患兒男10歲多發(fā)神經(jīng)纖維瘤病I型?；純撼錾窗橛腥泶笃Ｄ炭Х劝?，4年前發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，初始僅為葡萄大小，未按時(shí)進(jìn)行隨訪。近一年來腫塊生長迅速，現(xiàn)直徑約有10cm，并伴有頸部向左側(cè)偏斜。為求進(jìn)一步診治來我院就診。行CT檢查示右側(cè)頸根部、右側(cè)胸廓入口多發(fā)軟組織腫塊，左側(cè)鎖骨上窩多發(fā)軟組織密度結(jié)節(jié)，胸段脊柱右旁軟組織條片灶，右側(cè)第9后肋、部分胸椎骨質(zhì)異常，結(jié)合病史，符合神經(jīng)纖維瘤病表現(xiàn)。經(jīng)我院小兒神經(jīng)外科、五官科、胸外科三科聯(lián)合手術(shù)，術(shù)中見大塊腫塊，串珠樣、質(zhì)硬白色腫物，大小不等數(shù)10枚，最大約10.07.05.0cm，小的約1.01.0cm。腫瘤向前至頜下緣下限，向下達(dá)鎖骨上靜脈深面和胸膜頂，向后至枕大肌、斜方肌，深面椎前筋膜，向前至氣管食管溝。術(shù)中達(dá)腫瘤近全切除，患兒術(shù)后恢復(fù)良好。I型神經(jīng)纖維瘤病是一種罕見的可累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約1/3000。典型的臨床表現(xiàn)包括牛奶咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤、皺褶部雀斑、Lisch結(jié)節(jié)及骨骼發(fā)育不良。本病是由抑癌基因NF1變異所致，引起神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)下調(diào)或失活，激活RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖。I型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosistype1，NF1）是一種可累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多系統(tǒng)的疾病，是由NF1基因變異所致的常染色體顯性遺傳病。1882年vonRecklinghausen首次提出了“神經(jīng)纖維瘤”的概念，故本病又稱vonRecklinghausen病。NF1全球發(fā)病率約為1/3000，各國發(fā)病率不盡相同。有家族史的患者及散發(fā)病例約各占半數(shù)。臨床上以多發(fā)牛奶咖啡斑（café-au-laitmacules，CALMs）、神經(jīng)纖維瘤、腋窩和腹股溝雀斑、虹膜Lisch結(jié)節(jié)、骨骼病變等為主要特征。該疾病存在較大的臨床異質(zhì)性，即使是同一家族的患者之間臨床表現(xiàn)差異也可以很大。隨著年齡的增長會(huì)出現(xiàn)完全外顯的特征，半數(shù)患者在1歲時(shí)即可出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，而其余患者到8歲時(shí)才可能基本滿足，幾乎所有患者在20余歲時(shí)均可達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。CALMs幾乎存在于所有NF1患者皮膚上，且通常是首發(fā)表現(xiàn)，約99%的NF1患者于1歲以內(nèi)出現(xiàn)。典型的CALMs表現(xiàn)為棕褐色圓形、卵圓形或不規(guī)則形斑片，邊界清楚，直徑數(shù)毫米到數(shù)厘米不等，大小隨著兒童身體發(fā)育成比例增加。大量研究發(fā)現(xiàn)皮膚受累，尤其是神經(jīng)纖維瘤數(shù)目較多的患者，生活質(zhì)量評(píng)分較正常人降低，受到嚴(yán)重的心理困擾和自尊心的損害。神經(jīng)纖維瘤可分為皮膚神經(jīng)纖維瘤（cutaneousneurofibromas，CNF）、皮下神經(jīng)纖維瘤（subcutaneousneurofibromas,SNF）和叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiformneurofibromas，PNF）。CNF為橡膠狀外生性軟結(jié)節(jié)，數(shù)量可幾個(gè)至上千個(gè)。SNF表現(xiàn)為皮下腫塊，更堅(jiān)硬，通常會(huì)感到疼痛，數(shù)量不等，也可多達(dá)成百上千，累及背根神經(jīng)節(jié)的病變可能會(huì)壓迫脊髓產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。PNF多在兒童時(shí)期發(fā)病，在NF1患者中的發(fā)病率達(dá)20%~50%，可沿神經(jīng)軸索彌漫性生長，累及多條神經(jīng)干及其分支，如毗鄰重要臟器常產(chǎn)生壓迫癥狀，體積大的PNF可能會(huì)導(dǎo)致皮膚、皮下組織和內(nèi)臟的嚴(yán)重疼痛、毀容和運(yùn)動(dòng)障礙，瘤體內(nèi)富含血管網(wǎng)，手術(shù)難以完整切除，甚至無法選擇手術(shù)治療。PNF還可發(fā)展成MPNST，這是一種罕見的侵襲性肉瘤，對(duì)化療和放療相對(duì)耐受，預(yù)后不佳，致死率較高，故也是NF1患者預(yù)期壽命較健康人群減少約8~21歲的主要原因。以往NF1的診斷主要依據(jù)1987年美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth,NIH）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2021年國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組對(duì)原診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：①6個(gè)或6個(gè)以上的CALMs，青春期前直徑>5mm或青春期后>15mm；②2個(gè)或2個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)PNF；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；⑤裂隙燈檢查到2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像或近紅外影像檢查到2個(gè)或以上脈絡(luò)膜異常；⑥特征性骨病變，如蝶骨翼發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲或長骨假關(guān)節(jié)；⑦正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)50%的致病雜合子NF1變體。父母未患病者滿足上述2項(xiàng)及以上，父母患病者滿足上述1項(xiàng)或以上，可診斷為NF1。主要增加了基因?qū)W診斷，將脈絡(luò)膜異常加入到了眼科標(biāo)準(zhǔn)中，并提出同胞或子女患病不再納入診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議。修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)也被證實(shí)可以縮短N(yùn)F1的診斷時(shí)間[12]。多發(fā)CALMs也可見于Legius綜合征、McCune-Albright綜合征、Noonan綜合征等疾病[13]。在完善NF1診斷及鑒別困難時(shí)可考慮基因檢測，這是早期確診的有效方法。目前NF1的治療主要是對(duì)癥治療及對(duì)并發(fā)癥的監(jiān)測。CALMs及雀斑一般無需治療。嚴(yán)重的CNF可以選擇外科手術(shù)、二氧化碳激光消融及電流干燥術(shù)等[15]，但即使手術(shù)完全切術(shù)，也會(huì)有約20%~50%的復(fù)發(fā)概率。由于對(duì)PNF相關(guān)信號(hào)通路研究的深入，靶向治療成為研究熱點(diǎn)，有很多藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括針對(duì)分子調(diào)控的藥物：mTOR抑制劑雷帕霉素（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中13例患者均未達(dá)到有效指標(biāo)）、可抑制RAF/MEK/ERK通路及酪氨酸激酶受體的索拉非尼（一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中多名患兒出現(xiàn)疼痛、皮疹、情緒改變等無法耐受的不良反應(yīng)）、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑替吡法尼（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示腫瘤體積無明顯縮?。会槍?duì)腫瘤微環(huán)境的藥物：調(diào)節(jié)免疫和抑制血管生成的干擾素（一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)顯示腫瘤體積雖有減小，但縮小程度達(dá)20%以上的患者僅占1/30）、酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1/6的患者腫瘤體積縮小20%以上）、抗炎抗纖維化的吡非尼酮（一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明36例中無腫瘤體積縮小20%以上的患者）等等，因出現(xiàn)無法耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)或腫瘤體積的有限縮小，均未獲得令人滿意的效果。直到觀察到司美替尼（Selumeitinib，商品名：Koselugo）在基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)中取得可喜療效。通過近年開展的臨床前及臨床研究發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑司美替尼在治療I型神經(jīng)纖維瘤病，尤其針對(duì)有癥狀的無法手術(shù)切術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤患兒療效顯著且比較安全。