觸及結(jié)節(jié)。叢狀神經(jīng)纖維瘤可發(fā)生在身體的任何部位，包括頭頸部、眼眶、四肢、胸部、椎旁神經(jīng)根、腹部和骨盆。這些腫瘤可能是無(wú)癥狀的，也可能因鄰近結(jié)構(gòu)受壓而引起疼痛或其它癥狀。由于叢狀神經(jīng)纖維瘤往往交織正常組織和周圍神經(jīng)，通常難以完全切除。持續(xù)性疼痛可能提示叢狀神經(jīng)纖維瘤已轉(zhuǎn)化為惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（請(qǐng)參閱與NF1相關(guān)的惡性腫瘤）。結(jié)節(jié)性神經(jīng)纖維瘤是叢狀神經(jīng)纖維瘤的一種亞型，在MRI上具有相對(duì)均一的外觀，并且在活檢中可能具有非典型的組織學(xué)特征。這些腫瘤可能是惡性周圍神經(jīng)鞘瘤的前期改變。關(guān)于叢狀神經(jīng)纖維瘤的總結(jié)和建議???1.叢狀神經(jīng)纖維瘤被認(rèn)為是先天性的病變；2.約有50％的NF1患者存在叢狀神經(jīng)纖維瘤，但在兒童時(shí)期需要采取任何干預(yù)措施的比例低于20％；3.叢狀神經(jīng)纖維瘤是良性腫瘤，但可能轉(zhuǎn)化為惡性周圍神經(jīng)鞘瘤，惡變時(shí)通常伴有疼痛、快速生長(zhǎng)或神經(jīng)功能障礙等癥狀。?參考文獻(xiàn)略

2019美國(guó)兒科學(xué)會(huì)1型神經(jīng)纖維瘤病兒童的健康管理指南之一 Miller DT，F(xiàn)reedenberg D，Schorry E等。 兒童神經(jīng)纖維瘤病1型的健康監(jiān)督。 2019; 143（5）：e20190660 1型神經(jīng)纖維瘤病是一種多系統(tǒng)疾病，主要累及皮膚和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。其人口流行率約為1/3000。該病通常在兒童早期出現(xiàn)皮膚色素時(shí)被發(fā)現(xiàn)。盡管NF1臨床變異性很大，但大多數(shù)患兒生長(zhǎng)發(fā)育在正常范圍。NF1的某些特征可能在出生時(shí)出現(xiàn)，但大多數(shù)表現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)，因此需要定期監(jiān)測(cè)，以滿足持續(xù)的健康和發(fā)育需要，并將嚴(yán)重醫(yī)療并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。 在本報(bào)告中，我們回顧了確診所需的臨床標(biāo)準(zhǔn)、NF1的遺傳模式、主要臨床表現(xiàn)以及監(jiān)測(cè)和干預(yù)的指導(dǎo)方針，以最大限度地提高患兒健康和生活質(zhì)量。 前言 1型神經(jīng)纖維瘤病是最常見的遺傳性疾病，發(fā)病率約1/3000[1]。NF1的某些特征可能在出生時(shí)出現(xiàn)，但大多數(shù)表現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)。自從發(fā)表“神經(jīng)纖維瘤病兒童的健康監(jiān)測(cè)”一文以來(lái)，健康監(jiān)測(cè)和治療的理論基礎(chǔ)不斷發(fā)展，需要進(jìn)行更新。[2] 在本文中，我們只討論與NF1的診斷和管理有關(guān)的問(wèn)題，不應(yīng)將其與神經(jīng)纖維瘤病2型混淆，后者是一種獨(dú)立的疾病，通常在兒童和青少年時(shí)期表現(xiàn)為皮膚神經(jīng)鞘瘤和前庭神經(jīng)鞘瘤，發(fā)病率為33000分之一，患病率低于50000分之一。 診斷和鑒別診斷 在關(guān)于NF1的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）共識(shí)開發(fā)會(huì)議上，劃定了7條標(biāo)準(zhǔn)，其中2條或更多條標(biāo)準(zhǔn)才能確定NF1的診斷。如下：1.六個(gè)以上咖啡斑，青春期前直徑大于5毫米，青春期后直徑大于15mm; 2.兩個(gè)或兩個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤;3. 腋窩或腹股溝區(qū)雀斑; 4.視路膠質(zhì)瘤；5. 兩個(gè)以上虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）；6. 特殊的骨骼異常，如蝶骨翼發(fā)育不良或長(zhǎng)骨發(fā)育不良，有或無(wú)假性關(guān)節(jié)病；7.一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)診斷NF1。[3–6] 在非家族性兒科病例中，NF1的診斷可能很困難，因?yàn)槟承┡R床表現(xiàn)是年齡依賴性的。NF1臨床表現(xiàn)的變異性也使得難以預(yù)測(cè)患兒的未來(lái)表現(xiàn)。通常首先根據(jù)咖啡斑（CALM）懷疑兒童的NF1診斷。鑒別診斷包括伴有CALM或其他色素沉著表現(xiàn)的其他疾病。 通常，NF1中的CALM具有統(tǒng)一且規(guī)則的邊界。在NF1中可能會(huì)出現(xiàn)形狀不規(guī)則的“非典型CALM”，但如果不存在典型的CALM，還應(yīng)考慮其他疾病。有些人膚色白皙，最多有6個(gè)淺色、邊緣不規(guī)則的CALM，可能患有與該病無(wú)關(guān)的色素異型增生。[7] 還有其他一些較不常見的與CALM相關(guān)的疾病?？雌饋?lái)最類似于NF1的疾病是Legius綜合征，它是由SPRED1中的致病變異引起的。 Legius綜合征患者有多個(gè)咖啡斑和皺褶間的雀斑以及學(xué)習(xí)障礙和相對(duì)的大頭畸形，與輕度NF1病例沒(méi)有區(qū)別。[8] 患有Legius綜合征的家庭不存在其他NF1的表現(xiàn)，如神經(jīng)纖維瘤或其他腫瘤、眼科檢查異常和骨骼表現(xiàn)。[9] 遺傳學(xué) NF1以常染色體顯性方式遺傳，但大約一半的患者為自發(fā)的NF1基因突變。盡管每個(gè)患者之間臨床變化很大（即使在同一個(gè)家庭中也是如此），但每個(gè)具有NF1基因致病性變化的人都將顯示NF1的某些特征?；加蠳F1的個(gè)體每次懷孕都有50％的機(jī)會(huì)生育NF1的孩子。 基因檢測(cè)在診斷中的作用 NF1的分子診斷可基于對(duì)NF1基因中致病變異的DNA分析來(lái)進(jìn)行，通常用血液樣本檢測(cè)。 在不同的患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種不同的變異類型，大多數(shù)會(huì)導(dǎo)致基因產(chǎn)物的功能喪失。 [10,11] NF1基因檢測(cè)可以用于診斷或輔助遺傳咨詢。對(duì)于僅有咖啡斑的幼兒，NF1基因檢測(cè)可以確診。盡管基因檢查正常不能完全排除患病的情況，但仍有95％的可靠性。 NF1基因的檢測(cè)也可對(duì)表現(xiàn)出非典型特征（如孤立的叢狀神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或脛骨發(fā)育不良）的兒童提供幫助。在這種情況下，血液檢測(cè)通常是陰性的，因?yàn)檫z傳改變可能只發(fā)生在病變的組織中。在這種情況下，從病變中獲得的組織檢測(cè)NF1可能是陽(yáng)性的，并提示體細(xì)胞鑲嵌。表現(xiàn)為“節(jié)段性NF1”的兒童（通常為局限分布的CALM或皮褶雀斑，有時(shí)還分布有神經(jīng)纖維瘤），在對(duì)病變組織進(jìn)行活檢或?qū)?lái)自咖啡斑的黑素細(xì)胞或神經(jīng)纖維瘤的雪旺細(xì)胞進(jìn)行分子檢測(cè)后，也可以診斷為體細(xì)胞鑲嵌癥。[17] 盡管可能對(duì)成人性腺嵌合NF1突變基因的遺傳及產(chǎn)前檢查確定自發(fā)突變有幫助，但該方案通常不指導(dǎo)臨床治療，因此很少采用?；蜃园l(fā)突變患兒的健康父母生育另一個(gè)患兒的可能性很小，除非在隨后的懷孕中發(fā)生種系鑲嵌或新的自發(fā)突變。后者已經(jīng)報(bào)道，但預(yù)計(jì)發(fā)生的可能性比種系鑲嵌少。[18] 關(guān)于基因檢測(cè)的總結(jié)和建議 1.NF1基因檢測(cè)可以在沒(méi)有臨床表現(xiàn)的情況下提前確診； 2.可以將NF1與Legius綜合征區(qū)分開來(lái); 3.對(duì)于表現(xiàn)出非典型臨床特征的兒童可能會(huì)有所幫助； 4.但基因檢測(cè)通常不能預(yù)測(cè)未來(lái)的并發(fā)癥，以及可能無(wú)法檢測(cè)到所有NF1病例；但基因檢測(cè)陰性排除診斷NF1的敏感性不是100％，但有95％。 參考文獻(xiàn) 略

【1、神經(jīng)纖維瘤病是什么】 神經(jīng)纖維瘤病是由于基因缺陷的多系統(tǒng)損害疾病，以生長(zhǎng)在神經(jīng)系統(tǒng)的良性腫瘤為主要表現(xiàn)，惡變幾率不高，臨床上分為神經(jīng)纖維瘤病I型（NFI）、Ⅱ型（NFⅡ）和Ⅲ型（神經(jīng)鞘瘤），其中I型多見。NFⅡ又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病，發(fā)病較少，由于Ⅱ型相關(guān)并發(fā)癥多，從而導(dǎo)致其生存時(shí)間較I型短且患者多會(huì)發(fā)生失明和聾啞殘疾。 【2、神經(jīng)纖維瘤一定會(huì)遺傳嗎？】 只有神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型是常染色體顯性遺傳性疾病。 【3、神經(jīng)纖維瘤病的典型特征長(zhǎng)什么樣】 NFI型診斷標(biāo)準(zhǔn)： 6個(gè)或6個(gè)以上咖啡牛奶斑，青春期前最大直徑＞5mm，青春期后＞15mm； 腋窩和腹股溝區(qū)雀斑； 2個(gè)或2個(gè)以上神經(jīng)纖維瘤或叢狀神經(jīng)纖維瘤； 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤； 一級(jí)親屬中有NFI患者； 2個(gè)或2個(gè)以上虹膜Lisch結(jié)節(jié)； 骨發(fā)育不良。 以上7條符合任意2條或以上即可診斷NFI。 NFⅡ型診斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)確診雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，一級(jí)親屬患NFⅡ伴一側(cè)聽神經(jīng)瘤，或伴神經(jīng)纖維瘤、腦（脊）膜瘤、膠質(zhì)瘤、Schwann細(xì)胞瘤中的兩種，青少年后囊下晶狀體渾濁。 【4、得了咖啡牛奶斑，一定會(huì)變成神經(jīng)纖維瘤嗎？】 不一定，從咖啡牛奶斑到確診神經(jīng)纖維瘤還需滿足以上的確診條件才行。 【5、咖啡牛奶斑應(yīng)該如何治療？】 對(duì)于咖啡牛奶斑，可以考慮激光治療，激光治療無(wú)效的再考慮手術(shù)治療。 【6、如何治療】 神經(jīng)纖維瘤病的治療主要以手術(shù)切除為主，手術(shù)切除的目的在于恢復(fù)外露部位的美觀以及局部功能障礙的解除。部分局限性的神經(jīng)纖維瘤可一次手術(shù)切除干凈。然而，面對(duì)有巨大瘤體的患者，用手術(shù)切除的方式切除瘤體只能達(dá)到減輕癥狀，縮小瘤體體積的目的，并且易于復(fù)發(fā)。因此建議患者在瘤體較小時(shí)，越早進(jìn)行手術(shù)越好。而腫瘤切除后的創(chuàng)面可以選擇游離植皮、局部皮膚推進(jìn)、游離皮瓣移植等不同方式進(jìn)行修復(fù)。 【7、何時(shí)進(jìn)行治療】 雖然神經(jīng)纖維瘤是良性疾病，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，但是瘤體體積越小，越早治療效果越好。因此任何年齡段都可以進(jìn)行手術(shù)。 【8、能不能考慮不手術(shù)，保守治療呢？】 對(duì)于不想進(jìn)行手術(shù)的患者，可以定期觀察、自我監(jiān)測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)瘤體迅速增大，疼痛加劇，則需要考慮惡變的可能，需要及時(shí)治療。 【9、我們?cè)趺醋觥?我們專業(yè)組經(jīng)過(guò)多年的臨床探索，總結(jié)出一套特有的神經(jīng)纖維瘤血管栓塞結(jié)合巨大瘤體切除的治療策略。通過(guò)術(shù)前多模態(tài)影像重建，指導(dǎo)術(shù)中精準(zhǔn)切除腫瘤范圍；術(shù)前再經(jīng)過(guò)瘤體血管造影，進(jìn)行瘤體供給血管栓塞，促進(jìn)瘤體萎縮及減少術(shù)中出血；術(shù)中利用“升壓止血”徹底結(jié)扎出血血管，減少術(shù)后出血并發(fā)癥；巨大瘤體切除后創(chuàng)面采取瘤體反取皮植皮修復(fù)，無(wú)需再造成患者供皮區(qū)二次損傷。截止目前已手術(shù)切除巨大神經(jīng)纖維瘤10余例，最大瘤體重大56斤，同時(shí)將手術(shù)死亡率從傳統(tǒng)的50%降至0死亡率，已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。 【10、植皮術(shù)后如何護(hù)理？】 術(shù)后醫(yī)生通常會(huì)采用石膏或繃帶固定創(chuàng)面，可以詢問(wèn)醫(yī)生具體的固定時(shí)間。拆除固定裝置后，定期清潔傷口。為了預(yù)防植皮區(qū)產(chǎn)生瘢痕，術(shù)后可以定制彈力套對(duì)其進(jìn)行壓迫，也可以使用瘢痕藥、瘢痕貼等，按摩邊緣。