得了神經(jīng)纖維瘤（I型）該怎么辦？（上）作者：王智超醫(yī)師；崔錫煒博士作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診神經(jīng)纖維瘤，又名馮雷克林霍增氏病，因德國學(xué)者von Recklinghausens而得名，是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，主要是基因缺陷是神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常而導(dǎo)致的組織器官損害，根據(jù)臨床表現(xiàn)以及基因突變位點可以分為神經(jīng)纖維瘤I型（neurofibroma type 1,簡稱NF1）與神經(jīng)纖維瘤II型（NF2），I型主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，伴有咖啡牛奶斑，腋窩和腹股溝雀斑等，而二型神經(jīng)纖維瘤則常表現(xiàn)為中樞性神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤。我們在新聞媒體上見到的神經(jīng)纖維瘤病，大多指的是神經(jīng)纖維I型，本文也著重介紹此型疾病，并解答一些患者朋友們最關(guān)心的問題。“什么？我得了神經(jīng)纖維瘤？” 既然要講“如何防治神經(jīng)纖維瘤”，那么解決問題的第一步必然是要充分地認(rèn)識神經(jīng)纖維瘤。神經(jīng)纖維瘤的病理本質(zhì)已經(jīng)在上文簡述過了，那么我們怎樣才能知道自己是否患有這一疾病呢？這時候就要搬出我們經(jīng)典的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)了！我們對于神經(jīng)纖維瘤的認(rèn)識已經(jīng)有了約200年的歷史，而早在1987年，美國NIH機構(gòu)就確定了一套I型神經(jīng)纖維瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于絕大多數(shù)（95%以上的）患者來說，只要滿足以下七項條件中的兩項或多于兩項，就可初步診斷為神經(jīng)纖維瘤I型： 1.6個或6個以上咖啡牛奶斑，青春期前最大直徑>5mm，青春期后>15mm； 2.2個或2個以上的任何種類的神經(jīng)纖維瘤，或一個叢狀神經(jīng)纖維瘤： 3.腋窩和腹股溝區(qū)雀斑； 4.視神經(jīng)膠質(zhì)瘤； 5.2個或2以上Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯構(gòu)瘤）； 6.明顯的骨損害如伴發(fā)或不伴發(fā)假性骨關(guān)節(jié)病的蝶部發(fā)育異常和長骨皮質(zhì)變??； 7.一級親屬（父母，兄弟姐妹，子女等直系親屬）中有NFI患者。（a.咖啡牛奶斑b.lisch結(jié)節(jié)c.并發(fā)的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤）如果您滿足以上情況，就請小心了，您可能就是神經(jīng)纖維瘤患者，在我們的往期文章中也曾介紹過一些神經(jīng)纖維瘤的不典型表現(xiàn)，各位朋友也可參閱一二。需要額外囑咐的是，各位朋友的自我診斷不能代替正規(guī)診療，一旦發(fā)現(xiàn)情況，應(yīng)當(dāng)及時到正規(guī)醫(yī)院進行確診并進行相關(guān)治療，以免延誤病情?！吧窠?jīng)纖維瘤是不是惡性腫瘤？” 這是大概是NF1患者們最最關(guān)心的問題了，首先說結(jié)論：神經(jīng)纖維瘤不是惡性腫瘤，其本質(zhì)屬于良性腫瘤的一種。但這也并不意味著我們就可以松一口氣，一方面，神經(jīng)纖維瘤根據(jù)其自身生長部位、大小、形狀及并發(fā)癥等的情況，可以造成不同嚴(yán)重程度的損害，另一方面，在神經(jīng)纖維瘤的疾病進程中，是可以并發(fā)其他良性甚至惡性腫瘤的。（左：多發(fā)的皮膚神經(jīng)纖維瘤；右：巨大叢狀神經(jīng)纖維瘤壓迫脊柱）也就是說，在NF1中出現(xiàn)的皮膚神經(jīng)纖維瘤、縱狀神經(jīng)纖維瘤、假關(guān)節(jié)，又或是相對少見的脊神經(jīng)根神經(jīng)纖維瘤，它們自身就可直接對身體造成輕重不等的影響（更多信息請參閱往期文章）；而除此之外，患上NF1的患者，其并發(fā)其他腫瘤疾病的風(fēng)險也高于常人[1]，目前學(xué)界普遍接受的理論是：NF1基因是負(fù)責(zé)編碼神經(jīng)纖維素（neurofibromin）的基因，可以借此抑制ras癌基因的表達，進而以及相應(yīng)蛋白質(zhì)的生成，也就是我們常說的抑癌基因，而NF1患者的NF1基因異常，故而一些腫瘤疾病的發(fā)病率也就提升了[2]。（核磁共振影像：右側(cè)可見腫瘤，實為左眼神經(jīng)膠質(zhì)瘤）在相關(guān)的腫瘤疾病中，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤就是一種比較常見卻有些特殊的疾病。多數(shù)情況下，疾病的某一臨床表現(xiàn)，并不能直接指示出該患者患其他并發(fā)癥的高風(fēng)險性，但近年研究表明，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤與顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病有正向相關(guān)性[3]（神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要以其占位效應(yīng)致病，顱內(nèi)神經(jīng)纖維瘤常因擠壓腦組織而造成功能障礙），而皮下多發(fā)神經(jīng)纖維瘤也會提升惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（簡稱MPNST）的患病率[4]。其他一些腫瘤疾病，如青少年單核細(xì)胞白血病，胚胎型橫紋肌肉瘤，以及一些內(nèi)分泌腫瘤，其患病率也會因NF1的患病而有所提升[5]。所以，我們有充足地理由這樣說：神經(jīng)纖維瘤雖然并不是真正意義上的惡性腫瘤，但其主要癥狀及常見并發(fā)癥可以對人體造成巨大傷害，同時也會提升其他腫瘤疾病的發(fā)病幾率，在臨床診療中，醫(yī)患雙方必須給予足夠的重視，以達到最好的防治效果。以上就是本文的全部內(nèi)容，我們將在下一篇文章中進一步介紹防治I型神經(jīng)纖維瘤的相關(guān)知識，回答大家關(guān)心的“神經(jīng)纖維瘤的常規(guī)療法有那些？”“患上NF1，到底要不要手術(shù)？”“該如何應(yīng)對種類繁多的并發(fā)癥？”等關(guān)鍵問題，歡迎各位病友繼續(xù)閱讀。神經(jīng)纖維瘤病是整復(fù)外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復(fù)雜，個體間差異很大，需要進行系統(tǒng)專業(yè)的評估和治療，請大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻：[1]Rosenbaum T, Wimmer K.Neurofibromatosis type 1 (NF1) and associated tumors.Klin Padiatr. 2014;226(6-7):309-15.[2]Easton DF, Ponder MA, Huson SM, Ponder BAJ. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF1): evidence of modifying genes. Am J Hum Genet 1993;53:305–13.[3]Sharif S, Ferner R, Birch J, Gattamaneni R, Gillespie J, Evans DGR. Second primary tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1) patients treated for optic glioma: substantial risks post radiotherapy. J Clin Oncol 2006;24:2570–5.[4]Nguyen R, Jett K, Harris GJ, Cai W, Friedman JM, Mautner VF. Benign whole body tumor volume is a risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. J Neurooncol 2014;116:307–13.[5]Crucis A, Richer W, Brugières L, Bergeron C, Marie-Cardine A, Stephan JL, et al. Rhabdomyosarcomas in children with neurofibromatosis type I: a national historical cohort. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1733–8.

作者：王智超博士 魏澄江博士作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1型神經(jīng)纖維瘤是一種常見的常染色體遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)多為良性腫瘤。然而，據(jù)統(tǒng)計表明，在NF1患者一生當(dāng)中，有8-13%的NF1患者發(fā)生惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（MPNST，一種惡性神經(jīng)腫瘤），而MPNST是成年 NF1患者的主要死因。那么，有沒有什么臨床表現(xiàn)可以提示NF1已向MPNST惡變以便讓患者盡早的發(fā)現(xiàn)和診治？我們接下來就為大家介紹哪些患者以及出現(xiàn)什么樣的臨床表現(xiàn)需要警惕NF1向MPNST轉(zhuǎn)化的可能。NF1惡變的高危因素：第一，診斷為叢狀神經(jīng)纖維瘤的患者，尤其是伴有與大的周圍神經(jīng)鞘相關(guān)的結(jié)節(jié)狀叢狀腫瘤和涉及臂叢、腰叢或骶叢的廣泛腫瘤需要警惕腫瘤惡變的可能。對于表皮的單發(fā)神經(jīng)纖維瘤和表淺的叢狀神經(jīng)纖維瘤，其惡變的概率較低；而對于發(fā)生于越靠近中央部位神經(jīng)纖維瘤（如發(fā)生于腰叢神經(jīng)等）或者向周圍擴展侵犯較多的神經(jīng)纖維瘤，就需要多加隨訪，警惕惡變了。第二，短期內(nèi)NF1腫瘤明顯增大的患者需要警惕惡變的可能。據(jù)L. Valeyrie-Allanore等的臨床研究表明，短期內(nèi)發(fā)生腫瘤體積的增加有很高的惡變風(fēng)險。因此，如果作為患者，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤在一段時間內(nèi)突然有明顯的增大，那就一定盡快來醫(yī)院進行就診檢查，排除惡變的可能。第三，突發(fā)疼痛明顯發(fā)作需要警惕惡變。臨床研究表明，若NF1的患者突然一處或多處腫瘤發(fā)生疼痛，尤其是疼痛還伴有NF1腫瘤體積明顯增大的患者，需要盡快就診，排除惡變的情況。除此之外，包括觸摸到腫瘤的質(zhì)感發(fā)生了改變，或者發(fā)生神經(jīng)功能的缺失（例如感覺麻木、感覺障礙、運動功能障礙等），或者發(fā)生了其他部位轉(zhuǎn)移的情況，都需要盡快就診，以期早期診斷或者排除惡變。那么，如果診斷為惡變，那么應(yīng)該怎么積極治療呢？NF1惡變后的治療方式：NF1惡變產(chǎn)生的MPNST是一種惡性腫瘤，現(xiàn)階段主要的治療方式是采取手術(shù)全切法進行治療。理想情況下，盡可能全部切除MPNST惡變部位以及周圍部分組織。在術(shù)后進行周圍組織放療有助于改善預(yù)后。如果能夠盡早發(fā)現(xiàn)NF1的惡變，手術(shù)完全切除的機率會大大增加。因此，如果患者發(fā)現(xiàn)有以上描述的癥狀，請盡快就診，爭取早期手術(shù)處理，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。 神經(jīng)纖維瘤病是整復(fù)外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復(fù)雜，個體間差異很大，需要進行系統(tǒng)專業(yè)的評估和治療，請大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻1. RE Ferner and DH Gutmann. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis. Cancer Res, 2002. 62(5): p. 1573-7.2.L Valeyrie-Allanore, N Ismaili, S Bastuji-Garin, et al. Symptoms associated with malignancy of peripheral nerve sheath tumours: a retrospective study of 69 patients with neurofibromatosis 1. Br J Dermatol, 2005. 153(1): p. 79-82.

I型神經(jīng)纖維瘤的發(fā)病機制是？會惡變么？作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1是由于位于染色體17q11.2的NF1基因突變。神經(jīng)纖維瘤蛋白是由該基因編碼的蛋白產(chǎn)物，在腦，腎，脾和胸腺等許多組織中表達。它屬于鳥苷三磷酸水解酶（GTP酶）激活蛋白（GAPs）家族，其刺激ras p21家族中的內(nèi)源性GTP酶活性（21kD大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）。Ras激活許多信號傳導(dǎo)途徑，包括干細(xì)胞因子（SCF）/ c-kit信號傳導(dǎo)，雷帕霉素的機制靶標(biāo)（mTOR）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑。NF1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)難以生成或功能降低，導(dǎo)致一系列廣泛的臨床發(fā)現(xiàn)，其中包括NF1相關(guān)腫瘤。該疾病是完全外顯的。然而，NF1的表達變化很大（如，該病的嚴(yán)重程度及典型表現(xiàn)在家族之間和家族之內(nèi)均呈現(xiàn)多樣性）。體細(xì)胞中NF1位點的突變或雜合性缺失與種系NF1突變相結(jié)合，導(dǎo)致NF1病變?nèi)缂訇P(guān)節(jié)和神經(jīng)纖維瘤中神經(jīng)纖維蛋白表達的完全喪失。因此NF1起腫瘤抑制基因的作用。在受影響的個體中已鑒定了數(shù)千種不同的致病性NF1突變。在具有NF1基因的小突變（小于20個堿基對）的患者中已經(jīng)證實了幾個明顯的基因型-表型相關(guān)性。在大多數(shù)病例中，c.2970-2972 delAAT（p.M990del）突變與非常輕微的表型相關(guān)。與大多數(shù)截斷或阻止神經(jīng)纖維蛋白形成的其他突變不同，這些患者不會生長神經(jīng)纖維瘤。在密碼子1809處具有各種氨基酸取代的患者（其通常編碼精氨酸）也傾向于不生長神經(jīng)纖維瘤但可能具有牛奶咖啡斑點，智力殘疾和努南綜合征樣特征?！凹怪蜕窠?jīng)纖維瘤”的表型的NF1患者，具有內(nèi)部和椎旁神經(jīng)纖維瘤但皮膚腫瘤很少，往往發(fā)生了剪接或錯義突變。大約1％至5％的NF1患者具有較大的基因缺失，包括1.4至1.5 Mb的DNA以及整個NF1基因。這類患者發(fā)生智力損傷、發(fā)育遲緩、面部畸形，皮膚神經(jīng)纖維瘤早期出現(xiàn)、結(jié)締組織異常的概率較高。與NF1鄰接的SUZ12基因的缺失，似乎也增加了惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNSTs）的風(fēng)險。節(jié)段性NF1是由于后合子中NF1基因突變形成體細(xì)胞嵌合體。這導(dǎo)致一些細(xì)胞具有兩個正常的NF1基因，而其他細(xì)胞含有一個突變的NF1基因。在大多數(shù)情況下，患有節(jié)段性NF1的患者親屬并不患病。當(dāng)具有局部NF1并且在體細(xì)胞和性腺組織中均具有嵌合性的成年人將突變傳遞給他的子女時，該后代將在他/她的所有細(xì)胞中攜帶NF1突變并且不會患節(jié)段性疾病。已經(jīng)描述了罕見的個體僅具有種系鑲嵌性而沒有明顯的軀體特征。如果需要進行評估，請大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估和診斷。

I型神經(jīng)纖維瘤應(yīng)該如何治療和隨訪？作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1如何治療？治療中最重要的部分是檢查意味著NF1引起問題的變化?；加蠳F1的兒童每年須至少就診一次并進行一些檢查。如果NF1開始引起某些問題，那么必須對這些問題進行處理。例如，如果皮膚生長異常或開始引起疼痛，可以進行手術(shù)以消除增長。目前關(guān)于神經(jīng)纖維瘤的治療包括手術(shù)治療，早期發(fā)現(xiàn)可以進行根治性切除，晚期發(fā)現(xiàn)就只能進行減瘤治療，所以早期發(fā)現(xiàn)，規(guī)律隨訪，定期檢查，是神經(jīng)纖維瘤患者應(yīng)該做的最好的醫(yī)療處理方式。關(guān)于I型神經(jīng)纖維瘤病的藥物治療中，目前所有的藥物治療均在臨床試驗中，其中阿斯利康公司的司美替尼（Selumetinib）是最有希望和療效最好的藥物之一，目前在美國處于II期臨床試驗中，中國的臨床試驗申請在積極的申請中，想咨詢相關(guān)信息的患者可以到我們的神經(jīng)纖維瘤專病門診就診，評估咨詢。我的孩子想要生育會發(fā)生什么？您的孫子或?qū)O女有一定幾率患有同樣的疾病。當(dāng)你的孩子長大，他（她）應(yīng)與醫(yī)生交流，悉知其中的風(fēng)險。我的孩子會過怎樣的生活？您的孩子一生會需要醫(yī)療護理。如果他（她）由具有NF1相關(guān)經(jīng)驗的專家團隊治療，那將是最好的。隨著您的孩子年齡的增長，他（她）可能會出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤和其他健康問題。其中許多問題都可以解決，但也有些問題非常嚴(yán)重。因為I型神經(jīng)纖維瘤病，是一種綜合癥，每個患者的臨床表現(xiàn)差異很大，對于每一個患者的個體化，專業(yè)化評估，是一切醫(yī)學(xué)治療的基礎(chǔ)和前題。如果需要進行評估，請大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估和診斷。

神經(jīng)纖維瘤病科普1作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診什么是1型神經(jīng)纖維瘤??？神經(jīng)纖維瘤病1型，也稱為NF1，是一種遺傳性疾病，可引起皮膚上的褐色斑點和神經(jīng)的異常生長。它通常在家族中遺傳，但有些時候即使父母沒有獲病，孩子也會獲病。NF1的癥狀和體征有哪些？NF1的癥狀和體征包括：皮膚或神經(jīng)上的異常生長或形成腫瘤（稱為“神經(jīng)纖維瘤”）皮膚上淺色至中等棕色的斑點，看起來像巨大的雀斑（稱為“牛奶咖啡斑”）腋窩和腹股溝（腿與軀干連接折疊處）皮膚上的雀斑眼球有色部分上看起來像小雀斑的斑點骨形成方式可能導(dǎo)致的問題：手臂或腿部上看起來像關(guān)節(jié)的凸起變形的身體部位（包括臉部）彎曲的脊柱或骨干（稱為“脊柱側(cè)凸”）骨頭容易折斷身高較矮，與年齡不符NF1還可以引起腦內(nèi)腫瘤，圍繞連接大腦與眼睛以及身體其他部位的神經(jīng)。這些腫瘤中的一部分可能成為癌癥。我應(yīng)該帶我的孩子去看醫(yī)生么？是的。如果你的孩子出現(xiàn)了任何上述癥狀，請帶他（她）去醫(yī)院就診。神經(jīng)纖維瘤患者表現(xiàn)多種多樣，并且隨著年齡的增長不斷出現(xiàn)，如果懷疑是NF1的患者，應(yīng)及早到專業(yè)的神經(jīng)纖維瘤醫(yī)療團隊進行評估，以免誤診，延誤治療。如果需要進行評估，請大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進行評估和診斷。

一、概述神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤病是2個不能混淆的概念。神經(jīng)纖維瘤就是機體上只有1個瘤體；生長的瘤多了，皮膚色斑面積巨大、骨骼異常、虹膜錯構(gòu)瘤等等其他表現(xiàn)，就成了神經(jīng)纖維瘤病。神經(jīng)纖維瘤沒有確切的遺傳性，神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳病，基因突變使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。該病的臨床表現(xiàn)多種多樣。神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)纖維瘤病可以發(fā)生人體的任何部位。生長在體表，就會影響形體美觀或功能；生長在體內(nèi)若累及頭顱、椎管的中樞神經(jīng)，那么就會造成慢性神經(jīng)痛、馬尾壓迫癥、咬肌萎縮、聽力減退等癥狀；還可以累及消化道、心等器官。二、分型神經(jīng)纖維瘤是常染色體顯性遺傳病,分為I型與II型1.I型(NF1)又稱外周型，由位于17q11.2上的NF1基因突變引起。以皮膚咖啡斑、眼內(nèi)結(jié)節(jié)、皮膚神經(jīng)纖維瘤為特點，有并發(fā)其他良惡性腫瘤的傾向。發(fā)病率3/10萬。I型（NF1）神經(jīng)纖維瘤病是是常染色體顯性遺傳病，遺傳給子代的概率為0.5。NF1基因的檢出率為95%以上。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括：雀斑樣痣、虹膜色素錯構(gòu)瘤、牛奶咖啡斑（常見于軀干，特別在腰背部，數(shù)公分大小的褐色斑片，卵園形，境界清楚，下圖）、皮膚神經(jīng)纖維瘤結(jié)節(jié)（常沿神經(jīng)干分布，多發(fā)，為皮內(nèi)及皮下軟性結(jié)節(jié)、斑塊）、叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊柱型神經(jīng)纖維瘤、內(nèi)臟神經(jīng)纖維瘤、脊柱側(cè)彎、脛骨皮質(zhì)發(fā)育不良、脛骨假關(guān)節(jié)畸形、蝶骨大翼缺損、顱骨缺損、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、血管畸形及惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤等。癥狀不一，由輕到重，數(shù)量由少到多，輕者可能只有1~2個很輕微的癥狀；也可很嚴(yán)重。很多患者基因型與表現(xiàn)型關(guān)系尚不明確。近半數(shù)者智力發(fā)育不良，顱內(nèi)腫瘤及癲癇發(fā)作。成年病情發(fā)展較快及皮損較大者因惡性變預(yù)后不良。NF1的父母癥狀可以很輕，甚至難以發(fā)現(xiàn)，遺傳獲病的子女癥狀也可能會很輕，但也可能會非常嚴(yán)重。2.II型又稱中央型或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病，由Merlin基因突變引起，基因位于染色體22q上。病人以雙側(cè)聽神經(jīng)瘤和腦膜瘤為特點，出現(xiàn)皮膚內(nèi)病變較少。Merlin是NF2基因的編碼蛋白，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架聯(lián)系蛋白相似，是ERM的成員之一，維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性及抑制腫瘤功能。三、發(fā)病原因神經(jīng)線纖維瘤病是一種遺傳病,病因是第17或22號染色體上，是染色體顯性遺傳,占50%，50%是胚胎自發(fā)的基因異變引起。凡是遺傳性的，患者有50%的概率致病基因傳給子女。神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤病沒有有效地藥物治療，主要是手術(shù)治療。由于瘤體與正常組織沒有明顯的界限，手術(shù)時常不能完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)在所難免。

很多神經(jīng)纖維瘤病的病友或者家屬都在網(wǎng)上看到過這則消息“FDA授權(quán)司美替尼孤兒藥資格，用于治療神經(jīng)纖維瘤病”。這個消息究竟是否真實呢？神經(jīng)纖維瘤病終于有藥可以治療了？神經(jīng)纖維瘤病可以治愈了嗎？我是否能用上這個藥呢？北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科林志淼醫(yī)生帶您來一一解開這些疑問。首先可以確定地告訴大家，這則消息是真實的。司美替尼應(yīng)該是近年在神經(jīng)纖維瘤病的治療里面最有希望的一個藥物，而且是迄今為止效果最好的一個藥物。2016年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（世界上最頂級而且也是最權(quán)威的臨床醫(yī)學(xué)雜志）的一篇文章，來自于美國國家癌癥研究所的一個1期臨床研究，主要針對1型神經(jīng)纖維瘤病的患者。研究使用了小分子靶向腫瘤治療藥物司美替尼（Selumetinib，來自阿斯利康的一種藥物）治療1型神經(jīng)纖維瘤病患者的叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibroma），總共24位患者，平均療程大概在30個月左右。結(jié)果還是十分鼓舞人心的，大概71%的（24位患者中有17位）患者出現(xiàn)了瘤體超過20%的減小。同時，不良反應(yīng)相對較輕，多數(shù)僅出現(xiàn)痤瘡樣皮損、胃腸道不適反應(yīng)，以及肌酸激酶的升高，有一例患者出現(xiàn)眼部損害。我們來看看其中一例的治療效果圖片吧：圖1. 一例1型神經(jīng)纖維瘤病患者使用司美替尼之后腫物明顯消退（來自新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）既然這個藥物這么有效果，那么是不是神經(jīng)纖維瘤病已經(jīng)是可以治愈的疾病了呢？是否所有的1型神經(jīng)纖維瘤病患者都可以用這個藥物治療了呢？實際上不是的。我們需要注意到下面幾個重要的細(xì)節(jié)。第一，這篇臨床研究治療的主要是1型神經(jīng)纖維瘤病中的一種病癥，就是叢狀神經(jīng)纖維瘤。叢狀神經(jīng)纖維瘤和1型神經(jīng)纖維瘤病是什么關(guān)系？叢狀神經(jīng)纖維瘤又有什么特點？為何被挑選為1型神經(jīng)纖維瘤病的主要治療對象呢？實際上是這樣的，我們平時看到的神經(jīng)纖維瘤病的表現(xiàn)，特別是從網(wǎng)上看到很多大量瘤體的驚悚的照片，實際上多數(shù)都是皮膚神經(jīng)纖維瘤，這些瘤體一般都在淺表的皮膚表面。雖然皮膚神經(jīng)纖維瘤十分影響外觀，但是實際上這些都是良性而且是惰性的腫瘤，盡管隨年齡增長皮膚神經(jīng)纖維瘤體的數(shù)量會逐漸增多，但是這些瘤體到了一定大?。ǘ鄶?shù)在黃豆到核桃大?。┚筒辉僭龃螅旧喜挥绊憴C體或者器官功能，而且絕大多數(shù)終身不會有惡變的風(fēng)險。然而，叢狀神經(jīng)纖維瘤卻完全不一樣，雖然在皮膚也能觀察到瘤體，但是這種瘤體一般是浸潤性（不是往皮膚外面生長，而是往深部的筋膜、肌肉、器官甚至骨骼生長），而且多數(shù)逐年增大，如這篇文章所述，最大的可以達到接近9公斤大小。逐漸增大且浸潤性生長的叢狀神經(jīng)纖維瘤多數(shù)會破壞下面的肌肉組織、骨骼組織甚至內(nèi)臟器官，導(dǎo)致外觀和骨骼畸形（如上圖治療前患者，左下肢、臀部和脊柱畸形），并且因為神經(jīng)受損，會伴有嚴(yán)重的疼痛、感覺異常（比如火燒感、蟻爬感或者電擊感）。同時，有一部分叢狀神經(jīng)纖維瘤病會有惡變的可能性（終身惡變率大概在30-40%），惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST）。叢狀神經(jīng)纖維瘤一般在出生不久就有，之后逐漸生長，多數(shù)在3歲左右瘤體就比較明顯并且易于被發(fā)現(xiàn)。通常而言，叢狀神經(jīng)纖維瘤多數(shù)會在表面合并有不規(guī)則的大面積咖啡斑（注意和普通的神經(jīng)纖維瘤病的咖啡斑不一樣，面積更大，顏色更深），表面可以合并多毛，皮膚表面變得不平坦不光滑，觸摸可以發(fā)現(xiàn)條索狀、硬塊狀或者質(zhì)軟的腫物。如果臨床不能確定，還可以通過皮膚B超或者核磁來幫助診斷，其中核磁檢查對于診斷尤為重要，并且可以比較客觀評估瘤體大小，方便以后隨訪觀察瘤體生長情況以及是否有惡變的表現(xiàn)。圖2.典型的叢狀神經(jīng)纖維瘤，注意上面合并不規(guī)則、色深咖啡斑。第二，腫瘤消退僅20%，為何還是最有希望的治療藥物？如上所述，叢狀神經(jīng)纖維瘤是一種逐年增長的瘤體，并且有惡變的風(fēng)險，如果用藥之后，皮疹可以縮小，沒有增大，即使沒有完全消退，也是非常鼓舞人心的結(jié)果。也就是說，如果叢狀神經(jīng)纖維瘤能盡早發(fā)現(xiàn)，長期使用藥物控制，很可能不會出現(xiàn)上面說的壓迫癥狀和一系列并發(fā)癥，并且可能可以控制終身不惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤。因此，這個結(jié)果還是非常鼓舞人心的。不過，需要注意的是，如果司美替尼停用，瘤體還會緩慢開始增大，因此雖然有希望，但是如果要長期控制，可能還是要很長時間甚至終身用藥的。此外，既往在叢狀神經(jīng)纖維瘤已經(jīng)嘗試過多種藥物，包括雷帕霉素、伊馬替尼（沒錯，就是你們看到的“我不是藥神”里面那個神藥的原型），效果都遠(yuǎn)不如司美替尼好。第三，這是一個1期臨床實驗，通常一個藥物要批準(zhǔn)用在某個疾病治療，是需要通過3期的臨床觀察，據(jù)說這個藥物治療叢狀神經(jīng)纖維瘤的2期臨床已經(jīng)啟動（當(dāng)然是在美國），樂觀估計在美國上市估計是10年左右的時間吧。國內(nèi)估計會更遲一些，這是沒有辦法的。那么司美替尼是否適合治療皮膚神經(jīng)纖維瘤體呢？對其他并發(fā)癥，包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤是否有效呢？對于惡變的外周神經(jīng)鞘瘤是否有效呢？這些在這篇文章里面都沒有給出確定的答案，我認(rèn)為隨著臨床觀察的深入，應(yīng)該這些問題會部分或者全部得到解答，我們拭目以待吧。本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性疾病，腫瘤的發(fā)生除了受到自身基因的影響以外，還受到很多外界因素（比如環(huán)境污染、過度酗酒抽煙、過度勞累或者精神壓力太大等）的影響。因此，神經(jīng)纖維瘤病的疾病嚴(yán)重程度很難僅憑檢測出的NF1基因突變位點精確預(yù)測，即使同一家族中的神經(jīng)纖維瘤病患者的疾病嚴(yán)重程度也可以有明顯差別。但是總體而言，如我之前一篇科普文章所述（參考“神經(jīng)纖維瘤病，它從哪里來，要到哪里去，我該怎么辦？”，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4461326766.htm），神經(jīng)纖維瘤病的嚴(yán)重程度多數(shù)情況下是：無義突變（包括移碼突變）>剪切位點突變>錯義突變。其中最嚴(yán)重的一種突變類型是NF1基因的大片段雜合缺失（需要用MLPA方法才能檢測出來），會在兒童期甚至嬰兒期就出現(xiàn)多發(fā)皮膚神經(jīng)纖維瘤體，面部畸形，智力受損，心血管畸形，關(guān)節(jié)及骨骼明顯畸形，以及早發(fā)惡性腫瘤等。還有兩個特殊的NF1基因突變位點，可以導(dǎo)致較輕的臨床表型。其中最輕的一個突變位點是NF1的c.2970-2972 delAAT（p.Met991del或p.Met992del，不同轉(zhuǎn)錄本相差一個氨基酸）。這個突變位點幾乎肯定不會出現(xiàn)皮膚瘤體和叢狀神經(jīng)纖維瘤，利氏結(jié)節(jié)也極少出現(xiàn)，并發(fā)癥發(fā)生率很低，患者主要表型為多發(fā)牛奶咖啡斑以及腋窩和腹股溝的雀斑。另外一個突變位點是NF1基因的1809位氨基酸的錯義突變（即NF1基因的第1809位氨基酸由原本的精氨酸Arg變成另一個氨基酸），包括p.Arg1809Cys、p.Arg1809Leu、p.Arg1809Pro、p.Arg1809Ser、p.Arg1809 Gly。這些NF1的1809位氨基酸錯義突變的突變位點，往往不會導(dǎo)致皮膚神經(jīng)纖維瘤體，或者僅有少量瘤體，不會出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤，但是患者可能會出現(xiàn)面容粗糙、大頭畸形、身材矮小、肺動脈狹窄、認(rèn)知或者學(xué)習(xí)困難等表現(xiàn)?？傮w而言，出現(xiàn)腫瘤或者惡性病變的可能性要遠(yuǎn)低于其他典型1型神經(jīng)纖維瘤病的患者。所以，如果最終檢測到的NF1突變位點符合上述兩種情況，那略微可以安心一些，至少多發(fā)的皮膚瘤體的可能性很小，嚴(yán)重并發(fā)癥和惡性腫瘤的發(fā)生率也會明顯降低，患者表現(xiàn)會比較輕。

1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)非常成熟且廣泛熟知，根據(jù)美國國立衛(wèi)生院（NIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)（詳見“北大醫(yī)院皮科大夫手把手教您自己確診寶寶是否為神經(jīng)纖維瘤”，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4205986703.htm），多數(shù)醫(yī)生，甚至患者或者患者家屬都可以輕易對照標(biāo)準(zhǔn)來確定自己的NF1的診斷。然而，許多最后確診為NF1的患者，在早期只有牛奶咖啡斑一個表現(xiàn)，滿足診斷的第二個標(biāo)準(zhǔn)往往需要在學(xué)齡期、青春期甚至遲至成年期才能出現(xiàn)。這就會造成診斷延遲，延誤早期干預(yù)和治療，也會給非NF1患者但是出現(xiàn)多處咖啡斑的家庭帶來極大的心理負(fù)擔(dān)。那么，NF1患者在早期，除了NIH的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，還會出現(xiàn)哪些比較特征的臨床表現(xiàn)呢。當(dāng)多發(fā)牛奶咖啡斑的嬰幼兒出現(xiàn)以下情況的時候，我們要高度懷疑孩子可能是NF1患者：1.貧血痣（在我的文章“貧血痣到底長什么樣子的？”已經(jīng)詳細(xì)描述貧血痣，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4877659298.htm）。近35%的NF1患者在2歲以內(nèi)會出現(xiàn)貧血痣，在NF1患者終身發(fā)生率高達50%。因為嬰幼兒的膚色較白，貧血痣早期往往不容易發(fā)現(xiàn)，僅在孩子哭鬧（臉部）或者洗澡（軀干）的時候突然發(fā)現(xiàn)白斑，很多家長可能不太注意。揉搓后發(fā)白而周圍皮膚明顯發(fā)紅（形成顏色反差）是貧血痣典型的表現(xiàn)（圖1）。嬰幼兒期出現(xiàn)多發(fā)牛奶咖啡斑和貧血痣高度提示NF1，應(yīng)該密切監(jiān)測或者進行基因監(jiān)測確診。圖1 NF1患者合并的貧血痣（注意摩擦后皮膚不出現(xiàn)粉紅色反應(yīng)）2.蒙古斑上的“無色素暈”：NF1的咖啡斑如果長在后背、臀部這些位置的時候，往往會和蒙古斑（中國人非常常見的一種先天性胎記，表現(xiàn)為出生時候背部、臀部大片的青、藍色斑片）重疊。如果是神經(jīng)纖維瘤病的咖啡斑，與蒙古斑重疊的時候，邊緣會變得不光滑、不規(guī)則，而且會在咖啡斑周圍出現(xiàn)包繞咖啡斑的一個“無色素暈”，即沒有蒙古斑也沒有咖啡的一圈正常皮膚（圖2）。出現(xiàn)這種特征性無色素暈的時候，提示NF1的可能性大大增加。圖2 NF1患者臀部重疊蒙古斑的咖啡斑（注意周圍“無色素暈”）3.幼年性黃色肉芽腫：這是一種皮膚科醫(yī)生很熟悉的皮膚表現(xiàn)，卻很少人知道幼年性黃色肉芽腫會高發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病的患者。實際上，近30%的NF1患者，會在2歲以內(nèi)出現(xiàn)幼年性黃色肉芽腫。這是一種好發(fā)于頭皮、臉部的黃色、米粒到綠豆大小的、表面光滑小丘疹（圖3-5），多數(shù)會在數(shù)年內(nèi)自行消退。如果診斷困難可以行皮膚組織病理檢查很確診（皮膚病理下可以看到泡沫細(xì)胞和多核巨細(xì)胞）。NF1患者的幼年性黃色肉芽腫可以單發(fā)，也可以多發(fā)（多個出現(xiàn)于頭皮或者臉部），既往認(rèn)為出現(xiàn)幼年性黃色肉芽腫可能提示NF1患者更容易出現(xiàn)慢性單核細(xì)胞性白血病，但最新觀點已經(jīng)認(rèn)為幼年性黃色肉芽腫并不會增加NF1患者出現(xiàn)白血病的概率。嬰幼兒期如果出現(xiàn)多發(fā)牛奶咖啡斑以及幼年性黃色肉芽腫，高度提示NF1的診斷，應(yīng)該積極隨訪觀察或者進行基因檢測確診。圖3-5 NF1患者出現(xiàn)單發(fā)或者多發(fā)（頭皮）的幼年性黃色肉芽腫本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

咖啡斑是一種宗色或宗褐色的皮膚斑片，有時咖啡斑與某種疾病有一定關(guān)系。但臨床上經(jīng)常見到兒童皮膚上出現(xiàn)1到2個咖啡斑，這種情況絕大多數(shù)不影響兒童的健康，也就是不會有內(nèi)臟方面的異常。但在數(shù)量上和形態(tài)上異常的咖啡斑有可能和某種綜合癥有關(guān)聯(lián)，包括McCune-Albright綜合癥、Legius綜合癥、Noonan綜合癥、神經(jīng)-心臟-面綜合癥、環(huán)形染色體綜合癥，但最常見是神經(jīng)纖維瘤病。出現(xiàn)以下特殊類型的咖啡斑預(yù)示可能有發(fā)展成神經(jīng)纖維瘤?。?.兩歲半以上兒童有6個以上的咖啡斑具有很高的風(fēng)險；2.邊緣不規(guī)則或邊緣粗糙的咖啡斑；3.面積較大的咖啡斑，尤其為節(jié)段狀大的咖啡斑也有很高的風(fēng)險，所謂節(jié)段狀咖啡斑即在一個或多個皮神經(jīng)分布的皮膚區(qū)域內(nèi)的大面積咖啡斑，如半個面部或一側(cè)胸部的咖啡斑。對于有神經(jīng)纖維瘤病風(fēng)險的兒童應(yīng)及時到醫(yī)院找相關(guān)專家進行評估。對于年齡在10歲以上的兒童如達不到神經(jīng)纖維瘤病的診斷標(biāo)準(zhǔn)的，將來發(fā)展成神經(jīng)纖維瘤病的可能性不大。珠江醫(yī)院皮膚科張?zhí)玫陆淌趯＜议T診時間：星期一、二、三和四的上午。本文系張?zhí)玫箩t(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。