作者：王智超醫(yī)師；崔錫煒博士作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時(shí)間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診在上一期文章中我們討論了有關(guān)I型神經(jīng)纖維瘤的診斷，以及其惡性程度的問題，本期文章將如約為大家介紹NF1（全稱：I型神經(jīng)纖維瘤）的診療方案，以及一些我們?cè)谥委熯^程中可能遇到的問題。首先來說說輕癥患者，這類患者沒有明顯的功能障礙，雖然處于患病狀態(tài)，但短期內(nèi)對(duì)個(gè)體的健康影響較小。在對(duì)這類患者的檢查中，只能發(fā)現(xiàn)少量的、體積較小的神經(jīng)纖維瘤，甚至僅僅可見咖啡牛奶斑、腋窩腹股溝雀斑等體表征象，但未發(fā)現(xiàn)并發(fā)其他腫瘤，或嚴(yán)重并發(fā)癥，身體各臟器未發(fā)現(xiàn)與NF1相關(guān)的功能障礙，總體情況良好。那么，在其未出現(xiàn)功能障礙的情況下，我們并沒有必要給予過多的治療，故而此類患者的臨床診療以檢查為主；一方面及時(shí)排查可能的疾病，另一方面定時(shí)監(jiān)控疾病進(jìn)展。而對(duì)于癥狀明顯，健康受損，出現(xiàn)器官功能異常的患者，對(duì)癥治療和手術(shù)治療是我們的主要治療方案，其根本目的是解除NF1造成的功能障礙，下面我們來介紹一下具體的診療方案：（嚴(yán)重面部神經(jīng)纖維瘤一例）NF1的診斷：對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師來說，結(jié)合典型的臨床病史、?？撇轶w、輔以病理學(xué)檢查，CT、MRI等影像學(xué)檢查，基因檢測(cè)，NF1的診斷往往不難，但因其疾病表現(xiàn)多樣，而且在青少年甚至更小的患者中，某些體征表現(xiàn)不明顯，在青春期后才顯現(xiàn)，偶爾可造成誤診，需小心鑒別。還需要額外注意的是某些非典型的NF1，如馬賽克NF1，NF1基因微缺失，Watson綜合征等，診斷有所不同。在疑診NF1后應(yīng)當(dāng)盡早聯(lián)系多學(xué)科醫(yī)師會(huì)診，在上述檢查中，應(yīng)當(dāng)尤其注意頭顱、脊髓以及胸腹部MRI檢查，以排除相關(guān)腫瘤，而對(duì)于嬰幼兒患者，需要額外注意其是否存在巨頭、矮身材、認(rèn)知及學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言能力發(fā)育遲緩、青春期提前、癲癇、腎動(dòng)脈狹窄等特殊情況，對(duì)于尚未出現(xiàn)并發(fā)癥的患兒應(yīng)保持至少每年一次的規(guī)律復(fù)查。NF1及其部分并發(fā)癥的治療：（1）對(duì)于咖啡牛奶斑、色素脫失斑等體表斑塊，目前并不主張對(duì)其進(jìn)行過多干預(yù)，激光治療的確可以減少色素沉著，但臨床上并不提倡使用其對(duì)咖啡牛奶斑進(jìn)行常規(guī)治療。（2）對(duì)于皮膚或者皮下神經(jīng)纖維瘤，需要根據(jù)其是否影響患者容貌、是否致畸、是否影響器官功能以及患者的個(gè)人意愿來決定是否給予相應(yīng)治療，目前治療以手術(shù)切除為主，對(duì)于其帶來的皮膚瘙癢與疼痛，抗組胺藥物以及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑類藥物往往效果不佳，有研究表明酮替芬（Ketotifen）有一定減輕NF1瘙癢及疼痛的效果，甚至減低神經(jīng)纖維瘤的生長(zhǎng)速度。需注意的是，在部分情況下，手術(shù)切除會(huì)導(dǎo)致局部神經(jīng)功能的缺失，并且對(duì)于叢狀神經(jīng)纖維瘤來說，因其易侵犯周圍組織且血管豐富的特性，外科手術(shù)有一定風(fēng)險(xiǎn)，尤其是面部叢狀神經(jīng)纖維瘤，術(shù)中可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血，導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。（a：背部多發(fā)皮下神經(jīng)纖維瘤，大小及數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)。b：咖啡牛奶斑。c：右手皮下神經(jīng)纖維瘤，質(zhì)地堅(jiān)硬。d：右下肢彌漫叢狀神經(jīng)纖維瘤，可致畸。）（3）惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）是NF1患者中較為常見的惡性腫瘤，其一生中有%8-13%的幾率罹患本病[1]。通常起源于既往存在的叢狀神經(jīng)纖維瘤，對(duì)于有癥狀的神經(jīng)纖維瘤包塊，建議及時(shí)檢查FDG PET/CT以排除惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，推薦每年檢查兩次，連續(xù)檢查五年，以確定其沒有惡性變。另外，神經(jīng)纖維瘤性神經(jīng)病也有惡變的可能，需每年至少?gòu)?fù)查一次。對(duì)于已經(jīng)確定的MPNST，往往采用“手術(shù)切除+輔助化療”的方案，對(duì)于無法切除、分級(jí)較高的腫瘤也可給予姑息化療，通常情況下不建議放療。（4）視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（OPG）及顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤也是NF1患者多發(fā)的腫瘤疾病，OPG需請(qǐng)眼科醫(yī)師處理，定時(shí)進(jìn)行眼科評(píng)估，治療中使用長(zhǎng)春新堿和順鉑較多，重癥患者可手術(shù)治療[2]。有癥狀的顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以請(qǐng)神經(jīng)外科手術(shù)切除。（5）部分NF1患兒可見骨骼發(fā)育異常，先天性脛骨彎曲與假關(guān)節(jié)可在約2%的患兒中出現(xiàn)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)每年評(píng)估脊柱狀況，預(yù)防脊柱側(cè)凸的可能，此類疾病往往需要手術(shù)治療。（上：先天性脛腓骨遠(yuǎn)端假關(guān)節(jié)。下：先天性脛骨彎曲）（6）前文曾提過，兒童NF1還有一較為隱蔽的并發(fā)癥——認(rèn)知及學(xué)習(xí)障礙。因患兒語(yǔ)言能力不成熟，該并發(fā)癥雖然可在30%到60%的患兒中出現(xiàn)，但在確診前并不易發(fā)現(xiàn)。此類患兒往往需要特殊教育以及多學(xué)科的醫(yī)療支持，相關(guān)藥物治療有待進(jìn)一步研究。（7）由于NF1是一種遺傳性疾病，患者在生育前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行正規(guī)的遺傳咨詢，決定是否生育，或盡早規(guī)劃嬰兒出生后的早期檢查。由于現(xiàn)今醫(yī)療技術(shù)的局限性，我們對(duì)NF1的治療方案只能暫時(shí)停留在“對(duì)癥”階段，長(zhǎng)期缺乏臨床認(rèn)可的特效藥，并無法真正“根治”這一疾病，更無法保證臨床治愈后不再?gòu)?fù)發(fā)。但近年有研究表明司美替尼（selumetinib）、尼洛替尼（nilotinib），沙利度胺（thalidomide）等藥物對(duì)叢狀神經(jīng)纖維瘤有一定治療效果[3.4]。隨著科研的進(jìn)步，我們或許可以在可見的未來攻克NF1這一疾病。以上就是I型神經(jīng)纖維瘤的治療方案概況，希望各位病友可以理智看待這一疾病，既不要因?yàn)楦黝惒l(fā)癥的發(fā)病率低而疏忽了定期檢查，也不要過于緊張，產(chǎn)生過大的心理壓力，反而加速了病情惡化，祝愿各位病友早日康復(fù)，也歡迎大家到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（新門診大樓9樓）掛號(hào)“神經(jīng)纖維瘤病專病門診”接受診療。 神經(jīng)纖維瘤及黑痣相關(guān)疾病較為復(fù)雜，且個(gè)體差異很大，需要專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估、診斷與治療，如果大家有相關(guān)需求，請(qǐng)大家于每周五下午到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號(hào)神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評(píng)估、診斷、治療及臨床試驗(yàn)的登記。參考文獻(xiàn)：[1] Ferner RE, Gutmann DH. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1[J]. Cancer Res, 2002,62:1573-1577. [2]Packer RJ, Alter J, Allen J, et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive lowgrade Gliomas [J]. J Neurosurg,1997,86:747-754. [3]Gross A, Bishop R, Widemann BC.Selumetinib in Plexiform Neurofibromas [J].N Engl J Med. 2017, 23;376(12):1195[4]Gupta A, Cohen BH, Ruggieri P, et al. Phase I study of thalidomide for the treatment of plexiform neurofibroma in neurofibromatosis 1 [J]. Neurology,2003,60:130-132.

得了神經(jīng)纖維瘤（I型）該怎么辦？（上）作者：王智超醫(yī)師；崔錫煒博士作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時(shí)間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診神經(jīng)纖維瘤，又名馮雷克林霍增氏病，因德國(guó)學(xué)者von Recklinghausens而得名，是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，主要是基因缺陷是神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常而導(dǎo)致的組織器官損害，根據(jù)臨床表現(xiàn)以及基因突變位點(diǎn)可以分為神經(jīng)纖維瘤I型（neurofibroma type 1,簡(jiǎn)稱NF1）與神經(jīng)纖維瘤II型（NF2），I型主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，伴有咖啡牛奶斑，腋窩和腹股溝雀斑等，而二型神經(jīng)纖維瘤則常表現(xiàn)為中樞性神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤。我們?cè)谛侣劽襟w上見到的神經(jīng)纖維瘤病，大多指的是神經(jīng)纖維I型，本文也著重介紹此型疾病，并解答一些患者朋友們最關(guān)心的問題。“什么？我得了神經(jīng)纖維瘤？” 既然要講“如何防治神經(jīng)纖維瘤”，那么解決問題的第一步必然是要充分地認(rèn)識(shí)神經(jīng)纖維瘤。神經(jīng)纖維瘤的病理本質(zhì)已經(jīng)在上文簡(jiǎn)述過了，那么我們?cè)鯓硬拍苤雷约菏欠窕加羞@一疾病呢？這時(shí)候就要搬出我們經(jīng)典的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)了！我們對(duì)于神經(jīng)纖維瘤的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有了約200年的歷史，而早在1987年，美國(guó)NIH機(jī)構(gòu)就確定了一套I型神經(jīng)纖維瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于絕大多數(shù)（95%以上的）患者來說，只要滿足以下七項(xiàng)條件中的兩項(xiàng)或多于兩項(xiàng)，就可初步診斷為神經(jīng)纖維瘤I型： 1.6個(gè)或6個(gè)以上咖啡牛奶斑，青春期前最大直徑>5mm，青春期后>15mm； 2.2個(gè)或2個(gè)以上的任何種類的神經(jīng)纖維瘤，或一個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤： 3.腋窩和腹股溝區(qū)雀斑； 4.視神經(jīng)膠質(zhì)瘤； 5.2個(gè)或2以上Lisch結(jié)節(jié)（虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤）； 6.明顯的骨損害如伴發(fā)或不伴發(fā)假性骨關(guān)節(jié)病的蝶部發(fā)育異常和長(zhǎng)骨皮質(zhì)變?。? 7.一級(jí)親屬（父母，兄弟姐妹，子女等直系親屬）中有NFI患者。（a.咖啡牛奶斑b.lisch結(jié)節(jié)c.并發(fā)的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤）如果您滿足以上情況，就請(qǐng)小心了，您可能就是神經(jīng)纖維瘤患者，在我們的往期文章中也曾介紹過一些神經(jīng)纖維瘤的不典型表現(xiàn)，各位朋友也可參閱一二。需要額外囑咐的是，各位朋友的自我診斷不能代替正規(guī)診療，一旦發(fā)現(xiàn)情況，應(yīng)當(dāng)及時(shí)到正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行確診并進(jìn)行相關(guān)治療，以免延誤病情?！吧窠?jīng)纖維瘤是不是惡性腫瘤？” 這是大概是NF1患者們最最關(guān)心的問題了，首先說結(jié)論：神經(jīng)纖維瘤不是惡性腫瘤，其本質(zhì)屬于良性腫瘤的一種。但這也并不意味著我們就可以松一口氣，一方面，神經(jīng)纖維瘤根據(jù)其自身生長(zhǎng)部位、大小、形狀及并發(fā)癥等的情況，可以造成不同嚴(yán)重程度的損害，另一方面，在神經(jīng)纖維瘤的疾病進(jìn)程中，是可以并發(fā)其他良性甚至惡性腫瘤的。（左：多發(fā)的皮膚神經(jīng)纖維瘤；右：巨大叢狀神經(jīng)纖維瘤壓迫脊柱）也就是說，在NF1中出現(xiàn)的皮膚神經(jīng)纖維瘤、縱狀神經(jīng)纖維瘤、假關(guān)節(jié)，又或是相對(duì)少見的脊神經(jīng)根神經(jīng)纖維瘤，它們自身就可直接對(duì)身體造成輕重不等的影響（更多信息請(qǐng)參閱往期文章）；而除此之外，患上NF1的患者，其并發(fā)其他腫瘤疾病的風(fēng)險(xiǎn)也高于常人[1]，目前學(xué)界普遍接受的理論是：NF1基因是負(fù)責(zé)編碼神經(jīng)纖維素（neurofibromin）的基因，可以借此抑制ras癌基因的表達(dá)，進(jìn)而以及相應(yīng)蛋白質(zhì)的生成，也就是我們常說的抑癌基因，而NF1患者的NF1基因異常，故而一些腫瘤疾病的發(fā)病率也就提升了[2]。（核磁共振影像：右側(cè)可見腫瘤，實(shí)為左眼神經(jīng)膠質(zhì)瘤）在相關(guān)的腫瘤疾病中，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤就是一種比較常見卻有些特殊的疾病。多數(shù)情況下，疾病的某一臨床表現(xiàn)，并不能直接指示出該患者患其他并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)性，但近年研究表明，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤與顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病有正向相關(guān)性[3]（神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要以其占位效應(yīng)致病，顱內(nèi)神經(jīng)纖維瘤常因擠壓腦組織而造成功能障礙），而皮下多發(fā)神經(jīng)纖維瘤也會(huì)提升惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（簡(jiǎn)稱MPNST）的患病率[4]。其他一些腫瘤疾病，如青少年單核細(xì)胞白血病，胚胎型橫紋肌肉瘤，以及一些內(nèi)分泌腫瘤，其患病率也會(huì)因NF1的患病而有所提升[5]。所以，我們有充足地理由這樣說：神經(jīng)纖維瘤雖然并不是真正意義上的惡性腫瘤，但其主要癥狀及常見并發(fā)癥可以對(duì)人體造成巨大傷害，同時(shí)也會(huì)提升其他腫瘤疾病的發(fā)病幾率，在臨床診療中，醫(yī)患雙方必須給予足夠的重視，以達(dá)到最好的防治效果。以上就是本文的全部?jī)?nèi)容，我們將在下一篇文章中進(jìn)一步介紹防治I型神經(jīng)纖維瘤的相關(guān)知識(shí)，回答大家關(guān)心的“神經(jīng)纖維瘤的常規(guī)療法有那些？”“患上NF1，到底要不要手術(shù)？”“該如何應(yīng)對(duì)種類繁多的并發(fā)癥？”等關(guān)鍵問題，歡迎各位病友繼續(xù)閱讀。神經(jīng)纖維瘤病是整復(fù)外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復(fù)雜，個(gè)體間差異很大，需要進(jìn)行系統(tǒng)專業(yè)的評(píng)估和治療，請(qǐng)大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號(hào)神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評(píng)估、診斷、治療及臨床試驗(yàn)的登記。參考文獻(xiàn)：[1]Rosenbaum T, Wimmer K.Neurofibromatosis type 1 (NF1) and associated tumors.Klin Padiatr. 2014;226(6-7):309-15.[2]Easton DF, Ponder MA, Huson SM, Ponder BAJ. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF1): evidence of modifying genes. Am J Hum Genet 1993;53:305–13.[3]Sharif S, Ferner R, Birch J, Gattamaneni R, Gillespie J, Evans DGR. Second primary tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1) patients treated for optic glioma: substantial risks post radiotherapy. J Clin Oncol 2006;24:2570–5.[4]Nguyen R, Jett K, Harris GJ, Cai W, Friedman JM, Mautner VF. Benign whole body tumor volume is a risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. J Neurooncol 2014;116:307–13.[5]Crucis A, Richer W, Brugières L, Bergeron C, Marie-Cardine A, Stephan JL, et al. Rhabdomyosarcomas in children with neurofibromatosis type I: a national historical cohort. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1733–8.

作者：王智超博士 魏澄江博士作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時(shí)間：每周五下午 門診9樓 神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1型神經(jīng)纖維瘤是一種常見的常染色體遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)多為良性腫瘤。然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，在NF1患者一生當(dāng)中，有8-13%的NF1患者發(fā)生惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（MPNST，一種惡性神經(jīng)腫瘤），而MPNST是成年 NF1患者的主要死因。那么，有沒有什么臨床表現(xiàn)可以提示NF1已向MPNST惡變以便讓患者盡早的發(fā)現(xiàn)和診治？我們接下來就為大家介紹哪些患者以及出現(xiàn)什么樣的臨床表現(xiàn)需要警惕NF1向MPNST轉(zhuǎn)化的可能。NF1惡變的高危因素：第一，診斷為叢狀神經(jīng)纖維瘤的患者，尤其是伴有與大的周圍神經(jīng)鞘相關(guān)的結(jié)節(jié)狀叢狀腫瘤和涉及臂叢、腰叢或骶叢的廣泛腫瘤需要警惕腫瘤惡變的可能。對(duì)于表皮的單發(fā)神經(jīng)纖維瘤和表淺的叢狀神經(jīng)纖維瘤，其惡變的概率較低；而對(duì)于發(fā)生于越靠近中央部位神經(jīng)纖維瘤（如發(fā)生于腰叢神經(jīng)等）或者向周圍擴(kuò)展侵犯較多的神經(jīng)纖維瘤，就需要多加隨訪，警惕惡變了。第二，短期內(nèi)NF1腫瘤明顯增大的患者需要警惕惡變的可能。據(jù)L. Valeyrie-Allanore等的臨床研究表明，短期內(nèi)發(fā)生腫瘤體積的增加有很高的惡變風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果作為患者，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤在一段時(shí)間內(nèi)突然有明顯的增大，那就一定盡快來醫(yī)院進(jìn)行就診檢查，排除惡變的可能。第三，突發(fā)疼痛明顯發(fā)作需要警惕惡變。臨床研究表明，若NF1的患者突然一處或多處腫瘤發(fā)生疼痛，尤其是疼痛還伴有NF1腫瘤體積明顯增大的患者，需要盡快就診，排除惡變的情況。除此之外，包括觸摸到腫瘤的質(zhì)感發(fā)生了改變，或者發(fā)生神經(jīng)功能的缺失（例如感覺麻木、感覺障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙等），或者發(fā)生了其他部位轉(zhuǎn)移的情況，都需要盡快就診，以期早期診斷或者排除惡變。那么，如果診斷為惡變，那么應(yīng)該怎么積極治療呢？NF1惡變后的治療方式：NF1惡變產(chǎn)生的MPNST是一種惡性腫瘤，現(xiàn)階段主要的治療方式是采取手術(shù)全切法進(jìn)行治療。理想情況下，盡可能全部切除MPNST惡變部位以及周圍部分組織。在術(shù)后進(jìn)行周圍組織放療有助于改善預(yù)后。如果能夠盡早發(fā)現(xiàn)NF1的惡變，手術(shù)完全切除的機(jī)率會(huì)大大增加。因此，如果患者發(fā)現(xiàn)有以上描述的癥狀，請(qǐng)盡快就診，爭(zhēng)取早期手術(shù)處理，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。 神經(jīng)纖維瘤病是整復(fù)外科的常見疾病之一，表現(xiàn)復(fù)雜，個(gè)體間差異很大，需要進(jìn)行系統(tǒng)專業(yè)的評(píng)估和治療，請(qǐng)大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號(hào)神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評(píng)估、診斷、治療及臨床試驗(yàn)的登記。參考文獻(xiàn)1. RE Ferner and DH Gutmann. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis. Cancer Res, 2002. 62(5): p. 1573-7.2.L Valeyrie-Allanore, N Ismaili, S Bastuji-Garin, et al. Symptoms associated with malignancy of peripheral nerve sheath tumours: a retrospective study of 69 patients with neurofibromatosis 1. Br J Dermatol, 2005. 153(1): p. 79-82.

I型神經(jīng)纖維瘤的發(fā)病機(jī)制是？會(huì)惡變么？作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時(shí)間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1是由于位于染色體17q11.2的NF1基因突變。神經(jīng)纖維瘤蛋白是由該基因編碼的蛋白產(chǎn)物，在腦，腎，脾和胸腺等許多組織中表達(dá)。它屬于鳥苷三磷酸水解酶（GTP酶）激活蛋白（GAPs）家族，其刺激ras p21家族中的內(nèi)源性GTP酶活性（21kD大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）。Ras激活許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括干細(xì)胞因子（SCF）/ c-kit信號(hào)傳導(dǎo)，雷帕霉素的機(jī)制靶標(biāo)（mTOR）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑。NF1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)難以生成或功能降低，導(dǎo)致一系列廣泛的臨床發(fā)現(xiàn)，其中包括NF1相關(guān)腫瘤。該疾病是完全外顯的。然而，NF1的表達(dá)變化很大（如，該病的嚴(yán)重程度及典型表現(xiàn)在家族之間和家族之內(nèi)均呈現(xiàn)多樣性）。體細(xì)胞中NF1位點(diǎn)的突變或雜合性缺失與種系NF1突變相結(jié)合，導(dǎo)致NF1病變?nèi)缂訇P(guān)節(jié)和神經(jīng)纖維瘤中神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)的完全喪失。因此NF1起腫瘤抑制基因的作用。在受影響的個(gè)體中已鑒定了數(shù)千種不同的致病性NF1突變。在具有NF1基因的小突變（小于20個(gè)堿基對(duì)）的患者中已經(jīng)證實(shí)了幾個(gè)明顯的基因型-表型相關(guān)性。在大多數(shù)病例中，c.2970-2972 delAAT（p.M990del）突變與非常輕微的表型相關(guān)。與大多數(shù)截?cái)嗷蜃柚股窠?jīng)纖維蛋白形成的其他突變不同，這些患者不會(huì)生長(zhǎng)神經(jīng)纖維瘤。在密碼子1809處具有各種氨基酸取代的患者（其通常編碼精氨酸）也傾向于不生長(zhǎng)神經(jīng)纖維瘤但可能具有牛奶咖啡斑點(diǎn)，智力殘疾和努南綜合征樣特征?！凹怪蜕窠?jīng)纖維瘤”的表型的NF1患者，具有內(nèi)部和椎旁神經(jīng)纖維瘤但皮膚腫瘤很少，往往發(fā)生了剪接或錯(cuò)義突變。大約1％至5％的NF1患者具有較大的基因缺失，包括1.4至1.5 Mb的DNA以及整個(gè)NF1基因。這類患者發(fā)生智力損傷、發(fā)育遲緩、面部畸形，皮膚神經(jīng)纖維瘤早期出現(xiàn)、結(jié)締組織異常的概率較高。與NF1鄰接的SUZ12基因的缺失，似乎也增加了惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNSTs）的風(fēng)險(xiǎn)。節(jié)段性NF1是由于后合子中NF1基因突變形成體細(xì)胞嵌合體。這導(dǎo)致一些細(xì)胞具有兩個(gè)正常的NF1基因，而其他細(xì)胞含有一個(gè)突變的NF1基因。在大多數(shù)情況下，患有節(jié)段性NF1的患者親屬并不患病。當(dāng)具有局部NF1并且在體細(xì)胞和性腺組織中均具有嵌合性的成年人將突變傳遞給他的子女時(shí)，該后代將在他/她的所有細(xì)胞中攜帶NF1突變并且不會(huì)患節(jié)段性疾病。已經(jīng)描述了罕見的個(gè)體僅具有種系鑲嵌性而沒有明顯的軀體特征。如果需要進(jìn)行評(píng)估，請(qǐng)大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號(hào)神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評(píng)估和診斷。

I型神經(jīng)纖維瘤應(yīng)該如何治療和隨訪？作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時(shí)間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診NF1如何治療？治療中最重要的部分是檢查意味著NF1引起問題的變化?；加蠳F1的兒童每年須至少就診一次并進(jìn)行一些檢查。如果NF1開始引起某些問題，那么必須對(duì)這些問題進(jìn)行處理。例如，如果皮膚生長(zhǎng)異常或開始引起疼痛，可以進(jìn)行手術(shù)以消除增長(zhǎng)。目前關(guān)于神經(jīng)纖維瘤的治療包括手術(shù)治療，早期發(fā)現(xiàn)可以進(jìn)行根治性切除，晚期發(fā)現(xiàn)就只能進(jìn)行減瘤治療，所以早期發(fā)現(xiàn)，規(guī)律隨訪，定期檢查，是神經(jīng)纖維瘤患者應(yīng)該做的最好的醫(yī)療處理方式。關(guān)于I型神經(jīng)纖維瘤病的藥物治療中，目前所有的藥物治療均在臨床試驗(yàn)中，其中阿斯利康公司的司美替尼（Selumetinib）是最有希望和療效最好的藥物之一，目前在美國(guó)處于II期臨床試驗(yàn)中，中國(guó)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)诜e極的申請(qǐng)中，想咨詢相關(guān)信息的患者可以到我們的神經(jīng)纖維瘤專病門診就診，評(píng)估咨詢。我的孩子想要生育會(huì)發(fā)生什么？您的孫子或?qū)O女有一定幾率患有同樣的疾病。當(dāng)你的孩子長(zhǎng)大，他（她）應(yīng)與醫(yī)生交流，悉知其中的風(fēng)險(xiǎn)。我的孩子會(huì)過怎樣的生活？您的孩子一生會(huì)需要醫(yī)療護(hù)理。如果他（她）由具有NF1相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的專家團(tuán)隊(duì)治療，那將是最好的。隨著您的孩子年齡的增長(zhǎng)，他（她）可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤和其他健康問題。其中許多問題都可以解決，但也有些問題非常嚴(yán)重。因?yàn)镮型神經(jīng)纖維瘤病，是一種綜合癥，每個(gè)患者的臨床表現(xiàn)差異很大，對(duì)于每一個(gè)患者的個(gè)體化，專業(yè)化評(píng)估，是一切醫(yī)學(xué)治療的基礎(chǔ)和前題。如果需要進(jìn)行評(píng)估，請(qǐng)大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號(hào)神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評(píng)估和診斷。

神經(jīng)纖維瘤病科普1作者：王智超醫(yī)師作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科門診時(shí)間：每周五下午門診9樓神經(jīng)纖維瘤專病門診什么是1型神經(jīng)纖維瘤?。可窠?jīng)纖維瘤病1型，也稱為NF1，是一種遺傳性疾病，可引起皮膚上的褐色斑點(diǎn)和神經(jīng)的異常生長(zhǎng)。它通常在家族中遺傳，但有些時(shí)候即使父母沒有獲病，孩子也會(huì)獲病。NF1的癥狀和體征有哪些？NF1的癥狀和體征包括：皮膚或神經(jīng)上的異常生長(zhǎng)或形成腫瘤（稱為“神經(jīng)纖維瘤”）皮膚上淺色至中等棕色的斑點(diǎn)，看起來像巨大的雀斑（稱為“牛奶咖啡斑”）腋窩和腹股溝（腿與軀干連接折疊處）皮膚上的雀斑眼球有色部分上看起來像小雀斑的斑點(diǎn)骨形成方式可能導(dǎo)致的問題：手臂或腿部上看起來像關(guān)節(jié)的凸起變形的身體部位（包括臉部）彎曲的脊柱或骨干（稱為“脊柱側(cè)凸”）骨頭容易折斷身高較矮，與年齡不符NF1還可以引起腦內(nèi)腫瘤，圍繞連接大腦與眼睛以及身體其他部位的神經(jīng)。這些腫瘤中的一部分可能成為癌癥。我應(yīng)該帶我的孩子去看醫(yī)生么？是的。如果你的孩子出現(xiàn)了任何上述癥狀，請(qǐng)帶他（她）去醫(yī)院就診。神經(jīng)纖維瘤患者表現(xiàn)多種多樣，并且隨著年齡的增長(zhǎng)不斷出現(xiàn)，如果懷疑是NF1的患者，應(yīng)及早到專業(yè)的神經(jīng)纖維瘤醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估，以免誤診，延誤治療。如果需要進(jìn)行評(píng)估，請(qǐng)大家每周五下午，到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院新門診大樓9樓掛號(hào)神經(jīng)纖維瘤病專病門診，進(jìn)行評(píng)估和診斷。

一、概述神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤病是2個(gè)不能混淆的概念。神經(jīng)纖維瘤就是機(jī)體上只有1個(gè)瘤體；生長(zhǎng)的瘤多了，皮膚色斑面積巨大、骨骼異常、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤等等其他表現(xiàn)，就成了神經(jīng)纖維瘤病。神經(jīng)纖維瘤沒有確切的遺傳性，神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳病，基因突變使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。該病的臨床表現(xiàn)多種多樣。神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)纖維瘤病可以發(fā)生人體的任何部位。生長(zhǎng)在體表，就會(huì)影響形體美觀或功能；生長(zhǎng)在體內(nèi)若累及頭顱、椎管的中樞神經(jīng)，那么就會(huì)造成慢性神經(jīng)痛、馬尾壓迫癥、咬肌萎縮、聽力減退等癥狀；還可以累及消化道、心等器官。二、分型神經(jīng)纖維瘤是常染色體顯性遺傳病,分為I型與II型1.I型(NF1)又稱外周型，由位于17q11.2上的NF1基因突變引起。以皮膚咖啡斑、眼內(nèi)結(jié)節(jié)、皮膚神經(jīng)纖維瘤為特點(diǎn)，有并發(fā)其他良惡性腫瘤的傾向。發(fā)病率3/10萬(wàn)。I型（NF1）神經(jīng)纖維瘤病是是常染色體顯性遺傳病，遺傳給子代的概率為0.5。NF1基因的檢出率為95%以上。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括：雀斑樣痣、虹膜色素錯(cuò)構(gòu)瘤、牛奶咖啡斑（常見于軀干，特別在腰背部，數(shù)公分大小的褐色斑片，卵園形，境界清楚，下圖）、皮膚神經(jīng)纖維瘤結(jié)節(jié)（常沿神經(jīng)干分布，多發(fā)，為皮內(nèi)及皮下軟性結(jié)節(jié)、斑塊）、叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊柱型神經(jīng)纖維瘤、內(nèi)臟神經(jīng)纖維瘤、脊柱側(cè)彎、脛骨皮質(zhì)發(fā)育不良、脛骨假關(guān)節(jié)畸形、蝶骨大翼缺損、顱骨缺損、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、血管畸形及惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤等。癥狀不一，由輕到重，數(shù)量由少到多，輕者可能只有1~2個(gè)很輕微的癥狀；也可很嚴(yán)重。很多患者基因型與表現(xiàn)型關(guān)系尚不明確。近半數(shù)者智力發(fā)育不良，顱內(nèi)腫瘤及癲癇發(fā)作。成年病情發(fā)展較快及皮損較大者因惡性變預(yù)后不良。NF1的父母癥狀可以很輕，甚至難以發(fā)現(xiàn)，遺傳獲病的子女癥狀也可能會(huì)很輕，但也可能會(huì)非常嚴(yán)重。2.II型又稱中央型或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病，由Merlin基因突變引起，基因位于染色體22q上。病人以雙側(cè)聽神經(jīng)瘤和腦膜瘤為特點(diǎn)，出現(xiàn)皮膚內(nèi)病變較少。Merlin是NF2基因的編碼蛋白，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架聯(lián)系蛋白相似，是ERM的成員之一，維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性及抑制腫瘤功能。三、發(fā)病原因神經(jīng)線纖維瘤病是一種遺傳病,病因是第17或22號(hào)染色體上，是染色體顯性遺傳,占50%，50%是胚胎自發(fā)的基因異變引起。凡是遺傳性的，患者有50%的概率致病基因傳給子女。神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤病沒有有效地藥物治療，主要是手術(shù)治療。由于瘤體與正常組織沒有明顯的界限，手術(shù)時(shí)常不能完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)在所難免。

很多神經(jīng)纖維瘤病的病友或者家屬都在網(wǎng)上看到過這則消息“FDA授權(quán)司美替尼孤兒藥資格，用于治療神經(jīng)纖維瘤病”。這個(gè)消息究竟是否真實(shí)呢？神經(jīng)纖維瘤病終于有藥可以治療了？神經(jīng)纖維瘤病可以治愈了嗎？我是否能用上這個(gè)藥呢？北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科林志淼醫(yī)生帶您來一一解開這些疑問。首先可以確定地告訴大家，這則消息是真實(shí)的。司美替尼應(yīng)該是近年在神經(jīng)纖維瘤病的治療里面最有希望的一個(gè)藥物，而且是迄今為止效果最好的一個(gè)藥物。2016年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（世界上最頂級(jí)而且也是最權(quán)威的臨床醫(yī)學(xué)雜志）的一篇文章，來自于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的一個(gè)1期臨床研究，主要針對(duì)1型神經(jīng)纖維瘤病的患者。研究使用了小分子靶向腫瘤治療藥物司美替尼（Selumetinib，來自阿斯利康的一種藥物）治療1型神經(jīng)纖維瘤病患者的叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibroma），總共24位患者，平均療程大概在30個(gè)月左右。結(jié)果還是十分鼓舞人心的，大概71%的（24位患者中有17位）患者出現(xiàn)了瘤體超過20%的減小。同時(shí)，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，多數(shù)僅出現(xiàn)痤瘡樣皮損、胃腸道不適反應(yīng)，以及肌酸激酶的升高，有一例患者出現(xiàn)眼部損害。我們來看看其中一例的治療效果圖片吧：圖1. 一例1型神經(jīng)纖維瘤病患者使用司美替尼之后腫物明顯消退（來自新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）既然這個(gè)藥物這么有效果，那么是不是神經(jīng)纖維瘤病已經(jīng)是可以治愈的疾病了呢？是否所有的1型神經(jīng)纖維瘤病患者都可以用這個(gè)藥物治療了呢？實(shí)際上不是的。我們需要注意到下面幾個(gè)重要的細(xì)節(jié)。第一，這篇臨床研究治療的主要是1型神經(jīng)纖維瘤病中的一種病癥，就是叢狀神經(jīng)纖維瘤。叢狀神經(jīng)纖維瘤和1型神經(jīng)纖維瘤病是什么關(guān)系？叢狀神經(jīng)纖維瘤又有什么特點(diǎn)？為何被挑選為1型神經(jīng)纖維瘤病的主要治療對(duì)象呢？實(shí)際上是這樣的，我們平時(shí)看到的神經(jīng)纖維瘤病的表現(xiàn)，特別是從網(wǎng)上看到很多大量瘤體的驚悚的照片，實(shí)際上多數(shù)都是皮膚神經(jīng)纖維瘤，這些瘤體一般都在淺表的皮膚表面。雖然皮膚神經(jīng)纖維瘤十分影響外觀，但是實(shí)際上這些都是良性而且是惰性的腫瘤，盡管隨年齡增長(zhǎng)皮膚神經(jīng)纖維瘤體的數(shù)量會(huì)逐漸增多，但是這些瘤體到了一定大?。ǘ鄶?shù)在黃豆到核桃大?。┚筒辉僭龃?，基本上不影響機(jī)體或者器官功能，而且絕大多數(shù)終身不會(huì)有惡變的風(fēng)險(xiǎn)。然而，叢狀神經(jīng)纖維瘤卻完全不一樣，雖然在皮膚也能觀察到瘤體，但是這種瘤體一般是浸潤(rùn)性（不是往皮膚外面生長(zhǎng)，而是往深部的筋膜、肌肉、器官甚至骨骼生長(zhǎng)），而且多數(shù)逐年增大，如這篇文章所述，最大的可以達(dá)到接近9公斤大小。逐漸增大且浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的叢狀神經(jīng)纖維瘤多數(shù)會(huì)破壞下面的肌肉組織、骨骼組織甚至內(nèi)臟器官，導(dǎo)致外觀和骨骼畸形（如上圖治療前患者，左下肢、臀部和脊柱畸形），并且因?yàn)樯窠?jīng)受損，會(huì)伴有嚴(yán)重的疼痛、感覺異常（比如火燒感、蟻爬感或者電擊感）。同時(shí)，有一部分叢狀神經(jīng)纖維瘤病會(huì)有惡變的可能性（終身惡變率大概在30-40%），惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST）。叢狀神經(jīng)纖維瘤一般在出生不久就有，之后逐漸生長(zhǎng)，多數(shù)在3歲左右瘤體就比較明顯并且易于被發(fā)現(xiàn)。通常而言，叢狀神經(jīng)纖維瘤多數(shù)會(huì)在表面合并有不規(guī)則的大面積咖啡斑（注意和普通的神經(jīng)纖維瘤病的咖啡斑不一樣，面積更大，顏色更深），表面可以合并多毛，皮膚表面變得不平坦不光滑，觸摸可以發(fā)現(xiàn)條索狀、硬塊狀或者質(zhì)軟的腫物。如果臨床不能確定，還可以通過皮膚B超或者核磁來幫助診斷，其中核磁檢查對(duì)于診斷尤為重要，并且可以比較客觀評(píng)估瘤體大小，方便以后隨訪觀察瘤體生長(zhǎng)情況以及是否有惡變的表現(xiàn)。圖2.典型的叢狀神經(jīng)纖維瘤，注意上面合并不規(guī)則、色深咖啡斑。第二，腫瘤消退僅20%，為何還是最有希望的治療藥物？如上所述，叢狀神經(jīng)纖維瘤是一種逐年增長(zhǎng)的瘤體，并且有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，如果用藥之后，皮疹可以縮小，沒有增大，即使沒有完全消退，也是非常鼓舞人心的結(jié)果。也就是說，如果叢狀神經(jīng)纖維瘤能盡早發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用藥物控制，很可能不會(huì)出現(xiàn)上面說的壓迫癥狀和一系列并發(fā)癥，并且可能可以控制終身不惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤。因此，這個(gè)結(jié)果還是非常鼓舞人心的。不過，需要注意的是，如果司美替尼停用，瘤體還會(huì)緩慢開始增大，因此雖然有希望，但是如果要長(zhǎng)期控制，可能還是要很長(zhǎng)時(shí)間甚至終身用藥的。此外，既往在叢狀神經(jīng)纖維瘤已經(jīng)嘗試過多種藥物，包括雷帕霉素、伊馬替尼（沒錯(cuò)，就是你們看到的“我不是藥神”里面那個(gè)神藥的原型），效果都遠(yuǎn)不如司美替尼好。第三，這是一個(gè)1期臨床實(shí)驗(yàn)，通常一個(gè)藥物要批準(zhǔn)用在某個(gè)疾病治療，是需要通過3期的臨床觀察，據(jù)說這個(gè)藥物治療叢狀神經(jīng)纖維瘤的2期臨床已經(jīng)啟動(dòng)（當(dāng)然是在美國(guó)），樂觀估計(jì)在美國(guó)上市估計(jì)是10年左右的時(shí)間吧。國(guó)內(nèi)估計(jì)會(huì)更遲一些，這是沒有辦法的。那么司美替尼是否適合治療皮膚神經(jīng)纖維瘤體呢？對(duì)其他并發(fā)癥，包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤是否有效呢？對(duì)于惡變的外周神經(jīng)鞘瘤是否有效呢？這些在這篇文章里面都沒有給出確定的答案，我認(rèn)為隨著臨床觀察的深入，應(yīng)該這些問題會(huì)部分或者全部得到解答，我們拭目以待吧。本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性疾病，腫瘤的發(fā)生除了受到自身基因的影響以外，還受到很多外界因素（比如環(huán)境污染、過度酗酒抽煙、過度勞累或者精神壓力太大等）的影響。因此，神經(jīng)纖維瘤病的疾病嚴(yán)重程度很難僅憑檢測(cè)出的NF1基因突變位點(diǎn)精確預(yù)測(cè)，即使同一家族中的神經(jīng)纖維瘤病患者的疾病嚴(yán)重程度也可以有明顯差別。但是總體而言，如我之前一篇科普文章所述（參考“神經(jīng)纖維瘤病，它從哪里來，要到哪里去，我該怎么辦？”，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4461326766.htm），神經(jīng)纖維瘤病的嚴(yán)重程度多數(shù)情況下是：無義突變（包括移碼突變）>剪切位點(diǎn)突變>錯(cuò)義突變。其中最嚴(yán)重的一種突變類型是NF1基因的大片段雜合缺失（需要用MLPA方法才能檢測(cè)出來），會(huì)在兒童期甚至嬰兒期就出現(xiàn)多發(fā)皮膚神經(jīng)纖維瘤體，面部畸形，智力受損，心血管畸形，關(guān)節(jié)及骨骼明顯畸形，以及早發(fā)惡性腫瘤等。還有兩個(gè)特殊的NF1基因突變位點(diǎn)，可以導(dǎo)致較輕的臨床表型。其中最輕的一個(gè)突變位點(diǎn)是NF1的c.2970-2972 delAAT（p.Met991del或p.Met992del，不同轉(zhuǎn)錄本相差一個(gè)氨基酸）。這個(gè)突變位點(diǎn)幾乎肯定不會(huì)出現(xiàn)皮膚瘤體和叢狀神經(jīng)纖維瘤，利氏結(jié)節(jié)也極少出現(xiàn)，并發(fā)癥發(fā)生率很低，患者主要表型為多發(fā)牛奶咖啡斑以及腋窩和腹股溝的雀斑。另外一個(gè)突變位點(diǎn)是NF1基因的1809位氨基酸的錯(cuò)義突變（即NF1基因的第1809位氨基酸由原本的精氨酸Arg變成另一個(gè)氨基酸），包括p.Arg1809Cys、p.Arg1809Leu、p.Arg1809Pro、p.Arg1809Ser、p.Arg1809 Gly。這些NF1的1809位氨基酸錯(cuò)義突變的突變位點(diǎn)，往往不會(huì)導(dǎo)致皮膚神經(jīng)纖維瘤體，或者僅有少量瘤體，不會(huì)出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤，但是患者可能會(huì)出現(xiàn)面容粗糙、大頭畸形、身材矮小、肺動(dòng)脈狹窄、認(rèn)知或者學(xué)習(xí)困難等表現(xiàn)?？傮w而言，出現(xiàn)腫瘤或者惡性病變的可能性要遠(yuǎn)低于其他典型1型神經(jīng)纖維瘤病的患者。所以，如果最終檢測(cè)到的NF1突變位點(diǎn)符合上述兩種情況，那略微可以安心一些，至少多發(fā)的皮膚瘤體的可能性很小，嚴(yán)重并發(fā)癥和惡性腫瘤的發(fā)生率也會(huì)明顯降低，患者表現(xiàn)會(huì)比較輕。

1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)非常成熟且廣泛熟知，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)（詳見“北大醫(yī)院皮科大夫手把手教您自己確診寶寶是否為神經(jīng)纖維瘤”，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4205986703.htm），多數(shù)醫(yī)生，甚至患者或者患者家屬都可以輕易對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)來確定自己的NF1的診斷。然而，許多最后確診為NF1的患者，在早期只有牛奶咖啡斑一個(gè)表現(xiàn)，滿足診斷的第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)往往需要在學(xué)齡期、青春期甚至遲至成年期才能出現(xiàn)。這就會(huì)造成診斷延遲，延誤早期干預(yù)和治療，也會(huì)給非NF1患者但是出現(xiàn)多處咖啡斑的家庭帶來極大的心理負(fù)擔(dān)。那么，NF1患者在早期，除了NIH的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，還會(huì)出現(xiàn)哪些比較特征的臨床表現(xiàn)呢。當(dāng)多發(fā)牛奶咖啡斑的嬰幼兒出現(xiàn)以下情況的時(shí)候，我們要高度懷疑孩子可能是NF1患者：1.貧血痣（在我的文章“貧血痣到底長(zhǎng)什么樣子的？”已經(jīng)詳細(xì)描述貧血痣，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4877659298.htm）。近35%的NF1患者在2歲以內(nèi)會(huì)出現(xiàn)貧血痣，在NF1患者終身發(fā)生率高達(dá)50%。因?yàn)閶胗變旱哪w色較白，貧血痣早期往往不容易發(fā)現(xiàn)，僅在孩子哭鬧（臉部）或者洗澡（軀干）的時(shí)候突然發(fā)現(xiàn)白斑，很多家長(zhǎng)可能不太注意。揉搓后發(fā)白而周圍皮膚明顯發(fā)紅（形成顏色反差）是貧血痣典型的表現(xiàn)（圖1）。嬰幼兒期出現(xiàn)多發(fā)牛奶咖啡斑和貧血痣高度提示NF1，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)或者進(jìn)行基因監(jiān)測(cè)確診。圖1 NF1患者合并的貧血痣（注意摩擦后皮膚不出現(xiàn)粉紅色反應(yīng)）2.蒙古斑上的“無色素暈”：NF1的咖啡斑如果長(zhǎng)在后背、臀部這些位置的時(shí)候，往往會(huì)和蒙古斑（中國(guó)人非常常見的一種先天性胎記，表現(xiàn)為出生時(shí)候背部、臀部大片的青、藍(lán)色斑片）重疊。如果是神經(jīng)纖維瘤病的咖啡斑，與蒙古斑重疊的時(shí)候，邊緣會(huì)變得不光滑、不規(guī)則，而且會(huì)在咖啡斑周圍出現(xiàn)包繞咖啡斑的一個(gè)“無色素暈”，即沒有蒙古斑也沒有咖啡的一圈正常皮膚（圖2）。出現(xiàn)這種特征性無色素暈的時(shí)候，提示NF1的可能性大大增加。圖2 NF1患者臀部重疊蒙古斑的咖啡斑（注意周圍“無色素暈”）3.幼年性黃色肉芽腫：這是一種皮膚科醫(yī)生很熟悉的皮膚表現(xiàn)，卻很少人知道幼年性黃色肉芽腫會(huì)高發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病的患者。實(shí)際上，近30%的NF1患者，會(huì)在2歲以內(nèi)出現(xiàn)幼年性黃色肉芽腫。這是一種好發(fā)于頭皮、臉部的黃色、米粒到綠豆大小的、表面光滑小丘疹（圖3-5），多數(shù)會(huì)在數(shù)年內(nèi)自行消退。如果診斷困難可以行皮膚組織病理檢查很確診（皮膚病理下可以看到泡沫細(xì)胞和多核巨細(xì)胞）。NF1患者的幼年性黃色肉芽腫可以單發(fā)，也可以多發(fā)（多個(gè)出現(xiàn)于頭皮或者臉部），既往認(rèn)為出現(xiàn)幼年性黃色肉芽腫可能提示NF1患者更容易出現(xiàn)慢性單核細(xì)胞性白血病，但最新觀點(diǎn)已經(jīng)認(rèn)為幼年性黃色肉芽腫并不會(huì)增加NF1患者出現(xiàn)白血病的概率。嬰幼兒期如果出現(xiàn)多發(fā)牛奶咖啡斑以及幼年性黃色肉芽腫，高度提示NF1的診斷，應(yīng)該積極隨訪觀察或者進(jìn)行基因檢測(cè)確診。圖3-5 NF1患者出現(xiàn)單發(fā)或者多發(fā)（頭皮）的幼年性黃色肉芽腫本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。