由于I型神經(jīng)纖維瘤病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，而且臨床表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間跨度大，可以從出生表現(xiàn)為多發(fā)性咖啡斑到老年伴發(fā)腫瘤，即使對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，早期臨床診斷也是十分困難。目前基因診斷依然是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。本文就患者以及專(zhuān)業(yè)醫(yī)生經(jīng)常遇到的問(wèn)題做一簡(jiǎn)單闡述。1．為什么要進(jìn)行NF1基因診斷？首先，是為了明確疾病的診斷，讓臨床醫(yī)生對(duì)疾病的預(yù)后盡可能進(jìn)行一個(gè)評(píng)估，同時(shí)區(qū)別其他一些非NF1的多發(fā)性咖啡，如：Legius 綜合癥、LEOPARD綜合癥、斑駁病等；第二，明確NF1基因診斷的目的是為了再生育產(chǎn)前基因診斷，優(yōu)生優(yōu)育，因?yàn)槟壳霸摬](méi)有根治的手段。2. 為什么父母沒(méi)病，小孩患?。?型神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳，臨床上約50%患兒為散發(fā)病例，即父母正常，小孩發(fā)病，原因是因?yàn)镹F1基因易發(fā)生新生突變，即de novo突變?；純旱耐蛔兪且?yàn)楹献雍舐蚜堰^(guò)程中發(fā)生突變，大多數(shù)散發(fā)病例均屬于此類(lèi)情況，但是仍然有少數(shù)患兒的NF1基因突變遺傳來(lái)源于父母生殖細(xì)胞的嵌合。對(duì)于新生突變，父母再次生育小孩是患病的可能性不大，但如果父母生殖細(xì)胞存在NF1基因突變嵌合的話(huà)，遺傳的概率要取決于生殖細(xì)胞嵌合的比例，所以在條件允許的情況下，我們建議對(duì)患病小孩正常父母的體細(xì)胞嵌合比例進(jìn)行檢測(cè)，常用的方法有克隆測(cè)序，SNaPshot測(cè)序，NGS測(cè)序（>1000），另外還有焦磷酸測(cè)序等。3．目前NF1基因診斷的陽(yáng)性率是多少？這是一個(gè)很難回答的問(wèn)題，對(duì)于符合NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，目前NF1基因致病變異檢出率國(guó)內(nèi)外都在95%左右，目前測(cè)序技術(shù)已經(jīng)均一化，絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)已經(jīng)能夠全球共享，所以檢出率目前已經(jīng)不是問(wèn)題。關(guān)鍵在于我們一些遺傳咨詢(xún)從業(yè)人員不是很專(zhuān)業(yè)，包括檢測(cè)分析人員和臨床醫(yī)生，因?yàn)榕袛郚F1基因變異致病與否需要豐富的臨床基因診斷的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于臨床上診斷不清的病例，談NF1基因診斷的陽(yáng)性率的多少是沒(méi)有意義的。4．NF1基因診斷的方法有哪些？需要多長(zhǎng)時(shí)間？以往常用的方法是Sanger測(cè)序，包括MLPA分型大片段缺失等。近年來(lái)更多的是采用二代測(cè)序（Next generation sequencing，NGS）方法檢測(cè)，包括基因Panel測(cè)序或者全外顯子組測(cè)序，市場(chǎng)上很多成熟的測(cè)序平臺(tái)都有不同P anel包含NF1、NF2以及SPRED1等。至于Panel和全外顯子組測(cè)序各有利弊，在此不再贅述。一般Sanger測(cè)序一周左右可以得到NF1基因的所有外顯子及剪接區(qū)域的序列，NGS需要4周左右出結(jié)果。如果Sanger測(cè)序和NGS未發(fā)現(xiàn)NF1基因變異，需要MLPA進(jìn)一步分型大片段缺失，則需要更長(zhǎng)檢測(cè)的時(shí)間。5．NF1基因檢測(cè)出現(xiàn)陰性結(jié)果的可能性？對(duì)于臨床上確診為I型神經(jīng)纖維瘤病的患者，NF1基因檢測(cè)出現(xiàn)陰性結(jié)果的可能性有以下幾個(gè)方面：第一、由于種種原因，大片段缺失檢測(cè)被忽略。根據(jù)目前我們檢測(cè)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，中國(guó)NF1群體的基因大片段缺失的比例在10%左右。第二、患者為嵌合突變，血液中嵌合比例在5%以下，Sanger測(cè)序無(wú)法檢測(cè)出如此低的嵌合變異，解決的辦法是可以取病變組織檢測(cè)，比如纖維瘤或咖啡斑，可以有效提高檢出率。第三、Sanger引物序列存在SNP，導(dǎo)致野生型單倍體優(yōu)勢(shì)擴(kuò)增，測(cè)序時(shí)無(wú)法檢測(cè)出致病變異。所以引物設(shè)計(jì)時(shí)盡量能夠檢測(cè)一下是否含有SNP，可以對(duì)照UCSC或者SNPcheck等網(wǎng)站。第四、有一定可能致病變異位于NF1基因內(nèi)含子深部，一般大于+100或-100bp以外的磩基變很難鑒定其致病性與否，以及NF1變異位點(diǎn)位于外顯子開(kāi)始或末尾幾個(gè)堿基，氨基酸變異為同義突變，事實(shí)上影響剪切而被忽略，以上的情況可以采用NF1基因mRNA測(cè)序排除。本文系李明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

1、神經(jīng)纖維瘤通常出現(xiàn)的年齡是多大？良性的皮膚和皮下神經(jīng)纖維瘤最早可在4-5歲時(shí)出現(xiàn)，一般青春期表現(xiàn)的更明顯；叢狀神經(jīng)纖維瘤一般出生后即存在，1歲后逐漸顯現(xiàn)，表面可有多毛和色素沉著。2、NF1患者咖啡斑治療現(xiàn)狀如何？由于多發(fā)性咖啡斑是由于NF1基因突變所致，所以一般不建議激光治療，因?yàn)橹委熜Ч缓?，而且容易?fù)發(fā)。對(duì)于發(fā)生于面部嚴(yán)重影響美容的患者，可以選擇美容激光治療，Q開(kāi)關(guān)532nm，694nm，1064nm等波長(zhǎng)激光治療，一般來(lái)說(shuō)斑的形狀不規(guī)則者，治療效果要優(yōu)于形狀規(guī)則的咖啡斑，也可以選擇激光淺表磨削治療。一般需要治療5-6次，根據(jù)療效選擇后續(xù)治療方案。3、NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？1．NF1的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所（NIH）診斷標(biāo)準(zhǔn)（具備下述特征中的2條即可診斷NF1） 診斷標(biāo)準(zhǔn)一般出現(xiàn)年齡A. 6個(gè)或6個(gè)以上咖啡斑（青春期前直徑>0.5cm 青春期后>1.5cm)（出生后）B. 2個(gè)以上任何類(lèi)型的神經(jīng)纖維瘤（青春期）或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤（出生后）C. 腹股溝或腋窩的雀斑樣色素沉著（兒童期）D. 骨性病變（蝶骨、脛骨發(fā)育不良，脊柱側(cè)彎等）（兒童期）E. 2個(gè)以上的Lisch結(jié)節(jié)（兒童期）F. 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（兒童期）G. 一級(jí)親屬患有NF14、NF1基因突變種類(lèi)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性如何？目前國(guó)際上關(guān)于NF1較明確的基因型與表型關(guān)系只有3種：一、大片段缺失突變與早發(fā)神經(jīng)纖維瘤及多種并發(fā)癥如惡性腫瘤，骨骼畸形，智力障礙等相關(guān)；二、框內(nèi)移碼突變2970_2972delAAT與相對(duì)輕的臨床表型（不長(zhǎng)神經(jīng)纖維瘤）相關(guān)；三、錯(cuò)義突變c.5425C>T (p.Arg1809Cys)與2970_2972delAAT類(lèi)似，表型為相對(duì)輕的無(wú)神經(jīng)纖維瘤。若NF1突變不屬于這3種突變，將來(lái)的嚴(yán)重程度無(wú)法預(yù)測(cè)。5、NF1遺傳的風(fēng)險(xiǎn)？I型神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色顯性遺傳病，遺傳率為50%。如果父母有一方患有該病，則生育小孩有50%概率得這個(gè)病。因此，一般患兒長(zhǎng)大后有生育需求時(shí)，或者父母有一方患有該病時(shí)有再生育需求時(shí)一般建議要做產(chǎn)前診斷。若無(wú)多發(fā)咖啡斑和神經(jīng)纖維瘤病的父母，已經(jīng)生了一個(gè)NF1患兒，有2種情況，1）父母精子和卵子正常，可能是小孩在受精卵早期自己突變的，這種情況再生有NF1的小孩的概率很低，就是這個(gè)病的發(fā)病率約4000分之一；2）還有一種可能是父母的精子或卵子有局部嵌合突變，那么再得這個(gè)病的概率就高了，跟嵌合突變比例有關(guān)，所以我們建議患兒表型正常的父母應(yīng)該進(jìn)步檢測(cè)不同組織中（毛囊、口腔黏膜脫落細(xì)胞、皮膚、精子等）是否存在NF1基因嵌合突變。6、NF1的基因診斷和產(chǎn)前基因診斷現(xiàn)狀如何？目前國(guó)際上對(duì)臨床懷疑為NF1患者的基因突變檢出率在90-95%左右，因此如果基因檢測(cè)的結(jié)果是陰性，并不能100%排除NF1。部分罕見(jiàn)NF1基因突變目前技術(shù)是檢測(cè)不出來(lái)的，或者還有可能是其他伴咖啡斑的疾病，如Legius 綜合癥（又稱(chēng)為 NF1樣綜合癥，臨床上主要表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑和皺褶部雀斑樣色素沉著，可以并發(fā)認(rèn)知障礙、發(fā)育遲滯、巨顱等，但沒(méi)有神經(jīng)纖維瘤及惡性腫瘤等表現(xiàn)）。目前主要有2種產(chǎn)前基因診斷的方法。 一種是羊水穿刺做產(chǎn)前基因診斷，孕婦孕18-20周左右抽羊水，分離提取羊水中的胎兒DNA進(jìn)行基因檢測(cè)，優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格適當(dāng)，在常規(guī)產(chǎn)科羊水篩查的同時(shí)進(jìn)行針對(duì)性基因檢測(cè)，同時(shí)孕周較晚胎兒已基本成形，一般不會(huì)再自發(fā)突變，缺點(diǎn)是一旦提前終止妊娠對(duì)孕婦損傷大。另一種是胚胎植入前產(chǎn)前診斷，取精子和卵子體外受精，培養(yǎng)形成胚胎后，取部分胚胎細(xì)胞進(jìn)行DNA檢測(cè)，將檢測(cè)正常或所需的胚胎植入子宮妊娠，使其生出正常后代。優(yōu)點(diǎn)是對(duì)孕婦損傷小，缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，無(wú)法保證后面是否會(huì)有自發(fā)突變（小概率事件）。7、NF1基因突變影響患兒的智力嗎？重度精神發(fā)育遲緩（即智力嚴(yán)重受損）不常見(jiàn)，但小部分患者可有不同程度的學(xué)習(xí)和交流障礙，大片斷缺失突變的患者更易有認(rèn)知功能方面的影響，目前國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)研究。8、NF1會(huì)累及哪些系統(tǒng)？常見(jiàn)累及的系統(tǒng)：皮膚：咖啡斑，皮膚和皮下神經(jīng)纖維瘤；叢狀神經(jīng)纖維瘤，幼年黃色肉芽腫，貧血痣，血管瘤（少見(jiàn)）；眼：Lisch結(jié)節(jié)；視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（少見(jiàn)）少見(jiàn)系統(tǒng)并發(fā)癥：骨骼系統(tǒng)：脊柱側(cè)彎，頭圍增大，雞胸漏斗胸，蝶骨、脛骨發(fā)育不良心血管系統(tǒng)：高血壓，先天性心臟病內(nèi)分泌系統(tǒng)：過(guò)早或者延遲的青春期神經(jīng)系統(tǒng)：認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙，癲癇惡性腫瘤：如白血病，惡性周?chē)窠?jīng)鞘瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，顱內(nèi)膠質(zhì)瘤等9、NF1會(huì)不會(huì)影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育？國(guó)外報(bào)道部分患兒可影響生長(zhǎng)發(fā)育，中國(guó)人群目前沒(méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)，我們正在進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)評(píng)估。對(duì)于影響生長(zhǎng)發(fā)育的患兒是否需要治療，目前存在一定爭(zhēng)議，主要原因是對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的治療可能會(huì)加重NF1患者的病情。10、NF1患者并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)？因?yàn)镹F1是抑癌基因，所以突變后相對(duì)正常人群可能會(huì)有更高的患惡性腫瘤的機(jī)率。多個(gè)系統(tǒng)的腫瘤都在NF1患者人群中有報(bào)道，如白血病，惡性周?chē)窠?jīng)鞘瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，顱內(nèi)膠質(zhì)瘤等，發(fā)生率一般在1-5%左右。

牛奶咖啡斑，神經(jīng)纖維瘤結(jié)節(jié)，的確是各種不同類(lèi)型神經(jīng)纖維瘤病共有的最典型癥狀。對(duì)于這些癥狀，每個(gè)醫(yī)生和患者都會(huì)首先想到是否是神經(jīng)纖維瘤?。渴悄囊环N類(lèi)型神經(jīng)纖維瘤??？事實(shí)上，神經(jīng)纖維瘤病是一組各自獨(dú)立，互不相關(guān)的疾病的統(tǒng)一稱(chēng)呼。打個(gè)比方：大家都知道肚子痛，是一個(gè)統(tǒng)一稱(chēng)呼，是很多病的共有的癥狀。肚子痛可以是胃痛，肝膽痛，腎絞痛，闌尾炎疼痛，腹膜炎疼痛，宮外孕疼痛，甚至有時(shí)心絞痛等引起，很明顯不同原因肚子痛治療原則完全不同，應(yīng)該找不同科室、不同專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生治療。對(duì)于肚子痛的治療，不可以?xún)H僅給予止痛藥，頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳，然后靠運(yùn)氣等待患者自我康復(fù)。而是必要時(shí)通過(guò)B超，X光，CT，核磁共振，心電圖，生化化驗(yàn)等各項(xiàng)檢查，來(lái)明確導(dǎo)致腹痛的根本原因，然后進(jìn)行準(zhǔn)確而有效治療。對(duì)于神經(jīng)纖維瘤病也一樣，我們一定要明明白白知道到底是不是神經(jīng)纖維瘤病，到底是哪一種類(lèi)型的神經(jīng)纖維瘤病，有了正確的認(rèn)識(shí)才能正確治療。目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界的共識(shí)（NIH1997分型），認(rèn)為神經(jīng)纖維瘤病是三種完全不同的疾病的統(tǒng)稱(chēng)：一型神經(jīng)纖維瘤病，二型神經(jīng)纖維瘤病，三型神經(jīng)纖維瘤?。ㄉ窠?jīng)鞘瘤?。ＨN神經(jīng)纖維瘤病，用傳統(tǒng)的檢查手段，包括B超，X光，CT，核磁共振，生化化驗(yàn)進(jìn)行檢查，甚至病理學(xué)檢查，檢查得到的結(jié)果，可能是沒(méi)有差異的。那三種神經(jīng)纖維瘤病差異在哪里？全人類(lèi)需要感謝一下美國(guó)克林頓總統(tǒng)，是他做出的決定，將人類(lèi)基因組研究成果公開(kāi)歸全人類(lèi)共享。這個(gè)決定極大的推動(dòng)了基因研究，造就了醫(yī)學(xué)科技翻天覆地的進(jìn)步。目前，醫(yī)學(xué)科技逐步過(guò)度到精準(zhǔn)醫(yī)療，疾病分型依賴(lài)分子檢查進(jìn)行分子分型，這與傳統(tǒng)的生化、形態(tài)學(xué)、病理學(xué)檢查相比，是又前進(jìn)了一步?；蚍肿臃中偷难芯亢苊鞔_顯示了三種神經(jīng)纖維瘤病發(fā)病的分子機(jī)制病因完全不同。一型神經(jīng)纖維瘤病是人類(lèi)17號(hào)染色體17q11.2位置出問(wèn)題了，二型神經(jīng)纖維瘤病是22號(hào)染色體22q12.2出問(wèn)題了，三型神經(jīng)纖維瘤?。ㄉ窠?jīng)鞘瘤病）是22號(hào)染色體22q11.23出問(wèn)題了。一型發(fā)病率1/2500，二型發(fā)病率1/25000，三型發(fā)病率1/40000。這是三種完全不同的基因疾病。和肚子痛一樣，不同病因不同類(lèi)型的神經(jīng)纖維瘤病，最后發(fā)生發(fā)展的結(jié)果是可能完全不一樣的。搞清楚病因，治療與預(yù)防才可能找到正確目標(biāo)。舉個(gè)例子：神經(jīng)纖維瘤病患者，起初的癥狀可能只是牛奶咖啡斑，神經(jīng)纖維瘤，如果被誤以為是輕度一型神經(jīng)纖維瘤病，未予重視，而最終由于早期沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的聽(tīng)神經(jīng)瘤逐漸長(zhǎng)大了，影響聽(tīng)力，影響平衡了，才發(fā)現(xiàn)是二型神經(jīng)纖維瘤病，結(jié)果就錯(cuò)過(guò)了早期預(yù)防、早期診斷、早期治療的機(jī)會(huì)。因此建議發(fā)現(xiàn)有牛奶咖啡斑或神經(jīng)纖維瘤的患者，及早與神經(jīng)纖維瘤專(zhuān)業(yè)醫(yī)生接觸，盡早明確診斷。本文系胡曉潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

NF1(一型神經(jīng)纖維瘤病)屬于基因遺傳性疾病。通俗的說(shuō)法，就是NF1基因異常導(dǎo)致疾病，而這個(gè)基因很有可能遺傳給下一代。遺傳是怎樣進(jìn)行的呢？為了便于患者理解，我們可以這么說(shuō)：每個(gè)人，都有兩個(gè)NF1基因。正常人，兩個(gè)NF1基因都是正常的。對(duì)于患者，其中一個(gè)NF1基因發(fā)生了致病突變（人與人之間有個(gè)體差異，有的突變并不致病，屬于正常變化）。當(dāng)繁育后代時(shí)，父母雙方每個(gè)人，都會(huì)提供一個(gè)NF1基因給下一代，下一代分別從父親和母親那里獲得一個(gè)NF1基因，組合成自己的兩個(gè)NF1基因。如果父母正常，那么他們的各自?xún)蓚€(gè)NF1 基因都是正常的，因此下一代，從父親和母親那里獲得的兩個(gè)NF1基因也是正常的（但是下一代，有自己發(fā)生NF1基因突變的可能。這種可能為1/6000-7000）。如果父母有一方正常（具有兩個(gè)正常的NF1基因），另一方異常（具有一個(gè)正常NF1基因，一個(gè)異常NF1基因），那么正常方提供的NF1基因是健康的，而異常方，提供的NF1 基因可能健康（概率50%），也可能是致病的（50%）。那么下一代的兩個(gè)NF1基因，一個(gè)是來(lái)自健康提供者（NF1基因健康），另一個(gè)來(lái)自患病提供者（NF1基因50%概率不健康）。如果下一代得到父母的兩個(gè)健康NF1基因（這個(gè)概率為50%），那么發(fā)生NF1病的概率就和正常人群基因突變概率一樣，為1/6000-7000。如果下一代得到父母的一個(gè)健康NF1基因，一個(gè)致病基因（這個(gè)概率為50%），那么就會(huì)發(fā)生NF1。如何產(chǎn)前篩選，使得下一代獲得兩個(gè)健康NF1基因，阻止致病基因遺傳呢？目前，歐美國(guó)家能夠很有把握實(shí)現(xiàn)優(yōu)生目的技術(shù)是產(chǎn)前診斷。胚胎植入前遺傳學(xué)（PGD）檢測(cè)正在嘗試階段。產(chǎn)前診斷也就是在產(chǎn)前，對(duì)胎兒進(jìn)行檢測(cè)，判斷是否攜帶NF1致病突變。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，有幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)1.必須能找到患者的NF1致病突變位點(diǎn)?；驒z測(cè)大致有三種結(jié)果：1）找到致病突變位點(diǎn)；2）由于目前醫(yī)療技術(shù)原因，找不到致病突變位點(diǎn)；3）找到一個(gè)突變位點(diǎn)不能確定是否致病。如果結(jié)果是2）或3），那么即使獲取了胎兒的遺傳信息，也沒(méi)辦法進(jìn)行產(chǎn)前判斷。2.時(shí)間節(jié)點(diǎn)。一般產(chǎn)前診斷在于11-12周或16-17周。如果已知NF1致病突變位點(diǎn)，那么一般兩周可以獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。如果NF1致病位點(diǎn)未知，那么檢測(cè)與分析確認(rèn)，安全的時(shí)間一般需要2-3個(gè)月，至少需要1個(gè)月。在孕期內(nèi)等待結(jié)果，再采取措施，就會(huì)可能不夠萬(wàn)全。因此，在患者有生育計(jì)劃之前，盡早確定自身的NF1致病突變位點(diǎn)非常重要。本文系胡曉潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

神經(jīng)纖維瘤病有很多種類(lèi)型，其中大家較為關(guān)心的會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的是1型神經(jīng)纖維瘤病，簡(jiǎn)稱(chēng)“NF1”。NF1是一種顯性遺傳性疾病，“顯性”就意味著父母至少一方會(huì)有這種情況，而實(shí)際上好多的NF1人群的父母均沒(méi)有這種情況，這是因?yàn)榛蛟趥鬟f的過(guò)程中并非完全與父母一致，會(huì)發(fā)生變化的，偶然的巧合的變化就導(dǎo)致了NF1的發(fā)生。1型神經(jīng)纖維瘤的常見(jiàn)癥狀1、NF1有些癥狀是出生時(shí)就有的，比如骨損害，包括巨顱畸形、脊柱側(cè)彎、長(zhǎng)骨（常見(jiàn)的是小腿脛骨）的假性關(guān)節(jié)病、蝶骨（蝶骨是頭上的一塊骨頭）翼發(fā)育不良，這種發(fā)育不良有可能伴隨搏動(dòng)性眼球突出。總體而言，骨骼受累的幾率不高。2、叢狀神經(jīng)纖維瘤是神經(jīng)纖維瘤的一種特殊類(lèi)型，出現(xiàn)幾率大約為25%，也可能出生時(shí)就出現(xiàn)，是一種褐色的突起的腫塊，表面可以有多毛，侵犯深度有時(shí)很深，可能導(dǎo)致頭、頸、四肢末端扭曲變形；侵犯神經(jīng)時(shí)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。3、多發(fā)的咖啡斑可能是先天性的也可能是出生后開(kāi)始出現(xiàn)，1歲以?xún)?nèi)往往都會(huì)逐漸明顯。4、腋窩和大腿內(nèi)側(cè)可能會(huì)出現(xiàn)雀斑，這種情況多于學(xué)齡前期出現(xiàn)。5、眼睛癥狀也可能在學(xué)齡前期出現(xiàn)，表現(xiàn)為L(zhǎng)isch結(jié)節(jié)（虹膜上的多個(gè)黃棕色結(jié)節(jié)），需要眼科檢查，在裂隙燈下更容易被觀(guān)察到。也有些可能會(huì)出現(xiàn)眼距過(guò)寬或青光眼，但發(fā)生幾率不高。6、大約15%的NF1人群會(huì)發(fā)生視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，這種神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤表現(xiàn)多種多樣，可以從無(wú)癥狀增大到進(jìn)行性視力損害，甚至因瘤體增大致眼球突出。有些伴有性早熟。7、在接近青春期時(shí)，咖啡斑的基礎(chǔ)上可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，出現(xiàn)幾率在60%-90%之間。8、在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，有些NF1人群會(huì)出現(xiàn)高血壓，可以是原發(fā)性高血壓，也可能與腎血管狹窄和嗜鉻細(xì)胞瘤有關(guān)。9、其它可能的癥狀包括學(xué)習(xí)障礙（30%-50%）、癲癇發(fā)作（約5%）、精神智力發(fā)育遲緩等。NF1的表現(xiàn)雖然多種多種，但是并非所有NF1人群都會(huì)出現(xiàn)上述癥狀；有些人的表現(xiàn)很多，多個(gè)器官受損；而有的表現(xiàn)就很輕微，癥狀出現(xiàn)也很晚，個(gè)體差異很大。確診后注意事項(xiàng)很多NF1在早期只有咖啡斑，僅有多發(fā)的較大的咖啡斑是無(wú)法確診NF1的，只能起到提示意義，有少數(shù)甚至要到20歲才可通過(guò)癥狀診斷NF1；目前針對(duì)多發(fā)性咖啡斑人群進(jìn)行基因檢測(cè)技術(shù)可以早期確診NF1。如果早期在只有咖啡斑的階段確診了NF1，在孩子以后的養(yǎng)育和成長(zhǎng)過(guò)程中要格外注意，雖然不能避免有些癥狀的產(chǎn)生，但有些癥狀及早干預(yù)可以提高生活質(zhì)量。1、骨骼的異?？梢宰鲇跋駥W(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估，有些畸形，比如脊柱側(cè)彎，可以盡早糾正。2、叢狀神經(jīng)纖維瘤可能產(chǎn)生癥狀并影響正常功能，可以外科手術(shù)切除深在的彌漫的瘤體。3、每年進(jìn)行眼睛評(píng)估，檢查有無(wú)神經(jīng)膠質(zhì)瘤引起的視野缺損；測(cè)眼壓，以早期發(fā)現(xiàn)青光。4、由于很多NF1患兒有學(xué)習(xí)障礙，早期檢查和及早干預(yù)對(duì)于避免兒童長(zhǎng)期行為能力障礙十分重要。5、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，出現(xiàn)血壓升高，及早排查原因。本文系李志量醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

有些寶寶身上出現(xiàn)褐色斑片，家長(zhǎng)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)搜索呢，會(huì)得知可能是“咖啡斑”，再一搜索呢，會(huì)有些說(shuō)法，比如以后會(huì)惡變，或者以后上面會(huì)出現(xiàn)葡萄狀的叫做“神經(jīng)纖維瘤”的腫瘤，或者影響孩子以后生長(zhǎng)發(fā)育等等；其實(shí)確實(shí)有少數(shù)孩子會(huì)出現(xiàn)咖啡斑上長(zhǎng)出腫瘤的現(xiàn)象，并影響神經(jīng)系統(tǒng)的情況，這種叫做“神經(jīng)纖維瘤病”，是比較少見(jiàn)的遺傳病。下面簡(jiǎn)單介紹咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤以及神經(jīng)纖維瘤病的關(guān)系。咖啡斑咖啡斑又叫咖啡牛奶斑，一般為黃褐色至深棕色，顏色分布均勻的斑點(diǎn)或斑片，散在分布在身體各處，皮疹境界清楚，通過(guò)為橢圓形，直徑從幾毫米至超過(guò)4厘米不等。大約15%的正常人可有1~5個(gè)咖啡斑，這些咖啡斑往往在1歲時(shí)逐漸清楚，是良性病變，不會(huì)惡變，表面也不會(huì)出現(xiàn)腫瘤，不影響健康，也不影響生長(zhǎng)發(fā)育。所以如果身上咖啡斑的數(shù)量不超過(guò)5個(gè)多是正?，F(xiàn)象，不必過(guò)于擔(dān)心。可以不必治療，如果覺(jué)得影響美觀(guān)，可以做激光治療。神經(jīng)纖維瘤如果單說(shuō)“神經(jīng)纖維瘤”，沒(méi)有加“病”字，那它指的是一種良性腫瘤，雖然叫“神經(jīng)纖維瘤”，但與大腦、智力沒(méi)啥關(guān)系，也不長(zhǎng)在大腦里，而是長(zhǎng)在皮膚表面，多表現(xiàn)為孤立的皮膚顏色或深紫色的丘疹或結(jié)節(jié)，多發(fā)于軀干和頭部，是一種相當(dāng)常見(jiàn)的良性腫瘤，與上述的咖啡斑沒(méi)啥關(guān)系。如果是在非暴露部位，可以不必治療；如果覺(jué)得影響美觀(guān)，可能手術(shù)切除治療。神經(jīng)纖維瘤病神經(jīng)纖維瘤病是一種少見(jiàn)的遺傳病，與基因的異常有關(guān)，它可能會(huì)累及骨骼、眼睛、皮膚、神經(jīng)、心血管等多個(gè)系統(tǒng)，這些癥狀并非出生時(shí)即有，而是隨生長(zhǎng)發(fā)育逐漸出現(xiàn)；當(dāng)然也并非每個(gè)癥狀都會(huì)出現(xiàn)，有些人的癥狀也是很輕微的。早期多發(fā)的咖啡斑可以對(duì)神經(jīng)纖維瘤病的診斷有提示作用，具體就是有6個(gè)或以上的咖啡牛奶斑，青春期前直徑大于5mm，青春期后直徑大于15mm ，提示以后有發(fā)展成為神經(jīng)纖維瘤病的可能性，在原先咖啡斑的地方可能會(huì)長(zhǎng)出神經(jīng)纖維瘤。當(dāng)然也并非符合上述條件就一定是神經(jīng)纖維瘤病，大約有一半以上的符合上述條件的人會(huì)最終診斷為神經(jīng)纖維瘤病。目前的基因檢測(cè)技術(shù)可以在早期只有多發(fā)性咖啡斑的階段檢測(cè)相關(guān)基因是否有異常，從而明確是否是神經(jīng)纖維瘤病，雖然對(duì)于異常的基因無(wú)法修復(fù)，但可以早期觀(guān)察，盡早發(fā)現(xiàn)可能的病變，及時(shí)干預(yù)，減少疾病危害。本文系李志量醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

神經(jīng)纖維瘤病是什么？是多發(fā)咖啡斑，是全身累累掛滿(mǎn)的皮膚腫瘤，還是神經(jīng)外科開(kāi)顱開(kāi)胸切下來(lái)的一個(gè)個(gè)瘤體？其實(shí)從本質(zhì)上說(shuō)，神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性疾病，包括良性及惡性腫瘤，只是偏好神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤而已。這是由神經(jīng)纖維瘤病的病因決定的，即NF1/NF2基因突變（以下我們僅以NF1基因?yàn)槔?。NF1基因是什么東東呢？通俗說(shuō)，它是我們?nèi)梭w中的一個(gè)衛(wèi)士，它的存在可以避免某些細(xì)胞過(guò)度自大、膨脹。當(dāng)NF1這個(gè)衛(wèi)士因?yàn)椤吧　被蛘摺八劳觥保ɑ蛲蛔儯┎荒軋?zhí)行保護(hù)功能，這些自信心爆棚的細(xì)胞就開(kāi)始不安分地發(fā)展自己的隊(duì)伍了，它們過(guò)度自我復(fù)制，從而形成一個(gè)個(gè)腫瘤。當(dāng)然我們?nèi)梭w并不是只有NF1這么一個(gè)衛(wèi)士，其實(shí)就像我們的國(guó)家有警察、武警、軍隊(duì)一樣，當(dāng)壞人變惡變多影響正常社會(huì)秩序的時(shí)候，就會(huì)有更強(qiáng)大的軍隊(duì)來(lái)鎮(zhèn)壓除惡。所以神經(jīng)纖維瘤病患者并不一定會(huì)產(chǎn)生惡性的腫瘤。那NF1什么情況下不工作了呢？當(dāng)然是NF1基因發(fā)生突變了。NF1基因是個(gè)很特殊的基因，它發(fā)生突變的概率比其他基因要高100倍，這也是為什么神經(jīng)纖維瘤病有一半之多的患者并沒(méi)有家族史：我們的精子和卵子在復(fù)制分裂過(guò)程中，NF1基因很容易發(fā)生復(fù)制錯(cuò)誤產(chǎn)生突變。那我們應(yīng)該怎么避免發(fā)生這樣的事情呢？理論上說(shuō)，減少接觸容易誘發(fā)突變的因素，比如放射線(xiàn)（包括醫(yī)療檢測(cè)的X射線(xiàn)，高空輻射等）、誘發(fā)突變的一些毒物等。還有一個(gè)非常重要的原因，就是父母的年齡，年齡越大，特別是父親年齡，基因突變發(fā)生的概率就越高，孩子出現(xiàn)異常的可能性就越大。另外，由于NF1基因突變是可遺傳的，因此有神經(jīng)纖維瘤病的家族史，無(wú)論是患者本人還是患者的父母有生育要求，一定要進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，明確胎兒疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，采取相應(yīng)措施（基因檢測(cè)，產(chǎn)前診斷），避免悲劇再次發(fā)生。NF1不工作分好幾種情況，一種就是徹底罷工，一般是由于NF1基因的無(wú)義突變（nonsense mutation）或者移碼突變(frameshift mutation)所致，這種情況下通常后果是最為嚴(yán)重的，也就是說(shuō)出現(xiàn)這樣的突變往往臨床表現(xiàn)會(huì)最重，腫瘤易發(fā)而且數(shù)量最多；第二種情況是帶病工作，心有余力不足，通常是錯(cuò)義突變 (missense mutation)所致；還有一種是怠工，一般是剪切位點(diǎn)突變（splice site mutation），這種情況嚴(yán)重程度可以差別較大，就看怠工者的心情好壞了（剪切位點(diǎn)改變對(duì)蛋白功能影響可大可?。?。所以，神經(jīng)纖維瘤病的發(fā)展方向，也就是它往哪里走，從根本上說(shuō)，主要取決于突變位點(diǎn)的類(lèi)型。當(dāng)然基因突變位點(diǎn)是我們無(wú)法決定的，我們生來(lái)帶有這樣的突變位點(diǎn)，它也一直跟隨我們到死去。至少到目前為止并沒(méi)有安全的辦法可以改變我們體內(nèi)的基因。我們可以改變什么呢？除了上述說(shuō)的，我們可以通過(guò)基因檢測(cè)和產(chǎn)前診斷避免一個(gè)家庭發(fā)生兩次或以上類(lèi)似的悲劇以外，我們還能做的就是，盡量避免其他腫瘤易感的誘發(fā)因素。比如，減少射線(xiàn)接觸（如醫(yī)療可選擇核磁的時(shí)候盡量不選擇CT）、減少熬夜或者勞累導(dǎo)致免疫力下降，避免抽煙喝酒這些可能誘發(fā)腫瘤的不良生活習(xí)慣。另外，定期體檢，重視身體每個(gè)提示可能有病變的信號(hào)，就醫(yī)時(shí)告訴醫(yī)生自己有腫瘤易發(fā)的神經(jīng)纖維瘤病以利于醫(yī)生做出正確判斷等，都是改變我們體內(nèi)神經(jīng)纖維瘤病的走向的好方法。從醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)角度來(lái)講，人生來(lái)就是不平等的。但是，這并不影響我們?nèi)プ非?，去追求上帝額外為你打開(kāi)那扇窗戶(hù)外面的美景。（未經(jīng)許可，不得轉(zhuǎn)載）本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載

腹膜后惡性神經(jīng)鞘瘤起源于Schwann細(xì)胞，故又稱(chēng)Schwann細(xì)胞瘤，此瘤多由神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)纖維瘤病惡變而來(lái)，但神經(jīng)鞘瘤惡變較少見(jiàn)，臨床往往難以區(qū)分原發(fā)或惡變。 腫瘤好發(fā)部位多見(jiàn)脊柱兩側(cè)，盆腔骶前等神經(jīng)組織豐富部位。腫瘤大小根據(jù)發(fā)現(xiàn)早晚，10~40cm不等，腫瘤是結(jié)節(jié)分葉狀，切面灰白，可有粘液膠凍樣物質(zhì)。腫瘤邊界清，有假包膜，腫瘤可將神經(jīng)干包繞其中。 顯微鏡下腫瘤細(xì)胞以梭形為主，核扭曲呈波紋狀，核仁少見(jiàn)。核分裂像常見(jiàn)，有學(xué)者根據(jù)組織學(xué)形態(tài)特點(diǎn)，將惡性循環(huán)性神經(jīng)鞘瘤分為五個(gè)組織學(xué)亞型：梭形細(xì)胞型 ，腺型 ，黑色素型 ，異質(zhì)化生型。 免疫組織化學(xué)檢查， S-100蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)呈陽(yáng)性標(biāo)記。臨床表現(xiàn)：好發(fā)年齡20~50歲，以腹部包塊、疼痛為主要癥狀，腫塊生長(zhǎng)到一定程度，出現(xiàn)腹痛，腰背痛及下肢放射痛。 位于盆腔的腫瘤可同時(shí)壓近直腸和尿道，引起排便、排尿困難。 惡性神經(jīng)鞘瘤手術(shù)切除的難度，在于腫瘤與神經(jīng)干、神經(jīng)根無(wú)明確界限，若要徹底切除腫瘤，多需同時(shí)切除部分神經(jīng)干組織，而影響到軀體功能，若要保留神經(jīng)，則腫瘤多難切除部分神經(jīng)干組織，臨床上往往難做取舍。 由于顧慮損傷神經(jīng)而采取姑息手術(shù)態(tài)度，是導(dǎo)致手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的主要因素。 配合放射治療能降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)?？刹捎眯g(shù)后放療或術(shù)中放療。惡性神經(jīng)鞘瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率較高， 20%~50%不等，多次手術(shù)后可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。 本文系韓志義醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載

這是一個(gè)18歲的女孩胳膊上的一塊“胎記”，一個(gè)雞蛋的大小，顏色就像牛奶里加了咖啡，或者咖啡里加了牛奶，所以有個(gè)浪漫的名字，“牛奶咖啡斑”。 這是另外一個(gè)胳膊的。這是一個(gè)男孩的腋窩下的。這種斑點(diǎn)似乎在我們的皮膚上經(jīng)常見(jiàn)到，它能預(yù)示著什么疾病呢？這里是北京大學(xué)第一醫(yī)院的手術(shù)室，骨科副主任醫(yī)師王宇正在看患者的CT片，他馬上就要做一個(gè)脊椎手術(shù)，而這個(gè)患者的皮膚上，有多處“牛奶咖啡斑”。 這個(gè)手術(shù)聽(tīng)起來(lái)就比較痛苦，具體過(guò)程不再描述，我們直接看術(shù)后的圖片就知道了。 這就是術(shù)后的照片。固定在頭部和骨盆的支架，要把彎曲的脊柱一點(diǎn)點(diǎn)地牽拉，有的患者14天居然就可以拉伸14厘米！那么這個(gè)手術(shù)和剛才看到的牛奶咖啡斑有什么關(guān)系呢？原來(lái)，皮膚上的這種斑是神經(jīng)纖維瘤病的癥狀之一，而脊柱側(cè)彎是最常見(jiàn)的神經(jīng)纖維瘤病并發(fā)的骨性畸形。這是王宇醫(yī)生最近完成的一例由于神經(jīng)纖維瘤病導(dǎo)致脊柱側(cè)彎的病例。從左圖我們可以隱約看到男孩身上的斑點(diǎn)。而術(shù)后照片能看出來(lái)，男孩的身高有非常明顯的改變。那是不是皮膚上發(fā)現(xiàn)牛奶咖啡斑就有神經(jīng)纖維瘤病的危險(xiǎn)呢？千萬(wàn)別緊張，從皮膚表現(xiàn)上，需要有這些特點(diǎn)：六個(gè)或六個(gè)以上牛奶咖啡斑，青春期前直徑>5 mm，青春期后>15 mm；兩個(gè)或兩個(gè)以上的神經(jīng)纖維瘤或一個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；腋窩或腹股溝區(qū)域雀斑；一級(jí)親屬里面有1型神經(jīng)纖維瘤病病史。這張圖就是典型的腋窩雀斑。如果具備了這些特征，就高度懷疑是神經(jīng)纖維瘤病了。皮膚上的危險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)之后，如何發(fā)現(xiàn)脊柱的早期表現(xiàn)呢？王宇醫(yī)生提示，對(duì)于兒童，如果發(fā)現(xiàn)他站立時(shí)軀干不對(duì)稱(chēng)，比如雙肩不等高，一側(cè)肩胛骨向后突出，前胸不對(duì)稱(chēng)，那么脊柱側(cè)彎的可能性非常大了。最后總結(jié)，尤其是對(duì)于幼兒，如果發(fā)現(xiàn)牛奶咖啡斑（具備剛才描述的特征），同時(shí)有軀干的這些特點(diǎn)，要及早就醫(yī)。本文系王宇醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

在上一篇文章中我們講到了1型神經(jīng)纖維瘤病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（北大醫(yī)院皮科大夫手把手教您自己確診寶寶是否為神經(jīng)纖維瘤），由于這些標(biāo)準(zhǔn)只有多發(fā)牛奶咖啡斑是在出生至2歲的時(shí)候就明顯表現(xiàn)出來(lái)，而其他臨床表現(xiàn)多數(shù)會(huì)晚發(fā)（如腋窩雀斑和虹膜利氏結(jié)節(jié)多數(shù)會(huì)在5歲后逐漸出現(xiàn)）。加上近一半的神經(jīng)纖維瘤病（2型可能更高）患者都是沒(méi)有家族史的，因此對(duì)于嬰幼兒期出現(xiàn)的多處咖啡斑，特別是大于3處的咖啡斑（正常人可以有<=3< span="">處咖啡斑），父母忐忑和糾結(jié)的心情就可想而知了。這個(gè)時(shí)候即使去找最有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生就診，給出的建議往往也都是非確定性的（比如“…可能性較大”“…不能完全除外”）。很多家長(zhǎng)會(huì)繼續(xù)追問(wèn)，那我需要做什么檢查才能100%確定孩子是不是神經(jīng)纖維瘤病呢？辦法確實(shí)也是有的，那就是進(jìn)行基因檢測(cè)。盡管很多時(shí)候在父母的要求下，有些醫(yī)生會(huì)給父母聯(lián)系第三方檢測(cè)公司（目前這類(lèi)的公司非常多，僅僅北京就有超過(guò)10家，可以說(shuō)魚(yú)龍混雜）。然而這些公司有時(shí)會(huì)給出一份完全模棱兩可的報(bào)告（這是由于他們可能也不太懂某些結(jié)果的意義，因此把檢測(cè)到的基因變異不加分析地一股腦轉(zhuǎn)給患者），由于很多醫(yī)生并沒(méi)有接受過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)及報(bào)告解讀的培訓(xùn)（遺傳學(xué)檢測(cè)近年進(jìn)展迅速，很多醫(yī)生相關(guān)知識(shí)都停留在上世紀(jì)90年代），因此這樣的報(bào)告往往會(huì)讓父母越加困惑和焦慮，比如下面這份來(lái)自國(guó)內(nèi)知名檢測(cè)公司的報(bào)告：這樣的一份報(bào)告實(shí)際上給出的結(jié)果應(yīng)該是NF1并沒(méi)有檢測(cè)到致病性位點(diǎn)，也就是說(shuō)檢測(cè)結(jié)果提示是正常的可能性很大。但是報(bào)告把一個(gè)正常人里面存在的變異（也叫基因多態(tài)性，不會(huì)導(dǎo)致疾病，屬于DNA正常變異）列出來(lái)給完全沒(méi)有醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)背景的父母，而且不給予明確結(jié)論，顯然并不合適。類(lèi)似的情況還發(fā)生在以為節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病的患者（也是我的一個(gè)患者），如下圖（借用NEJM雜志的一張照片示例）這樣的患者是鑲嵌類(lèi)型（mosacism）的神經(jīng)纖維瘤病，檢測(cè)公司建議醫(yī)生抽血檢測(cè)，檢出結(jié)果自然是預(yù)料到的陰性，但是據(jù)此給出不是神經(jīng)纖維瘤病，并且后代不會(huì)遺傳，顯然是錯(cuò)誤且極為危險(xiǎn)的。由于基因檢測(cè)是一項(xiàng)相對(duì)昂貴的檢驗(yàn)，對(duì)于基因檢測(cè)的結(jié)果解讀是一項(xiàng)高難度的技術(shù)活（需要有很強(qiáng)的遺傳學(xué)和相應(yīng)疾病的背景知識(shí)），建議一定選擇有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行推薦和開(kāi)具檢測(cè)申請(qǐng)。那么什么我們?yōu)楹我M(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)呢？以及如果需要進(jìn)行基因檢測(cè)，那何時(shí)、如何進(jìn)行基因檢測(cè)是最好的呢？1. 為何進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)基因檢測(cè)是所有遺傳性皮膚病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，包括神經(jīng)纖維瘤病。因此 檢測(cè)對(duì)于神經(jīng)纖維瘤病患者的意義是不言而喻的。主要好處有以下幾點(diǎn)：（1） 對(duì)于嬰幼兒多發(fā)性咖啡斑進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于早期確診或者排除神經(jīng)纖維瘤病的診斷，從而提早干預(yù)或者避免不必要的焦慮。（2） 若能進(jìn)行高通量基因測(cè)序，還可以鑒別其他可能與咖啡斑相關(guān)的疾病，如結(jié)節(jié)性硬化癥，Legius綜合征等。我們?cè)?jīng)就給一個(gè)外院一直疑為神經(jīng)纖維瘤病進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果是Legius綜合征（一種基本上不會(huì)長(zhǎng)瘤的類(lèi)1型神經(jīng)纖維瘤病疾?。；颊呓獬诵睦硪蓱]和恐懼，并決定和正常人一樣生活，不做額外干預(yù)。生活質(zhì)量明顯提高（3） 基因診斷的確定為神經(jīng)纖維瘤病的患者，可以為家族中成員提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢(xún)，即確定告知家族中成員生育后代遺傳神經(jīng)纖維瘤病的概率，明確哪些成員有必要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。（4） 進(jìn)行準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷。對(duì)于有再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胎兒，進(jìn)行絨毛膜或者羊水穿刺，提前為胎兒進(jìn)行確診，有助于家庭分娩健康后代。另外，試管嬰兒+植入前產(chǎn)前診斷技術(shù)的快速發(fā)展，也有望在今后為患者家庭提供廉價(jià)、安全、精確的植入前產(chǎn)前診斷，確保有風(fēng)險(xiǎn)家庭產(chǎn)出健康寶寶。需要說(shuō)明一點(diǎn)的是，找到基因缺陷的位點(diǎn)，對(duì)于神經(jīng)纖維瘤病的徹底治愈尚無(wú)幫助。有待于醫(yī)學(xué)和科學(xué)的進(jìn)步，今后可能有望在確定基因缺陷的基礎(chǔ)上有針對(duì)性地進(jìn)行基因治療。2. 何時(shí)進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)理論上說(shuō)，基因檢測(cè)什么時(shí)候做都可以。但是，有幾種情況的特殊人群，基因檢測(cè)可能時(shí)間上會(huì)有特殊之處：（1） 家族成員有再生育要求。若家庭成員有再生育要求，建議盡早進(jìn)行基因診斷。最好在孕前就把家族中患者的基因診斷做了，這樣孕期就可以從容進(jìn)行產(chǎn)前診斷，避免孕周太大已經(jīng)來(lái)不及進(jìn)行產(chǎn)前診斷。（2） 咖啡斑分布呈現(xiàn)單側(cè)或者節(jié)段性分布。如下圖，如果咖啡斑的分布明顯呈現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的表現(xiàn)，那么抽血進(jìn)行基因檢測(cè)將很有可能無(wú)法檢測(cè)到結(jié)果。這種情況需要等待，如果有瘤體出現(xiàn)的時(shí)候，再取瘤體、血液同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，才有望得出一個(gè)準(zhǔn)確的結(jié)果。3. 如何進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)按理說(shuō)，這個(gè)應(yīng)該是醫(yī)生考慮的事情。但是在中國(guó)醫(yī)生水平參差不齊，且基因檢測(cè)公司完全不懂臨床疾病的情況下，我覺(jué)得還是有必要讓患者及家屬本身能夠明白這個(gè)事情更好。（1） 檢測(cè)標(biāo)本的選?。赫Ｇ闆r下，單基因遺傳病的基因檢測(cè)都是采血（少數(shù)情況下也有采集口水或者口腔刷取脫落上皮細(xì)胞的方法）進(jìn)行DNA提取檢測(cè)。神經(jīng)纖維瘤病的患者卻有一部分是很特殊的，比如上圖我們看到的節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病和單側(cè)分布的神經(jīng)纖維瘤病。這種情況下取血就很有可能無(wú)法找到基因突變。這些患者其實(shí)基因突變并不是來(lái)源于生殖細(xì)胞（精子或卵子），而是合子后（就是生殖細(xì)胞結(jié)合變成一個(gè)胚胎了）分裂到某個(gè)級(jí)別的細(xì)胞數(shù)后，一個(gè)細(xì)胞發(fā)生了NF1基因突變，導(dǎo)致的疾病。如下面圖所示，如果這個(gè)發(fā)生NF1的胚胎細(xì)胞后期并沒(méi)有分化成血液細(xì)胞，你從血里面自然查不到基因突變，但是皮膚和神經(jīng)組織是確確實(shí)實(shí)有這個(gè)突變存在。這個(gè)時(shí)候一定要取瘤體來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，否則結(jié)果會(huì)出偏差，導(dǎo)致本來(lái)有疾病卻得到陰性結(jié)果。此外，基因檢測(cè)如果沒(méi)有采集先證者的父母標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)的話(huà)，是不很正規(guī)的做法，很有可能導(dǎo)致最后檢測(cè)結(jié)果判定是錯(cuò)誤的。（2） 檢測(cè)方法的選擇：神經(jīng)纖維瘤病的致病基因NF1和NF2有著比其他基因更高的大片段缺失的發(fā)生率。這種情況采用常規(guī)的基因檢測(cè)辦法是無(wú)法檢測(cè)到的，必須采用一種叫做MLPA的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。因此，建議檢測(cè)結(jié)果是陰性的情況，一定得增加MLPA的檢測(cè)，否則可能會(huì)出現(xiàn)漏診。對(duì)于表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑的患者，我們建議把常見(jiàn)可能發(fā)生咖啡斑的疾病的基因一起檢測(cè)了，包括常見(jiàn)的結(jié)節(jié)性硬化癥，Legius綜合征等。（3） 基因檢測(cè)結(jié)果的解讀：這個(gè)是最難的，很多基因檢測(cè)公司只是用軟件比對(duì)和預(yù)測(cè)，這種情況是不科學(xué)的。近期有個(gè)典型神經(jīng)纖維瘤病患者的父母來(lái)找我，臨床上孩子的表現(xiàn)非常典型，包括多發(fā)咖啡斑，腋窩雀斑，神經(jīng)纖維瘤體，以及認(rèn)知功能輕度障礙。父母想要二胎，要做產(chǎn)前診斷來(lái)找我，但是之前的醫(yī)生推薦他們花了5千塊錢(qián)在一個(gè)公司做了檢測(cè)，告訴他們孩子NF1基因沒(méi)有突變。我聯(lián)系到公司把原始的測(cè)序數(shù)據(jù)調(diào)過(guò)來(lái)以后，發(fā)現(xiàn)孩子的NF1基因有如下的變異：NF129527613SNPGhetG/A114/74p.K354K基因檢測(cè)公司認(rèn)為這是一個(gè)不致病的正常變異位點(diǎn)，理由是核苷酸突以后患者的氨基酸并沒(méi)有發(fā)生改變（p.K354K），在99%的情況下這是對(duì)的。然而我仔細(xì)比對(duì)后發(fā)現(xiàn)，這個(gè)位點(diǎn)是位于外顯子的最后一個(gè)核苷酸，這種突變雖然不會(huì)改變氨基酸，但是會(huì)影響蛋白的剪切，同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。后期我們通過(guò)自己的驗(yàn)證方法證實(shí)了這個(gè)位點(diǎn)就是孩子的致病性突變，并且成功為他們提供了產(chǎn)前診斷，生出了一個(gè)健康的寶寶。因此，檢測(cè)的結(jié)果一定要由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行判斷，不可完全相信基因檢測(cè)公司的報(bào)告。綜上所述，神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)是一項(xiàng)確診疾病的強(qiáng)大工具，可以為疾病診斷、產(chǎn)前診斷，甚至治療的選擇帶來(lái)確定性答案。但是在進(jìn)行基因檢測(cè)之前，一定先問(wèn)好這三個(gè)問(wèn)題。如果給你開(kāi)具檢測(cè)的醫(yī)生無(wú)法為您提供如上三個(gè)問(wèn)題的滿(mǎn)意答復(fù)，而是隨意介紹一個(gè)基因檢測(cè)公司進(jìn)行檢測(cè)的話(huà)，建議大家慎重。本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載